Молекулярно-метаболический статус в тканях опухолей у больных раком шейки матки старше 40 лет при эндофитном и экзофитном вариантах роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Спиридонова Диана Анастасовна

• Спиридонова Диана Анастасовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Спиридонова Диана Анастасовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕКОТОРЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ АСПЕКТАХ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (обзор литературы)

1.1. Факторы риска возникновения рака шейки матки

1.2.Рак шейки матки и вирус папилломы человека

1 .З.Молекулярные маркеры рака шейки матки

1.4.Гормоны при раке шейки матки

1.5.Молекулярно-генетические основы рака шейки матки

1.6.Изменение копийности генов и рак

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического исследования

2.2 Генетические исследования

2.2.1 Измерение концентрации ДНК

2.2.2 Определение относительной копийности генов

2.3 Биохимические методы исследования

2.4 Статистические методы обработки результатов исследования

Глава 3. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ

ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ЭКЗОФИТНОЙ И ЭНДОФИТНОЙ ФОРМ РОСТА РАКА ШЕЙКИ

МАТКИ

Глава 4 СОСТОЯНИЕ ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ДО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ЭНДОФИТНОМ И ЭКЗОФИТНОМ

ВАРИАНТАХ РОСТА ОПУХОЛИ

Глава 5. ФАКТОРЫ РОСТА, БЕЛОК Е7 И МАРКЕР ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА SCC В ТКАНИ ОПУХОЛИ ПРИ ЭКЗОФИТНОМ И ЭНДОФИТНОМ ВАРИАНТАХ ЕЕ

РОСТА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

Глава 6. СТАТУС ОТНОСИТЕЛЬНОЙ КОПИЙНОСТИ ГЕНОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ РОСТА РАКА ШЕЙКИ

МАТКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-метаболический статус в тканях опухолей у больных раком шейки матки старше 40 лет при эндофитном и экзофитном вариантах роста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Проблема злокачественных опухолей женской репродуктивной системы продолжает оставаться актуальной в связи с отсутствием значимой динамики со стороны показателей эффективности лечения и выживаемости, а также четкой тенденцией омоложения данного контингента больных (Заридзе Д.Г. и соавт., 2020; Siegel R.L. et al., 2017). Рак шейки матки (РШМ) по своей распространенности занимает одно из ведущих мест в онкологии, причем как в общей, так и в онкогинекологии. По данным мировой статистики GLOBOCAN (Bray F.et al., 2018) РШМ ежегодно диагностируется более чем у 500 тысяч женщин. В России в структуре заболеваемости женского населения злокачественными новообразованиями РШМ занимает 5-е место (5,3%). При этом в течение первого года после лечения смерть наступает у более половины больных. Достаточно высокий показатель одногодичной летальности в России объясняется тем, что у 40% женщин, впервые выявляются опухоли в III-IV стадии процесса (Каприн А.Д. и соавт., 2019). Патогенез РШМ, как и большинства опухолей, изучен не до конца. РШМ является первым раком, признанным ВОЗ взаимосвязанным с вирусной инфекцией, а именно с выявлением вируса папилломы человека (ВПЧ), в основном, 16 и 18 типов (Mocan G. et al., 2020). Однако существует мнение, что одного только инфицирования ВПЧ недостаточно для индукции опухолевого роста (Подзолкова Н.М. и соавт., 2017; Tan S.C., Ankathi R., 2015). Понятно, что РШМ, так же как и другие злокачественные опухоли, является итогом взаимодействия ряда известных или неизвестных экзогенных и эндогенных факторов, воздействию которых женщины подвергались на протяжении всей своей жизни до начала заболевания и множества причин, реализующих канцерогенный эффект. Для больных РШМ определены некоторые особенности жизнедеятельности женщины, параклинические факторы повышенного риска, коррелирующие с частотой развития этого злокачественного процесса по сравнению со здоровыми женщинами (Левшин В. Ф., Завельская А., 2017). Однако мало изучен вопрос о

характере клинических факторов, способствующих или определяющих формирование у одних пациенток эндофитной формы роста опухоли, а у других, напротив, экзофитной.

Микроокружение опухоли содержит чрезмерное количество проангиогенных факторов, происходящих из опухолевых, стромальных и инфильтрирующих иммунных клеток (Hyder S.M., 2010). Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является мощным стимулирующим фактором ангиогенеза. Было продемонстрировано (Potente M., Carmeliet P., 2017), что внеклеточная концентрация VEGF и эстрадиола в гормонозависимой опухоли была значительно выше, чем в окружающей ее неизмененной ткани. Большинство видов рака зависят от экспрессии эстрогенов, и именно эти половые стероиды регулируют экспрессию VEGF в нормальной ткани и экспериментальном раке молочной железы (Garvin S., Dabrosin Ch., 2008). Было показано, что именно эстрадиол является более мощным регулятором уровня свободного VEGF, по сравнению с прогестероном. Индукция эстрогеном свободного внеклеточного VEGF может быть одним из механизмов, участвующих в канцерогенезе стероид-зависимых органов, в частности молочных желез (Dabrosin C., 2005). На сегодняшний день крайне мало изучены данные о количественном содержании факторов роста, их рецепторов, локальном стероидогенезе в опухолях шейки матки, что в будущем даст возможность подбирать адекватные способы терапевтического воздействия на опухоль в зависимости от характера ее роста. В связи с быстрым развитием технологий, биологическая сложность опухолей и генетическая этиология РШМ исследуются все больше. Вариация числа копийности генов (CNV) является одним из признаков рака, так как влияет на экспрессию генов, изменяя и активируя множество сигнальных путей. CNV выполняет критические функции в развитии различных опухолей как репродуктивной так и не репродуктивной системы (Zhong Q., et al 2021). В свете вышеизложенного оправдано дальнейшее изучение молекулярно-биологических характеристик РШМ с использованием многомерных данных, что поможет понять патогенетические механизмы рака.

Целью настоящего исследования явилось изучение показателей молекулярно-метаболического статуса ткани опухоли у больных РШМ в возрастной группе старше 40 лет до лечения при эндофитном и экзофитном вариантах роста новообразования.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 . Проанализировать клинические аспекты и анамнестические данные больных при эндофитном и экзофитном вариантах роста РШМ.

2. Изучить содержание половых гормонов и их метаболитов, стероид-связывающего глобулина (ССГ) и пролактина в тканях шейки матки при эндофитном и экзофитном вариантах роста РШМ и в зависимости от экспрессии белка Е7.

3. Изучить содержание ростовых факторов и их рецепторов, антигена плоскоклеточной карциномы в ткани эндофитной и экзофитной формы рака шейки матки и в зависимости от экспрессии белка Е7.

4. Изучить возможные механизмы гормон-индуцированной неоваскуляции при разных вариантах роста опухолей шейки матки.

5. Изучить статус относительной копийности генов ESR1, ESR2, GPER1, STS, SULT1A1, SULT1E1, СУР1А1, С^1А2, ответственных за рецепцию и метаболизм эстрогенов в тканях шейки матки при эндофитной и экзофитной формах роста опухоли.

Научная новизна работы

В диссертационном исследовании впервые:

- применен комплексный подход к сравнительному исследованию молекулярно-метаболических и генетических процессов в ткани злокачественной опухоли, перифокальной зоне и неизмененной ткани у пациенток с РШМ с экзофитной и эндофитной формами роста;

- выявлены взаимоотношения стероидных гормонов и ССГ, указывающие на потерю со стороны глобулина его специфической функции связывания и поддержания баланса активных и связанных форм половых гормонов;

- установлено, что в самой злокачественной опухоли и прилежащих тканях нарушен гормоногенез, что выражается в превалировании андрогенов на фоне значительного снижения эстрогенов. В опухолях шейки матки наблюдается прогестероновый дефицит, что отражается на активности эстрадиола и тестостерона;

- найдены различия в метаболическом состоянии окружающих опухоль тканях при различных формах роста РШМ. При эндофитном росте опухоли в окружающих и опухолевых тканях происходят однотипные по направленности и выраженности изменения стероидных гормонов. При экзофитных образованиях происходят перестройки гормоногенеза в тканях самой опухоли, тогда как ткань перифокальной зоны и визуально-неизмененная ткань метаболически сходны;

- показано, что при экспрессии белка Е7 изменение гормонального статуса в тканях опухоли независимо от варианта роста имеет однонаправленный характер, также как в визуально неизменённых тканях и отличаются только степенью выраженности происходящих изменений. Экспрессия Е7 меняет гормоногенез в сторону усиления синтеза эстрогенов и андрогенов, стимулирует выработку ССГ и пролактина, вызывает прогестероновый дефицит во всех исследуемых образцах тканей. Визуально неизмененная ткань при экзофитных образованиях шейки матки, менее подвержена влиянию экспрессии онкобелка Е7.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты дополняют и конкретизируют существующие представления о молекулярно-метаболическом статусе РШМ.

Выявленные эндокринно-метаболические особенности опухоли в зависимости от варианта ее роста, типы сопутствующих заболеваний, негативно влияющих на состояние больных и способствующие развитию РШМ, позволили определить значимые критерии прогнозирования течения РШМ.

Данное комплексное исследование по изучению гормональных, молекулярных, генетических маркеров до начала проведения лечебных противоопухолевых мероприятий расширяет возможности клинициста в определении индивидуального подхода к терапии рака и позволяет разработать

новые методики диагностики и прогноза течения злокачественных новообразований шейки матки, что значительно улучшит результаты противоопухолевой терапии.

Раннее доклиническое выявление копийности генов GPER1, SULT1A1 и СУР1А1 указывает на малигнизацию тканей шейки матки.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Основные положения и рекомендации, изложенные в диссертационной работе, внедрены в практику гинекологического отделения ФБГУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, Ростов-на-Дону, факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ «ВО РостГМУ» Минздрава России.

Основное положение, выносимое на защиту

Ткань опухоли у больных РШМ при эндофитном и экзофитном вариантах роста новообразования имеет различия молекулярно-метаболического статуса.

Степень достоверности и апробации результатов

Определяется достаточным количеством обследованных больных в процессе исследования, формированием групп сравнения, адекватными методами исследования, корректной статистической обработкой. Апробация диссертации состоялась 24 сентября 2020 года на заседании ученого совета при ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, из них 6 - в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики клинического материала и методов исследований, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя литературы, включающего 47 отечественных и 196 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 10 рисунками.

Глава 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕКОТОРЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ АСПЕКТАХ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

(обзор литературы)

1.1 Факторы риска возникновения рака шейки матки

В структуре онкологической заболеваемости среди женщин России РШМ многие годы стабильно занимает 5 ранговое место (5,2%). Данные статистики четко демонстрируют сохраняющуюся тенденцию к росту показателей заболеваемости. Так, в 2008 году «грубый» и стандартизированный показатели заболеваемости россиянок РШМ составляли соответственно 18,1 и 12,84 на 100000 населения, а в 2018 году, соответственно 24,93 и 23,28. на 100000 женщин. Среднегодовой темп прироста этих показателей за 10 лет составляет, в среднем, 2,19 и 2,1% соответственно (Каприн А.Д. и соавт., 2019; Заридзе Д.Г. и соавт. 2020).

При этом в развитых странах диагноз РШМ составляет всего от 2,3% до 4,4% от новых случаев онкопроцессов. Наибольшая частота заболеваемости отмечается в странах Восточной и Южной Африки, Южной и Юго-Восточной Азии, а также в странах Латинской Америки и Карибского бассейна (Aguayo F. et al., 2020; Kamaraju S. et al., 2020; Stelzle D. et al., 2020). Низкая степень частоты РШМ наблюдается в странах Европы и Северной Америки, в Китае и странах Западной Азии (Новик В.И., 2012; Siegel R. et al., 2013; Kind A.B. et al., 2020; Mihor A. et al., 2020).

Скриннинговые, с цитологическим контролем программы диспансеризации для женского населения, влияющие на снижение заболеваемости злокачественными опухолями, в нашей стране в настоящее время, к сожалению, проводятся не вполне качественно. Тем не менее, удельный вес больных с раком шейки матки I-II стадии от числа женщин с впервые в жизни установленным диагнозом составил в 2006 году - 59,2%; в 2016 - 65,6%. Из 16 917 больных РШМ, зарегистрированных в 2016 году, I стадию заболевания имели 35%, II стадию - 30,6%, III - 23,5%, IV - 9,3% пациенток, то есть сохраняется довольно

высокая частота выявляемости больных в запущенных стадиях, что значимо для любого опухолевого процесса (Каприн А.Д. и соавт., 2018).

Очень грустно выглядит прогноз, сделанный Заридзе Д.Г. и соавт. (2020). Проанализировав ситуацию, авторы пришли к заключению, что в России будет сохраняться тенденция роста заболеваемости РШМ. И к 2030 году стандартизированный показатель заболеваемости достигнет 20 на 100000 населения, то есть станет в два раза больше, чем в 1990 году. В 2030 году будет выявляться около 30 новых случаев РШМ на 100 000 женского населения. Причем авторы прогнозируют особенно выраженный рост заболеваемости в возрастной группе 40-49 лет. У женщин этого возраста заболеваемость РШМ достигнет 70 на 100 000 населения.

Рак шейки матки, в силу анатомической доступности, является легко визуализируемой опухолью, протекающей при отсутствии заметных специфичных клинических симптомов. В плане понимания причин развития любой злокачественной опухоли многое уже известно, обобщено, доказано. Понятно, что развитие РШМ, так же как и других злокачественных процессов, является итогом взаимодействия ряда известных или неизвестных экзогенных и эндогенных факторов и множества причин реализующих канцерогенный эффект.

Подсчитан кумулятивный риск развития РШМ в России, который в 2008 году составлял 1,28%, а в 2018 году уже 1,56%. Это подчеркивает актуальность проблемы поиска этиопатогенетических взаимосвязей (Каприн А.Д. и соавт., 2019).

Многие годы при изучении этиопатогенеза злокачественных опухолей исследуются комплексы различных факторов, воздействию которых больные подвергались на протяжении всей своей жизни до начала заболевания, и реакция организма на это многофакторное воздействие.

Более чем полвека назад, обозначены параклинические факторы риска, коррелирующие с частотой развитием РШМ. Установлено, что риск развития РШМ при начале половой жизни до 15 лет (когда эпителий незрелый и особенно раним) возрастает в 2 раза в сравнении с теми женщинами, которые начали

половую жизнь позже 19 лет. К факторам риска относят ранние роды, частую смену сексуальных партнеров, причем это касается как женщин, так и мужчин, состоящих или не состоящих в браке; многократные аборты. Подсчитано, что при наличии этих факторов риска и при таком характере сексуального поведения (например, проституция) вероятность или относительный риск возникновения РШМ увеличивается от 5 до 7 раз (Новик В.И., 2010; Канторова А.А, 2011 ;Nadarzynski T. et al., 2012; Farahmand M. et al., 2020).

Возраст пациенток, также относят к значимым факторам для развития РШМ. Наибольшему риску РШМ подвержены женщины зрелого возраста. Частота возникновения заболевания у 40-летних женщин диагностируется чаще в 20 раз, чем у 25-летних (Новик В.И., 2012). Некоторые исследования показывают существенное увеличение риска развития РШМ при наличии тревожности и длительной депрессии (Bassal R. et al., 2016).

В 1992 г эксперты ВОЗ заключили, что прием более 5 лет оральных контрацептивных препаратов, особенно в зрелом возрасте, во много раз увеличивает вероятность заболевания РШМ (Сулейманова Н.Д., 2014). Хотя есть данные отрицающие эту теорию (Умаханова М.М., Гасанова С.Ш., 2000; Roura E. et al., 2016).

Доказано положение, что интенсивное употребление табака и алкоголя, особенно, в молодом возрасте, во-первых, снижает иммунологическую сопротивляемость организма, а во вторых, может способствовать реализации канцерогенного влияния вирусной инфекции. У курящих никотин обнаруживается в слизи цервикального канала и повреждение ДНК его эпителия обнаруживается существенно чаще, чем у некурящих (Aguayo F. et al., 2020; Nishio M. et al., 2020).

Особую роль, как фактору риска развития РШМ, отводят вирусной инфекции. В настоящее время в результате многочисленных исследований выявлена роль вируса папилломы человека (ВПЧ), как одного из решающих факторов для возникновения не только доброкачественных заболеваний, (например, юношеские бородавки), но и злокачественного процесса. ВПЧ -

единственная группа вирусов, для которой доказано, что 80%-100% раковых клеток содержат эти вирусы, и они способны индуцировать образование ракового заболевания у человека в естественных условиях (Mocan G. et al., 2020).

ВПЧ выявляется практически у всех больных с предраковыми состояниями и РШМ. Цервикальный онкогенез часто начинается с упорной инфекции ВПЧ высокого онкогенного риска. В связи с этим Международное агентство по исследованию рака (IARS), официально объявило ВПЧ типов 16 и 18 канцерогенными факторами для РШМ и предраковых заболеваний (Medeiros R. et al., 2020; Tawe L. et al., 2020; Wang R. et al., 2020).

1.2 Рак шейки матки и вирус папилломы человека

Рак шейки матки - это злокачественная опухоль, развивающаяся из слизистой выстилки шейки матки в зоне перехода шеечного эпителия во влагалищный. РШМ является злокачественной опухолью, которую можно предупредить, поскольку ему предшествует длительный предраковый процесс (Wang R. et al., 2020). Соответственно двум видам эпителия, покрывающего шейку матки, гистологически РШМ представлен плоскоклеточным раком (8595%) и аденокарциномой (5-15%).

Наиболее частой формой РШМ является экзофитный рост опухоли, при котором опухоль иногда заполняет полностью просвет влагалища. Выглядит такая форма рака как различные бугристые разрастания либо имеет вид «цветной капусты», имеется тенденция к периферическому росту. При регулярных профилактических осмотрах такая форма опухоли выявляется даже на ранних стадиях, это приводит к положительным результатам при лечении.

Эндофитный тип роста опухоли проявляется, как правило, ростом со стороны шейки матки, распространяясь на параметрий в сторону мочевого пузыря и прямокишечно-маточного углубления. При этом внешние изменения эндоцервикса проявляются поздно, только при распаде опухоли. Сочетание нескольких гистологических типов опухоли, например, когда вместе с экзофитным ростом опухоли наблюдается прорастание ее в глубину шейки матки, называется смешанным вариантом роста РШМ и встречается весьма редко.

Одним из вирусов, вносящих вклад в статистику раковых заболеваний, является вирус папилломы человека (ВПЧ). ВПЧ - это вирус, который может передаваться половым путем. Обнаружено, что ДНК ВПЧ высокого риска присутствует в 99,7% образцов РШМ (Carow K. et al., 2017). В течение 12-24 месяцев после контакта с вирусом 90% инфекций ВПЧ исчезают или становятся неактивными. Однако инфекции, вызываемые типами ВПЧ высокого риска, сохраняются, что затем увеличивает риск прогрессирования до РШМ (Asiaf A. et al., 2014; Medeiros R. et al., 2020).

В настоящее время в результате многочисленных исследований выявлена роль ВПЧ, как одного из решающих факторов для возникновения РШМ (Gutiérrez-Hoya A., Soto-Cruz I., 2020; Mocan G. et al., 2020). Доказано, что 80%-100% раковых клеток содержат этот вирус. Причем, самыми опасными типами ВПЧ считаются вирусы типов 16, 18, а также 31 и 33 типа (Monsonego J. et al., 2012; Tawe L. et al., 2020). Вирусы этих типов чаще других провоцируют онкологические опухоли, и именно их в 70% случаев обнаруживают в организме заболевших пациенток. Цервикальный онкогенез часто начинается с упорной инфекции ВПЧ высокого онкогенного риска, в частности типов 16 и 18. Выявлено более 100 типов ВПЧ и вирусная типизация играет ключевую роль в определении прогноза РШМ. Из-за различной патогенности ВПЧ его можно разделить на вирусы низкого риска и типы высокого риска (Luria L., Cardoza-Favarato G., 2020). Эпидемиологические данные показали, что ВПЧ16 и ВПЧ18 коррелируют с РШМ(Carow K. et al., 2017). Важно отметить, что не все случаи с ВПЧ-инфекцией высокого онкогенного риска приведут к развитию полноценной цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и РШМ, предполагая, что ВПЧ-инфекции недостаточно для возникновения РШМ (Sammarco M.L. et al., 2020). Большинство субклинических изменений являются преходящими, потому что ВПЧ-инфекция спонтанно очищается иммунной системой. Лишь незначительная часть ВПЧ-инфекций приводит к интеграции в геном хозяина, что является причиной нарушения структуры и функций генов, в итоге, к злокачественной трансформации клеток шейки матки.

Контроль за инфекцией ВПЧ зависит от эффективного местного иммунного ответа, и поэтому заболевания, связанные с нарушением иммунитета, либо из-за самого заболевания, либо из-за иммуномодулирующего лечения, могут повышать риск состояний, связанных с ВПЧ (Foster E. et al., 2020). Женщины с тяжелым иммунодефицитом, например, женщины с нелеченым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), наиболее подвержены риску интраэпителиальной дисплазии шейки матки, влагалища или вульвы и рака, связанного с ВПЧ (Reusser N. al., 2015). Популяционные когортные исследования показали повышенный риск шейных аномалий у женщин с аутоиммунными заболеваниями, включая воспалительное заболевание кишечника (Allegretti J.R. et al., 2015), системную красную волчанку и ревматоидный артрит (Wadstrom H. et al., 2016), особенно при лечении иммуномодулирующей терапией. Имеются ограниченные данные относительно риска стойкой инфекции ВПЧ, дисплазии шейки матки и рака, связанного с ВПЧ, у женщин с рассеянным склерозом (Marrie R.A. et al., 2015).

Исследования геномных ассоциаций (GWAS) показали, что РШМ ассоциирован с рядом генетических вариаций. Накопленные данные дали базу для формулирования механизмов, по которым ВПЧ-инфекция вызывает канцерогенез (Прилепская В.Н. и соавт., 2015; Ogilvie G.S. et al., 2010; Carow K. et al., 2017; Tawe L. et al., 2020).

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) способны трансформировать эпителиальные клетки шейки матки, что в сочетании с другими факторами приводит к РШМ. ДНК ВПЧ выявляется практически у всех больных с предраковыми состояниями и РШМ, в связи с чем Международное агентство по исследованию рака (IARS) официально объявило ВПЧ типов 16 и 18 канцерогенными факторами. РШМ и предраковые заболевания вызывает ВПЧ. По данным D.M. Harper et al. (2017), папилломавирусная инфекция является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), во всем мире. По их оценкам, более 1,4 млн человек инфицируются ВПЧ ежегодно, а риск заражения ВПЧ на протяжении всей жизни превышает 80%.

ВПЧ является ДНК-содержащим вирусом из семейства Papovaviridae с геномом, состоящим приблизительно из 8000 пар оснований, с тропизмом к эпителиальным клеткам. Более 200 типов ВПЧ делятся на 5 филогенетических родов: а, в, у, ^ и v. На сегодняшний день ВПЧ подразделяются на две основные группы: штаммы низкого и высокого риска, в зависимости от способности вируса вызывать злокачественную трансформацию (Bonde J.H. et al., 2020; Luria L., Cardoza-Favarato G., 2020). Более 40 видов ВПЧ (онкогенные и неонкогенные) потенциально обладают свойством инфицировать генитальный тракт человека. Высокий риск перерождения в рак имеют 12 типов ВПЧ (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59), еще 8 вероятно или возможно (типы 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 и 82) являются онкогенными (Tawe L. et al., 2020).

Широко признано, что ВПЧ является практически главной причиной развития РШМ, хотя патогенез заболевания является сложным процессом.

Вирусы папилломы высокого риска содержат два онкобелка, то есть E6 и E7, необходимые для возникновения и прогрессирования РШМ (Gutiérrez-Hoya A., Soto-Cruz I., 2020). Способность вируса приводить к развитию злокачественного процесса шейки матки, по мнению большинства ученых, связана с генами Е6 и Е7, обладающими как низким, так и высоким онкогенным потенциалом (Pal A., Kundu R., 2020). Известно, что синергетический эффект белков E6 и E7 приводит к нарушению регуляции клеточного цикла, предотвращению апоптоза, а также к трансформации и поддержанию неопластических и диспластических клеток (Ren C. et al., 2018). Наиболее известными мишенями E6 и E7 являются pRb и p53, соответственно, белки с регуляторными функциями. Однако они не единственные их цели; E6 и E7 могут также регулировать эпигенетические метки, изменения сплайсинга, генерировать регуляторные РНК - регуляторы транскрипции среди других изменений, которые позволяют вирусу бесконтрольно пролиферировать - и вызывать трансформацию клеток и канцерогенез. Недавние данные также показали, что обнаружение транскриптов мРНК Е6 / Е7 ВПЧ может обеспечить более высокую специфичность для выявления поражений шейки матки высокой степени,

поскольку онкогенный потенциал инфекции ВПЧ зависит от сверхэкспрессии этих двух транскриптов (Derbie A.et al., 2020). В этом контексте многочисленные публикации показывают, как инфекция ВПЧ увеличивает активность протоонкогенных факторов транскрипции, таких как те, которые участвуют в пути JAK / STAT. Этот путь обеспечивает прямую связь от трансмембранных рецепторов с ядром и используется в нормальных клетках иммунной системы для ответа на широкий спектр цитокинов, гормонов и колониестимулирующих факторов (Songock W.K. et al., 2017; Yeo-Teh N.S.L. et al., 2018; Scott M.L. et al., 2019). Онкобелки E6 и E7 могут изменять несколько сигнальных путей, таких как фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) / протеинкиназа B (Akt), Wnt и Notch - основные пути инициации и поддержания рака, ассоциированного с ВПЧ (Gutiérrez-Hoya A, Soto-Cruz I., 2020).

Обнаружение онкобелка Е7 в многослойном плоском эпителии следует рассматривать как начало малигнизации эпителиоцитов. Он выявляется при дисплазиях в 81 % случаев и при РШМ в 75 %. Для активации экспрессии гена Е7 необходимо наличие «агрессивного» гормона, которым является продукт конверсии эстрадиола-16а-гидроксистерона (16а-ОН). В свою очередь, для появления 16а-ОН в эпителиальных клетках необходимо, чтобы в них присутствовал ВПЧ, который индуцирует образование этого «агрессивного» гормона (Carow K. et al., 2017; James C.D. et al., 2020).

Для ВПЧ характерно отсутствие виремии, цитолиза, апоптоза, а также наличие способности «уходить» от защитных механизмов иммунной системы и персистировать в эпителии шейки матки, что существенным образом отличает его от других инфекций (Stanton A. et al., 2020).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Спиридонова Диана Анастасовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абусуева, З.А. Патология шейки матки (лекция) / З.А. Абусуева, Т.Х. Хашаева, З.А. Меджидова // Вестник ДГМА.2015;3(16):33—36.

2. Батурина, И.Л. Сопоставление показателей Тклеточного звена иммунитета и содержания антигена плоскоклеточной карциномы в сыворотке крови у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки / И.Л. Батурина, И.Ю. Орнер, О.С. Абрамовских и соавт. // Медицинская иммунология. 2010;12(4-5):387-392. doi: mimmun.ru/mimmun/article/view/209/211.

3. Бебнева, Т.Н. Патогенетическое лечение неопластических процессов шейки матки: новые подходы / Т.Н. Бебнева, Е.Л. Муйжнек, С.И. Роговская и соавт. // Доктор ру. Гинекология Эндокринология.2016;3 (120):9-14.

4. Бехтерева, И.А. Морфологическая и морфометрическая характеристика сосудистого компонента (сосуды микроциркуляторного русла и клеточные популяции вокруг них) коммуникационных систем в тканях рака шейки матки / И.А. Бехтерева //Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова.2012;(4):134-137.

5. Бехтерева, И.А. Структурно-функциональные особенности коммуникационных систем при папилломавирусной инфекции и плоскоклеточном раке в тканях шейки матки / И.А. Бехтерева // Клиническая дерматология и венерология. 2012;10(2): 10-17.

6. Блесманович, А. Е. От фоновых процессов к раку шейки матки. Причины диагностика и профилактика / А.Е. Блесманович, Ю.А. Петров, А.Г. Багнов // Главный врач. Гинекология. Онкология. 2020;4 (74):36-39.

7. Боровиков, В.А. Искусство анализа данных на компьютере. STATISTICA. С-Пб.2003;688с.

8. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман // СПб.: «ООО Издательство Фолиант». 2002;542 с.

9. Водолажский, Д.И. Копийность 17-ти генетических локусов у пациентов с диагнозом аденокарцинома желудка / Д.И. Водолажский, Н.Н. Тимошкина, А.А. Маслов и соавт. // Современные проблемы науки и образования.2017;(3).

[Электронный ресурс]. URL:https://www.science-

education.ru/ru/article/view?id=26405 (дата обращения: 01.06.2019).

10. Гавриленко, Т.И. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическон значение / Т.И. Гавриленко, Н.А. Рыжкова, А.Н. Пархоменко // Украинський кардиологичний журнал.2011;4:87-95.

11. Заридзе, Д.Г. Рак шейки матки и другие ВПЧ ассоциированные опухоли в России / Д.Г. Заридзе, Д.М. Максимович, И.С. Стилиди // Вопросы онкологии.2020;66(4):325-335.

12. Канторова, А.А. Эпидемиология рака основных локализаций женских половых органов в ростовской области. Оптимизация оргапизациоиных форм их выявления (на модели рака шейки матки) / А.А. Канторова // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Ростов-на-Дону.2011;25 с.

13. Каплиева, И.В. Динамика некоторых факторов роста в органах-мишенях на начальных этапах метастазирования в эксперименте / И.В. Каплиева, Е.М. Франциянц, Л.К. Трепитаки, Ю.А. Погорелова // Евразийский онкологический журнал. 2016;2:364-365.

14. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой // М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.2018;250с.

15. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой // М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.2019;250с.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.

16. Ким, Е.А.. Клиническое значение VEGFR-2 в опухолях и сыворотке крови больных раком молочной железы / Е.А. Ким, A.M. Платова, И.В. Высоцкая и соавт. // Опухоли женской репродуктивной системы.2008;(1):28-32. doi.org/10.17650/1994-4098-2008-0-1-28-32.

17. Киселёв, В. И. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания — новые возможности / В.И. Киселёв, Е.Л. Муйжнек // Вестн. лаборатории ДНК-диагностики.2011.4(13): 1-16.

18. Киселёв, В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселёв, Е.Л. Муйжнек // Акушерство и гинекология. 2006;3:55-59.

19. Кит, О.И. Изменение маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова и соавт. // Эксп. и клин. гастроэнтерол.2015;114(2):40-45.

20. Козаченко, В.П. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей / под ред. В.П. Козаченко // М.: ОАО « Изд.»Медицина». 2005;376 с.

21. Коломиец, Л.А. Оптимизация современных подходов в лечении гинекологического рака основных локализаций / Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, О.Н. Чуруксаева и соавт. // Злокачественные опухоли. 2017; 7(3):66 -72. doi: 10.18027/2224-5057-2017-7-3-66-72.

22. Комарова, Е.Ф. Влияние экспрессии белка Е7 на локальный гормональный статус при различных формах роста рака шейки матки / Комарова Е.Ф., Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Бандовкина В.А., Никитина В.П., Черярина Н.Д., Спиридонова Д.А., Пустовалова А.В., Бойко К.П. // Фундаментальные исследования. - 2014. - №10-4. - С. 679-682.

23. Кутилин, Д.С. Изменение копийности генетических локусов при малигнизации тканей / Д.С. Кутилин, Я.С. Енин, Н.А. Петрусенко, Д.И. Водолажский // Современные проблемы науки и образования.2016;(6). URL: http://stienceeducation.ru/ru/article/view?id=25994 (дата обращения: 01.06.2019).

24. Леонов, М.Г. Ретроспективная оценка факторов риска возникновения рака шейки матки / М.Г. Леонов, Т.В. Шелякина, Г.А. Неродо // Кубанский медицинский вестник.2010;( 1):59-64.

25. Максимов, А.Ю. Некоторые молекулярно-биологические механизмы влияния неоадъювантной химиотерапии с бевацизумабом при местно-распространенном раке шейки матки / А.Ю. Максимов, Н.А. Назаралиева, Е.Ф.

Комарова и соавт. // Современные проблемы науки и образования.2019;(5). Шр^/^^^^вшепсе-еёисайоп. ги/гц/агйЫе/ view?id =29138. ёо1:. 10.17513/врпо.29138.

26. Моисеенко, Т.И. Показатели системы ростовых факторов при различных вариантах роста рака шейки матки и их биологический смысл / Т.И. Моисеенко, О.И. Кит, Е.М. Франциянц и соавт. // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки.2017;(3-2):83-89. doi: 10.23683/0321-3005-2017-3-83-89.

27. Новик, В. И. Скрининг и дифференциальная цитоморфологическая диагностика рака шейки матки / В.И. Новик // СПб.:Ладога, 2012;128 с.

28. Новик, В.И. Скрининг рака шейки матки / В.И. Новик // Практическая онкология. 2010;11(2):66-73.

29. Овчинникова, Л.К. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и активатора плазминогена урокиназного типа в опухоли при локализованном раке молочной железы / Л.К. Овчинникова, О.И. Костылева, А.А. Тулеуова и соавт. // 2016;21(2):532-540. doi: 10.2310/1810-0198-2016-2-532-540.

30. Парфенова, Е.В. Регуляция роста и ремоделирования кровеносных сосудов: уникальная роль урокиназы / Е.В. Парфенова, О.С. Плеханова, М.Ю. Меньшиков и соавт. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова.2009;95(5): 442-464.

31. Петрусенко, Н.А. Изменение копийности генов в злокачественных опухолях шейки матки с эндофитной и экзофитной формами роста / Петрусенко Н.А., Никитина В.П., Спиридонова Д.А., Кечерюкова М.М. // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3.

32. Плитень, О.Н. Роль уровня эстрогенов и прогестерона в возникновении плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки / О.Н. Плитень // Medecine. 2009;50435.

33. Прилепская, В. Н. Микробиоценоз влагалища и полиморфизм генов цитокинов как маркер здоровья женщины (обзор литературы) / В.Н. Прилепская, А.Б. Летуновская, А.Е. Донникова // Гинекология. 2015;(2):4-13.

34. Светозарский, Н.Л. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и рактическое значение / Н.Л. Светозарский, А.А. Артифексова, С.Н Светозарский. // Медицина и образование Сибири.2015;5:24-35.

35. Серебров, А.И. Рак матки / А.И. Серебров // Л. «Медицина» 1968;17.

36. Сметник, В. П. Эстрогены // Под ред. В. П. Сметник. // М.: Практическая медицина.2012;176 с.

37. Сулейманова, Н.Д. Эколого-эпидемиологические аспекты проблемы онкогинекологических заболеваний и вопросы их профилактики в сельской местности : модель - сельская местность Республики Дагестан / Н.Д. Сулейманова // Автореферат дис. ... доктора медицинских наук.Ростов-на-Дону.2014;43 с.

38. Умаханова, М.М. Современные представления о морфо- и патогенезе миомы матки / М.М. Умаханова, С.Ш. Гасанова // Сб. научных трудов к 60-летию ГКБ №13 "Актуальные вопросы практической медицины". М: РГМУ 2000; 264282.

39. Уразова, Л.Н. Рак шейки матки и вирусы папилломы: этиопатогенетические аспекты (обзор литературы) / Л.Н. Уразова, И.Г. Видяева // Сибирский онкологический журнал.2009; 1:64-71.

40. Франциянц, Е.М. Половые гормоны и пролактин в ткани рака шейки матки при различных формах роста / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Т.И. Моисеенко и соавт. // Современные проблемы науки и образования.2015;4.

41. Франциянц, Е.М. Содержание эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин / Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, М.И. Верескунова и соавт. // Известия ВУЗов Северо-Кавказский регион.Естественные науки.Спецвыпуск.2010;62-66.

42. Франциянц, Е.М., Факторы роста, маркер плоскоклеточного рака S^ и компоненты системы активации плазминогена в ткани рака шейки матки в зависимости от формы роста / Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Комарова Е.Ф., Погорелова Ю.А., Никитина В.П., Спиридонова Д.А., Селезнева О.Г., Бойко К.П., Гурнак В.В. // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 9-11. - С. 2494-2499.

43. Франциянц, Е.М. Влияние экспрессии белка Е7 на факторы роста и маркер плоскоклеточного рака SCC в ткани рака шейки матки / Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Погорелова Ю.А., Никитина В.П., Спиридонова Д.А., Селезнева О.Г., Бойко К.П. // Молекулярная медицина. - 2016. - Т.14,№ 3. - С. 43-47.

44. Франциянц, Е.М. Возможные механизмы гормон-индуцированной неоваскуляризации при разных вариантах роста опухолей шейки матки / Франциянц Е.М., Розенко Л.Я., Спиридонова Д.А., Шейко Е.А. // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 6.

45. Хмельницкая, К.А. Современные представления о клеточно-молекулярных механизмах ангиогенеза / К.А. Хмельницкая, А.Я. Гудкова, Е.В. Шляхто // Ученые записки СПбГМУ им.И.П.Павлова.2015;22(1):6-13. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2015-22-1-6-13.

46. Хохлова, С.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки / С.В. Хохлова, Л.А. Коломиец, О.А. Кравец и соавт. // Злокачественные опухоли : Практические рекомендации. 2019; (9) :203-217. doi: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-203-217.

47. Шаназаров, Н.А. Роль эпидермалыюго фактора роста и его рецептора в канцерогенезе: молекулярные механизмы их действия / Н.А. Шаназаров, А.Х. Сабиров, С.М. Сироткина // Российский биотерапевтический журнал. 2009;4:85-90.

48. Aguayo, F. High-Risk Human Papillomavirus and Tobacco Smoke Interactions in Epithelial Carcinogenesis / F. Aguayo, J.P. Muñoz, F. Perez-Dominguez et al. // Cancers (Basel). 2020;12(8):2201. doi: 10.3390/cancers12082201.

49. Allegretti, J.R. Are Patients with Inflammatory Bowel Disease on Chronic Immunosuppressive Therapy at Increased Risk of Cervical High-grade Dysplasia/Cancer? A Meta-analysis / J.R. Allegretti, E.L. Barnes, A. Cameron // Inflamm Bowel Dis.2015;21:1089-1097.

50. Apte, R.S. VEGF in signaling and disease: beyond discovery and development / R.S. Apte, D.S. Chen, N. Ferrara // Cell. 2019;176(6):1248-1264. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.021.

51. Arbyn, M. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis / M. Arbyn, E. Weiderpass, L. Bruni et al. // Lancet Glob Health.2020;8(2): 191-203. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30482-6.

52. Arroyo-Mühr, L.S. Human papillomavirus type 16 genomic variation in women with subsequent in situ or invasive cervical cancer: prospective population-based study / L.S. Arroyo-Mühr, C. Lagheden, E. Hultin et al. // Br J Cancer.2018;119(9): 1163-1168. doi: 10.1038/s41416-018-0311-7.

53. Artini, P.G. Vascular endothelial growth facnjh and its soluble receptor in being and malignant ovarian tumors / P.G. Artini, M. Ruggiero, P. Monteleone et al. // Biomedicine and Pharmacotherapy. 2008;62(6):373-377. https://doi.org/10.1016Zj.biopha.2007.10.005.

54. Ascencio-Cedillo, R. Prolactin and prolactin receptor expression in cervical intraepithelial neoplasia and cancer / R. Ascencio-Cedillo, E.I. López-Pulido, J.F. Muñoz-Valle et al. // Pathol. Oncol. Res.2015;21(2):241-246. doi: 10.1007/s12253-014-9814-6.

55. Ascencio-Cedillo, R. Prolactin and prolactin receptor expression in cervical intraepithelial neoplasia and cancer / R. Ascencio-Cedillo, E.I. López-Pulido, J.F. Muñoz-Valle et al. // Pathol Oncol Res. 2015;21(2):241-246. doi: 10.1007/s12253-014-9814-6.

56. Asiaf, A. Review of the current knowledge on the epidemiology, pathogenesis, and prevention of human papillomavirus infection / A. Asiaf, S. Ahmad, Mohammad et al. // Eur J. Cancer Prev.2014;(23):206-224.

57. Auriemma, R.S. The Interplay Between Prolactin and Reproductive System: Focus on Uterine Pathophysiology / R.S. Auriemma, G.D. Vecchio , Roberta Scairati et al. // Front Endocrinol (Lausanne).2020;11:594370. doi: 10.3389/fendo.2020.594370.

58. Balasubramaniam, S.D. Key Molecular Events in Cervical Cancer Development / S.D. Balasubramaniam, V. Balakrishnan, C.E. Oon, G. Kaur // Medicina (Kaunas).2019;55(7):384. doi: 10.3390/medicina55070384.

59. Barton, D. L. Randomized Controlled Trial to Evaluate Transdermal Testosterone in Female Cancer Survivors With Decreased Libido; North Central Cancer Treatment

Group Protocol N02C3 / D.L. Barton, D.B.Wender, J.A. Sloan et al. // JNCI: Journal of the National Cancer Institute.2007;99(9): 672-679. https://doi.org/10.1093/jnci/djk149.

60. Bassal, R. Risk Factors for Cervical Cancer and CIN3 in Jewish Women in Israel - Two Case Control Studies Asian Pac / R. Bassal, E. Schejter, R. Bachar et al. // J Cancer Prev.2016;17(4):2067-2073. doi: 10.7314/apjcp.2016.17.4.2067.

61. Bodelon, C. Chromosomal copy number alterations and HPV integration in cervical precancer and invasive cancer / C. Bodelon, S. Vinokurova, J.N. Sampson et al. // Carcinogenesis.2016;37(2): 188-196. doi:10.1093/carcin/bgv171.

62. Bohn, K.A. Inhibition of VEGF and Angiopoietin-2 to Reduce Brain Metastases of Breast Cancer Burden / K.A. Bohn, C.E. Adkins, M.I. Nounou, P.R. Lockman //Front Pharmacol. 2017;(8):193. doi: 10.3389/fphar.2017.00193.

63. Bonde, J.H. Clinical Utility of Human Papillomavirus Genotyping in Cervical Cancer Screening: A Systematic Review / J.H. Bonde, M.T. Sandri, D.S. Gary, J.C. Andrews // J. Low Genit Tract Dis.2020;24(1):1-13.doi: 10.1097/LGT.0000000000000494.

64. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. //CA Cancer J. Clin.2018;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

65. Bronowicka-Klys, D.E. The role and impact of estrogens and xenoestrogen on the development of cervical cancer / D.E. Bronowicka-Klys, M. Lianeri, P.P. Jagodzinski // Biomed Pharmacother.2016;84:1945-1953. doi: 10.1016/j.biopha.2016.11.007.

66. Burk, R.D. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer / R.D. Burk, Z. Chen, C. Saller et al. // Nature. 2017;543(7645):378-384. doi:10.103 8/nature21386.

67. Canavese, M. Vascular endothelial growth factor: An overview across multiple disease conditions / M. Canavese //Am J of Pharmacology and Toxicology.2015;10(1):1-12. doi: 10.3844/ajptsp.2015.1.12.

68. Carmeliet, P. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis / P. Carmeliet, R.K. Jain // Nature.2011; 473(7347):298-307. doi:10.1038/nature10144.

69. Carow, K. A comparative study of digital PCR and real-time qPCR for the detection and quantification of HPV mRNA in sentinel lymph nodes of cervical cancer patients / K. Carow, C. Read, N. Häfner et al. // BMC Res Notes. 2017;10:532. doi: 10.1186/s13104-017-2846-8.

70. Carow, K. Viral-Cellular DNA Junctions as Molecular Markers for Assessing Intra-Tumor Heterogeneity in Cervical Cancer and for the Detection of Circulating Tumor DNA / K. Carow, M. Gölitz, M. Wolf et al. // Int J. Mol Sci. 2017;18(10):2032. doi: 10.3390/ijms18102032.

71. Chan, C.K. Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: Epidemiology, Screening, and Vaccination-Review of Current Perspectives / C.K. Chan, G. Aimagambetova, T. Ukybassova et al. // J. Oncol. 2019;2019:3257939. doi:10.1155/2019/3257939.

72. Cheng, C.W. Foxo3a-mediated overexpression of microRNA-622 suppresses tumor metastasis by repressing hypoxia-inducible factor-1a in ERK-responsive lung cancer / C.W. Cheng, P.M. Chen, Y.H. Hsieh et al. // 0ncotarget.2015;6(42):44222-44238. doi: 10.18632 / oncotarget.5826.

73. Cheng, J. Interactome analysis of gene expression profiles of cervical cancer reveals dysregulated mitotic gene clusters / J. Cheng, X. Lu, J. Wang et al. //Am. J. Transl. Res. 2017;9:3048-3059.

74. Choi, Y.B. Functional implications of mitochondrial reactive oxygen species generated by oncogenic viruses / Y.B. Choi, E.W. Harhaj // Front Biol. (Beijing).2014;9(6):423-436.

75. Chung, S.H. Prevention and treatment of cervical cancer in mice using estrogen receptor antagonists / S.H. Chung, P.F. Lambert // Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 2009;106(46):19467-19472. doi: 10.1073/pnas.0911436106.

76. Citrin, D. Advancement of Antiangiogenic and Vascular Disrupting Agents Combined with Radiation / D. Citrin, K. Camphausen // Radiation Oncology Advances. Cancer Treatment and Research.2008;139. doi:https://doi.org/10.1007/978-0-387-36744-6 8.

77. Clevenger, C.V. New mechanisms for PRLr action in breast cancer / C.V. Clevenger, S.L. Gadd, J. Zheng // Trends Endocrinol Metab. 2009;20(5):223-229. doi: 10.1016/j.tem.2009.03.001.

78. Cocco, E. Prevalence and role of HER2 mutations in cancer / E. Cocco, S. Lopez, A.D. Santin, M. Scaltriti // Pharmacol. Ther.2019;199:188-196.

79. Cruz-Gregorio, A. Cellular redox, cancer and human papillomavirus / A. Cruz-Gregorio, J. Manzo-Merino, M. Lizano // Virus Res. 2018;246:35-45. doi:10.1016/j.virusres.2018.01.003.

80. Dabrosin, C. Positive correlation between estradiol and vascular endothelial growth factor but not fibroblast growth factor-2 in normal human breast tissue in vivo / C. Dabrosin // Clin. Cancer Res.2005;11(22):8036-8041.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-097.

81. Daniels, J. Sulfotransferase genetic variation: from cancer risk to treatment response / J. Daniels, S. Kadlubar // Drug Metab Rev.2013;45(4):415-422. doi:10.3109/03602532.2013.835621.

82. Dasari, S. Cervical cancer: biomarkers for diagnosis and treatment / S. Dasari, R .Wudayagiri, L. Valluru // Clin. Chim. Acta.2015;445:7-11. doi: 10.1016/j.cca.2015.03.005.

83. De Sanjosé, S. The natural history of human papillomavirus infection / S. De Sanjosé, M. Brotons, M.A. Pavon // Best Pr. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.2018;47:2-13. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2017.08.015.

84. Derbie, A. HPV E6/E7 mRNA test for the detection of high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2+): a systematic review / A. Derbie, D. Mekonnen, Y. Woldeamanuel et al. // Infect Agent Cancer. 2020 Feb 7;15:9. doi: 10.1186/s 13027-020-0278-x.

85. Ding, Ling. Association of estradiol and HPV/HPV16 infection with the occurrence of cervical squamous cell carcinoma / Ding Ling, Chunliang Liu, Qin Zhou et al. // Oncol Lett. 2019;17(3):3548-3554.

86. Diouf, D. The Association of Molecular Biomarkers in the Diagnosis of Cervical Pre-Cancer and Cancer and Risk Factors in Senegalese / D. Diouf, G. Diop,

C. Fall et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev.2020;21(11):3221-3227. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.11.3221.

87. Doorbar, J. Human papillomavirus molecular biology and disease association / J. Doorbar, N. Egawa, H. Griffin et al. // Rev Med Virol.2015;25(1):2-23. doi: 10.1002/rmv.1822.

88. Du, S. Applying Serum Proteins and MicroRNA as Novel Biomarkers for Early-Stage Cervical Cancer Detection / S. Du, Y. Zhao, C. Lv et al. // Sci Rep.2020;10(1):9033. doi: 10.1038/s41598-020-65850-z.

89. Durnov, D.A. Vascular Endothelial Growth Factor as a Marker Of Development Of Relapses In The Postoperative Period In Kidney And Bladder Tumors / D.A. Durnov, V.Yu. Mikhailov, N.B. Zakharova, A.N. Ponukalin // Urology.2012;1:0311. doi: 10.15275/rusomj .2012.0311.

90. Dürst, M. Prognostic value of HPV-mRNA in sentinel lymph nodes of cervical cancer patients with pN0-status / M. Dürst, H. Hoyer, C. Altgassen et al. // 0ncotarget.2015;6(26):23015-23025. doi: 10.18632/oncotarget.4132.

91. Eng, L. Review. Vascular Endothelial Growth Factor Pathway Polymorphismsas Prognostic and Pharmacogenetic Factors in Cancer:A Systematic Review and Metaanalysis / L. Eng, A.K. Azad, S. Habbous et al. // Clin. Cancer Res.2012;18:4526-4537. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1315.

92. Ermel, A. Invasive cervical cancers in the United States, Botswana and Kenya: HPV type distribution and health policy implications / A. Ermel, B. Qadadri, Y. Tong et al. // Infect Agent Cancer. 2016;11:56.

93. Fang, L. Genetic variability, phylogeny and functional implication of the long control region in human papillomavirus type 16, 18 and 58 in Chengdu, China / L. Fang, X. Lin, Y. Yang et al. // Virol J. 2020;17(1):106. doi: 10.1186/s12985-020-01349-3.

94. Farahmand, M. Prevalence and genotype distribution of genital human papillomavirus infection in female sex workers in the world: a systematic review and meta-analysis / M. Farahmand, M. Moghoofei, A. Dorost et al. // BMC Public Health. 2020;20(1):1455. doi: 10.1186/s12889-020-09570-z.

95. Farzanehpour, M. Serum and tissue miRNAs: potential biomarkers for the diagnosis of cervical cancer / M. Farzanehpour, S.H. Mozhgani, S. Somayeh Jalilvand et al. // J. Virol. 2019;16(16):9.

96. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor as a target for anticancer therapy / N. Ferrara //Oncologist. 2004;9(1):2-10. doi: 10.1634/theoncologist.9-suppl_1-2.

97. Ferrara, N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth / N. Ferrara // Eur. Cytokine Netw.2009;20(4):158-163. doi: 10.1684/ ecn.2009.0170.

98. Fiedler, M. High level HPV-16 E7 oncoprotein expression correlates with reduced pRb-levels in cervical biopsies / M. Fiedler, E. Müller-Holzner, H-P. Viertler et al. // FASEB J.2004;18(10): 1120-1122. doi: org/10.1096/fj.03-1332fje.

99. Foster, E. Increased risk of cervical dysplasia in females with autoimmune conditions-Results from an Australia database linkage study / E. Foster, M.J. Malloy, V.G. Jokubaitis et al. // PLoS 0ne.2020;15(6):e0234813. doi: 10.1371/journal.pone.0234813.

100. Gaffney, D.K. Epidermal growth factor receptor (EDFR) and vascular endothelial growth factor (VEGF) negatively affect overall survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy / D.K. Gaffney, D. Haslam, A. Tsodikov et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.2003;56:922-928.

101. Garvin, S. In vivo measurement of tumor estradiol and Vascular Endothelial Growth Factor in breast cancer patients / S. Garvin, Ch. Dabrosin // BMC Cancer.2008;8:73.doi:10.1186/1471-2407-8-73.

102. Georgescu, S.R. New Insights in the Pathogenesis of HPV Infection and the Associated Carcinogenic Processes: The Role of Chronic Inflammation and Oxidative Stress / S.R. Georgescu, C.I. Mitran, M.I. Mitran et al. // J. Immunol Res. 2018;2018:5315816. doi:10.1155/2018/5315816.

103. Giordano, M. Circulating miRNA-195-5p and-451a in transient and acute ischemic stroke patients in an emergency department / M. Giordano, T. Ciarambino, M. D'Amico et al. // Journal of Clinical Medicine.2019;8(2):130. doi: 10.3390/jcm8020130.

104. Graham, S.V. The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: a comprehensive review / S.V. Graham // Clin Sci (Lond). 2017;131(17):2201-2221. doi: 10.1042/CS20160786.

105. Graham, S.V. The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: a comprehensive review / S.V. Graham // Clin Sci.2017;131:2201-2221. doi: 10.1042/CS20160786.

106. Gupta, S.M. Molecular mechanisms in progression of HPV-associated cervical carcinogenesis / S.M. Gupta, J. Mania-Pramanik // J. Biomed Sci. 2019;26(1):50. doi: 10.1186/s12929-019-0545-6.

107. Gutiérrez-Hoya, A. Role of the JAK/STAT Pathway in Cervical Cancer: Its Relationship with HPV E6/E7 Oncoproteins / A. Gutiérrez-Hoya, I. Soto-Cruz // Cells.2020;9(10):2297. doi: 10.3390/cells9102297.

108. Halla, M. R. Expression of vascular endothelial growth factor protein in both serum samples and excised tumor tissues of breast carcinoma patien / M.R. Halla, M.Sh. HebatAllah, Nabila Abd E Maksoud et al. // Int. J. Cancer Res. 2016;12(3-4): 152-161. doi: 10.3923/ijcr.2016.152.161.

109. Haraksingh, R.R. Comprehensive performance comparison of high-resolution array platforms for genome-wide Copy Number Variation (CNV) analysis in humans / R.R. Haraksingh, A. Abyzov, A.E. Urban // BMC Genomics.2017;(18):321. doi: org/10.1186/s12864-017-3658-x.

110. Harper, D.M. HPV vaccines — a review of the first decade / D.M. Harper, L.R. DeMars // Gynecol. Oncol. 2017; 146(1):196-204. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.04.004.

111. Hashimoto, K. Use of squamous cell carcinoma antigen as a biomarker of chemotherapy response in patients with metastatic cervical carcinoma / K. Hashimoto, K. Yonemori, N. Katsumata et al. // Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;159(2):394-398. doi: 10.1016/j.ejogrb.2011.07.001.

112. Heinolainen, K. VEGFR3 modulates vascular permeability by controlling VEGF/ VEGFR2 signaling / K. Heinolainen, S. Karaman, G. D'Amico et al. // Circulation Research.2017;120(9): 1414-1425. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310477.

113. Hellberg, Dan. Sex steroids and cervical cancer / Dan Hellberg // Anticancer Res. 2012;32(8):3045-3054.

114. Hernández-Silva, C.D. Expression and Role of the G Protein-Coupled Estrogen Receptor (GPR30/GPER) in the Development and Immune Response in Female Reproductive Cancers / C.D. Hernández-Silva, J.C. Villegas-Pineda, A.L. Pereira-Suárez // Front Endocrinol (Lausanne).2020;11:544. doi: 10.3389/fendo.2020.00544.

115. Hida, K. Tumor angiogenesis-characteristics of tumor endothelial cells / K. Hida, N. Maishi, C. Torii, Y. Hida // Inst. J. Clin. 0ncol.2016;21:206-221. doi: 10.1007/s10147-016-0957-1.

116. Hillman, R.T. Comparative genomics of high grade neuroendocrine carcinoma of the cervix / R.T. Hillman, R. Cardnell, J. Fujimoto et al. // PLoS 0ne.2020;15(6):e0234505. doi: 10.1371/journal.pone.0234505.

117. Hofsjö, A. Sex steroid hormone receptor expression in the vaginal wall in cervical cancer survivors after radiotherapy / A. Hofsjö, N. Bohm-Starke, K. Bergmark et al. // J. Acta 0ncologica.2019;58(8): 1107-1115. doi: org/10.1080/0284186X.2019.1598574.

118. Holl, K. Human papillomavirus prevalence and type-distribution in cervical glandular neoplasias: results from a European multinational epidemiological study / K. Holl, A.M. Nowakowski, N. Powell et al. // Int J. Cancer.2015;137:2858-2868.

119. Hyder, S.M. Regulation of tumor angiogenesis by the local environment / S.M. Hyder // Frontiers in Bioscience.2010;15(1): 195-212. doi: 10.2741/3615.

120. James, C.D. The Relationship between Estrogen-Related Signaling and Human Papillomavirus Positive / C.D. James, I.M. Morgan, M.L. Bristol // CancersPathogens. 2020;9(5): 403. doi: 10.3390/pathogens9050403.

121. James, C.D. Human Papillomavirus 16 E6 and E7 Synergistically Repress Innate Immune Gene Transcription / C.D. James, C.T. Fontan, R. Otoa et al. // mSphere. 2020;5(1):e00828-19. doi: 10.1128/mSphere.00828-19.

122. Kaczkowski, B. Transcriptome Analysis of Recurrently Deregulated Genes across Multiple Cancers Identifies New Pan-Cancer Biomarkers / B. Kaczkowski, Y. Tanaka, H. Kawaji et al. // Cancer Res.2016;76(2):216-226. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0484.

123. Kaliff, M. Findings of multiple HPV genotypes in cervical carcinoma are associated with poor cancer-specific survival in a Swedish cohort of cervical cancer primarily treated with radiotherapy / M. Kaliff, B. Sorbe, L.B. Mordhorst et al. // 0ncotarget.2018;9:18786-18796.

124. Kaliff, M. HPV-negative Tumors in a Swedish Cohort of Cervical Cancer / M. Kaliff, M.G. Karlsson, B. Sorbe et al. // Int. J. Gynecol Pathol. 2020;39(3):279-288. doi: 10.1097/PGP.0000000000000612.

125. Kalliala, I. Incidence and mortality from cervical cancer and other malignancies after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis of the literature / I. Kalliala, A. Athanasiou, A.A. Veroniki et al. // Ann 0ncol.2020;31(2):213-227. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.004.

126. Kamaraju, S. Cancer Prevention in Low-Resource Countries: An Overview of the Opportunity / S. Kamaraju, J. Drope, R. Sankaranarayanan, S. Shastri // Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:1-12. doi: 10.1200/EDBK_280625.

127. Karani, L.W. Human papillomavirus genotype profiles and cytological grades interlinkages in coinfection with HIV / L.W. Karani, S. Musyoki, R. Orina et al. // Pan Afr Med J.2020;35:67. doi: 10.11604/pamj.2020.35.67.21539.

128. Khatuja, R. Endometrial Carcinoma: Epidemiology and Risk Factors. In book: Preventive Oncology for the Gynecologist / R. Khatuja, S. Rai // Deputy Editor:Vanessa A Barss.2019:2-12. doi: 10.1007/978-981-13-3438-2_1.

129. Kind, A.B. Assessing the epidemiological impact on cervical cancer of switching from 4-valent to 9-valent HPV vaccine within a gender-neutral vaccination programme in Switzerland / A.B. Kind, A. Pavelyev, S. Kothari et al. // BMC Public Health.2020;20(1):671. doi: 10.1186/s12889-020-08840-0.

130. Kit, O.I. Changes in the number of copies of genetic loci in gastric cancer / O.I Kit,. D.I. Vodolazhsky, D.S. Kutilin, E.N. Gudueva // Mol. Biol. 2015;49:589-597. doi:10.1134/S0026893315040093.

131. Laengsri, V. Cervical Cancer Markers: Epigenetics and microRNAs / V. Laengsri, U. Kerdpin, C. Plabplueng et al. // Lab. Med.2018;49:97-111.

132. Lanner, L. Incidence of HPV and HPV related dysplasia in elderly women in Sweden / L. Lanner, A.K. Lindstrom // PLoS 0ne.2020;15(3):e0229758. doi: 10.1371/journal.pone.0229758.

133. Lauer, S. An evolving view of copy number variants / S. Lauer, D. Gresham // Curr Genet. 2019;65(6): 1287-1295. doi:10.1007/s00294-019-00980-0.

134. Lee, J.H. Tumour size, volume, and marker expression during radiation therapy can predict survival of cervical cancer patients: a multi-institutional retrospective analysis of KROG 16-01 / J.H. Lee, S.W. Lee, J.R. Kim et al. // Gynecol 0ncol.2017;147(3):577-584. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.09.036.

135. Li, Y. Vaginal Microbiota and HPV Infection: Novel Mechanistic Insights and Therapeutic Strategies / Y. Li, T. Yu, H. Yan et al. // Infect Drug Resist.2020;13:1213-1220. doi: 10.2147/IDR.S210615.

136. Liang, W.S. Simultaneous characterization of somatic events and HPV-18 integration in a metastatic cervical carcinoma patient using DNA and RNA sequencing / W.S. Liang, J. Aldrich, S. Nasser et al. // Int J Gynecol Cancer. 2014;24(2):329-338. doi: 10.1097/IGC.0000000000000049.

137. Liao, G. Multi-Infection Patterns and Co-infection Preference of 27 Human Papillomavirus Types Among 137,943 Gynecological Outpatients Across China / G. Liao, X. Jiang, B. She et al. // Front 0ncol.2020;10:449. doi: 10.3389/fonc.2020.00449.

138. Liu, J. Relationship of SULT1A1 copy number variation with estrogen metabolism and human health / J. Liu, R. Zhao, Z. Ye et al. // J. Steroid Biochem Mol Biol. 2017;174:169-175. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.08.017.

139. Liu, X. MiR-451 acts as a suppressor of angiogenesis in hepatocellular carcinoma by targeting the IL-6R-STAT3 pathway / X. Liu, A. Zhang, J. Xiang et al. // Oncology Reports.2016;36(3): 1385-1392. doi: 10.3892/or.2016.4971.

140. Lo Cigno, I. Subversion of Host Innate Immunity by Human Papillomavirus Oncoproteins / I. Lo Cigno, F. Calati, S. Albertini, M. Gariglio // Pathogens.2020;9(4):292. doi: 10.3390/pathogens9040292.

141. Lopez-Pulido, E.I. High expression of prolactin receptor is associated with cell survival in cervical cancer cells / E.I. Lopez-Pulido, J.F. Muñoz-Valle, S. Del Toro-Arreola et al. // Cancer Cell Int.2013;3(1):103. doi: 10.1186/1475-2867-13-103.

142. Lopez-Pulido, E.I. High expression of prolactin receptor is associated with cell survival in cervical cancer cells / E.I. Lopez-Pulido, J.F. Muñoz-Valle, S. Del Toro-Arreola et al. // Cancer Cell Int.2013;13(1):103. doi: 10.1186/1475-2867-13-103.

143. López-Romero, R. The cervical malignant cells display a down regulation of ERa but retain the ER-ß expression / R. López-Romero, E. Garrido-Guerrero, A. Rangel-López et al. // Int J Clin Exp Pathol.2013;6(8): 1594-1602.

144. Lord, R.S. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites / R.S. Lord, B. Bongiovanni, J.A. Bralley // Altern. Med. Rev. 2002;7(2): 112-129.

145. Lu, Y. Detection of high-risk human papillomavirus DNA in sentinel lymph nodes of patients with cervical cancer / Y. Lu, X. Xu, X.H. Nong, D.S. Yao // Oncol Lett.2020;19(3):2317-2325. doi: 10.3892/ol.2020.11337.

146. Luria, L. Human Papillomavirus / L. Luria // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). 2020.

147. Ma, X. Recent Advances in Identifying Biomarkers and High-Affinity Aptamers for Gynecologic Cancers Diagnosis and Therapy / X. Ma, T. Lakshmipriya, S.C.B. Gopinath // Hindawi J. Anal Methods Chem.2019;5426974:9.

148. Mao, M. Dopamine D2 receptor blocker thioridazine induces cell death in human uterine cervical carcinoma cell line SiHa / M. Mao, T. Yu, J. Hu, L. Hu // J. Obstet Gynaecol Res.2015;41(8):1240-1245. doi: 10.1111/jog.12691.

149. Markovina, S. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer / S. Markovina, S. Wang, L.E. Henke et al. // Br J. Cancer.2018;118(1):72-78. doi: 10.1038/bjc.2017.390.

150. Marrie, R.A. A systematic review of the incidence and prevalence of cancer in multiple sclerosis / R.A. Marrie, N. Reider, J. Cohen et al. // Multiple Sclerosis.2015;21:294-304. doi: 10.1177/1352458514564489.

151. Marsh, E.K. Mitotic control of human papillomavirus genome-containing cells is regulated by the function of the PDZ-binding motif of the E6 oncoprotein / E.K. Marsh, C.P. Delury, N.J. Davies et al. // 0ncotarget.2017;8(12):19491-19506. doi: 10.18632/oncotarget.14469.

152. Marullo, R. HPV16 E6 and E7 proteins induce a chronic oxidative stress response via N0X2 that causes genomic instability and increased susceptibility to DNA damage in head and neck cancer cells / R. Marullo, E. Werner, H. Zhang et al. // Carcinogenesis. 2015;36(11):1397-1406.

153. Marullo, R. HPV16 E6 and E7 proteins induce a chronic oxidative stress response via N0X2 that causes genomic instability and increased susceptibility to DNA damage in head and neck cancer cells / R. Marullo, E. Werner, H. Zhang et al. // Carcinogenesis.2015;36(11): 1397-1406.

154. McDonald, A.C. Distribution of human papillomavirus genotypes among HIVpositive and HIV-negative women in Cape Town, South Africa / A.C. McDonald, A.I. Tergas, L. Kuhn et al. // Front 0ncol.2014;4:48.

155. Mcmurray, H. Biology of human papillomaviruses / H. Mcmurray, D. Nguyen, T. Westbrook, D. Mcance // International Journal of Experimental Pathology.2001;82:15-33. doi: 10.1046/j.1365-2613.2001.00177.x.

156. Medeiros, R. Prevention of Human Papillomavirus Infection / R. Medeiros, S. Vaz, T. Rebelo, M. Figueiredo-Dias // Acta Med Port .2020;33(3):198-201. doi: 10.20344/amp.12259.

157. Mello, V. Cervical Intraepithelial Neoplasia / V. Mello, R.K. Sundstrom // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL).2020.

158. Mihor, A. Socioeconomic inequalities in cancer incidence in Europe: a comprehensive review of population-based epidemiological studies / A. Mihor, S. Tomsic, T. Zagar et al. // Radiol 0ncol. 2020;54(1): 1-13. doi: 10.2478/raon-2020-0008.

159. Milsom, C.C. Tissue factor regulation by epidermal growth factor receptor and epithelial-to-mesenchymal transitions: effect on tumor initiation and angiogenesis / C.C. Milsom, J.L. Yu, N. Mackman et al. //Cancer Res.2008;68(24):10068-10076. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2067.

160. Mm Hu, W. Targeting Dopamine Receptor D2 by Imipridone Suppresses Uterine Serous Cancer Malignant Phenotype / W. Mm Hu, L. Zhang, S. Ferri-Borgogno et al. // Cancers.2020;12(9): 2436. doi: 10.3390/cancers12092436.

161. Mocan, G. Tulay P, Özkayalar H, Serakmci N. HPV: Obvious but Not Necessary Cause of Cervical Cancer / G. Mocan, P. Tulay, H. Özkayalar, N. Serakmci // Cyprus J. Med Sci.2020;5(2): 107-112.

162. Molina, R. CYFRA 21.1 in patients with cervical cancer: comparison with SCC and CEA / R. Molina, X. Filella, J.M. Auge et al. // Anticancer Res.2005;25:1765-1771.

163. Monsonego, J. Risk assessment and clinical impact of liquid-based cytology, oncogenic human papillomavirus (HPV) DNA and mRNA testing in primary cervical cancer screening (the FASE study) / J. Monsonego, M.G. Hudgens, L. Zerat et al. // Gynecol 0ncol.2012;125(1):175-180.

164. Mushtaq, M. DNA tumor viruses and cell metabolism / M. Mushtaq, S. Darekar, E. Kashuba // Oxidative Med Cell Longev.2016;2016:6468342.

165. Nadarzynski, Tom. Perceived risk of cervical cancer among pre-screening age women (18-24 years): The impact of information about cervical cancer risk factors and the causal role of HPV / Tom Nadarzynski, Jo Waller, Kathryn Robb, Laura A. V. Marlow // Sex Transm Infect. 2012;(6):400-406. doi: 10.1136/sextrans-2012-050482.

166. Nataraju, G. Study of expression and correlation of vascular endothelial growth factor with grading and staging of breast carcinoma / G. Nataraju //JMSCR. 2018;6(3):23-27. doi:10.18535/jmscr/v6i3.05.

167. Navis, A.R. Epidermal Growth Factor / A.R. Navis // Embryo Project Encyclopedia (2007-10-30). ISSN: 1940-5030 http: //embryo .asu.edu/handle/10776/1719.

168. Nicol, A.F. The distribution of novel biomarkers in carcinoma-in-situ, microinvasive, and squamous cell carcinoma of the uterine cervix / A.F. Nicol, C.V. De Andrade, S.C. Gomes et al. // Ann. Diagn. Pathol. 2019;38:115-122. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2018.12.001.

169. Nishio, M. Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice / M. Nishio, To Yoko , T. Maehama et al. // Cancer Sci. 2020; 111(10): 3576-3587. doi: 10.1111/cas.14581.

170. Ogilvie, G. A population-based evaluation of a publicly funded, school-based HPV vaccine program in British Columbia, Canada: parental factors associated with HPV vaccine receipt / G. Ogilvie, M. Anderson, F. Marra et al. // PLoS Med 2010;(7):e1000270.

171. Oh, S.T. Roles of the E6 and E7 Proteins in the Life Cycle of Low-Risk Human Papillomavirus Type 11 / S.T. Oh, M.S. Longworth, L.A. Laimins // J. of VIROLOGY. 2004;78(5):2620-2626. doi: 10.1128/JVI.78.5.2620-2626.2004.

172. Okamoto, T. The Functional Implications of Endothelial Gap Junctions and Cellular Mechanics in Vascular Angiogenesis / T. Okamoto, H. Usuda, T. Tanaka et al. //Cancers (Basel). 2019; 11(2):237. doi: 10.3390/cancers11020237.

173. Onyango, C.G. Novel biomarkers with promising benefits for diagnosis of cervical neoplasia: a systematic review / C.G. Onyango, L. Ogonda, B. Guyah et al. // Infect Agent Cancer.2020;15(1):68. doi: 10.1186/s13027-020-00335-2.

174. Osinsky, S. Tumor hypoxia and malignant progression / S. Osinsky, M. Zavelevich, P. Vaupel // Exp.Oncol.2009;31(2):80-86.

175. Oyervides-Muñoz, M.A. Understanding the HPV integration and its progression to cervical cancer / M.A. Oyervides-Muñoz, A.A. Pérez-Maya, H.F. Rodríguez-Gutiérrez et al. // Infect Genet Evol. 2018;61:134-144. doi:10.1016/j.meegid.2018.03.003.

176. Pal, A. Human Papillomavirus E6 and E7: The Cervical Cancer Hallmarks and Targets for Therapy / A. Pal, R. Kundu // Front Microbiol.2020;10:3116. doi: 10.3389/fmicb.2019.03116.

177. Paz-Zulueta, M. Prevalence of high-risk HPV genotypes, categorised by their quadrivalent and nine-valent HPV vaccination coverage, and the genotype association with high-grade lesions / M. Paz-Zulueta, L. Álvarez-Paredes, J.C. Rodríguez Díaz et al. // BMC Cancer.2018;18:112.

178. Peddireddy, V. Association of CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms with risk of non-small cell lung cancer in Andhra Pradesh region of South India / V. Peddireddy, S.P. Badabagni, S.D. Gundimeda et al. // Eur J. Med Res.2016;21:17. doi:10.1186/s40001-016-0209-x.

179. Picard, M. The rise of mitochondria in medicine / M. Picard, D.C. Wallace, Y. Burelle // Mitochondrion. 2016;30:105-116.

180. Pirog, E.C. HPV prevalence and genotypes in different histological subtypes of cervical adenocarcinoma, a worldwide analysis of 760 cases / E.C. Pirog, B. Lloveras, A. Molijn et al. // Mod Pathol.2014;27:1559-1567.

181. Polman, N.J. Good performance of p16/ki-67 dual-stained cytology for surveillance of women treated for high-grade CIN / N.J. Polman, M.H. Uijterwaal, B. Witte et al. // Int J. Cancer.2017;140:423-430. doi: 10.1002/ijc.30449.

182. Potente, M. The link between angiogenesis and endothelial metabolism / M. Potente, P. Carmeliet // Annu.Rev.Physiol.2017;79:43-66.doi:10.1146/annurev-physiol-021115-105134.

183. Rak, J. Tissue factor in cancer and angiogenesis: the molecular link between genetic tumor progression, tumor neovascularization, and cancer coagulopathy / J. Rak, C.C. Milsom, L. May et al. // Semin Thromb Hemost.2006;32(1):54-70. doi: 10.1055/s-2006-933341.

184. Rapisarda, A. Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapy / A. Rapisarda, G. Melillo // Adv. Cancer Res. 2012;114:237-267. doi: 10.1016/B978-0-12-386503-8.00006-5.

185. Ray, A. A comparative study on serum levels of testosterone and SHBG in carcinomas of Breast and uterine cervix / A. Ray, S.L.D. Naik, S. Katiyar et al. //Indian J. ob Biochemistry and Biophysics. 2000; 37:210-215.

186. Ren, C. Diagnostic performance of HPV E6/E7 mRNA assay for detection of cervical high-grade intraepithelial neoplasia and cancer among women with ASCUS Papanicolaou smears / C. Ren, Y. Zhu, L. Yang et al. // Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):425-432. doi: 10.1007/s00404-017-4588-1.

187. Ressler, S. High-risk human papillomavirus E7 oncoprotein detection in cervical squamous cell carcinoma / S. Ressler, R. Scheiden, K. Dreier et al. // Clin Cancer Res. 2007;13(23):7067-7072. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1222.

188. Reusser, N.M. HPV carcinomas in immunocompromised patients / N.M. Reusser, C. Downing, J. Guidry et al. // J. Clin. Med. 2015;4:260-281.

189. Rice, A.M. Dosage-sensitive genes in evolution and disease / A.M. Rice, A. McLysaght // BMC Biol.2017;15:78. doi: org/10.1186/s12915-017-0418-y.

190. Riera-Leal, A. Effects of 60 kDa prolactin and estradiol on metabolism and cell survival in cervical cancer: co-expression of their hormonal receptors during cancer progression / A. Riera-Leal, A.R. De Arellano, I.G. Ramirez-Lopez et al. // Oncol Rep.2018;40:3781-3793. doi: 10.3892/or.2018.6743.

191. Rinaldi, S. Endogenous sex steroids and risk of cervical carcinoma: results from the EPIC study / S. Rinaldi, M. Plummer, C. Biessy et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2011;20(12):2532-2540. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0753.

192. Rodriguez, M. CYP1A1 regulates breast cancer proliferation and survival / M. Rodriguez, D.A. Potter // Mol. Cancer Res.2013;11(7):780-792. doi:10.1158/1541-7786.MCR-12-0675.

193. Roh, M.R. Метилирование промотора PTEN является важным прогностическим фактором выживаемости меланомы / M.R. Roh, S. Gupta, K.H. Park et al. // J. Invest Dermatol.2016;136:1002-1011.

194. Rose, P.G. Locally advanced adenocarcinoma and adenosquamous carcinomas of the cervix compared to squamous cell carcinomas of the cervix in gynecologic oncology group trials of cisplatin-based chemoradiation / P.G. Rose, J.J. Java, C.W. Whitney et al. // Gynecol 0ncol.2014;135:208-212.

195. Roszak, A. CYP1A1 Ile462Val polymorphism as a risk factor in cervical cancer development in the Polish population / A. Roszak, M. Lianeri, A. Sowinska, P.P. Jagodzinski // Mol. Diagn. Ther. 2014;18(4):445-450. doi:10.1007/s40291-014-0095-2.

196. Roura, E. The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort / E. Roura, N. Travier, T.

Waterboer et al. // PLoS Üne.2016;11(1): e0147029. doi: 10.1371/journal.pone.0147029.

197. Roura, E. The influence of hormonal factors on the risk of developing cervical cancer and pre-cancer: results from the EPIC cohort / E. Roura, N. Travier, T. Waterboer et al. // PLoS Üne.2016;11:e0147029.

198. Sammarco, M.L. Human Papillomavirus Infections, Cervical Cancer and MicroRNAs: An Overview and Implications for Public Health / M.L. Sammarco, M. Tamburro, A. Pulliero et al. // Microrna.2020;9(3):174-186. doi: 10.2174/2211536608666191026115045.

199. Scott, M.L. Human Papillomavirus 16 E5 Inhibits Interferon Signaling and Supports Episomal Viral Maintenance / M.L. Scott, B.L. Woodby, J. Ulicny et al. // J. Virol.2019;94. doi: 10.1128/JVI.01582-19.

200. Shafik, H. Frequency of Epidermal Growth Factor Mutation Status and Its Effect on Outcome of Patients with Adenocarcinoma of the Lung / H. Shafik, S. Al-Shemarri, F. Al-Enezi et al. // Journal of Cancer Therapy.2014;5:1012-1020. doi: 10.4236/jct.2014.511106.

201. Shah, U.J. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer / U.J. Shah, M. Nasiruddinb, S.A. Dard et al. // Microb. Pathog.2020;143:104131. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104131.

202. Sherbet, G.V. Growth Factors and Their Receptors in Cell Differentiation, Cancer and Cancer Therapy / G.V. Sherbet // Elsevier. 2011; ISBN: 978-0-12-387819-9/.

203. Sherif, M. Behavior of circulating epithelial tumor cells (CETC) and FISH (fluorescence in situ hybridisation) of epidermal growth factor receptor (EGFR)-gene amplification in lung cancer patients during the course of therapy / M. Sherif, C. Schneider, C. Rabenstein et al. // Advances in Lung Cancer.2013;2:1-8.doi: 10.4236/alc.2013.21001.

204. Sherwood, J.B. Chromosome 4 deletions are frequent in invasive cervical cancer and differ between histologic variants / J.B. Sherwood, N. Shivapurkar, W.M. Lin et al. // Gynecol Oncol. 2000;79(1):90-96. doi:10.1006/gyno.2000.5922.

205. Sidorkiewicz, I. Plasma levels of M-CSF and VEGF in laboratory diagnostics and differentiation of selected histological types of cervical cancers / I. Sidorkiewicz, M. Zbucka-Kr^towska, K. Zar?ba et al. // BMC Cancer.2019;19:398. doi: 10.1186/s12885-019-5558-8.

206. Siegel, R. Cancer Statistics, 2013 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J. Clin.2013;63(1):11-30. doi: 10,3322 / caac.21166.

207. Siegel, R.L. Cancer statistics / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin.2017;67(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21387.

208. Silva, D.C. Immunohistochemical expression of p16, Ki-67 and p53 in cervical lesions—A systematic review / D.C. Silva, A.K. Gonfalves, R.N. Cobucci et al. // Pathol. Res. Pr. 2017;213:723-729. doi: 10.1016/j.prp.2017.03.003.

209. Songock, W.K. The human papillomavirus E7 oncoprotein as a regulator of transcription / W.K. Songock, S.M. Kim, J.M. Bodily // Virus Res. 2017;231:56-75. doi: 10.1016/j.virusres.2016.10.017.

210. Stanton, A. Topical Estrogen Treatment Augments the Vaginal Response to Escherichia coli / A. Stanton, C. Mowbray, M. Lanz et al. // Flagellin Sci Rep. 2020; 10: 8473. doi: 10.1038/s41598-020-64291-y.

211. Steinbach, A. Immune evasion mechanisms of human papillomavirus: an update / A. Steinbach, A.B. Riemer // Int. J. Cancer. 2018;142:224-229. 10.1002/ijc.31027.

212. Stelzle, D. Estimates of the global burden of cervical cancer associated with HIV / D. Stelzle, L.F. Tanaka , K.K. Lee et al. // Lancet Glob Health.2020;S2214-109X(20)30459-9. doi: 10.1016/S2214-109X(20)30459-9.

213. Sun, W. Mitochondrial DNA copy number in cervical exfoliated cells and risk of cervical cancer among HPV-positive women / W. Sun, X. Qin, J. Zhou et al. // BMC Womens Health.2020;20(1):139. doi: 10.1186/s12905-020-01001-w.

214. Tao, P. miR-144 inhibits growth and metastasis of cervical cancer cells by targeting VEGFA and VEGFC / P. Tao, H. Wen, B. Yang et al. // Experimental and Therapeutic Medicine.2018;15(1):562-568. doi: 10.3892/etm.2017.5392.

215. Tawe, L. Human papillomavirus genotypes in women with invasive cervical cancer with and without human immunodeficiency virus infection in

Botswana / L. Tawe, E. MacDuffie, M. Narasimhamurthy et al. // Int. J. Cancer.2020;146(6):1667-1673. doi: 10.1002/ijc.32581.

216. Teran, M. Characterization of receptor binding kinetics for vascular endothelial growth factor-A using SPR / M. Teran, M.A. Nugent //Anal Biochem. 2019;564-565:21-31. doi: 10.1016/j.ab.2018.10.001.

217. Thistle, P. Prevalence and Subtype Distribution of High-Risk Human Papillomavirus Among Women Presenting for Cervical Cancer Screening at Karanda Mission Hospital / P. Thistle, R. Parpia, D. Pain et al. // JC0 Glob 0ncol. 2020;6:1276-1281. doi: 10.1200/G0.20.00286.

218. Tjalma, W.A. Diagnostic performance of dual-staining cytology for cervical cancer screening: A systematic literature review / W.A. Tjalma // Eur. J. 0bstet. Gynecol. Reprod. Boil. 2017;210:275-280. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.01.009.

219. Torabi, A. Novel Somatic Copy Number Alteration Identified for Cervical Cancer in the Mexican American Population / A. Torabi, J. 0rdonez, B.B. Su et al. // Med Sci (Basel). 2016;4(3):12. doi:10.3390/medsci4030012.

220. Tsutsumi, Y. Double face of VEGF / Y. Tsutsumi, D.W. Losordo // Circulation.2005;112:1248-1250.

221. Verma, M. Modeling the mechanisms by which HIV-associated immunosuppression influences HPV persistence at the oral mucosa / M. Verma, S. Erwin, V. Abedi et al. // PloS 0ne. 2017;12(1):e016813.

222. Wadstrom, H. Do RA or TNF inhibitors increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A nationwide study from Sweden / H. Wadstrom, T. Frisell, P. Saren et al. // Ann Rheum Dis.2016;75:1272-1278. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208263.

223. Wang, M. Risk of subsequent malignant neoplasms after an index potentially-human papillomavirus (HPV)-associated cancers / M. Wang, A. Sharma, N. 0sazuwa-Peters et al. // Cancer Epidemiol. 2020;64:101649. doi: 10.1016/j.canep.2019.101649.

224. Wang, R. Human papillomavirus vaccine against cervical cancer: 0pportunity and challenge / R. Wang, W. Pan, L. Jin et al. // Cancer Lett.2020;471:88-102. doi: 10.1016/j.canlet.2019.11.039.

225. Wang, T. Melatonin inhibits the proliferation of breast cancer cells induced by bisphenol A via targeting estrogen receptor-related pathways / T. Wang, B. Liu, Y. Guan et al. // Thorac Cancer. 2018;9:368-375. doi: 10.1111/1759-7714.12587.

226. Wang, Y. The Abnormal Expression of miR-205-5p, miR-195-5p, and VEGF-A in Human Cervical Cancer Is Related to the Treatment of Venous Thromboembolism / Y. Wang, Z. Zhang, P. Tao et al. // Biomed Res Int. 2020;2020:3929435. doi: 10.1155/2020/3929435.

227. Wielgos, A.A. Human papilloma virus-related premalignant and malignant lesions of the cervix and anogenital tract in immunocompromised women / A.A. Wielgos, B. Pietrzak // Ginekol Pol.2020;91(1):32-37. doi: 10.5603/GP.2020.0008.

228. Wilkanowska, A. Prolactin (PRL) and prolactin receptor (PRLR) genes and their role in poultry production traits / A. Wilkanowska, A. Mazurowski, S. Mroczkowski, D. Kokoszynski // Folia Biol (Krakow). 2014;62(1): 1-8.

229. Wu, K. Identification of key pathways and genes in the progression of cervical cancer using bioinformatics analysis / K. Wu, Y. Yi, F. Liu et al. // Oncol. Lett.2018;16:1003-1009. doi: 10.3892/ol.2018.8768.

230. Wu, W. Exploring the dynamics and interplay of human papillomavirus and cervical tumorigenesis by integrating biological data into a mathematical model / W. Wu, L. Song, Y. Yang et al. // BMC Bioinformatics.2020;21(Suppl 7):152. doi: 10.1186/s12859-020-3454-5.

231. Xu, H.H. The Role of HLA-G in Human Papillomavirus Infections and Cervical Carcinogenesis / H.H. Xu, W.H. Yan, A. Lin // Front Immunol.2020;11: 1349. doi: 10.3389/fimmu.2020.01349.

232. Yadav, L. Tumour angiogenesis and angiogenic inhibitors / L.Yadav, N. Puri, V. Rastogi et al. // J.Clin. Diagn. Res.2015;9(6):1-5. doi: 10.7860/JCDR/2015/12016.6135.

233. Yang, Gui-Li. Counterbalance; modulation of VEGF/ VEGFR activities by TNFSF15 / Gui-Li Yang, Li Lu Yang // Signal Transduction and Targeted Therapy.2018;10:3-21. doi: org/10.1038/s41392-018-0023-8.

234. Yang, S. HPV-related methylation-based reclassification and risk stratification of cervical cancer / S. Yang, Y. Wu, S. Wang et al. // Mol. Oncol. 2020;14(9):2124-2141. doi: 10.1002/1878-0261.12709.

235. Yang, Y.C. Frequent gain of copy number on the long arm of chromosome 3 in human cervical adenocarcinoma / Y.C. Yang, W.Y. Shyong, M.S. Chang et al. // Cancer Genet Cytogenet.2001;131(1):48-53. doi:10.1016/s0165-4608(01)00510-6.

236. Ye, S. The kinetic profile and clinical implication of SCC-Ag in squamous cervical cancer patients undergoing radical hysterectomy using the Simoa assay: a prospective observational study / S. Ye, X. Sun, B. Kang et al. // BMC Cancer. 2020;20(1):138. doi: 10.1186/s12885-020-6630-0.

237. Yeo-The, N.S.L. High-risk human papillomaviral oncogenes E6 and E7 target key cellular pathways to achieve oncogenesis / N.S.L. Yeo-The, Y. Ito, S. Jha // Int. J. Mol. Sci. 2018;19:1706. doi: 10.3390/ijms19061706.

238. Zammataro, L. Whole-exome sequencing of cervical carcinomas identifies activating ERBB2 and PIK3CA mutations as targets for combination therapy / L. Zammataro, S. Lopez, S. Bellone et al. // Proc Natl Acad Sci U S A.2019;116(45):22730-22736. doi: 10.1073/pnas.1911385116.

239. Zare, F. An evaluation of copy number variation detection tools for cancer using whole exome sequencing data / F. Zare, M. Dow, N. Monteleone et al. // BMC Bioinformatics. 2017;18(1):286. doi:10.1186/s12859-017-1705-x.

240. Zhang, L. Therapeutic effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on injured rat endometrium during its chronic phase / L._Zhang, Y. Li, C.Y. Guan et al. //_Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):36. doi: 10.1186/s13287-018-0777-5.

241. Zhao, D. Outcomes of prior cervical cytology and HR-HPV testing in women subsequently diagnosed with CIN1, CIN2/3, and invasive cervical cancer: a 4-year routine clinical experience after implementation of systematic training and quality control programs / D. Zhao, L. Zhang, F. Xie et al. // BMC Cancer.2020;20(1):810. doi: 10.1186/s12885-020-07321-2.

242. Zhao, Le. Role of GPER1, EGFR and CXCR1 in differentiating between malignant follicular thyroid carcinoma and benign follicular thyroid adenoma / Le Zhao, Xiao-Yun Zhu, Rong Jiang et al. // Int J ClinExpPathol.2015;8(9): 11236-11247.

243. zur Hausen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. zur Hausen // Nat Rev Cancer. 2002;2(5):342-350. doi: 10.1038/nrc798.