Взаимосвязь молекулярных механизмов клеточной гибели, опосредованной рецепторами семейства TNF-Rs тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Белецкий, Игорь Петрович

• Белецкий, Игорь Петрович
• доктор биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор биологических наук Белецкий, Игорь Петрович

Введение.

1.1. Семейства Т№ЛЧСР-рецеп горов и ТОТ-лигандов.

1.2. Передача сигналов, опосредованная Т№-М.

1.2.1. Передача сигналов, опосредованная комплексом Т№-М- 17 ТКАОБ-ТКАР2.

1.2.2. Передача сигналов, опосредованная комплексом Т№-М- 20 ТОЛОО-КАШ).

1.2.3. Передача сигналов, опосредованная комплексом TNF-RI-TRADD

-RIP.

1.3. Передача сигналов, опосредованная TNF-RII.

1.3.1. TNF-RII и активация NF-кВ и JNK.

1.3.2. TNF-RII и активация апоптоза.

1.4. Передача сигналов, опосредованная Fas-антигеном.

1.4.1. Передача сигналов, опосредованная комплексом Fas-FADD.

1.4.2. Передача сигналов, опосредованная комплексом Fas-DAXX.

1.4.3. Взаимодействия Fas с белками, отличными от FADD и DAXX.

1.5. Растворимые рецепторы семейства TNF/NGF-Rs.

1.6. «Обратная сигнализация», опосредованная лигандами 47 TNF семейства.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь молекулярных механизмов клеточной гибели, опосредованной рецепторами семейства TNF-Rs»

На основании анализа морфологических и биохимических изменений в погибающих клетках были обнаружены два основных типа клеточной гибели -апоптоз и некроз (Wyllie et al., 1980). Некротическая гибель, как предполагается, является пассивным ответом клеток на внешние воздействия, повреждающие, прежде всего, плазматическую мембрану (Wyllie et al., 1980; Raff, 1992). Удаление некротических клеток в организме сопровождется активацией воспалительных реакций (Reiter et al., 1999). Апоптоз в отличие от некроза рассматривается как активный суицидный процесс, направленный на предотвращение ДНК-зависимых синтетических реакций и необходимый для нормального протекания процессов эмбрио- и морфогенеза, гомеостаза и функционирования различных дифференцированных клеток (Raff, 1992; Steller, 1995). Апоптотическая гибель клеток протекает без индукции воспаления (McDonald et al., 1999; Freire-de-Lima et al., 2000). Интерес к этому типу клеточной гибели усилился в последние годы в связи с установлением важной роли этого явления в развитии многих заболеваний - онкологических, инфекционных, нейродегенеративных и др. (Fisher, 1994; Thompson, 1995; Pettmann, Henderson, 1998). Выяснение механизмов клеточной гибели при различных патологиях позволяет не только понять причины заболеваний, но и осуществлять направленный поиск способов лечения.

Высшие организмы, сохраняя многие характерные для простейших многоклеточных способы элиминации нежелательных клеток, приобрели собственные специализированные механизмы запуска апоптоза. Одним из таких строго регулируемых механизмов является взаимодействие определенных рецепторов клеточной мембраны с соответствующими лигандами. Достаточно условно известные семейства рецепторов и лигандов можно разделить на два класса - прямо или опосредованно индуцирующих клеточную гибель. К семействам, косвенно вызывающим апоптоз, можно отнести серин/треонин-киназные рецепторы и их лиганды (Ying et al, 1999; Choi et al., 1999; Sanchez et al., 1999), тирозин-киназные рецепторы и их лиганды (Okura et al., 1998; Dormann, Bauer, 1998), интерлейкины (IL) и их рецепторы (Van Parijs et al., 1999; Oskeritzian et al., 1999) и другие. Активация этих рецепторов соответствующими лигандами при некоторых условиях приводит к индукции конфликтующих/противоречивых сигналов, одновременное выполнение которых несовместимо с жизнедеятельностью клеток, что и обусловливает включение апоптотических механизмов. Другой класс составляют семейства TNF/NGF-рецепторов и TNF-лигандов, включающие так называемые "death receptors" и их лиганды (Schulze-Osthoff et al., 1998; Baker, Reddy, 1998; Ashkenazi, Dixit, 1998). Индукция клеточной гибели является одной из основных функций многих членов этих семейств, а для некоторых, по-видимому, единственной. Исследования, выполненные в последнее десятилетие, значительно детализировали представления о молекулярных механизмах апоптоза, вызванного взаимодействием лигандов семейства TNF и их рецепторов. Для одного из цитокинов этого семейства (Fas-лиганд) прослежена практически полностью одна из возможных последовательностей реакций от связывания с рецептором на клеточной мембране до межнуклеосомной деградации хроматина (Nagata, 1998; Liu et al., 1997). Вместе с тем, обилие экспериментального материала, полученного на различных моделях клеточной гибели, индуцированной членами семейства TNF/NGF, не только позволило ответить на поставленные ранее вопросы, касающиеся идентификации конкретных молекул, участвующих в реализации апоптоза, но и выдвинуло новые проблемы. Одна из них - взаимоотношение сигнальных путей, приводящих к гибели клеток. На сегодняшний день известно более двух десятков членов TNF/NGF семейства (Nagata, 1997). Показано, что начальные этапы передачи цитотоксического сигнала, специфические для различных рецепторов семейства TNF/NGF-рецепторов, взаимосвязаны через сеть специальных адаптерных белков (Wallach et al., 1998), способных индуцировать активность каспаз. Активированные каспазы, в свою очередь, расщепляют разнообразные внутриклеточные белки, модифицируя таким образом их функциональные свойства. Совокупность этих изменений, как предполагается, и приводит к гибели клеток по типу апоптоза (Slee, 1999). Однако данная последовательность событий оставляет невыясненными целый ряд вопросов. Существуют ли несколько независимых путей клеточной гибели, или пусковые механизмы передачи цитотоксического сигнала, опосредованные различными рецепторами семейства TNF/NGF-рецепторов, активируют универсальную цепь событий, приводящих к гибели клеток; влияют ли запуск одного цитотоксического пути на функционирование другого; имеются ли общие этапы в ходе реализации различных механизмов гибели; является ли сеть адаптерных белков единственным этапом, на котором возможно пересечение различных цитотоксических путей; каковы роль и место других белков, участвующих в регуляции апоптоза (р53, p21/WAFl, Bcl-2 семейства и др.). Очевидно, что ответы на эти вопросы позволили бы не только расширить наши представления о клеточном метаболизме и функционировании многоклеточного организма, но и предложить эффективные пути модификации клеточной гибели и, соответственно, связанных с этим процессом патологий.

1.1. Семейства TNF/NGF-рецепторов и TNF-лигандов.

В настоящее время к семейству TNF/NGF-рецепторов (TNF/NGF-Rs) относят TNF-RI (p55R/CD120a), TNF-RII (p75R/CD120b), TNF-RIII (TNF-Rrp/LTp-R), Fas (Apo-l/CD95), NGF-RI (p75NGF-R/p75NTR), CD27, CD30, CD40, 0X40, 4-IBB, DR3 (Apo-3/WSL-l/LARD/TRAMP), DR4 (TRAIL-R1), DR5 (KILLER/TRAIL-R2), DR6, RANK, OPG (OCIF/FDCR-1/TR1), GITR (AITR), TNFRSF19 (Schulze-Osthoff et al., 1998; Ashkenazi, Dixit, 1998). Кроме этих белков, обнаруженных в человеческих клетках, в семейство входят рецептор CAR1, выявленный в клетках цыпленка (Brojatsch et al., 1996), и белки герпесвируса HVEM (TR2) (Montgomery et al., 1996; Tan et al., 1997) и вирусов оспы (poxviruses), кодируемые генами CrmB, CrmC, and CrmD и их гомологами (Smith et al., 1994; Alcami et al., 1999). Отдельная группа белков этого семейства состоит из так называемых "с1есоу"-рецепторов - DcRl (LIT/TRID/TRAIL-R3), DcR2 (TRAIL-R4) и DcR3 (TR6), являющихся укороченными вариантами TNF/NGF-рецепторов (Ashkenazi, Dixit, 1998).

Рецепторы TNF/NGF-Rs семейства являются структурно подобными мембранными белками I типа. В их составе различают экстраклеточную (N-концевую), трансмембранную и внутриклеточную (С-концевую) области. Лиганд-связывающие домены экстраклеточной части этих рецепторов характеризуются наличием 2-6 повторяющихся последовательностей длиной около 40 аминокислот, обогащенных Cys (Smith et al., 1994). Совокупность биохимических и кристалло-графических данных, полученных, прежде всего, при исследовании TNF-RI, указывает на то, что цистеины соседних молекул рецептора способны образовывать межмолекулярные дисульфидные связи, стабилизирующие активированные рецепторы в виде ди- или тримеров (Banner et al., 1993). В цитоплазматической части некоторых членов этого семейства обнаружена гомологичная последовательность, названная «доменом смерти» ("death domain") (Tartaglia et al., 1993; Itoh, Nagata, 1993). Впервые этот домен был идентифицирован Tartaglia и соавторами, которые показали, то 80-ти аминокислотная последовательность на С-конце внутриклеточной области рецептора необходима и достаточна для запуска и передачи цитотоксического сигнала. Эксперименты с TNF-RI и анализ других членов TNF/NGF-Rs семейства, содержащих «домен смерти», позволили установить, что функциональные свойства этого домена не зависят от его положения относительно экстраклеточной части рецептора. Оказалось, что структура "домена смерти", полученная с помощью ЯМР-спектроскопии, представлена шестью антипараллельными а-спиралями, две из которых, а.2 и аЗ, определяют межмолекулярное взаимодействие "доменов смерти", и в частности, гомоассоциацию рецепторов и их взаимодействие с адаптерными белками (Huang et al, 1996).

Для большинства членов этого семейства кроме трансмембранных форм известны растворимые формы рецепторов. Растворимые молекулы образуются в результате отщепления экстраклеточной части мембрано-связанных рецепторов (TNF-RI, TNF-RII, CD27, CD30, CD40) или альтернативного сплайсинга, приводящего к элиминации трансмембранного участка (Fas, 4-1ВВ). Растворимым рецептором является DcR3 (TR6), один из "decoy''-рецепторов, поскольку в его гене отсутствует последовательность, кодирующая трансмембранную область (Pitti et al., 1998; Yu et al., 1999). Взаимосвязь мембрано-связанных и растворимых форм TNF/NGF-рецепторов будет рассмотрена ниже (см. § 1.5.).

Лиганды, узнаваемые рецепторами TNF/NGF-Rs семейства, образуют семейство TNF-лигандов *- TNF, LT-a, LT-ß, FasL (CD95L), CD27L (CD70), CD30L(CD153), CD40L (CD154), OX40L (gp34), 4-1BBL, Apo-3L (TWEAK), Apo-2L (TRAIL), RANKL (ODF/TRANCE/OPGL), GITRL (AITRL/TL6), LIGHT (HVEM-L), APRIL, BAFF (THANK/TALL), VEGI, TNFSF20. В отличие от соответствующих рецепторов лиганды этого семейства являются белками II типа, содержащими экстраклеточную (С-концевую), трансмембранную и короткую внутриклеточную (N-концевую) области. Семейственность TNF-лигандов обусловлена их похожей структурой, состоящей из антипараллельных ß-цепей, упакованных в виде «jelly го11»-структуры. Считается, что все активные TNF-лиганды существуют в форме гомотримеров, индуцируя таким образом олигомеризацию соответствующих рецепторов (Jones et al., 1992; Banner et al., 1993). Единственными известными на сегодня лигандами, способными образовывать гетеротримеры, являются LT-a и LT-ß (LT-аз, LT-ai/ß2, LT-a2/ßi) (Browning et al., 1993). Лиганды этого семейства синтезируются как мембрано-связанные белки, однако для большинства из них показано существование и растворимых форм, представленных экстраклеточными областями молекул. Специфический протеолиз трансмембранных форм с образованием секретируемых TNF-лигандов катализируется, как правило, теми или иными

- Фактор роста нервов (МОР), взаимодействующий с NGF-RI, структурно отличается от других ТОТ-лигандов, и поэтому не включен в данное семейство. металлопротеазами (Black et al., 1997; Tanaka et al., 1998). Функциональная активность растворимых и трансмембранных лигандов может различаться на несколько порядков (Grell et al., 1995; Hohlbaum et al., 2000). Наиболее вероятной причиной этого является разная аффинность двух форм лиганда к лиганд-связывающему домену соответствующего рецептора, обусловленная, по-видимому, их различными структурными свойствами. Кроме того, при анализе эффектов межклеточных взаимодействий TNF-лигандов и их рецепторов нельзя исключить возможное влияние на клетку-мишень других лиганд-рецепторных систем, не контролируемых в эксперименте.

Взаимодействие лигандов и рецепторов этих семейств может вызывать различные клеточные ответы в зависимости от типа клеток, их метаболического состояния и окружения. Возможные варианты лиганд-рецепторных пар и некоторые примеры клеточных реакций, активируемых связыванием рецепторов TNF/NGF-Rs семейства и их лигандов, приведены в таблице 1. Обращают на себя внимание, во-первых, большое количество рецепторов и лигандов, входящих в эти семейства, при этом их тканеспецифичность довольно условна; и во-вторых, кросс-реактивность различных рецепторов и лигандов -узнавание одним рецептором разных лигандов и связывание одного лиганда с несколькими рецепторами. Все это наряду с широким распространением мембрано-связанных и растворимых форм TNF-лигандов и TNF/NGF-рецепторов в организме дает основание полагать, что, с одной стороны, существует возможность прямого контакта и дистантного/гуморального/ паракринного взаимодействия между клетками самых различных типов за счет рецепторов и лигандов этих семейств, а с другой, существование механизмов, строго регулирующих экспрессию этих белков и, соответственно, межклеточ

Таблица 1. Семейства TNF/NGF-рецепторов и TNF-лигандов

Рецептор Наличие «домена смерти» Лиганд Клеточный ответ на активацию рецептора Ссылки

1. TNF-RI (p55R/CD120a) + TNFH LT-cc Гибель Пролиферация Дифференцировка Mackay et al., 1994; Boldin et al., 1995; Schuchmann et al., 1995; Liu et al., 1996; Lardon et al., 1997; Kulmburg et al., 1998; Gonzalez et al, 1998; Baxter et al., 1999

2. TNF-RII (p75R/CD120b) - TNFh LT-a Гибель Пролиферация Дифференцировка Mason et al., 1995; Grell et al., 1998; Pimentel-Muinos & Seed, 1999

3. TNF-RIII (TNF-Rrp/ LTp-R) - LT-ai/p2, LT-a2/Pi и LIGHT Гибель Дифференцировка Browning et al., 1996a, 1996b; Rennert et al., 1996; Koni et al., 1997; Zhai et al., 1998

4. Fas (Apo-l/CD95) + FasL (CD95L) Гибель Пролиферация (?) Itoh et al., 1991; Boldin et al., 1995; Aggarwal et al., 1995

5. NGF-RI (p75NGF-R/ + NGF, BDNF, NT-3 и NTp75NTR) 4

6. CD27 - CD27L (CD70)

7. CD30 - CD30L (CD153)

8. CD40 - CD40L (CD 154)

9. OX40 - OX40L (gp34)

10. 4-IBB (CD 137) - 4-1BBL

Гибель Дифференцировка Пролиферация Cárter et al., 1996; Frade, Barde, 1998; Casaccia-Bonnefil et al., 1998; Bono et al., 1999

Дифференцировка Пролиферация Bowman et al., 1994; Brown et al., 1995; Yang et al., 1996

Гибель Дифференцировка Пролиферация Gruss et al., 1994; Shanebeck et al., 1995; Telford et al., 1997; Masuda et al., 1998; Chiarle et al., 1999

Гибель Дифференцировка Пролиферация Flores-Romo et al., 1997; Ribeiro et al., 1998; Brossart et al., 1998; Mullins et al., 1998; Blair et al., 2000

Дифференцировка Пролиферация Stuber et al., 1995; Stuber E, Strober, 1996; Ohshima et al., 1997

Пролиферация DeBenedette et al., 1995; Hurtado et al., 1995; Tan et al., 1999

11. DR3 (Apo-3/WSL-1/LARD/TRAMP) + Apo-3L (TWEAK)

12. DR4 (TRAIL-R1) + Apo-2L (TRAIL)

13. DR5 (KILLER/TRAIL-R2) + Apo-2L (TRAIL)

14. DR6 + ?

15. RANK - RANKL (ODF/OPGL/ TRANCE)

16. OPG (OCIF/FDCR-1 /TR1) + RANKL (ODF/OPGL/ TRANCE) h TRAIL

17. GITR (AITR) - GITRL (AITRL/TL6)

Гибель

Дифференцировка (?) Гибель

Гибель

Гибель

Дифференцировка Пролиферация

Дифференцировка Ингибирование гибели

Chinnaiyan et al., 1996; Grenet et al., 1998; Marsters et al., 1996, 1998

Pan et al., 1997; Schneider et al., 1997a, 1997b; Chaudhaiy et al., 1997; Wen-Hui et al., 1999

Walczak et al., 1997; MacFarlane et al., 1997; Schneider et al., 1997; Chaudhary et al., 1997; Sheikh et al., 1998

Pan et al., 1998

Anderson et al., 1997; Darnay et al., 1998; Arai et al, 1999

Simonet et al., 1997; Yun et al, 1998; Emery et al., 1998 Yasuda et al., 1998

Nocentini et al., 1997; Gurney et al.,

18. CAR1 + ?

19. HVEM (TR2) - LT-a h LIGHT

20. CrmB, CrmC h CrmD - TNF

21. DcRl (LIT/TRID/TRAIL-R3) - Apo-2L (TRAIL)

22. DcR2 (TRAIL-R4) + Apo-2L (TRAIL)

23. DcR3 (TR6) - FasL h LIGHT

24. TNFRSF19 - ?

Гибель Гибель

Дифференцировка Ингибирование гибели Ингибирование гибели Ингибирование гибели Ингибирование гибели

1999; Kwon et al., 1999

Brojatsch et al., 1996

Montgomery et al., 1996; Marsters et al., 1997; Kwon et al., 1997; Mauri et al., 1998

Smith et al., 1994; Cunnion, 1999; Alcami et al., 1999

Sheridan et al., 1997; Pan et al., 1997; Sheikh etal., 1999

Marsters et al., 1997; MacFarlane et al., 1997; Degli-Esposti et al., 1997

Pitti et al., 1998;Yu et al., 1999

Hu et al., 1999

25. ? APRIL

26. BAFF/THANK

27. ? VEGI

28. ? TNFSF20

Пролиферация НаЬпе а1., 1998

Гибель 8с1те1с1ег е! а1., 1999; МикИорасШуау et

Пролиферация а1, 1999; Маскау ег а!., 1999

Гибель Яии Й а!., 1999; НапскБ ег а1., 1999

Пролиферация

Гибель ТпЬоику & а.1, 1999

Пролиферация ные взаимосвязи. Ниже на основе известных на сегодня молекулярных механизмов передачи сигналов будут рассмотрены возможные взаимоотношения между цитотоксическими путями, опосредованными активацией некоторых рецепторов и лигандов TNF семейства, и способы их регуляции.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Белецкий, Игорь Петрович

Выводы

1. Пути передачи цитотоксических сигналов, индуцированных взаимодействием различных рецепторов, TNF-R1 и TNF-R2, с одним и тем же лигандом, TNF, могут быть активированы независимо друг от друга. Активация Т№-К2-специфического пути передачи сигнала требует кросс-сшивки молекул TNF-R2.

2. TNF-R2 способен регулировать доступность TNF для TNF-R1 и таким образом влиять на активацию TNF-R1-опосредованного апоптоза Такая регуляция не зависит от кросс-сшивки молекул TNF-R2 и не вовлекает цитоплазматическую часть TNF-R2.

3. При активации TNF-рецепторов и Fas-рецептора запускаются одинаковые сигнальные процессы в клетках-мишенях, вовлекающие митохондриальные белки, однако начальные этапы различаются, по крайней мере, по скорости передачи сигнала. Активация TNF-рецепторов приводит к «десенситизации» клеток к Fas-опосредованному апоптозу, и наоборот, стимуляция Fas-рецептора ингибирует гибель, опосредованную TNF-рецепторами.

4. Повышенная экспрессия Fas-рецептора приводит к усилению не только Fas-опосредованного апоптоза, но и TNF-зависимой клеточной гибели, указывая на то, что взаимосвязь между TNF- и Fas-зависимыми цитотоксическими путями может осуществляться на уровне рецепторов и/или рецептор-ассоциированных белков.

5. Одним из критериев, определяющих чувствительность клеток к Fas-зависимому апоптозу, является соотношение растворимой и трансмембранной форм Fas-рецптора. Альтернативный сплайсинг Fas мРНК,

Заключение

На основе выполненных работ и литературных данных можно выделить несколько способов или уровней взаимодействия различных сигнальных путей, опосредованными активацией рецепторов и лигандов TNF семейства.* Первый заключается во взаимодействии одних и тех же лигандов с разными рецепторами и наоборот (см. табл.1). Экспрессия и доступность способных взаимодействовать трансмембранных и растворимых рецепторов и лигандов определяется, очевидно, типом клеток и природой получаемых извне сигналов. Следующий уровень - непосредственное межмолекулярное взаимодействие различных рецепторов семейства TNF/NGF-Rs, показанное пока исключительно в экспериментах in vitro (Boldin et al., 1995a; Papoff et al., 1999; Siegel et al., 2000). Возможность межрецепторного взаимодействия зависит, по-видимому, от уровня экспрессии рецепторов и белков, входящих в сигнальный комплекс, ассоциированный с рецепторами. На третьем уровне взаимосвязи сигнальных В последние годы появились работы, указывающие на существование взаимосвязи не только цитотоксических сигнальных путей, опосредованных TNF/NGF-рецепторами и их лигандами, но и сигнальных механизмов, индуцированных рецепторами различных семейств. Такие межсемейные взаимодействия описаны, например, для TNF-RI и тирозин киназных рецепторов (Hildt, Oess, 1999), TNF-Rs и EGFR (Habib et al., 2000). Таким образом, взаимосвязь цитотоксических сигнальных путей, опосредованных семействами рецепторов и лигандов TNF/NGF, являются, по-видимому, частным случаем взаимодействия различных механизмов передачи сигнала. путей основную роль играют адапторные белки, способные физически ассоциировать не только с различными рецепторами, но и между собой и молекулами, обладающими той или иной ферментативной активностями (Boldin et al., 1995b; Chinnaiyan et al., 1996; Grimm et al, 1996; Takeuchi et al., 1996; Yang et al, 1997). Многочисленные экспериментальные данные, посвященные исследованию этих молекул, заставляют рассматривать их как ключевое звено, обеспечивающее пересечение различных сигнальных путей. И наконец, феномен «обратной сигнализации» представляет собой пример еще одного, межклеточного, способа взаимодействия различных цитотоксических сигнальных механизмов (van Essen et al., 1995; Wiley et al., 1996; Desbarats et al., 1998; Suzuki, Fink, 1998; Matsumura et al., 1999; Watts et al., 1999; Ulisse et al., 2000).

Биологический смысл существования многообразных и взаимозависимых механизмов цитотоксической сигнализации заключается, по-видимому, в строгой регуляции процессов клеточной гибели в многоклеточном организме. Совокупность межклеточных реакций, приводящих к гибели тех или иных клеток, включает в себя, по-видимому, не только направленную элиминацию нежелательных клеток, что необходимо для поддержания нормального функционирования организма, но и своего рода «сопротивление» убиваемых клеток. На примере TNF можно представить следующую последовательность событий. TNF, трансмембранный или секретируемый активированными Т-клетками, связывается с трансмембранным TNF-рецепторами клеток-мишеней. Клетки-мишени в ответ на TNF способны синтезировать различные цитокины, в частности Fas-лиганд (Choi et al., 1999). Fas-лиганд, экспрессируемый клетками-мишенями, может вызывать гибель клеток, несущих трансмембранный Fas-антиген. В рассматриваемом примере это Т-клетки. Если концентрация синтезированного de novo Fas-лиганда достаточно велика для индукции гибели Т-клеток, они погибают (Suda et al., 1997; Zhang et al., 1999), синтез TNF прекращается, и клетки-мишени выживают. При низких концентрациях Fas-лиганда и сохранении стимулов, активирующих Т-клетки, с одной стороны, увеличивается продукция TNF, с другой, уменьшается экспрессия трансмембранного Fas-антигена и увеличивается синтез растворимого Fas-антигена в активированных клетках. Т-клетки становятся устойчивыми к Fas-опосредованному апоптозу, продолжая секретировать TNF. Клетки-мишени, уже провзаимодействовавшие с TNF, становятся нечувствительными к последующей обработке TNF («эффект десенситизации») и продолжают синтезировать Fas-лиганд. Следует отметить, что в том случае, если клетки-мишени несут Fas-антиген, повышенная экспрессия Fas-лиганда не вызывает их гибели, поскольку предобработка TNF ингибирует чувствительность клеток к Fas-опосредованному апоптозу. Растворимый Fas-антиген, продуцируемый в нашем случае Т-клетками, связывается с трансмембранным Fas-лигандом клеток-мишеней, индуцируя их гибель. Клетки-мишени, в свою очередь, снижают синтез Fas-лиганда и увеличивают синтез Fas-антигена. Fas-антиген, экспрессируемый клетками-мишенями, способен взаимодействовать с Fas-лигандом активированных клеток. В зависимости от природы активированных клеток стимуляция трансмембранного Fas-лиганда может вызывать их пролиферацию или гибель (Desbarats et al., 1998; Suzuki, Fink, 1998). Возможно, что такой «обмен» цитокинами и их рецепторами между эффекторными клетками и клетками-мишенями может продолжаться далее до тех пор, пока баланс не будет сдвинут

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Белецкий, Игорь Петрович, 2001 год

1. .Adam, D., Adam-Klages, S., Kronke, M. Identification of p55 tumor necrosis factor receptor-associated proteins that couple to signaling pathways not initiated by the death domain// J. Inflamm. 1995-1996a - v. 47, № 1-2 - P. 61-66.

2. Adam, D., Wiegmann, K., Adam-Klages, S., Ruff, A., Kronke, M. A novel cytoplasmic domain of the p55 tumor necrosis factor receptor initiates the neutral sphingomyelinase pathway.// J. Biol. Chem. 1996b - v. 271, № 24 - P. 46174622.

3. Adam-Klages, S., Adam, D., Wiegmann, K., Struve, S., Kolanus, W., Schneider-Mergener, J., Kronke, M. FAN, a novel WD-repeat protein, couples the p55 TNF-receptor to neutral sphingomyelinase.// Cell 1996 - v. 86, № 6 - P. 937-947

4. Aderka, D. The potential biological and clinical significance of the soluble tumor necrosis factor receptors.// Cytokine Growth Factor Rev. 1996 - v. 3 - P.231-240.

5. Aggarwal, B.B., Singh, S., LaPushin, R., Totpal, K. Fas antigen signals proliferation of normal human diploid fibroblast and its mechanism is different from tumor necrosis factor receptor// FEBS Lett. 1995 - v. 364, № 1 - P. 5-8.

6. Alcami, A., Khanna, A., Paul, N.L., Smith, G.L. Vaccinia virus strains Lister, USSR and Evans express soluble and cell-surface tumour necrosis factor receptors// J. Gen. Virol. 1999 - v. 80, Pt. 4 - P. 949-959.

7. Ashkenazi, A., Dixit, V.M. Death receptors: signaling and modulation// Science -1998-v. 281, № 5381 -p. 1305-1308.

8. Atkinson, E.A., Ostergaard, H., Kane, K., Pinkoski, M.J., Caputo, A., Olszowy, M.W., Bleackley, R.C. A physical interaction between the cell death protein Fas and the tyrosine kinase p59fynT.// J. Biol. Chem. 1996 - v. 271, № 11 - P. 5968-5971.

9. Ausubel, F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G., Smith J.A., Struhl K., Albright L.M., Coen D.M., Varki A.(eds.) Current protocols in molecular biology.// Greene Publishing Associates. Wiley & Sons, Inc., N.-Y., 1994.

10. Baker, S.J., Reddy, E.P. Modulation of life and death by the TNF receptor superfamily// Oncogene 1998 - v. 17, № 25 - P. 3261-3270.

11. Balachandran, S., Kim, C.N., Yeh, W.C., Mak, T.W., Bhalla, K., Barber, G.N. Activation of the dsRNA-dependent protein kinase, PKR, induces apoptosis through FADD-mediated death signaling.// EMBO J. 1998 - v. 17, № 23 - P. 6888-6902.

12. Bazzoni, F., Alejos, E., Beutler, B. Chimeric tumor necrosis factor receptors with constitutive signaling activity.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995 - v. 92, № 12 -P. 5376-5380.

13. Benedict, M.A., Hu, Y., Inohara, N., Nunez, G. Expression and functional analysis of apaf-1 isoforms. Extra Wd-40 repeat is required for cytochrome c binding and regulated activation of procaspase-9.// J. Biol. Chem. 2000 - v. 275, № 12 - P. 8461-8468.

14. Bigda, J., Beletsky I., Brakebusch C., Varfolomeev E., Engelman H., Bigda J., Holtmann H., Wallach D.Dual role of the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptor in TNF cytotoxicity.// J. Exp. Med. 1994 - v. 180, № 2 - P. 445-460.

15. Blotta, M.H., Marshall, J.D., DeKruyff R.H., Umetsu, D.T. Cross-linking of the CD40 ligand on human CD4+ T lymphocytes generates a costimulatory signal that up-regulates IL-4 synthesis// J. Immunol. -1996 v. 156, № 9 - P. 31333140.

16. Boldin, M.P., Goncharov, T.M., Goltsev, Y.V., Wallach, D. Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death// Cell 1996 - v. 85, № 6 - P. 803-815.

17. Boldin, M.P., Mett, I.L., Wallach, D. A protein related to a proteasomal subunit binds to the intracellular domain of the p55 TNF receptor upstream to its 'death domain'.// FEBS Lett. 1995 - v. 367, № 1 - 39-44.

18. Bono, F., Lamarche, I., Bornia, J., Savi, P., Delia Valle, G., Herbert, J.M. Nerve growth factor (NGF) exerts its pro-apoptotic effect via the P75NTR receptor in a cell cycle-dependent manner// FEBS Lett. 1999 - v. 457, № 1 - P. 93-97.

19. Bowman, M.R., Crimmins, M.A., Yetz-Aldape, J., Kriz, R., Kelleher, K., Herrmann, S. The cloning of CD70 and its identification as the ligand for CD27// J. Immunol. 1994 - v. 152, №4 - P. 1756-1761.

20. Brakebusch, C., Nophar, Y., Kemper, O., Engelmann, H., Wallach, D. Cytoplasmic truncation of the p55 tumour necrosis factor (TNF) receptor abolishes signalling, but not induced shedding of the receptor.// EMBO J. 1992 -v. 11,№3 -P.943-950.

21. Brakebusch, C., Varfolomeev, E.E., Batkin, M., Wallach, D. Structural requirements for inducible shedding of the p55 tumor necrosis factor receptor.// J. Biol. Chem. 1994 - v. 269, № 51 - P. 32488-32496.

22. Brenner, B., Ferlinz, K., Grassme, H., Weller, M., Koppenhoefer, U., Dichgans, J., Sandhoff, K., Lang, F., Gulbins, E. Fas/CD95/Apo-I activates the acidic sphingomyelinase via caspases.// Cell Death Differ. 1998 - v. 5, № 1 - P. 29-37.

23. Brink, R., Lodish, H.F. Tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor 2A (TRAF2A), a TRAF2 splice variant with an extended RING finger domainthat inhibits TNFR2-mediated NF-kappaB activation.// J. Biol. Chem, 1998 - v. 273, №7-P. 4129-4134.

24. Brojatsch, J., Naughton, J., Rolls, M.M., Zingler, K., Young, J.A. CAR1, a TNFR-related protein, is a cellular receptor for cytopathic avian leukosis-sarcoma viruses and mediates apoptosis// Cell 1996 - v. 87, № 5 - P. 845-855.

25. Brown, G.R., Meek, K„ Nishioka, Y„ Thiele, D.L. CD27-CD27 ligand/CD70 interactions enhance alloantigen-induced proliferation and cytolytic activity in CD8+ T lymphocytes// J. Immunol. 1995 - v. 154, № 8 - P. 3686-3695.

26. Brown, J.P., Wei, W., Sedivy, J.M. Bypass of senescence after disruption of p21CIPl/WAFl gene in normal diploid human fibroblasts.// Science 1997 - v. 277,№5327-P. 831-834.

27. Brustugun, O.T., Fladmark, K.E., Doskeland, S.O,. Orrenius, S., Zhivotovsky, B. Apoptosis induced by microinjection of cytochrome c is caspase-dependent and is inhibited by Bcl-2.// Cell Death Differ. 1998 - v. 5, № 8 - P. 660-668.

28. Carpentier, I., Beyaert, R. TRAF1 is a TNF inducible regulator of NF-kappaB activation.// FEBS Lett. 1999 - v. 460, № 2 - P. 246-250.

29. Casaccia-Bonnefil, P., Kong, H., Chao, M.V. Neurotrophins: the biological paradox of survival factors eliciting apoptosis// Cell Death. Differ. 1998 - v. 5, №5-P. 357-364.

30. Cascino, I., Fiucci G., Papoff G., Ruberti G. Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas molecules are produced by alternative splicing.// J. Immunol. 1995 - V. 154, № 6 - P. 2706-2713.

31. Cayabyab, M., Phillips, J.H., Lanier, L.L. CD40 preferentially costimulates activation of CD4+ T lymphocytes.// J. Immunol. 1994 - v. 152, № 4 - P. 15231531.

32. Cecconi, F., Alvarez-Bolado, G., Meyer, B.I., Roth, K.A., Gruss, P. Apafl (CED-4 homolog) regulates programmed cell death in mammalian development.// Cell -1998-v. 94, № 6 P. 727-737.

33. Chan, F.K., Chun, H.J., Zheng, L., Siegel, R.M., Bui, K.L., Lenardo, M.J. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling.// Science 2000 - v. 288, № 5475 - P. 2351-2354.

34. Chan, F.K., Lenardo, M.J. A crucial role for p80 TNF-R2 in amplifying p60 TNF-R1 apoptosis signals in T lymphocytes.// Eur. J. Immunol. 2000 - v. 30, №2-P. 652-660.

35. Chang, H.Y., Nishitoh, H., Yang, X., Ichijo, H., Baltimore, D. Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) by the adapter protein Daxx.// Science 1998-v. 281, №5384-P. 1860-1863.

36. Chaudhary, P.M., Eby, M., Jasmin, A., Bookwalter, A., Murray, J., Hood, L. Death receptor 5, a new member of the TNFR family, and DR4 induce FADD-dependent apoptosis and activate the NF-kappaB pathway// Immunity 1997 - v. 7,№ 6-821-830.

37. Chen, N.J., Huang, M.W., Hsieh, S.L. Enhanced secretion of IFN-gamma by activated Thl cells occurs via reverse signaling through TNF-related activation-induced cytokine.// J. Immunol. 2001 - v. 166, № 1 - P. 270-276.

38. Cheng, E.H., Kirsch, D.G., Clem, R.J., Ravi, R., Kastan, M.B., Bedi, A., Ueno, K., Hardwick, J.M. Conversion of Bcl-2 to a Bax-like death effector by caspases// Science 1997 - v. 278, № 5345 - P. 1966-1968.

39. Cheng, G., Baltimore, D. TANK, a co-inducer with TRAF2 of TNF- and CD 40L-mediated NF-kappaB activation.// Genes Dev. 1996 - v. 10, № 8 - P. 963-973.

40. Cheng, J., Zhou T., Liu C., Shapiro J.P., Brauer M.J., Kiefer M.C., Barr P.J., Mountz J.D. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule.// Science 1994 - V. 263 - P. 1759-1762.

41. Chinnaiyan, A.M., O'Rourke, K., Tewari, M., Dixit, V.M. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis.// Cell 1995 - v. 81, № 4 - P. 505-512.

42. Chinnaiyan, A.M., O'Rourke, K., Yu, G.L., Lyons, R.H., Garg, M., Duan, D.R., Xing, L., Gentz, R., Ni, J., Dixit, V.M. Signal transduction by DR3, a deathdomain-containing receptor related to TNFR-1 and CD95// Science 1996 - v. 274, № 5289 - P. 990-992.

43. Chou, J.J., Li, H., Salvesen, G.S., Yuan, J., Wagner, G. Solution structure of BID, an intracellular amplifier of apoptotic signaling.// Cell 1999 - v. 96, № 5 - P. 615-624.

44. Chow, V.T., Lim, K.M., Lim, D. The human DENN gene: genomic organization, alternative splicing, and localization to chromosome 1 lpl 1.21-pi 1.22.// Genome -1998 v. 41, № 4 - P. 543-552.

45. Chu, K., Niu, X., Williams, L.T. A Fas-associated protein factor, FAF1, potentiates Fas-mediated apoptosis.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1995 - v. 92, № 25 - P. 11894-11898.

46. Cohen, G.M. Caspases: the executioners of apoptosis// Biochem. J. 1997 - v. 326, Pt. 1 -P. 1-16.

47. Cunnion, K.M. Tumor necrosis factor receptors encoded by poxviruses.// Mol. Genet. Metab. 1999 - v. 67, № 4 - P. 278-282.

48. DeBenedette, M.A., Chu, N.R., Pollok, K.E., Hurtado, J., Wade, W.F., Kwon, B.S., Watts, T.H. Role of 4-1BB ligand in costimulation of T lymphocyte growth and its upregulation on M12 B lymphomas by cAMP// J. Exp. Med. 1995 - v. 181, № 3-P. 985-992.

49. Declercq, W., Denecker, G., Fiers, W., Vandenabeele, P. Cooperation of both TNF receptors in inducing apoptosis: involvement of the TNF receptor-associated factor binding domain of the TNF receptor 75.// J. Immunol. 1998 - v. 161, № 1 -P. 390-399.

50. Desbarats, J., Duke, R.C., Newell, M.K. Newly discovered role for Fas ligand in the cell-cycle arrest of CD4+ T cells.// Nat. Med. 1998 - v. 4, № 12 - P. 13771382.

51. Desterro, J.M., Rodriguez, M.S., Hay, R.T. SUMO-1 modification of IkappaBalpha inhibits NF-kappaB activation.// Mol. Cell 1998 - v. 2, № 2 - P. 233-239.

52. Dormann, S., Bauer, G. TGF-beta and FGF-trigger intercellular induction of apoptosis: analogous activity on non-transformed but differential activity on transformed cells// Int. J. Oncol. 1998 - v. 13, № 6 - P. 1247-1252.

53. Eberstadt, M., Huang, B., Chen, Z., Meadows, R.P., Ng, S.C., Zheng, L., Lenardo, M.J., Fesik, S.W. NMR structure and mutagenesis of the FADD (Mortl) death-effector domain// Nature 1998 - v. 392, № 6679 - P. 941-945.

54. Eguchi, Y., Srinivasan, A., Tomaselli, K.J., Shimizu, S., Tsujimoto, Y. ATP-dependent steps in apoptotic signal transduction.// Cancer Res. 1999 - v. 59, № 9-P. 2174-2181.

55. Eissner, G., Kirchner, S., Lindner, H., Kolch, W., Janosch, P., Grell, M., Scheurich, P., Andreesen, R., Holler, E. Reverse signaling through transmembrane

56. TNF confers resistance to lipopolysaccharide in human monocytes and macrophages.// J. Immunol. 2000 - v. 164, № 12 - P. 6193-6198.

57. Eskes, R., Desagher, S., Antonsson, B., Martinou, J.C. Bid induces the oligomerization and insertion of Bax into the outer mitochondrial membrane.// Mol. Cell. Biol. 2000 - v. 20, № 3 - P. 929-935.

58. Estelles, A., Charlton, C.A., Blau, H.M. The phosphoprotein protein PEA-15 inhibits Fas- but increases TNF-R1-mediated caspase-8 activity and apoptosis.// Dev. Biol. 1999 - v. 216, № 1 - P. 16-28.

59. Everett, R.D., Earnshaw, W.C., Pluta, A.F., Sternsdorf, T., Ainsztein, A.M., Carmena, M., Ruchaud, S., Hsu, W.L., Orr, A. A dynamic connection between centromeres and ND10 proteins.// J. Cell Sci. 1999 - v. 112, Pt 20 - P. 34433454.

60. Fisher, D.E. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold// Cell 1994 - v. 78, № 4 - P. 539-542.

61. Frade, J.M., Barde, Y.A. Nerve growth factor: two receptors, multiple functions// Bioessays 1998 - v. 20, № 2 - P. 137-145.

62. Freiberg, R.A., Spencer, D.M., Choate, K.A., Duh, H.J., Schreiber, S.L., Crabtree, G.R., Khavari, P.A. Fas signal transduction triggers either proliferation or apoptosis in human fibroblasts.// J. Invest. Dermatol. 1997 - v. 108, № 2 - P. 215-219.

63. Golstein, P., Marguet, D., Depraetere, V. Homology between reaper and the cell death domains of Fas and TNFR1.// Cell 1995 - v. 81, № 2 - P. 185-186.

64. Gong, L., Kamitani, T., Fujise, K., Caskey, L.S., Yeh, E.T.H. Preferential Interaction of Sentrin with a Ubiquitin-conjugating Enzyme, Ubc9.// J. Biol. Chem. 1997 - v. 272, № 45 - P. 28198-28201.

65. Gong, L., Millas, S., Maul, G.G., Yeh, E.T. Differential regulation of sentrinized proteins by a novel sentrin-specific protease.// J. Biol. Chem. 2000 -v. 275,№5 -P. 3355-3359.

66. Gonzalez, M., Mackay, F., Browning, J.L., Kosco-Vilbois, M.H., Noelle, R.J. The sequential role of lymphotoxin and B cells in the development of splenic follicles// J. Exp. Med. 1998 - v. 187, № 7 - P. 997-1007.

67. Gostissa, M., Hengstermann, A., Fogal, V., Sandy, P., Schwarz, S.E., Scheffner, M., Del Sal, G. Activation of p53 by conjugation to the ubiquitin-like protein SUMO-1.// EMBO J. 1999 - v. 18, № 22 - P. 6462-6471.

68. Grell M, Wajant H, Zimmermann G, Scheurich P. The type 1 receptor (CD 120a) is the high-affinity receptor for soluble tumor necrosis factor.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA- 1998 v. 95, № 2 - P. 570-575.

69. Grell, M., Becke, F.M., Wajant, H., Mannel, D.N., Scheurich, P. TNF receptor type 2 mediates thymocyte proliferation independently of TNF receptor type III Eur. J. Immunol. 1998 - v. 28, №1-P. 257-263.

70. Grell, M., Zimmermann, G., Gottfried, E., Chen, C.M., Grunwald, U., Huang, D.C., Wu Lee, Y.H., Durkop, H., Engelmann, H., Scheurich, P., Wajant, H., Strasser, A. Induction of cell death by tumour necrosis factor (TNF) receptor 2,

71. CD40 and CD30: a role for TNF-R1 activation by endogenous membrane-anchored TNF.// EMBO J. 1999 - v. 18, № 11 - P. 3034-3043.

72. Grenet, J., Valentine, V., Kitson, J., Li, H„ Farrow, S.N., Kidd, V.J. Duplication of the DR3 gene on human chromosome lp36 and its deletion in human neuroblastoma// Genomics 1998 - v. 49, № 3 - P. 385-393.

73. Grimm, S., Stanger, B.Z., Leder, P. RIP and FADD: two "death domain"-containing proteins can induce apoptosis by convergent, but dissociable, pathways.// Proc. Natl. Acad. Sei. U S A 1996 - v. 93, № 20 - P. 10923-10927.

74. Gruss, H.J., Boiani, N., Williams, D.E., Armitage, R.J., Smith, C.A., Goodwin, R.G. Pleiotropic effects of the CD30 ligand on CD30-expressing cells and lymphoma cell lines// Blood 1994 - v. 83, № 8 - P.2045-2056.

75. Halenbeck, R., MacDonald, H., Roulston, A., Chen, T.T., Conroy, L., Williams, L.T. CP AN, a human nuclease regulated by the caspase-sensitive inhibitor DFF45// Curr. Biol. 1998 - v. 8, № 9 - P. 537-540.

76. Han, J.S., Hyun, B.C., Kim, J.H., Shin, I. Fas-mediated activation of phospholipase D is coupled to the stimulation of phosphatidylcholine-specific phospholipase C in A20 cells.// Arch. Biochem. Biophys. 1999 - v. 367, № 2 -P. 233-239.

77. Hane, M., Lowin, B., Peitsch, M., Becker, K., Tschopp, J. Interaction of peptides derived from the Fas ligand with the Fyn-SH3 domain.// FEBS Lett. -1995 v. 373, № 3 - P. 265-268.

78. Hildt, E., Oess, S. Identification of Grb2 as a novel binding partner of tumor necrosis factor (TNF) receptor I.// J. Exp. Med. 1999 - v. 189, № 11 - P. 17071714.

79. Hingorani, R., Bi, B., Dao, T., Bae, Y., Matsuzawa, A., Crispe, I.N. CD95/Fas signaling in T lymphocytes induces the cell cycle control protein p21cip-l/WAF-, which promotes apoptosis.// J. Immunol. 2000 - v. 164, № 8 - P. 4032-4036.

80. Hoeflich, K.P., Yeh, W.C., Yao, Z., Mak, T.W., Woodgett, J.R. Mediation of TNF receptor-associated factor effector functions by apoptosis signal-regulating kinase-1 (ASK1).// Oncogene 1999-v. 18, № 42 - 5814-5820.

81. Hofmann, K., Bucher, P., Tschopp, J. The CARD domain: a new apoptotic signalling motif// Trends Biochem. Sci. 1997 - v. 22, № 5 - P. 155-156.

82. Hohlbaum AM, Moe S, Marshak-Rothstein A. Opposing effects of transmembrane and soluble Fas ligand expression on inflammation and tumor cell survival.// J. Exp. Med. 2000 - v. 191, № 7 - P. 1209-1220.

83. Hollenbach, A.D., Sublettl, J.E., McPherson C.J., Grosveld, G. The Pax3-FKHR oncoprotein is unresponsive to the Pax3-associated repressor hDaxx.// EMBO J. 1999-v. 18-P. 3702-3711.

84. Holtmann, H., Wallach, D. Down regulation of the receptors for tumor necrosis factor by interleukin 1 and 4 beta-phorbol-12-myristate-13-acetate.// J. Immunol. 1987-v. 139,№4-P. 1161-1167.

85. Hsu, H., Huang, J., Shu, H.B., Baichwal, V., Goeddel, D.V. TNF-dependent recruitment of the protein kinase RIP to the TNF receptor-1 signaling complex.// Immunity 1996 - v. 4, № 4 - P. 387-396.

86. Hsu, H., Shu, H.B., Pan, M.G., Goeddel, D.V. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways.// Cell 1996 - v. 84, № 2 - P. 299-308.

87. Hsu, H., Xiong, J., Goeddel, D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation.// Cell 1995 - v. 81, № 4 - P. 495-504.

88. Hu, S., Tamada, K., Ni, J., Vincenz, C., Chen, L. Characterization of TNFRSF19, a novel member of the tumor necrosis factor receptor superfamily.// Genomics 1999-v. 62, № 1 - P. 103-107.

89. Hu, Y., Benedict, M.A., Ding, L., Nunez, G. Role of cytochrome c and dATP/ATP hydrolysis in Apaf-1-mediated caspase-9 activation and apoptosis.// EMBO J. 1999 - v. 18, № 13 - P. 3586-3595.

90. Huang, B., Eberstadt, M., Olejniczak, E.T., Meadows, R.P., Fesik, S.W. NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain// Nature 1996 -v. 384,№6610-P. 638-641.

91. Hurtado, J.C., Kim, S.H., Pollok, K.E., Lee, Z.H., Kwon, B.S. Potential role of 4-1BB in T cell activation. Comparison with the costimulatory molecule CD28// J. Immunol. 1995 - v. 155, № 7 - P. 3360-3367.

92. Itoh, N., Nagata, S. A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen// J. Biol. Chem. 1993 - v. 268, № 15 - P. 1093210937.

93. Itoh, N., Yonehara, S., Ishii, A., Yonehara, M., Mizushima, S., Sameshima, M., Hase, A., Seto, Y., Nagata, S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis// Cell 1991 - v. 66, № 2 -P.233-243.

94. Jelaska, A., Korn, J.H. Anti-Fas induces apoptosis and proliferation in human dermal fibroblasts: differences between foreskin and adult fibroblasts.// J. Cell. Physiol. 1998 - v. 175, № 1 - P. 19-29.

95. Jiang, Y., Woronicz, J.D., Liu, W., Goeddel, D.V. Prevention of constitutive TNF receptor 1 signaling by silencer of death domains.// Science 1999 - v. 283, №5401 -P. 543-546.

96. Jones, E.Y., Stuart, D.I., Walker, N.P. Crystal structure of TNF.// Immunol. Ser. 1992-v. 56-P.93-127.

97. Juo, P., Kuo, C.J., Yuan, J., Blenis, J. Essential requirement for caspase-8/FLICE in the initiation of the Fas-induced apoptotic cascade.// Curr. Biol. -1998-v. 8, №18-P. 1001-1008.

98. Kang, J.H., Shin, I., Han, J.S. Changes of phospholipase D activity in TNF-alpha and anti-Fas/Apol monoclonal antibody induced apoptosis in HL-60 and A20 cells.// Exp. Mol. Med. 1998 - v. 30, № 1 - P. 21-27.

99. Kashii, Y., Giorda, R., Herberman, R.B., Whiteside, T.L., Vujanovic, N.L. Constitutive expression and role of the TNF family ligands in apoptotic killing of tumor cells by human NK cells.// J. Immunol. 1999 - v. 163, № 10 - P. 53585366.

100. Kohler, C., Gahm, A., Noma, T., Nakazawa, A., Orrenius, S., Zhivotovsky, B. Release of adenylate kinase 2 from the mitochondrial intermembrane space during apoptosis.// FEBS Lett. 1999 - v. 447, № 1 - P. 10-12.

101. Koni, P.A., Sacca, R., Lawton, P., Browning, J.L., Ruddle, N.H., Flavell, R.A. Distinct roles in lymphoid organogenesis for lymphotoxins alpha and beta revealed in lymphotoxin beta-deficient mice// Immunity 1997 - v. 6, № 4 - P. 491-500.

102. Koppenhoefer, U., Brenner, B., Lang, F., Gulbins, E. The CD40-ligand stimulates T-lymphocytes via the neutral sphingomyelinase: a novel function of the CD40-ligand as signalling molecule.// FEBS Lett. 1997 - v. 414, № 2 - P. 444-448.

103. Korshunov, S.S., Krasnikov, B.F., Pereverzev, M.O., Skulachev, V.P. The antioxidant functions of cytochrome c.// FEBS Lett. 1999 - v. 462, № 1-2 - P. 192-198.

104. Krammer, P.H. CD95's deadly mission in the immune system.// Nature 2000 -v. 407, №6805-P. 789-795.

105. Kulmburg, P., Radke, M., Digel, W. Lymphotoxin-alpha is an autocrine growth factor for chronic lymphocytic leukemia B cells// Leukemia 1998 - v. 12, №4-P. 493-498.

106. Kyriakis, J.M., Avruch, J. Protein kinase cascades activated by stress and inflammatory cytokines.// Bioessays 1996 - v. 18, № 7 - P. 567-577.

107. Langstein, J., Michel, J., Fritsche, J., Kreutz, M., Andreesen, R., Schwarz, H. CD 137 (ILA/4-1BB), a member of the TNF receptor family, induces monocyte activation via bidirectional signaling.// J. Immunol. 1998 - v. 160, № 5 - P. 2488-2494.

108. Lenczowski, J.M., Dominguez, L., Eder, A.M., King, L.B., Zacharchuk, C.M., Ashwell, J.D. Lack of a role for Jun kinase and AP-1 in Fas-induced apoptosis.// Mol. Cell Biol.-1997-v. 17,№1-P. 170-181.

109. Levy-Strumpf, N., Kimchi, A. Death associated proteins (DAPs): from gene identification to the analysis of their apoptotic and tumor suppressive functions.// Oncogene- 1998-v. 17, №25-P. 3331-3340.

110. Li, H., Leo, C., Zhu, J., Wu, X., O'Neil, J., Park, E.J., Chen, J.D. Sequestration and inhibition of Daxx-mediated transcriptional repression by PML.// Mol. Cell Biol. 2000 - v. 20, № 5 - P. 1784-1796.

111. Li, H., Zhu, H., Xu, C.J., Yuan, J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis.// Cell 1998 - v. 94, № 4 -P. 491-501.

112. Li, R., Pei, H., Watson, D.K., Papas, T.S. EAPl/Daxx interacts with ETS1 and represses transcriptional activation of ETS1 target genes.// Oncogene 2000 - v.19, № 6 P. 745-753.

113. Li, S.J., Hochstrasser, M. The yeast ULP2 (SMT4) gene encodes a novel protease specific for the ubiquitin-like Smt3 protein.// Mol. Cell Biol. 2000 - v.20, № 7 P. 2367-2377.

114. Lin, Y., Devin, A., Rodriguez, Y., Liu, Z.G. Cleavage of the death domain kinase RIP by caspase-8 prompts TNF-induced apoptosis.// Genes Dev. 1999 -v. 13,№ 19-P. 2514-2526.

115. Liou, M.L., Liou, H.C. The ubiquitin-homology protein, DAP-1, associates with tumor necrosis factor receptor (p60) death domain and induces apoptosis.// J. Biol. Chem. 1999-v. 274, № 15-P. 10145-10153.

116. Liu, X., Li, P., Widlak, P., Zou, H., Luo, X., Garrard, W.T., Wang, X. The 40-kDa subunit of DNA fragmentation factor induces DNA fragmentation and chromatin condensation during apoptosis// Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1998 -v. 95,№15-P. 8461-8466.

117. Liu, X., Zou, H., Slaughter, C., Wang, X. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis// Cell 1997 - v. 89, № 2 - P. 175-184.

118. Liu, Z.G., Hsu, H., Goeddel, D.V., Karin, M. Dissection of TNF receptor 1 effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis while NF-kappaB activation prevents cell death.// Cell 1996 - v. 87, № 3 - P. 565-576.

119. Luo, X., Budihardjo, I., Zou, H„ Slaughter, C„ Wang, X. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors.// Cell 1998 - v. 94, № 4 - P. 481490.

120. MacFarlane, M., Ahmad, M., Srinivasula, S.M., Fernandes-Alnemri, T., Cohen, G.M., Alnemri, E.S. Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL.// J. Biol. Chem. 1997 - v. 272, № 41 -P.25417-25420.

121. Mackay, F., Rothe, J., Bluethmann, H., Loetscher, H., Lesslauer, W. Differential responses of fibroblasts from wild-type and TNF-R55-deficient mice to mouse and human TNF-alpha activation// J. Immunol. 1994 - v. 153, № 11 -P. 5274-5284.

122. Mackay, F., Woodcock, S.A., Lawton, P., Ambrose, C., Baetscher, M., Schneider, P., Tschopp, J., Browning, J.L. Mice transgenic for BAFF develop lymphocytic disorders along with autoimmune manifestations.// J. Exp. Med. -1999-v. 190, № 11 P. 1697-1710.

123. Malinin, N.L., Boldin, M.P., Kovalenko, A.V., Wallach, D. MAP3K-related kinase involved in NF-kappaB induction by TNF, CD95 and IL-1.// Nature 1997 -v. 385,№6616-P. 540-544.

124. Marsters, S.A., Sheridan, J.P., Pitti, R.M., Brush, J., Goddard, A., Ashkenazi, A. Identification of a ligand for the death-domain-containing receptor Apo3// Curr. Biol. 1998 - v. 8, № 9 - P. 525-528.

125. Martinon, F., Holler, N., Richard, C., Tschopp, J. Activation of a pro-apoptotic amplification loop through inhibition of NF-kappaB-dependent survival signals by caspase-mediated inactivation of RIP.// FEBS Lett. 2000 - v. 468, №№ 2-3 - P. 134-136.

126. Mason, A.T., McVicar, D.W., Smith, C.A., Young, H.A., Ware, C.F., Ortaldo, J.R. Regulation of NK cells through the 80-kDa TNFR (CD 120b)// J. Leukoc. Biol. 1995 - v. 58, № 2 - P. 249-255.

127. Masuda, M., Ishida, C., Arai, Y., Okamura, T., Ohsawa, M., Shimakage, M., Mizoguchi, H. Dual action of CD30 antigen: anti-CD30 antibody induced apoptosis and interleukin-8 secretion in Ki-1 lymphoma cells// Int. J. Hematol.1998-v. 67, №3-P. 257-265.

128. Matsumura, Y., Hori, T., Kawamata, S., Imura, A., Uchiyama, T. Intracellular signaling of gp34, the 0X40 ligand: induction of c-jun and c-fos mRNA expression through gp34 upon binding of its receptor, 0X40.// J. Immunol. 1999 -v. 163,№6-P. 3007-3011.

129. Matunis, M.J., Coutavas, E., Blobel, G. A novel ubiquitin-like modification modulates the partitioning of the Ran-GTPase-activating protein RanGAPl between the cytosol and the nuclear pore complex.// J. Cell Biol. 1996 -v. 135 -P.1457-1470.

130. McCarthy, J.V., Ni, J., Dixit, V.M. RIP2 is a novel NF-kappaB-activating and cell death-inducing kinase.// J. Biol. Chem. 1998 - v. 273, № 27 - P. 1696816975.

131. McDonald PP, Fadok VA, Bratton D, Henson PM. Transcriptional and translational regulation of inflammatory mediator production by endogenous TGF-beta in macrophages that have ingested apoptotic cells.// J. Immunol. 1999 -v. 163, № 11 - P. 6164-6172.

132. McDonnell, J.M., Fushman, D., Milliman, C.L., Korsmeyer, S.J., Cowburn, D. Solution structure of the proapoptotic molecule BID: a structural basis for apoptotic agonists and antagonists.// Cell 1999 - v. 96, № 5 - P. 625-634.

133. Michaelson, J.S., Bader, D., Kuo, F., Kozak, C., Leder, P. Loss of Daxx, a promiscuously interacting protein, results in extensive apoptosis in early mouse development.// Genes Dev. 1999 - v. 13, № 15 - P. 1918-1923.

134. Montgomery, R.I., Warner, M.S., Lum, B.J., Spear, P.G. Herpes simplex virus-1 entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family// Cell 1996 - v. 87, № 3 - P. 427-436.

135. Mullins, M.W., Pittner, B.T., Snow, E.C. CD40-mediated induction of p21 accumulation in resting and cycling B cells// Mol. Immunol. 1998 - v. 35, № 10 -P. 567-580.

136. Muzio, M., Stockwell, B.R., Stennicke, H.R., Salvesen, G.S., Dixit, V.M. An induced proximity model for caspase-8 activation// J. Biol. Chem. 1998 - v. 273, № 5 - P. 2926-2930.

137. Nagata, S. Apoptosis by death factor// Cell 1997 - v. 88, № 3 - P. 355-365

138. Nagata, S. Fas-induced apoptosis // Intern. Med. 1998 -v. 37, № 2 - P. 179181.

139. Navas, T.A., Baldwin, D.T., Stewart, T.A. RIP2 is a Rafl-activated mitogen-activated protein kinase kinase.// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 47 - P. 33684-33690.

140. Ng, P.W., Janicke, R.U., Porter, A.G. Mutations which abolish phosphorylation of the TRAF-binding domain of TNF receptor 2 enhance receptor-mediated NF-kappa B activation.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998-v. 244, № 3 P.756-762.

141. Nicholson, D.W., Thornberry, N.A. Caspases: killer proteases// Trends Biochem. Sci. 1997 - v. 22, № 8 - P. 299-306.

142. Nicholson, D.W. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents.//Nature 2000 - v. 407, № 6805 - P. 810-816.

143. Nishitoh, H., Saitoh, M., Mochida, Y., Takeda, K., Nakano, H., Rothe, M., Miyazono, K., Ichijo, H. ASK1 is essential for JNK/SAPK activation by TRAF2.// Mol. Cell 1998 - v. 2, № 3 - P. 389-395.

144. Nunez, G., Benedict, M.A., Hu, Y., Inohara, N. Caspases: the proteases of the apoptotic pathway.// Oncogene 1998 - v. 17, № 25 - P. 3237-3245.

145. Ohshima, Y., Tanaka, Y., Tozawa, H., Takahashi, Y., Maliszewski, C., Delespesse, G. Expression and function of 0X40 ligand on human dendritic cells// J. Immunol. 1997-v. 159, № 8 - P. 3838-3848.

146. Okura, T., Gong, L., Kamitani, T., Wada, T., Okura, I., Wei, C.F., Chang, H.M., Yeh, E.T. Protection against Fas/APO-1- and tumor necrosis factor-mediated cell death by a novel protein, sentrin.// J. Immunol. 1996 - v. 157, № 10-P. 4277-4281.

147. Okura, T., Igase, M., Kitami, Y., Fukuoka, T., Maguchi, M., Kohara, K., Hiwada, K. Platelet-derived growth factor induces apoptosis in vascular smoothmuscle cells: roles of the Bcl-2 family// Biochim. Biophys. Acta 1998 - v.1403, № 3 - P. 245-253.

148. Pan, G., Humke, E.W., Dixit, V.M. Activation of caspases triggered by cytochrome c in vitro// FEBS Lett.- 1998 v. 426, № 1 - P. 151-154.

149. Pan, G., O'Rourke, K., Chinnaiyan, A.M., Gentz, R., Ebner, R., Ni, J., Dixit, V.M. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL// Science 1997 - v. 276, № 5309-P. 111-113.

150. Park, A., Baichwal, V.R. Systematic mutational analysis of the death domain of the tumor necrosis factor receptor 1-associated protein TRADD.// J. Biol. Chem. 1996 - v. 271, № 16, - P. 9858-9862.

151. Park, Y.C., Burkitt, V., Villa, A.R., Tong, L., Wu, H. Structural basis for self-association and receptor recognition of human TRAF2.// Nature 1999 - v. 398, №6727-P. 533-538.

152. Pettmann, B., Henderson, C.E. Neuronal cell death// Neurone 1998 - v. 20, № 4 - P. 633-647.

153. Pimentel-Muinos, F.X., Seed, B. Regulated commitment of TNF receptor signaling: a molecular switch for death or activation// Immunity 1999 - v. 11, № 6-P. 783-793.

154. Pinckard, J.K., Sheehan, K.C., Schreiber, R.D. Ligand-induced formation of p55 and p75 tumor necrosis factor receptor heterocomplexes on intact cells.// J. Biol. Chem.- 1997-v. 272,№ 16-P. 10784-10789.

155. Pluta, A.F., Earnshaw, W.C., Goldberg, I.G. Interphase-specific association of intrinsic centromere protein CENP-C with HDaxx, a death domain-binding protein implicated in Fas-mediated cell death.// J. Cell Sci. 1998 - v. 111, Pt 14 -P. 2029-2041.

156. Pollok, K.E., Kim, Y.J., Hurtado, J., Zhou, Z., Kim, K.K., Kwon, B.S. 4-1BB T-cell antigen binds to mature B cells and macrophages, and costimulates anti-mu-primed splenic B cells.// Eur. J. Immunol. 1994 - v. 24, № 2 - P. 367-374.

157. Pomerantz, J.L., Baltimore, D. NF-kappaB activation by a signaling complex containing TRAF2, TANK and TBK1, a novel IKK-related kinase.// EMBO J. -1999 v. 18, № 23 - P. 6694-6704.

158. Puvion-Dutilleul, F., Venturini, L., Guillemin, M.C., de The, H., Puvion, E. Sequestration of PML and SplOO proteins in an intranuclear viral structure during herpes simplex virus type 1 infection.// Exp. Cell Res. 1995 - v. 221, № 2 - P. 448-461.

159. Raff, M.C. Social controls on cell survival and cell death// Nature 1992 - v. 356, № 6368 - P. 397-400.

160. Reed, J.C. Bcl-2 family proteins.// Oncogene 1998 - v. 17, № 25 - P. 32253236.

161. Reinhard, C., Shamoon, B., Shyamala, V., Williams, L.T. Tumor necrosis factor alpha-induced activation of c-jun N-terminal kinase is mediated by TRAF2.//EMBO J.- 1997-v. 16, №5-P. 1080-1092.

162. Reiter, I., Krammer, B., Schwamberger, G. Cutting edge: differential effect of apoptotic versus necrotic tumor cells on macrophage antitumor activities.// J. Immunol. 1999 - v. 163, № 4-P. 1730-1732.

163. Rennert, P.D., Browning, J.L., Mebius, R., Mackay, F., Hochman, P.S. Surface lymphotoxin alpha/beta complex is required for the development of peripheral lymphoid organs// J. Exp. Med. 1996 - v. 184, № 5 - P. 1999-2006.

164. Resnitzky, D., Gossen, M., Bujard, H., Reed, S.I. Acceleration of the Gl/S phase transition by expression of cyclins D1 and E with an inducible system.// Mol. Cell. Biol.- 1994-v. 14, №3-P. 1669-1679.

165. Rodriguez, M.S., Desterro, J.M., Lain, S., Midgley, C.A., Lane, D.P., Hay, R.T. SUMO-1 modification activates the transcriptional response of p53.// EMBO J.- 1999-v. 18, №22-P. 6455-6461.

166. Rothe, M., Pan, M.G., Henzel, W.J., Ayres, T.M., Goeddel, D.V. The TNFR2-TRAF signaling complex contains two novel proteins related to baculoviral inhibitor of apoptosis proteins.// Cell 1995 - v. 83, № 7 - P. 1243-1252.

167. Rothe, M., Wong, S.C., Henzel, W.J., Goeddel, D.V. A novel family of putative signal transducers associated with the cytoplasmic domain of the 75 kDa tumor necrosis factor receptor.// Cell 1994 - v. 78, № 4 - P. 681-692.

168. Rothe, M., Xiong, J., Shu, H.B., Williamson, K., Goddard, A., Goeddel, D.V. I-TRAF is a novel TRAF-interacting protein that regulates TRAF-mediated signal transduction.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1996 - v. 93, № 16 - P. 8241-8246.

169. Roy N, Deveraux QL, Takahashi R, Salvesen GS, Reed JC. The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases.// EMBO J. 1997 - v. 16, №23-P. 6914-6925.

170. Rudel, T., Zenke, F.T., Chuang, T.H., Bokoch, G.M. p21-activated kinase (PAK) is required for Fas-induced JNK activation in Jurkat cells.// J. Immunol. -1998-v. 160,№1-P.7-11.

171. Saleh, A., Srinivasula, S.M., Acharya, S., Fishel, R., Alnemri, E.S. Cytochrome c and dATP-mediated oligomerization of Apaf-1 is a prerequisite for procaspase-9 activation.// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 25 - P. 17941-17945.

172. Salih, H.R., Kosowski, S.G., Haluska, V.F., Starling, G.C., Loo, D.T., Lee, F., Aruffo, A.A., Trail, P.A., Kiener, P.A. Constitutive expression of functional 4-1BB (CD 137) ligand on carcinoma cells.// J. Immunol. 2000 - v. 165, № 5 - P. 2903-2910.

173. Salvesen, G.S., Dixit, V.M. Caspases: intracellular signaling by proteolysis// Cell 1997 - v. 91, № 4 - P. 443-446.

174. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual.// New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1989.

175. Samejima, K., Svingen, P.A., Basi, G.S., Kottke, T., Mesner, P.W. Jr., Stewart, L., Durrieu, F., Poirier, G.G., Alnemri, E.S., Champoux, J.J., Kaufmann,

176. S.H., Earnshaw, W.C. Caspase-mediated cleavage of DNA topoisomerase I at unconventional sites during apoptosis// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 7 - P. 4335-4340.

177. Sanchez, A., Alvarez, A.M., Lopez Pedrosa, J.M., Roncero, C., Benito, M., Fabregat, I. Apoptotic response to TGF-beta in fetal hepatocytes depends upon their state of differentiation// Exp. Cell Res. 1999 - v. 252, № 2 - P. 281-291.

178. Sanger, F., Nicklen, S., Coulson, A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1977 v. 74, № 12 - P. 5463-5467.

179. Sanz L, Sanchez P, Lallena MJ, Diaz-Meco MT, Moscat J. The interaction of p62 with RIP links the atypical PKCs to NF-kappaB activation.// EMBO J. 1999 v. 18,№11-P. 3044-3053.

180. Scaffidi, C., Fulda, S., Srinivasan, A., Friesen, C., Li, F., Tomaselli, K.J., Debatin, K.M., Krammer, P.H., Peter, M.E. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways.// EMBO J. 1998 - v. 17, № 6 - P. 1675-1687.

181. Schneider, P., Bodmer, J.L., Thome, M., Hofmann, K., Holler, N., Tschopp, J. Characterization of two receptors for TRAIL// FEBS Lett. 1997 - v. 416, № 3 -P. 329-334.

182. Schneider, P., Thome, M., Burns, K., Bodmer, J.L., Hofmann, K., Kataoka, T., Holler, N., Tschopp, J. TRAIL receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kappaB// Immunity 1997a - v. 7, № 6 - P. 831-836.

183. Schulze-Osthoff, K., Ferrari, D., Los, M., Wesselborg, S., Peter, M.E. Apoptosis signaling by death receptors// Eur. J. Biochem. 1998 - v. 254, № 3 -P.439-459.

184. Schwarz, H., Blanco, F.J., von Kempis, J., Valbracht, J., Lotz, M. ILA, a member of the human nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor family, regulates T-lymphocyte proliferation and survival.// Blood 1996 - v. 87, № 7 -P.2839-2845.

185. Seufert, W., Futcher, B., Jentsch, S. Role of a ubiquitin-conjugating enzyme in degradation of S- and M-phase cyclins.// Nature 1995 - v. 373, № 6509 - P. 7881.

186. Shanebeck, K.D., Maliszewski, C.R., Kennedy, M.K, Picha, K.S., Smith, C.A., Goodwin, R.G., Grabstein, K.H. Regulation of murine B cell growth and differentiation by CD30 ligand// Eur. J. Immunol. 1995 - v. 25, № 8 - P. 21472153.

187. Shen, Z., Pardington-Purtymun, P.E., Comeaux, J.C., Moyzis, R.K., Chen, D.J. UBL1, a human ubiquitin-like protein associating with human RAD51/RAD52 proteins.// Genomics 1996 - v. 36, № 2 - P. 271-279.

188. Shu, H.B., Takeuchi, M., Goeddel, D.V. The tumor necrosis factor receptor 2 signal transducers TRAF2 and c-IAPl are components of the tumor necrosis factor receptor 1 signaling complex.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1996 v. 93, №24 -P. 13973-13978.

189. Skulachev, V.P. Cytochrome c in the apoptotic and antioxidant cascades.// FEBS Lett. 1998 - v. 423, № 3 - P. 275-280.

190. Smith, C.A., Farrah, T., Goodwin, R.G. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death// Cell 1994 -v.76, №

191. Song, H.Y., Rothe, M., Goeddel, D.V. The tumor necrosis factor-inducible zinc finger protein A20 interacts with TRAF1/TRAF2 and inhibits NF-kappaB activation.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996 - v. 93, № 13 - P. 6721-6725.

192. Srinivasula, S.M., Ahmad, M., Fernandes-Alnemri, T., Alnemri, E.S. Autoactivation of procaspase-9 by Apaf-1-mediated oligomerization.// Mol. Cell -1998-v. 1, № 7 P. 949-957.

193. Stanger, B.Z., Leder, P., Lee, T.H., Kim, E., Seed, B. RIP: a novel protein containing a death domain that interacts with Fas/APO-1 (CD95) in yeast and causes cell death.// Cell 1995 - v. 81, № 4 - P. 513-523.

194. Steller, H. Mechanisms and genes of cellular suicide// Science 1995 - v. 267, № 5203 - P. 1445-1449.

195. Strasser, A., Newton, K. FADD/MORT1, a signal transducer that can promote cell death or cell growth.// Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1999 - v. 31, № 5 - P. 533-537.

196. Stuber, E., Neurath, M., Calderhead, D., Fell, H.P., Strober, W. Cross-linking of 0X40 ligand, a member of the TNF/NGF cytokine family, induces proliferation and differentiation in murine splenic B cells// Immunity 1995 - v. 2, № 5 - P. 507-521.

197. Stuber, E., Neurath, M., Calderhead, D., Fell, H.P., Strober, W. Cross-linking of 0X40 ligand, a member of the TNF/NGF cytokine family, induces proliferation and differentiation in murine splenic B cells.// Immunity 1995 - v. 2, № 5 - P. 507-521.

198. Stuber, E., Strober, W. The T cell-B cell interaction via OX40-OX40L is necessary for the T cell-dependent humoral immune response// J. Exp. Med. -1996-v. 183, №3-P. 979-989.

199. Suda, T., Hashimoto, H., Tanaka, M., Ochi, T., Nagata, S. Membrane Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand blocks the killing.// J. Exp. Med. 1997 - v. 186, № 12 - P. 2045-2050.

200. Sun, X., Lee, J., Navas, T., Baldwin, D.T., Stewart, T.A., Dixit, V.M. RIP3, a novel apoptosis-inducing kinase.// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 24 - P. 16871-16875.

201. Susin, S.A., Lorenzo, H.K., Zamzami, N., Marzo, I., Brenner, C., Larochette, N., Prevost, M.C., Alzari, P.M., Kroemer, G. Mitochondrial release of caspase-2 and -9 during the apoptotic process// J. Exp. Med. 1999 - v. 189, № 2 - P. 381394.

202. Suzuki, I., Fink, P.J. The dual functions of fas ligand in the regulation of peripheral CD8+ and CD4+ T cells.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2000 v. 97, №4-P. 1707-1712.

203. Suzuki, I., Fink, P.J.Maximal proliferation of cytotoxic T lymphocytes requires reverse signaling through Fas ligand.// J. Exp. Med. 1998 - v. 187, № 1 -P. 123-128.

204. Suzuki, I., Martin, S., Boursalian, T.E., Beers, C., Fink, P.J. Fas ligand costimulates the In vivo proliferation of CD8(+) T cells.// J. Immunol. 2000 - v. 165, № 10-P. 5537-5543.

205. Takayama, S., Xie, Z., Reed, J.C. An evolutionarily conserved family of Hsp70/Hsc70 molecular chaperone regulators.// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 2-P. 781-786.

206. Takeuchi, M., Rothe, M., Goeddel, D.Y. Anatomy of TRAF2. Distinct domains for nuclear factor-kappaB activation and association with tumor necrosis factor signaling proteins.// J. Biol. Chem. 1996 - v. 271, № 33 - P. 1993519942.

207. Tan, J.T., Whitmire, J.K., Ahmed, R., Pearson, T.C., Larsen, C.P. 4-1BB ligand, a member of the TNF family, is important for the generation of antiviral CD8 T cell responses// J. Immunol. 1999 - v. 163, № 9 - P. 4859-4868.

208. Tan, X., Martin, S.J., Green, D.R., Wang, J.Y.J. Degradation of retinoblastoma protein in tumor necrosis factor- and CD95-induced cell death// J. Biol. Chem. -1997 v. 272, № 15 - P. 9613-9616.

209. Tanaka, M., Itai, T., Adachi, M., Nagata, S. Downregulation of Fas ligand by shedding.//Nat. Med. 1998 - v. 4, № 1 - P. 31-36.

210. Tartaglia, L.A., Ayres, T.M., Wong, G.H., Goeddel, D.V. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death// Cell 1993 - v. 74, № 5 - P. 845-853.

211. Tartaglia, L.A., Goeddel, D.V. Tumor necrosis factor receptor signaling. A dominant negative mutation suppresses the activation of the 55-kDa tumor necrosis factor receptor.// J. Biol. Chem. 1992 - v. 267, № 7 - P. 4304-4307.

212. Tartaglia, L.A., Pennica, D., Goeddel, D.V. Ligand passing: the 75-kDa tumor necrosis factor (TNF) receptor recruits TNF for signaling by the 55-kDa TNF receptor.// J. Biol. Chem. 1993 - v. 268, № 25 - P. 18542-18548.

213. Telford, W.G., Nam, S.Y., Podack, E.R., Miller, R.A. CD30-regulated apoptosis in murine CD8 T cells after cessation of TCR signals // Cell Immunol. -1997-v. 182, № 2 P. 125-136.

214. Thompson, C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of decease// Science 1995 - v. 267, № 5203 - P. 1456-1462.

215. Torii, S., Egan, D.A., Evans, R.A., Reed, J.C. Human Daxx regulates Fas-induced apoptosis from nuclear PML oncogenic domains (PODs).// EMBO J. -1999-v. 18, №21-P. 6037-6049.

216. Towbin, H., Staehelin T., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gel to nitrocellulose sheets: procedure and some applications.// Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1979 - v. 76, № 9 - P. 4350-4354.

217. Trauth, B.C., Klas, C., Peters, A.M., Matzku, S., Moller, P., Falk, W., Debatin, K.M., Krammer, P.H. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis// Science 1989 - v. 245, № 4915 - P. 301-305.

218. Tribouley, C., Wallroth, M., Chan, V., Paliard, X., Fang, E., Lamson, G., Pot, D., Escobedo, J., Williams, L.T. Characterization of a new member of the TNF family expressed on antigen presenting cells.// Biol. Chem. 1999 - v. 380, № 12 -P. 1443-1447.

219. Van Kooten, C., Banchereau, J. CD40-CD40 ligand.// J. Leukoc. Biol. 2000 -v. 67, № l p. 2-17.

220. Van Parijs, L., Refaeli, Y., Lord, J.D., Nelson, B.H., Abbas, A.K., Baltimore, D. Uncoupling IL-2 signals that regulate T cell proliferation, survival, and Fasmediated activation-induced cell death// Immunity 1999 - v. 11, № 3 - P. 281288.

221. Vandevoorde, V., Haegeman, G., Fiers, W. Induced expression of trimerized intracellular domains of the human tumor necrosis factor (TNF) p55 receptor elicits TNF effects.// J. Cell. Biol. 1997 - v. 137, № 7 - P. 1627-1638.

222. Vassilev, A., Ozer, Z., Navara, C., Mahajan, S., Uckun, F.M. Bruton's tyrosine kinase as an inhibitor of the Fas/CD95 death-inducing signaling complex.// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 3 - P. 1646-1656.

223. Wallach, D. Preparations of lymphotoxin induce resistance to their own cytotoxic effect.// J. Immunol. 1984 - v. 132, № 5 - P. 2464-2469.

224. Wallach, D., Kovalenko, A.V., Varfolomeev, E.E., Boldin, M.P. Death-inducing functions of ligands of the tumor necrosis factor family: a Sanhedrin verdict// Curr. Opin. Immunol. 1998 - v. 10, № 3 - P. 279-288.

225. Walsh, C.M., Wen, B.G., Chinnaiyan, A.M., O'Rourke, K., Dixit, V.M., Hedrick, S.M. A role for FADD in T cell activation and development.// Immunity 1998 - v. 8, № 4 - P. 439-449.

226. Wang, C.Y., Mayo, M.W., Korneluk, R.G., Goeddel, D.V., Baldwin, A.S. NF-kappaB antiapoptosis: induction of TRAF1 and TRAF2 and c-IAPl and C-IAP2 to suppress caspase-8 activation.// Science 1998 - v. 281, № 5383 - P. 1680-1683.

227. Wang, K., Yin, X.M., Chao, D.T., Milliman, C.L., Korsmeyer, S.J. BID: a novel BH3 domain-only death agonist.// Genes Dev. 1996 - v. 10, № 22 - P. 2859-2869.

228. Wen-Hui, H., Holly, J., Hong-Bing, S. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptors signal NF-kB and JNK activation and apoptosis through distinct pathways// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 43 - P. 30603-30610.

229. Wiley, S.R., Goodwin, R.G., Smith, C.A. Reverse signaling via CD30 ligand.// J. Immunol. 1996 - v. 157, № 8 - P. 3635-3639.

230. Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M., Goeddel, D.V. IkappaB kinase-beta: NF-kappaB activation and complex formation with IkappaB kinase-alpha and NIK.// Science 1997 - v. 278, № 5339 - P. 866-869.

231. Wright, D.A., Futcher, B., Ghosh, P., Geha, R.S. Association of Human Fas (CD95) with a Ubiquitin-conjugating Enzyme (UBC-FAP).// J. Biol. Chem. -1996 v. 271, № 49 - P. 31037-31043.

232. Wu, M.X., Ao, Z., Prasad, K.V., Wu, R., Schlossman, S.F. IEX-1L, an apoptosis inhibitor involved in NF-kappaB-mediated cell survival.// Science -1998 v. 281, № 5379 - P. 998-1001.

233. Wyllie, A.H., Kerr, J.F.R., Currie, A.R. Cell death: the significance of apoptosis// Int Rev Cytol. 1980 - v. 68 - P. 251-306.

234. Xiong, Y., Hannon, G.J., Zhang, H., Casso, D., Kobayashi, R., Beach, D. p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases.// Nature 1993 - v. 366, № 6456 - P. 701-704.

235. Yang, F.C., Agematsu, K., Nakazawa, T., Mori, T., Ito, S., Kobata, T., Morimoto, C., Komiyama, A. CD27/CD70 interaction directly induces natural killer cell killing activity// Immunology 1996 - v. 88, № 2 - P. 289-293.

236. Yang, X., Khosravi-Far, R., Chang, H.Y., Baltimore, D. Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis.// Cell 1997 - v. 89, № 7 - P. 1067-1076.

237. Yin, X.M., Wang, K., Gross, A., Zhao, Y., Zinkel, S„ Klocke, B., Roth, K.A., Korsmeyer, S.J. Bid-deficient mice are resistant to Fas-induced hepatocellular apoptosis.//Nature 1999 - v. 400, № 6747 - P. 886-891.

238. Ying, S.Y., Chuong, C.M., Lin, S. Suppression of activin-induced apoptosis by novel antisense strategy in human prostate cancer cells// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999 -v. 265, № 3 - P.669-673.

239. Yonehara, S., Ishii, A., Yonehara, M. A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor// J. Exp. Med. 1989 - v. 169, № 5 - P. 1747-1756.

240. Yoshida, H., Kong, Y.Y., Yoshida, R., Elia, A.J., Hakem, A., Hakem, R., Penninger, J.M., Mak, T.W. Apafl is required for mitochondrial pathways of apoptosis and brain development.// Cell 1998 - v. 94, № 6 - P. 739-750.

241. Yu, K.Y., Kwon, B„ Ni, J., Zhai, Y„ Ebner, R„ Kwon, B.S. A newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis.// J. Biol. Chem. 1999 - v. 274, № 20 - P. 1373313736.

242. Yu, P.W., Huang, B.C., Shen, M„ Quast, J., Chan, E., Xu, X., Nolan, G.P., Payan, D.G., Luo, Y. Identification of RIP3, a RIP-like kinase that activates apoptosis and NFkappaB.// Curr. Biol. 1999 - v. 9, № 10 - P. 539-542.

243. Zhang, H.G., Su, X., Liu, D„ Liu, W., Yang, P., Wang, Z„ Edwards, C.K., Bluethmann, H., Mountz, J.D., Zhou, T. Induction of specific T cell tolerance by Fas ligand-expressing antigen-presenting cells.// J. Immunol. 1999 - v. 162, № 3 -P. 1423-1430.

244. Zhivotovsky, B., Gahm, A., Orrenius, S. Two different proteases are involved in the proteolysis of lamin during apoptosis// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1997-v. 233, №1 P. 96-101.

245. Zhivotovsky, B., Orrenius, S., Brustugun, O.T., Doskeland, S.O. Injected cytochrome c induces apoptosis.// Nature 1998 - v. 391, № 6666 - P. 449-450.

246. Zhivotovsky, B., Samali, A., Gahm, A., Orrenius, S. Caspases: their intracellular localization and translocation during apoptosis.// Cell Death Differ. -1999-v. 6, № 7 P. 644-651.

247. Zhong, S., Salomoni, P., Ronchetti, S., Guo, A., Ruggero, D., Pandolfi, P.P. Promyelocytic leukemia protein (PML) and daxx participate in a novel nuclear pathway for apoptosis.// J. Exp. Med. 2000 - v. 191, № 4 - P. 631-640.

248. Zornig, M., Hueber, A.O., Evan, G. p53-dependent impairment of T-cell proliferation in FADD dominant-negative transgenic mice.// Curr. Biol. 1998 -v. 8, №8-P. 467-470.

249. Zou, H., Henzel, W.J., Liu, X., Lutschg, A., Wang, X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3.// Cell 1997 - v. 90, № 3 - P. 405-413.

250. Zou, H., Li, Y., Liu, X., Wang, X. An APAF-1.cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9.// J. Biol. Chem. -1999-v. 274,№ 17-P. 11549-11556.