Молекулярные механизмы "обратной сигнализации", опосредованной Fas-лигандом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Прусакова, Ольга Вадимовна

• Прусакова, Ольга Вадимовна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Прусакова, Ольга Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Система РаБ-антиген/Раз-лиганд

1.1. Структура, экспрессия и функции Fas-антигена

1.2. Структура, экспрессия и функции Fas-лиганда

1.3. Роль Fas - Fas-лиганд системы в нормальном 10 функционировании организма.

2. Пути передачи сигналов, опосредованные Fas-антигеном.

2.1. Передача сигналов, опосредованная комплексом Fas-FADD.

2.2. Передача сигналов, опосредованная комплексом Fas-DAXX.

2.3. Взаимодействия Fas с белками, отличными от FADD и DAXX.

2.4. Липидные микродомены клеточных мембран и Fas

3. «Обратная сигнализация»

3.1. Обратная сигнализация», опосредованная некоторыми 29 лигандами TNF семейства.

3.2. «Обратная сигнализация», опосредованная Fas-лигандом 32 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 3 5 РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Клонирование, экспрессия и очистка человеческого рекомбинантного FasATM

2. Анализ биологической активности FasATM in vitro

3. Олигомеризация FasATM

4. Противоопухолевая активность FasATM in vivo

5. Олигомерная форма FasATM в сыворотке РА пациентов 72 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 76 ВЫВОДЫ 79 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 80 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы "обратной сигнализации", опосредованной Fas-лигандом»

На основании анализа морфологических и биохимических изменений в погибающих клетках были обнаружены два различных типа клеточной гибели -апоптоз и некроз (Wyllie et al., 1980). Некротическая гибель, как предполагается, является пассивным ответом клеток на внешние воздействия, повреждающие, прежде всего, плазматическую мембрану (Wyllie et al., 1980; Raff, 1992). Апоптоз рассматривается как активный суицидный процесс, направленный на ликвидацию клетки и необходимый для нормального протекания процессов эмбриогенеза, морфогенеза и гомеостаза организма (Raff, 1992; Reiter et al., 1999). Интерес к этому типу клеточной гибели усилился в последние годы в связи с установлением важной роли этого явления в развитии многих заболеваний - онкологических, инфекционных, нейродегенеративных и др. (Steller, 1995; McDonald et al., 1999; Freire-de-Lima et al., 2000). Оказалось, что подавляющее большинство патологических ситуаций связано с изменением экспрессии и/или функционирования тех или иных членов семейств TNF/NGF-рецепторов и TNF-лигандов, включающих так называемые «рецепторы смерти» и их лиганды, и ассоциированных с ними молекул (Fisher, 1994; Thompson, 1995; Pettmann, Henderson, 1998).

Рецепторы и лиганды этих семейств участвуют в дифференцировке клеток лимфоидной, костной и нервной тканей, а также регуляции и реализации иммунных и воспалительных реакций (Erickson et al., 1994; Le Hir et al., 1995-96; Simonet et al., 1997; Frade et al., 1998). Часть этих функций реализуется в результате активации трансмембранных рецепторов лигандами и последующей передачи сигнала в клетку, экспрессирующую рецептор. Молекулярные передачи сигнала в клетку, экспрессирующую рецептор. Молекулярные механизмы передачи сигнала в этих случаях довольно хорошо изучены и описаны в многочисленных обзорах (Ashkenazi et al., 1999; Wallach et al., 1999; Nagata, 1999). Другие функции, обеспечиваемые системой TNF-рецепторов и TNF-лигандов, реализуются посредством так называемой «обратной сигнализации», при которой трансмембранный лиганд выступает в качестве рецептора - молекулы, воспринимающей и проводящей сигнал, а рецептор (растворимый или трансмембранный) служит лигандом - сигнальной молекулой. «Обратная сигнализация» показана для многих членов семейства TNF- лигандов (Cayabyab et al., 1994; Pollok et al., 1994; Stuber et al., 1995; van Essen et al., 1995; Wiley et al., 1996; Desbarats et al., 1998; Suzuki, Fink, 2000; Shi et al., 2002). Однако, способы активации и пути передачи «обратного» сигнала практически не исследованы и представлены лишь единичными публикациями (Hane et al., 1995; Watts et al., 1999; Ulisse et al., 2000; Chen et al., 2001;Wenzel et al., 2001; Chou etal., 2001).

Fas и Fas-лиганд играют ключевую роль в поддержании гомеостаза иммунной системы. Активация трансмембранного Fas Fas-лигандом, вызывающая гибель Fas-несущих клеток, лежит в основе селекции Т- и В-лимфоцитов, элиминации мишеней Т- и натуральными киллерами (Nagata, 1999; Krammer, 2000). Fas-лиганд - опосредованная «обратная сигнализация», впервые обнаруженная независимо двумя группами исследователей (Desbarats et al., 1998; Suzuki, Fink, 1998), принимает участие в контроле роста CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов. Suzuki и Fink показали, что кросс-линкированный FasIgG усиливает пролиферацию CD8+ Т-лимфоцитов (Suzuki, Fink, 1998; Suzuki, Fink, 2000; Suzuki et al., 2000). Desbarats и соавторами было установлено, что активация трансмембранного Fas-лиганда на CD4+ Т-лимфоцитах ингибирует экспрессию IL-2, и как следствие, подавляет деление клеток и вызывает их гибель (Desbarats et al., 1998). В передаче сигнала посредством Fas-лиганда участвуют, по-видимому, киназы Erk 1 и 2, фосфолипаза А2, а также ряд белков, содержащих SH3 и WW домены, в частности Fyn-киназа (Нале et al., 1995; Ulisse et al., 2000;Wenzel et al., 2001). Таким образом, способы активации и пути передачи «обратного» сигнала, опосредованной парой Fas и Fas-лиганд, остаются практически полностью неисследованными.

В настоящей работе была предпринята попытка исследовать возможность «обратной сигнализации», опосредованной Fas-лигандом, в трансформированных клетках различного происхождения, ее направление и ключевые этапы.

Цель данной работы заключалась в исследовании условий запуска и этапов реализации Fas-лиганд-зависимой «обратной сигнализации» в трансформированных клетках. Для достижения указанной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Исследовать возможность «обратной сигнализации», опосредованной Fas-лигандом, в трансформированных клетках различного происхождения;

2. Изучить структурно-функциональные особенности Fas-антигена, обеспечивающие активацию трансмембранного Fas-лиганда;

3. Проанализировать экспрессию генов в ответ на активацию трансмембранного Fas-лиганда в клетках;

4. Провести поиск ситуаций in vivo, обусловленных реализацией Fas-лиганд-зависимой «обратной сигнализации».

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Прусакова, Ольга Вадимовна

выводы

1. Растворимый Fas-антиген способен вызывать гибель трансформированных клеток по типу апоптоза путем активации трансмембранного Fas-лиганда. Эффективность гибели зависит от уровня экспрессии Fas-лиганда на клетках-мишенях.

2. Растворимый Fas-антиген существует как в моно-, так и олигомерной формах. Мономерная и олигомерная формы растворимого Fas-антигена способны блокировать Fas-опосредованный апоптоз, однако только олигомерная форма способна индуцировать цитотоксическую «обратную сигнализацию», опосредованную Fas-лигандом.

3. Активация трасмембранного Fas-лиганда приводит к увеличению экспрессии рецепторов, несущих «домен смерти» - Fas, DR3, DR4 и TNF-R1, и снижению уровня транскрипции мРНК Fas-лиганда.

4. В сыворотке аутоиммунных пациентов растворимый Fas-антиген представлен исключительно олигомерной формой, тогда как в сыворотке здоровых лиц растворимый Fas-антиген обнаруживается в мономерной форме.

5. Рекомбинантный растворимый Fas-антиген вызывает in vivo гибель опухолевых клеток, экспрессирующих Fas-лиганд.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проявление цитотоксической активности FasATM указывает, на наш взгляд, на новую функциональную роль растворимого Fas-антигена. Суммируя данные литературы и результаты этой работы можно полагать, что «задачи», выполняемые растворимым Fas-антигеном заключаются не только в ингибировании цитотоксической активности Fas-лиганда, и таким образом Fas-опосредованного апоптоза (Cheng, et al., 1994), но и запуске клеточной гибели путем «обратной сигнализации» через трансмембранный Fas-лиганд. Это заставляет более внимательно рассматривать все случаи с повышенной экспрессией растворимого Fas, различая апоптоз-ингибирующую и апоптоз-активирующую активности последнего. Так в частности, блокирование апоптоза лимфоцитов периферической крови (PBL) растворимым Fas-лиганд у пациентов с гепатоклеточной карциномой, обнаруженное в работе Nakamoto (Nakamoto, et al., 1999), может объясняться нейтрализацией цитотоксического растворимого Fas-антигена, высокий уровень экспрессии которого при этом заболевании надежно показан (Lee, et al., 2001; Yuen, et al., 2001). С тех же позиций, блокирование цитотоксического растворимого Fas-антигена, можно объяснить и терапевтический эффект антител к Fas-антигену, описанное в ряде работ (Ogawa, et al., 2001; Nishimura-Morita, et al., 1997; Ichikawa, et al., 2000). Кроме того, эффекты металлопротеазы, расщепляющей мембрано-связанный Fas-лиганд, и ее ингибиторов также можно рассматривать с точки зрения «обратной сигнализации», как процессы обеспечивающие или препятствующие проведению сигнала через трансмембранный Fas-лиганд (Tanaka, et al., 1998; Suda, et al., 1997; Knox, et al., 2003).

Зависимость цитотоксичности растворимого Fas от его олигомеризации также, на наш взгляд, позволяет предложить новые объяснения старым явлениям. Во-первых, кажущееся противоречие в эффектах FasFc на лимфоцитах, полученных Suzuki и Fink, с одной стороны, и Desbarats и соавторами, с другой, может объясняться различной формой препаратов FasFc. Первые использовали, по-видимому, мономерный FasFc, не обладающий цитотоксической активностью, тогда как вторые работали с димерной формой FasFc, способной убивать Т-лимфоциты. Далее, можно предполагать, что известные мутации Fas-антигена, рассматривающиеся в качестве причины аутоиммунных заболеваний (Watanabe-Fukunaga, et al., 1992; Chan, 2000; Mullauer, et al., 2001), влияют не только на проведение цитотоксического сигнала через мембранный Fas, но и олигомеризацию растворимого Fas, и таким образом на реализацию "обратной сигнализации". Олигомеризация FasATM также может помочь объяснить биологический смысл существования нескольких форм растворимого Fas-антигена (Cascino, et al., 1995; Liu, et al., 1995), заключающийся, возможно, в синтезе молекул, взаимодействующих с Fas-лигандом, но не способных образовывать гомоолигомеры, и поэтому запускать цитотоксическую «обратную сигнализацию». Кроме того, способность растворимого Fas-антигена образовывать высокомолекулярные ассоциаты предполагает наличие строгих регуляторных механизмов олигомеризации/деполимеризации последнего.

Наконец, можно допустить возможность ассоциаций растворимого Fas с гетерологичными белками, несущими CRD1 - подобный домен, обеспечивающих сигнальный обмен между системой Fas- Fas-лиганд и цитокинами других семейств.

Таким образом, обнаруженные в настоящей работе цитотоксические свойства олигомеризованного растворимого Fas-антигена расширяют наши представления о функциональной роли системы Fas - Fas-лиганд и открывают новые перспективы в терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Прусакова, Ольга Вадимовна, 2003 год

1. Adachi, М., Suematsu, S., Kondo, Т., Ogasawara, J., Tanaka, Т., Yoshida, N., Nagata, S. (1995) Targeted mutation in the Fas gene causes hyperplasia in peripheral lymphoid organs and liver. Nat. Genet., v. 11, p. 294-300.

2. Adachi, M., Suematsu, S., Suda, Т., Watanabe, D., Fukuyama, H., Ogasawara, J., Tanaka, Т., Yoshida, N., Nagata, S. (1996) Enhanced and accelerated lymphoproliferation in Fas-null mice. Proc. Natl. Acad. Sci., v. 93, p. 2131-2136.

3. Aggarwal, B.B., Singh, S., LaPushin, R., Totpal, K. (1995) Fas antigen signals proliferation of normal human diploid fibroblast and its mechanism is different from tumor necrosis factor receptor. FEBS Lett., v. 364, p. 5-8.

4. Algeciras-Schimnich, A., Shen, L., Barnhart, B.C., Murmann, A.E., Burkhardt, J.K., Peter, M.E. (2002) Molecular ordering of the initial signaling events of CD95. Mol. Cell Biol., v. 22, №1, p. 207-20.

5. Arai, H., Gordon, D., Nabel, E.G., Nabel, G.J. (1997) Gene transfer of Fas ligand induces tumor regression in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, v. 94, №25, p. 1386213867.

6. Ashkenazi, A., Dixit, V.M. (1998) Death receptors: signaling and modulation. Science, v. 281, p. 1305-1308.

7. Ashkenazi, A., Dixit, V.M. (1999) Apoptosis control by death and decoy receptors. Curr. Opin. Cell Biol., v. 11, №2, p. 255-60. Review.

8. Atkinson, E.A., Ostergaard, H., Kane, K., Pinkoski, M.J., Caputo, A., Olszowy, M.W., Bleackley, R.C. (1996) A physical interaction between the cell death protein Fas and the tyrosine kinase p59fynT. J. Biol. Chem., v. 271, p. 5968-5971.

9. Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E. (1992) Eds., In: Short protocols in molecular biology. John Wiley & Sons, New York, p. 4-5 4-6,2-4 - 2-9.

10. Aviv, H., Leder, P. (1972) Purification of biologically active globin messenger RNA by chromatography on oligothymidylic acid-cellulose. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 69, №6, p. 1408-12.

11. Baker, S.J., Reddy, E.P (1998) Modulation of life and death by the TNF receptor superfamily. Oncogene, v. 17, p. 3261-3270.

12. Balachandran, S., Kim, C.N., Yeh, W.C., Мак, T.W., Bhalla, K., Barber, G.N. (1998) Activation of the dsRNA-dependent protein kinase, PKR, induces apoptosis through FADD-mediated death signaling. EMBO J., v. 17, №23, p. 6888-6902.

13. Behrmann, I., Walczak, H., Krammer, P.H. (1994) Structure of the human APO-1 gene. Eur. J. Immunol., v. 24, p. 3057-62.

14. Bellgrau, D., Gold, D., Selawry, H., Moore, J., Franzusoff, A., Duke, R.C. (1995) A role for CD95 ligand in preventing graft rejection. Nature, v. 377, №6550, p. 630-632.

15. Benedict, M.A., Hu, Y., Inohara, N., Nunez, G. (2000) Expression and functional analysis of Apaf-1 isoforms. Extra Wd-40 repeat is required for cytochrome с binding and regulated activation of procaspase-9. J. Biol. Chem., v. 275, p. 8461-8468.

16. Bickel, P.E., Scherer, P.E., Schnitzer, J.E., Oh, P., Lisanti, M.P., Lodish, H.F. (1997) Flotillin and epidermal surface antigen define a new family of caveolae-associated integral membrane proteins. J. Biol. Chem., v. 272, p. 13793-13802.

17. Blotta, M.H., Marshall, J.D., DeKruyff R.H., Umetsu, D.T. (1996) Cross-linking of the CD40 ligand on human CD4+ T lymphocytes generates a costimulatory signal that up-regulates IL-4 synthesis. J. Immunol., v. 156, № 9, p. 3133-3140.

18. Boldin, M.P., Varfolomeev, E.E., Pancer, Z., Mett, I.L., Camonis, J.H., Wallach, D. (1995) A novel protein that interacts with the death domain of Fas/APOl contains a sequence motif related to the death domain. J. Biol. Chem., v. 270, p. 7795-7798.

19. Bradford, M.M. (1976) A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal. Biochem., v. 72, p. 248-254.

20. Brenner, В., Ferlinz, K., Grassme, H., Weller, M., Koppenhoefer, U., Dichgans, J., Sandhoff, K., Lang, F., Gulbins, E. (1998) Fas/CD95/Apo-I activates the acidic sphingomyelinase via caspases. Cell Death Differ., v.5, №1, p.29-37.

21. Brown, D.A., London, E. (2000) Structure and function of sphingolipid- and cholesterol-rich membrane rafts. J. Biol. Chem., v. 275, №23, p. 17221-4.

22. Caricchio, R., Reap, E.A., Cohen, P.L. (1998) Fas/Fas ligand interactions are involved in ultraviolet-B-induced human lymphocyte apoptosis. J. Immunol., v. 161, № 1, p. 241-251.

23. Cascino, I., Fiucci, G., Papoff, G., Ruberti, G. (1995) Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas molecule are produced by alternative splicing. J. Immunol., v. 154, № 6, p. 2706-13.

24. Cascino, I., Papoff, G., Eramo, A., Ruberti G. (1996) Soluble Fas/Apo-1 splicing variants and apoptosis. Front Biosci., v. 1, p. 12-8.

25. Cayabyab, M., Phillips, J.H., Lanier, L.L. (1994) CD40 preferentially costimulates activation of CD4+ T lymphocytes. J. Immunol., v. 152, № 4, p. 1523-1531.

26. Cecconi, F., Alvarez-Bolado, G., Meyer, B.I., Roth, K.A., Gruss, P. (1998) Apafl (CED-4 homolog) regulates programmed cell death in mammalian development. Cell, v. 94, p. 727-737.

27. Chan, F.K. (2000) The pre-ligand binding assembly domain: a potential target of inhibition of tumour necrosis factor receptor function. Ann. Rheum. Dis., v. 59, p. 503.

28. Chang, H.Y., Nishitoh, H., Yang, X., Ichijo, H., Baltimore, D. (1998) Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) by the adapter protein Daxx. Science, v. 281, p.1860-1863.

29. Chang, H.Y., Yang, X., Baltimore, D. (1999) Dissecting Fas signaling with an altered-specificity death-domain mutant: requirement of FADD binding for apoptosis but not Jun N-terminal kinase activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 96, p. 12521256.

30. Chang, W.J., Ying, Y.S., Rothberg, K.G., Hooper, N.M., Turner, A.J., Gambliel,

31. H.A., De Gunzburg, J., Mumby, S.M., Gilman, A.G., Anderson, R.G. (1994) Purification and characterization of smooth muscle cell caveolae. J. Cell Biol., v. 126, p. 127-138.

32. Chen, N.J., Huang, M.W., Hsieh, S.L. (2001) Enhanced secretion of IFN-gamma by activated Thl cells occurs via reverse signaling through TNF-related activation-induced cytokine. J. Immunol., v. 166, № 1, p. 270-276.

33. Cheng, J., Liu, C., Koopman, W.J., Mountz J.D. (1995) Characterization of the human Fas gene. Exon/Intron organization and promoter region. J. Immunol., v. 154, p. 1239-45.

34. Cheng, J., Zhou, Т., Liu, C., Shapiro, J.P., Brauer, M.J., Kiefer, M.C., Barr, P.J., Mountz, J.D. (1994) Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule. Science, v. 263, p. 1759-62.

35. Chien, A., Edgar, D.B., Trela, J.M. (1976) Deoxyribonucleic acid polymerase from the extreme thermophile Thermus aquaticus. J. Bacterid., v. 127, № 3, p. 1550-7.

36. Chou, A.H., Tsai, H.F., Lin, L.L., Hsieh, S.L., Hsu, P.I., Hsu, P.N. (2001) Enhanced proliferation and increased IFN-gamma production in T cells by signal transduced through TNF-related apoptosis-inducing ligand. J. Immunol., v. 167, №3, p. 1347-52.

37. Chou, J.J., Li, H., Salvesen, G.S., Yuan, J., Wagner, G. (1999) Solution structure of BID, an intracellular amplifier of apoptotic signaling. Cell, v. 96, p. 615-624.

38. Cohen, G.M. (1997) Caspases: the executioners of apoptosis. Biochem. J., v. 326, №1.p. 1-16.

39. Condorelli, G., Vigliotta, G., Cafieri, A., Trencia, A., Andalo, P., Oriente, F., Miele, C., Caruso, M., Formisano, P., Beguinot, F. (1999) PED/PEA-15: an anti-apoptotic molecule that regulates FAS/TNFR1-induced apoptosis. Oncogene, v.18, p. 44094415.

40. Cottin, V., Doan, J.E., Riches, D.W. (2002) Restricted localization of the TNF receptor CD120a to lipid rafts: a novel role for the death domain. J. Immunol., v. 168, №8, p. 4095-102.

41. Cremesti, A., Paris, F., Grassme, H., Holler, N., Tschopp, J., Fuks, Z., Gulbins, E., Kolesnick, R. (2001) Ceramide enables fas to cap and kill.J. Biol. Chem., v. 276, №26, p. 23954-61.

42. Desbarats, J., Duke, R.C., Newell, M.K. (1998) Newly discovered role for Fas ligand in the cell-cycle arrest of CD4+ T cells. Nat. Med., v. 4, № 12, p.1377-1382.

43. Desterro, J.M., Rodriguez, M.S., Hay, R.T. (1998) SUMO-1 modification of IkappaBalpha inhibits NF-kappaB activation. Mol. Cell, v. 2, p. 233-239

44. Donati, R.J., Thukral, C., Rasenick, M.M. (2001) Chronic treatment of C6 glioma cells with antidepressant drugs results in a redistribution of Gsalpha. Mol. Pharmacol., v. 59, p. 1426-1432.

45. Drab, M., Verkade, P., Elger, M., Kasper, M., Lohn, M., Lauterbach, В., Menne, J., Lindschau, C., Mende, F., Luft, F.C. (2001) Loss of caveolae, vascular dysfunction and pulmonary defects in caveolin-1 gene-disrupted mice. Science, v. 293, p. 24492452.

46. Durandy, A., Le Deist, F., Emile, J.F., Debatin, K., Fischer, A. (1997) Sensitivity of Epstein-Barr virus-induced В cell tumor to apoptosis mediated by anti-CD95/Apo-1/fas antibody. Eur. J. Immunol., v. 27, № 2, p. 538-543.

47. Eberstadt, M., Huang, В., Chen, Z., Meadows, R.P., Ng, S.C., Zheng, L., Lenardo, M.J., Fesik, S.W. (1998) NMR structure and mutagenesis of the FADD (Mortl) death-effector domain. Nature, v. 392, p. 941-945.

48. Eguchi, Y., Srinivasan, A., Tomaselli, K.J., Shimizu, S., Tsujimoto, Y. (1999) ATP-dependent steps in apoptotic signal transduction. Cancer Res., v. 59, p. 2174-2181.

49. Eskes, R., Desagher, S., Antonsson, В., Martinou, J.C. (2000) Bid induces the oligomerization and insertion of Bax into the outer mitochondrial membrane. Mol. Cell. Biol., v. 20, p. 929-935.

50. Estelles, A., Charlton, C.A., Blau, H.M. (1999) The phosphoprotein protein PEA-15 inhibits Fas- but increases TNF-R1 -mediated caspase-8 activity and apoptosis. Dev. Biol., v. 216, p. 16-28.

51. Everett, R.D., Earnshaw, W.C., Pluta, A.F., Sternsdorf, Т., Ainsztein, A.M., Carmena, M., Ruchaud, S., Hsu, W.L., Orr, A. (1999) A dynamic connection between centromeres and ND10 proteins. J. Cell Sci., v. 112, p. 3443-3454.

52. Fagan, K.A., Smith, K.E., Cooper, D.M. (2000) Regulation of the Ca2+-inhibitable adenylyl cyclase type VI by capacitative Ca2+ entry requires localization in cholesterol-rich domains. J. Biol. Chem., v. 275, p. 26530-26537.

53. Faris, M., Latinis, K.M., Kempiak, S.J., Koretzky, G.A., Nel, A. (1998) Stress-induced Fas ligand expression in T cells is mediated through a MEK kinase 1-regulated response element in the Fas ligand promoter. Mol. Cell. Biol., v. 18, №9, p. 5414-5424.

54. Feng, Y., Venema, V.J., Venema, R.C., Tsai, N., Behzadian, M.A., Caldwell, R.B. (1999) VEGF-induced permeability increase is mediated by caveolae. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci., v. 40, p. 157-167.

55. Fielding, C.J., Fielding, P.E. (2001) Caveolae and intracellular trafficking of cholesterol. Adv. Drug. Deliv. Rev., v. 49, №3, p. 251-64.

56. Fisher, D.E. (1994) Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold. Cell, v. 78, p. 539-542.

57. Frade, J.M., Barde, Y.A. (1998) Nerve growth factor: two receptors, multiple functions.Bioessays, v. 20, №2, p. 137-45. Review.

58. Freiberg, R.A., Spencer, D.M., Choate, K.A., Duh, H.J., Schreiber, S.L., Crabtree, G.R., Khavari, P.A. (1997) Fas signal transduction triggers either proliferation or apoptosis in human fibroblasts. J. Invest. Dermatol., v. 108, p. 215-219.

59. Gajate, С., Mollinedo, F. (2001) The antitumor ether lipid ET-18-OCH(3) induces apoptosis through translocation and capping of Fas/CD95 into membrane rafts in human leukemic cells. Blood., v. 98, №13, p. 3860-3.

60. Gingras, D., Gauthier, F., Lamy, S., Desrosiers, R.R., Beliveau, R. (1998) Localization of RhoA GTPase to endothelial caveolae-enriched membrane domains. Biochem. Biophys. Res. Commun., v. 247, p. 888-893.

61. Goltsev, Y., Kovalenko, A., Arnold, E., Varfolomeev, E., Brodianskii, V., Wallach, D. (1997) CASH, a novel caspase homologue with death effector domains. J. Biol.Chem., v. 272, p. 19641-19644.

62. Gong, L., Millas, S., Maul, G.G., Yeh, E.T. (2000) Differential regulation of sentrinized proteins by a novel sentrin-specific protease. J. Biol. Chem., v. 275, p. 3355-3359.

63. Gostissa, M., Hengstermann, A., Fogal, V., Sandy, P., Schwarz, S.E., Scheffner, M., Del Sal, G. (1999) Activation of p53 by conjugation to the ubiquitin-like protein SUMO-1. EMBO J., v. 18, p. 6462-6471.

64. Grassme, H., Schwarz, H., Gulbins, E. (2001) Molecular mechanisms of ceramide-mediated CD95 clustering. Biochem. Biophys. Res. Commun., v. 284, №4, p. 101630.

65. Griffith, T.S., Brunner, Т., Fletcher, S.M., Green, D.R., Ferguson, T.A. (1995) Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege. Science, v. 270, p. 1189-92.

66. Haasemann, M., Cartaud, J., Muller-Esterl, W., Dunia, I. (1998) Agonist-induced redistribution of bradykinin B2 receptor in caveolae. J. Cell Sci., v. Ill, p. 917-928.

67. Halenbeck, R., MacDonald, H., Roulston, A., Chen, T.T., Conroy, L., Williams, L.T. (1998) CPAN, a human nuclease regulated by the caspase-sensitive inhibitor DFF45. Curr. Biol., v. 8, № 9, p. 537-540.

68. Halenbeck, R., MacDonald, H., Roulston, A., Chen, T.T., Conroy, L., Williams, L.T. (1998) CPAN, a human nuclease regulated by the caspase-sensitive inhibitor DFF45. Curr. Biol., v. 8, №9, p. 537-40.

69. Han, J.S., Hyun, B.C., Kim, J.H., Shin, I. (1999) Fas-mediated activation of phospholipase D is coupled to the stimulation of phosphatidylcholine-specific phospholipase С in A20 cells. Arch. Biochem. Biophys., v.367, №2, p.233-239.

70. Hane, M., Lowin, В., Peitsch, M., Becker, K., Tschopp, J. (1995) Interaction of peptides derived from the Fas ligand with the Fyn-SH3 domain. FEBS Lett., v. 373, № 3, p. 265-268.

71. Harris, M.H., Thompson, C.B. (2000) The role of the Bcl-2 family in the regulation of outer mitochondrial membrane permeability. Cell Death Differ., v. 7, p. 1182-1191.

72. Hoeflich, K.P., Yeh, W.C., Yao, Z., Мак, T.W., Woodgett, J.R. (1999) Mediation of TNF receptor-associated factor effector functions by apoptosis signal-regulating kinase-1 (ASKl).Oncogene, v. 18, №42, p. 5814-20.

73. Hollenbach, A.D., Sublett, J.E., McPherson C.J., Grosveld, G. (1999) The РахЗ-FKHR oncoprotein is unresponsive to the РахЗ-associated repressor hDaxx. EMBO J., v. 18, p. 3702-3711.

74. Hostager, B.S., Catlett, I.M., Bishop, G.A. (2000) Recruitment of CD40 and tumor necrosis factor receptor-associated factors 2 and 3 to membrane microdomains during CD40 signaling. J. Biol. Chem., v. 275, №20, p. 15392-8.

75. Hu, Y., Benedict, M.A., Ding, L., Nunez, G. (1999) Role of cytochrome с and dATP/ATP hydrolysis in Apaf-1-mediated caspase-9 activation and apoptosis. EMBO J., v. 18, p. 3586-3595.

76. Juo, P., Kuo, C.J., Yuan, J., Blenis, J. (1998) Essential requirement for caspase-8/FLICE in the initiation of the Fas-induced apoptotic cascade. Curr. Biol., v. 8, p. 1001-1008.

77. Kamitani, Т., Nguyen, H.P, Yeh, E.T. (1997) Activation-induced aggregation and processing of the human Fas antigen. Detection with cytoplasmic domain-specific antibodies. J. Biol. Chem., v. 272, № 35, p. 22307-14.

78. Kavurma, M.M., Khachigian, L.M. (2003) Signal and transcriptional control of Fas ligand gene expression. Cell Death Differ., v. 10, p. 36-40.

79. Kawahara, A., Enari, M., Talanian, R.V., Wong, W.W., Nagata, S. (1998) Fas-induced DNA fragmentation and proteolysis of nuclear proteins. Genes. Cells, v. 3, № 5, p. 297-306.

80. Kiener, P.A., Davis, P.M., Rankin, B.M., Klebanoff, S.J., Ledbetter, J.A., Starling, G.C., Liles, W.C. (1997) Human monocytic cells contain high levels of intracellular

81. Fas ligand: rapid release following cellular activation. J. Immunol., v. 159, № 4, p. 1594-1598.

82. Kim, Т.Н., Zhao, Y., Barber, M.J., Kuharsky, D.K., Yin, X.M. (2000) Bid-induced cytochrome с release is mediated by a pathway independent of mitochondrial permeability transition pore and Bax. J. Biol. Chem., v. 275, p. 39474-39481.

83. Knox, P.G., Milner, A.E., Green, N.K., Eliopoulos, A.G., Young, L.S. (2003) Inhibition of metalloproteinase cleavage enhances the cytotoxicity of fas ligand. J. Immunol., v. 170, №2, p. 677-85.

84. Ко, Y.G., Lee, J.S., Kang, Y.S., Ahn, J.H., Seo, J.S. (1999) TNF-alpha-mediated apoptosis is initiated in caveolae-like domains. J. Immunol., v. 162, №12, p. 7217-23.

85. Koppenhoefer, U., Brenner, В., Lang, F., Gulbins, E. (1997) The CD40-ligand stimulates T-lymphocytes via the neutral sphingomyelinase: a novel function of the CD40-ligand as signalling molecule. FEBS Lett., v. 414, № 2, p. 444-448.

86. Korsmeyer, S J., Wei, M.C., Saito, M., Weiler, S., Oh, K.J., Schlesinger, P.H. (2000) Pro-apoptotic cascade activates BID, which oligomerizes ВАК or BAX into pores that result in the release of cytochrome c. Cell Death Differ., v. 7, p. 1166-1173.

87. Krammer, P.H. (2000) CD95's deadly mission in the immune system. Nature, v. 407, №6805, p. 789-95. Review.

88. Kroemer, G., Dallaporta, В., Resche-Rigon, M. (1998) The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis. Annu. Rev. Physiol., v. 60, p. 619-642.

89. Matsumura, Y., Hori, Т., Kawamata, S., Imura, A., Uchiyama, T. (1999) Intracellular signaling of gp34, the 0X40 ligand: induction of c-jun and c-fos mRNA expression through gp34 upon binding of its receptor, 0X40. J. Immunol., v. 163, № 6, p. 30073011.

90. McDonald, P.P., Fadok, V.A., Bratton, D., Henson, P.M. (1999) Transcriptional and translational regulation of inflammatory mediator production by endogenous TGF-beta in macrophages that have ingested apoptotic cells. J. Immunol., v. 163, p. 61646172.

91. McDonnell, J.M., Fushman, D., Milliman, C.L., Korsmeyer, S.J., Cowburn, D. (1999) Solution structure of the proapoptotic molecule BID: a structural basis for apoptotic agonists and antagonists. Cell, v. 96, p. 625-634.

92. Michaelson, J.S., Bader, D., Kuo, F., Kozak, C., Leder, P. (1999) Loss of Daxx, a promiscuously interacting protein, results in extensive apoptosis in early mouse development. Genes Dev., v. 13, p. 1918-1923.

93. Mineo, C., Anderson, R.G. (1996) A vacuolar-type proton ATPase mediates acidification of plasmalemmal vesicles during potocytosis. Exp. Cell Res., v. 224, p. 237-242.

94. Mineo, C., Ying, Y.S., Chapline, C., Jaken, S., Anderson, R.G. (1998) Targeting of protein kinase Calpha to caveolae. J. Cell Biol., v. 141, №3, p. 601-10.

95. Mosmann, T. (1983) Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods, v. 65, p. 55-63.

96. Mullauer, L., Gruber, P., Sebinger, D., Buch, J., Wohlfart, S., Chott, A. (2001) Mutations in apoptosis genes: a pathogenetic factor for human disease. Mutat. Res., v. 488, №3, p. 211-31.

97. Muzio, M., Stockwell, B.R., Stennicke, H.R., Salvesen, G.S., Dixit, V.M. (1998) An induced proximity model for caspase-8 activation. J. Biol. Chem., v. 273, № 5, p. 2926-2930.

98. Nagata S. (1999) Fas ligand-induced apoptosis. Annu. Rev. Genet., v. 33, p. 29-55. Review.

99. Nagata, S (1997) Apoptosis by death factor. Cell, v. 88, p. 55-65.

100. Nagata, S., Golstein, P. (1995) The Fas death factor. Science, v.267, № 5203, p. 14491456.

101. Nakajima, Т., Ichii, S., Furuyama, J., Tamaoki, Т., Hashimoto, T. (1996) A new alternative splice variant of the mouse Fas antigen with a deletion in the N-terminal portion of the extracellular domain. Life Sciences, v. 58, №9, p. 761-768.

102. Nakamoto, Y., Kaneko, S., Buttner, S.W., Matsushita, E., Kobayashi, K. (1999) Inhibition of peripheral blood lymphocyte apoptosis by soluble fas ligand in patients with hepatocellular carcinoma. Oncol. Rep., v. 6, № 4, p. 733-9.

103. Niehans, G.A., Brunner, Т., Frizelle, S.P., Liston, J.C., Salerno, C.T., Knapp, D.J., Green, D.R., Kratzke, R.A. (1997) Human lung carcinomas express Fas ligand. Cancer Res., v. 57, № 6, p. 1007-1012.

104. Nishimura-Morita, Y., Nose, M., Inoue, Т., Yonehara, S. (1997) Amelioration of systemic autoimmune disease by the stimulation of apoptosis-promoting receptor Fas with anti-Fas mAb. Int Immunol., v. 12, p. 1793-9.

105. Nishitoh, H., Saitoh, M., Mochida, Y., Takeda, K., Nakano, H., Rothe, M., Miyazono, K., Ichijo, H. (1998) ASK1 is essential for JNK/SAPK activation by TRAF2. Mol. Cell, v. 2, №3, p. 389-95.

106. Ogawa, Y., Kuwahara, H., Kimura, Т., Tani, Y., Yonehara, S., Shiraishi, A., Ohtsuki, M. (2001) Therapeutic effect of anti-Fas antibody on a collagen induced arthritis model. J Rheumatol., v. 5, p. 950-5.

107. Oh, P., Mcintosh, D.P., Schnitzer, J.E. (1998) Dynamin at the neck of caveolae mediates their budding to form transport vesicles by GTP-driven fission from the plasma membrane of endothelium. J. Cell Biol., v. 141, p. 101-114.

108. Oh, P., Schnitzer, J.E. (2001) Segregation of heterotrimeric G proteins in cell surface microdomains. G(q) binds caveolin to concentrate in caveolae, whereas G(i) and G(s) target lipid rafts by default. Mol. Biol. Cell., v. 12, №3, p. 685-98.

109. Okamoto, Y., Ninomiya, H., Miwa, S., Masaki, T. (2000) Cholesterol oxidation switches the internalization pathway of endothelin receptor type A from caveolae to clathrin-coated pits in Chinese hamster ovary cells. J. Biol. Chem., v. 275, p. 64396446.

110. Okura, Т., Gong, L., Kamitani, Т., Wada, Т., Okura, I., Wei, C.F., Chang, H.M., Yeh, E.T. (1996) Protection against Fas/APO-1- and tumor necrosis factor-mediated cell death by a novel protein, sentrin. J. Immunol., v. 157, p. 4277-4281.

111. Orlinick, J.R., Elkon, K.B., Chao, M.V. (1997) Separate domains of the human Fas ligand dictate self-association and receptor binding. J. Biol. Chem., v.272, № 51, p. 32221-32229.

112. Orlinick, J.R., Vaishnaw, A., Elkon, K.B., Chao, M.V. (1997) Requirement of cysteine-rich repeats of the Fas receptor for binding by the Fas ligand. J. Biol. Chem., v. 272, № 46, p. 28889-28894.

113. Oshimi, Y., Miyazaki, S. (1995) Fas antigen-mediated DNA fragmentation and apoptotic morphologic changes are regulated by elevated cytosolic Ca2+ level. J. Immunol., v. 154, № 2, p. 599-609.

114. Pan, G., Humke, E.W., Dixit, V.M. (1998) Activation of caspases triggered by cytochrome с in vitro. FEBS Lett., v. 426, p. 151-154.

115. Papoff, G., Cascino, I., Eramo, A., Starace, G., Lynch, D.H., Ruberti, G. (1996) An N-terminal domain shared by Fas/Apo-1 (CD95) soluble variants prevents cell death in vitro. J. Immunol., v. 156, №12, p. 4622-30.

116. Pettmann, В., Henderson, C.E. (1998) Neuronal cell death. Neurone, v. 20, p. 633647.

117. Pluta, A.F., Earnshaw, W.C., Goldberg, I.G. (1998) Interphase-specific association of intrinsic centromere protein CENP-C with HDaxx, a death domain-binding protein implicated in Fas-mediated cell death. J. Cell Sci., v. 111, p. 2029-2041.

118. Pollok, K.E., Kim, Y.J., Hurtado, J., Zhou, Z., Kim, K.K., Kwon, B.S. (1994) 4-1BB T-cell antigen binds to mature В cells and macrophages, and costimulates anti-mu-primed splenic В cells. Eur. J. Immunol., v. 24, № 2, p. 367-374.

119. Predescu, S.A., Predescu, D.N., Palade, G.E. (1997) Plasmalemmal vesicles function as transcytotic carriers for small proteins in the continuous endothelium. Am. J. Physiol., v. 272, p. 937-949.

120. Prior, I.A., Harding, A., Yan, J., Sluimer, J., Parton, R.G., Hancock, J.F. (2001) GTP-dependent segregation of H-ras from lipid rafts is required for biological activity. Nat. Cell Biol., v. 3, p. 368-375.

121. Puvion-Dutilleul, F., Venturini, L., Guillemin, M.C., de The, H., Puvion, E. (1995) Sequestration of PML and SplOO proteins in an intranuclear viral structure during herpes simplex virus type 1 infection. Exp. Cell Res., v. 221, p. 448-461.

122. Raff, M.C. (1992) Social controls on cell survival and cell death. Nature, v. 356, №6368, p. 397-400.

123. Razani, В., Lisanti, M.P. (2001) Caveolins and caveolae: molecular and functional relationships. Exp. Cell Res., v. 271, №1, p. 36-44.

124. Razani, В., Woodman, S.E., Lisanti, M.P. (2002) Caveolae: from cell biology to animal physiology. Pharmacol. Rev., v. 54, №3, p. 431-67.

125. Reap, E.A., Roof, K., Maynor, K., Borrero, M., Booker, J., Cohen, P.L. (1997) Radiation and stress-induced apoptosis: a role for Fas/Fas ligand interactions. Proc. Natl. Acad. Sci., v. 94, №11, p. 5750-5755.

126. Reed, J.C. (1997) Cytochrome c: can't live with it~can't live without it. Cell, v. 91, p. 559-562.

127. Reiter, I., Krammer, В., Schwamberger, G. (1999) Cutting edge: differential effect of apoptotic versus necrotic tumor cells on macrophage antitumor activities. J. Immunol., v.163, №4, p. 1730-1732.

128. Richardson, B.C., Lalwani, N.D., Johnson, K.J., Marks, R.M. (1994) Fas ligation triggers apoptosis in macrophages but not endothelial cells. Eur. J. Immunol., v. 24, №11, p. 2640-2645.

129. Rodriguez, M.S., Desterro, J.M., Lain, S., Midgley, C.A., Lane, D.P., Hay, R.T. (1999) SUMO-1 modification activates the transcriptional response of p53. EMBO J., v. 18, p. 6455-6461.

130. Ros-Baro, A., Lopez-Iglesias, C., Peiro, S., Bellido, D., Palacin, M., Zorzano, A., Camps, M. (2001) Lipid rafts are required for GLUT4 internalization in adipose cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 98, p. 12050-12055.

131. Roth, M.J., Tanese, N., Goff, S.P. (1985) Purification and characterization of murine retroviral reverse transcriptase expressed in Escherichia coli. J. Biol. Chem., v. 260, №16,p.9326-35.

132. Rudel, Т., Zenke, F.T., Chuang, Т.Н., Bokoch, G.M. (1998) p21-activated kinase (РАК) is required for Fas-induced JNK activation in Jurkat cells. J. Immunol., v. 160, №1, p. 7-11.

133. Rybin, V.O., Xu, X., Steinberg, S.F. (1999) Activated protein kinase С isoforms target to cardiomyocyte caveolae: stimulation of local protein phosphorylation. Circ. Res., v. 84, p. 980-988.

134. Saleh, A., Srinivasula, S.M., Acharya, S., Fishel, R., Alnemri, E.S. (1999) Cytochrome с and dATP-mediated oligomerization of Apaf-1 is a prerequisite for procaspase-9 activation. J. Biol. Chem., v. 274, p. 17941-17945.

135. Salih, H.R., Kosowski, S.G., Haluska, V.F., Starling, G.C., Loo, D.T., Lee, F., Aruffo, A.A., Trail, P.A., Kiener, P.A. (2000) Constitutive expression of functional 4-1BB (CD 137) ligand on carcinoma cells. J. Immunol., v. 165, № 5, p. 2903-2910.

136. Salvesen, G.S., Dixit, V.M. (1997) Caspases: intracellular signaling by proteolysis. Cell, v. 91, №4, p. 443-446.

137. Sambrook, J., Fritsch, E.F., Maniatis, Т., Eds., In: Molecular cloning. A laboratory manual. 1989. N-Y. Cold Spring Harbor Laboratory, v. 2, pp. 14.5-14.20.

138. Sargiacomo, M., Sudol, M., Tang, Z., Lisanti, M.P. (1993) Signal transducing molecules and glycosyl-phosphatidylinositol-linked proteins form a caveolin-rich insoluble complex in MDCK cells. J. Cell Biol., v. 122, №4, p. 789-807.

139. Scaffidi, C., Fulda, S., Srinivasan, A., Friesen, C., Li, F., Tomaselli, K.J., Debatin, K.M., Krammer, P.H., Peter, M.E. (1998) Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways. EMBO J., v. 17, p. 1675-1687.

140. Schneider, P., Bodmer, J.L., Holler, N., Mattmann, C., Scuderi, P., Terskikh, A., Peitsch, M.C., Tschopp, J. (1997) Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction. J. Biol. Chem., v.272, № 30, p. 18827-18833.

141. Schulze-Osthoff, K., Ferrari, D., Los, M., Wesselborg, S., Peter, M.E. (1998) Apoptosis signaling by death receptors. Eur. J. Biochem., v. 254, p. 439-459.

142. Schwarz, H., Blanco, F.J., von Kempis, J., Valbracht, J., Lotz, M. (1996) ILA, a member of the human nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor family, regulates T-lymphocyte proliferation and survival. Blood, v. 87, № 7, p. 2839-2845.

143. Seufert, W., Futcher, В., Jentsch, S. (1995) Role of a ubiquitin-conjugating enzyme in degradation of S- and M-phase cyclins. Nature, v. 373, p. 78-81.

144. Shen, Z., Pardington-Purtymun, P.E., Comeaux, J.C., Moyzis, R.K., Chen, D.J. (1996) UBL1, a human ubiquitin-like protein associating with human RAD51/RAD52 proteins. Genomics, v. 36, p. 271-279.

145. Shi, G., Luo, H., Wan, X., Salcedo, T.W., Zhang, J., Wu, J. (2002) Mouse T cells receive costimulatory signals from LIGHT, a TNF family member. Blood, v. 100, №9, p.3279-86.

146. Shu, H.B., Halpin, D.R., Goeddel, D.V. (1997) Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis. Immunity, v. 6, p. 751-763.

147. Simons, K., Ikonen, E. (1997) Functional rafts in cell membranes. Nature, v. 387, p. 569 572.

148. Simons, K., Ikonen, E. (2000) How cells handle cholesterol. Science, v. 290, p. 17216.

149. Smart, E.J., Graf, G.A., McNiven, M.A., Sessa, W.C., Engelman, J.A., Scherer, P.E., Okamoto, Т., Lisanti, M.P. (1999) Caveolins, liquid-ordered domains, and signal transduction. Mol. Cell Biol., v. 19, №11, p. 7289-304.

150. Smart, E.J., Ying, Y., Donzell, W.C., Anderson, R.G. (1996) A role for caveolin in transport of cholesterol from endoplasmic reticulum to plasma membrane. J. Biol. Chem., v. 271, №46, p. 29427-35.

151. Smith, С.A., Farrah, Т., Goodwin, R.G. (1994) The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death. Cell, v.76, № 6, p. 959-62.

152. Stahlhut, M., van Deurs, B. (2000) Identification of filamin as a novel ligand for caveolin-1: evidence for the organization of caveolin-1-associated membrane domains by the actin cytoskeleton. Mol. Biol. Cell, v. 11, p. 325-337.

153. Starling, G.C., Bajorath, J., Emswiler, J., Ledbetter, J.A., Aruffo, A., Kiener, P.A. (1997) Identification of amino acid residues important for ligand binding to Fas. J. Exp. Med., v. 185, №8, p. 1487-1492.

154. Steller, H. (1995) Mechanisms and genes of cellular suicide. Science, v. 267, № 5203, p. 1445-1449.

155. Stuber, E., Neurath, M., Calderhead, D., Fell, H.P., Strober, W. (1995) Cross-linking of 0X40 ligand, a member of the TNF/NGF cytokine family, induces proliferation and differentiation in murine splenic В cells. Immunity, v. 2, № 5, p. 507-521.

156. Suda, Т., Hashimoto, H., Tanaka, M., Ochi, Т., Nagata, S. (1997) Membrane Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand blocks the killing. J. Exp. Med., v. 186, №12, p. 2045-50.

157. Suda, Т., Takahashi, Т., Golstein, P., Nagata, S. (1993) Molecular cloning and expression of the Fas ligand: a novel member of the tumor necrosis factor family. Cell, v.75, №6, p. 1169 -78.

158. Suzuki, I., Fink, P.J. (1998) Maximal proliferation of cytotoxic T lymphocytes requires reverse signaling through Fas ligand. J. Exp. Med., v. 187, № 1, p. 123-128.

159. Suzuki, I., Fink, P.J. (2000) The dual functions of fas ligand in the regulation of peripheral CD8+ and CD4+ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., v. 97, № 4, p. 1707-1712.

160. Suzuki, I., Martin, S., Boursalian, Т.Е., Beers, C., Fink, P.J. (2000) Fas ligand costimulates the In vivo proliferation of CD8(+) T cells. J. Immunol., v. 165, № 10, p. 5537-5543.

161. Tanaka, M., Itai, Т., Adachi, M., Nagata, S. (1998) Downregulation of Fas ligand by shedding. Nat. Med., v. 4, № 1, p. 31-6.

162. Thompson, C.B. (1995) Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science, v. 267, p. 1456-1462.

163. Torii, S., Egan, D.A., Evans, R.A., Reed, J.C. (1999) Human Daxx regulates Fas-induced apoptosis from nuclear PML oncogenic domains (PODs). EMBO J., v. 18, p. 6037-6049.

164. Vassilev, A., Ozer, Z., Navara, C., Mahajan, S., Uckun, F.M. (1999) Bruton's tyrosine kinase as an inhibitor of the Fas/CD95 death-inducing signaling complex. J. Biol. Chem., v. 274, p. 1646-1656.

165. Wallach, D. (1984) Preparations of lymphotoxin induce resistance to their own cytotoxic effect. J. Immunol., v. 132, p. 2464-2469.

166. Wallach, D., Boldin, M.P., Kovalenko, A.V., Malinin, N.L., Mett, I.L., Camonis, J.H. (1998) The yeast two-hybrid screening technique and its use in the study of protein-protein interactions in apoptosis. Curr. Opin. Immunol., v. 10, № 2, p. 131-136.

167. Wallach, D., Varfolomeev, E.E., Malinin, N.L., Goltsev, Y.V., Kovalenko, A.V., Boldin, M.P. (1999) Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms. Annu. Rev. Immunol., v. 17, p. 331-67. Review.

168. Wang, K., Yin, X.M., Chao, D.T., Milliman, C.L., Korsmeyer, S.J. (1996) BID: a novel BH3 domain-only death agonist. Genes Dev., v. 10, p. 2859-2869.

169. Watanabe-Fukunaga, R., Brannan, C.I., Copeland, N.G., Jenkins, N.A., Nagata, S. (1992) Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis. Nature, v. 356(6367), p. 314-7.

170. Wiley, S.R., Goodwin, R.G., Smith, C.A. (1996) Reverse signaling via CD30 ligand. J. Immunol., v. 157, № 8, p. 3635-3639.

171. Wright, D.A., Futcher, В., Ghosh, P., Geha, R.S. (1996) Association of human fas (CD95) with a ubiquitin-conjugating enzyme (UBC-FAP). J. Biol. Chem., v. 271, p. 31037-31043.

172. Wyllie, A.H., Kerr, J.F., Currie, A.R. (1980) Cell death: the significance of apoptosis. Int. Rev. Cytol., v. 68, p. 251-306.

173. Xerri, L., Devilard, E., Hassoun, J., Mawas, C., Birg, F. (1997) Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also coexpressed with Fas in various epithelial tissues. Mol. Pathol., v. 50, № 2, p. 87-91.

174. Yamamoto, M., Toya, Y., Jensen, R.A., Ishikawa, Y. (1999) Caveolin is an inhibitor of platelet-derived growth factor receptor signaling. Exp. Cell Res., v. 247, p. 380388.

175. Yamamoto, M., Toya, Y., Schwencke, C., Lisanti, M.P., Myers, M., Ishikawa, Y. (1998) Caveolin is an activator of insulin receptor signaling. J. Biol. Chem., v. 273, p. 26962-26968.

176. Yang, X., Khosravi-Far, R., Chang, H.Y., Baltimore, D. (1997) Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis. Cell, v. 89, p. 1067-1076.

177. Yonehara, S., Ishii, A., Yonehara, M. (1989) A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor. J. Exp. Med., v. 169, №5, p. 1747-1756.

178. Yoshida, H., Kong, Y.Y., Yoshida, R., Elia, A.J., Hakem, A., Hakem, R., Penninger, J.M., Мак, T.W. (1998) Apafl is required for mitochondrial pathways of apoptosis and brain development. Cell, v. 94, p. 739-750.

179. Zhang, H., Yang, Y., Horton, J.L., Samoilova, E.B., Judge, T.A., Turka, L.A., Wilson, J.M., Chen, Y. (1997) Amelioration of collagen-induced arthritis by CD95 (Apo-l/Fas)-ligand gene transfer. J. Clin. Invest., v. 100, №8, p. 1951-1957.

180. Zhong, S., Salomoni, P., Ronchetti, S., Guo, A., Ruggero, D., Pandolfi, P.P. (2000) Promyelocytic leukemia protein (PML) and Daxx participate in a novel nuclear pathway for apoptosis. J. Exp. Med., v. 191, p. 631-640.

181. Zou, H., Henzel, W.J., Liu, X., Lutschg, A., Wang, X. (1997) Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3. Cell, v. 90, p. 405-413.

182. Zou, H., Li, Y., Liu, X., Wang, X. (1999) An APAF-1.cytochrome с multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J. Biol. Chem., v. 274, p. 11549-11556.

183. Фельдман, Н.Б., Киселев, С.М., Гукасова, Н.В., Посыпанова, Г.А., Луценко, С.В., Северин, С.Е. (2000) Противоопухолевая активность коньюгата а-фетопротеина с доксорубицином in vitro и in vivo. Биохимия, т. 65, вып. 8, стр. 1140-1145.