Нейропептиды в регуляции фертильности женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Лысова Анна Николаевна

• Лысова Анна Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лысова Анна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НОВЫЕ ВОЗЗРЕНИЯ НА РЕГУЛЯЦИЮ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА И ИНФЕРТИЛЬНОСТЬ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология женского бесплодия

1.2 Причины женского бесплодия

1.3 Уровни нарушения регуляции менструального цикла женщины

1.4 Роль кисспептина в регуляции репродуктивной системы женщины

1.5 Принципы аллометрии в выборе лабораторного животного для проведения

модельного эксперимента

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ПАЦИЕНТОК

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ КИССПЕПТИНА НА ЭСТРАЛЬНЫЙ ЦИКЛ КРЫС: КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

3.1 Влияние блокады кисспептинергических рецепторов на эстральный цикл взрослых половозрелых самок крыс

3.2 Роль кисспептина в нормализации эстрального цикла

взрослых половозрелых самок крыс

ГЛАВА 4. РОЛЬ КИССПЕПТИНА В РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕНЩИН ДЕТОРОДНОГО ВОЗРАСТА

4.1 Уровень кисспептина у здоровых небеременных женщин детородного возраста

4.2 Уровень кисспептина у здоровых беременных женщин

4.3 Уровень кисспептина у женщин с эндокринной формой бесплодия

4.4 Кисспептин — маркер эндокринной формы бесплодия и угрозы прерывания

беременности на ранних сроках

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропептиды в регуляции фертильности женщин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Несмотря на неуклонный рост уровня оказания медицинской помощи, в последние десятилетия в России все еще сохраняются негативные демографические тенденции. В сложившейся ситуации проблема охраны репродуктивного здоровья приобрела важнейшее социальное и геополитическое значение. Охрана репродуктивного здоровья населения России объявлена Концепцией демографического развития России до 2025 года приоритетной государственной задачей [18, 40].

Наряду с низким коэффициентом фертильности женщин и снижением доли повторных рождений, прослеживается и обратная сторона проблемы — увеличение числа супружеских пар, страдающих бесплодием [18]. Предположение о бесплодии в семье должно возникать в том случае, когда беременность не возникает при регулярной половой жизни без контрацепции у здоровых супругов детородного возраста [44].

Согласно исследованиям, в норме 30% зачатий происходит в течение первого месяца супружества, примерно 60-90% — в течение первого года и 10% — в течение 1,5-2 лет [5, 18, 82].

Результаты последних исследований группы американских ученых свидетельствуют, что несмотря на значительный прогресс, сделанный медициной в борьбе с бесплодием, уровень его распространенности в мире сегодня точно такой же, что и 20 лет назад. [5, 105, 170]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за последние 2-3 десятилетия наоборот во всех развитых странах мира наряду с низкой рождаемостью регистрируют увеличение доли бесплодных браков до 25-30% [5, 33, 102]. В РФ из всего женского населения, составляющего 74,4 млн, бесплодием страдает 12 млн женщин [40]. Причины бесплодия разнообразны. В браке женский фактор может служить причиной бесплодия в 45%, мужской — в 40%, сочетанный — в 15% всех наблюдений [28, 33, 34, 57].

На данном этапе развития постиндустриального общества все более ярко

проявляется неблагоприятное влияние окружающей среды, загрязненных продуктов, отходов промышленных производств, радиации на частоту бесплодия. [31]. Гинекологические заболевания (хронические воспалительные процессы придатков и тела матки, кисты яичников, миома матки, эндометриоз), искусственные аборты и выкидыши, вредные привычки, а также неоправданное применение гормональных и контрацептивных средств занимают одно из первых мест в структуре факторов, приводящих к бесплодию [9, 18, 49, 96].

Увеличение количества бесплодных браков до 15% общего числа семейных пар можно рассматривать как неблагоприятную демографическую ситуацию и серьёзную проблему для здравоохранения, общества и государства [5, 49]. Социальная и медицинская значимость бесплодия определяют стремление ученых всего мира продолжать исследования в этой области [122].

Степень разработанности темы. Социальная и медицинская значимость бесплодия заставляет ученых всего мира проводить все новые и новые исследования в этой области [41, 141]. Рутинные ныне способы его преодоления — стимуляция овуляции и ЭКО — дорогостоящи и не всегда эффективны [82, 119, 120]. В связи с этим открытие кисспептина — нейромедиатора, который оказывает непосредственное регулирующее воздействие на репродуктивную систему женщин, открыло новые перспективы в понимании причин и средств лечения бесплодия [149, 118]. Обсуждаемая возможность применения кисспептина с диагностической и лечебной целью для регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы человека нуждается в дальнейших исследованиях с целью прояснения точных его механизмов и возможной роли агонистов и антагонистов рецептора GPR54 [140, 149].

Цель работы: улучшить эффективность ранней диагностики и преодоления женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции.

В связи с поставленной целью были сформулированы задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель ановуляторного бесплодия женщин на половозрелых самках крыс линии Wistar с использованием блокатора кисспептинергических рецепторов.

2. Подтвердить в модельном эксперименте связь нарушения процесса овуляции у самок крыс линии Wistar с блокадой кисспептинергических рецепторов.

3. Разработать референсные значения уровня кисспептина у здоровых женщин детородного возраста вне- и во время беременности, а также у пациенток с женским бесплодием, связанным с отсутствием овуляции.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем кисспептина и количественным содержанием гонадотропных и половых гормонов в сыворотке крови женщин в течение менструального цикла и взаимосвязь экскреции кисспептина с количеством овуляторных циклов у здоровых женщин.

5. Разработать и внедрить методику обследования женщин для раннего выявления группы риска развития женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции, и вероятностного прогнозирования возможности овуляции с использованием исследования уровня кисспептина.

Научная новизна. В результате проведенного исследования расширены представления о патогенезе женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции. Подтверждены и дополнены существующие положения о значении кисспептина для нейроэндокринной регуляции функции репродуктивной системы. Установлено, что уровень кисспептина в сыворотке крови может служить маркером состояния здоровья женщин и оценки их репродуктивного потенциала (Патент на изобретение №2574669 «Способ экспресс-диагностики женского эндокринного бесплодия»). Выявлена взаимосвязь между степенью снижения уровня кисспептина и риском развития женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции. Впервые определены референсные значения уровня кисспептина у здоровых женщин. Показана взаимосвязь между уровнем кисспептина в крови и сроком наступления беременности у здоровых женщин. Экспериментально подтверждена возможность моделирования ановуляторного бесплодия на фоне блокады кисспептинергических рецепторов у ранее здоровых половозрелых самок крыс линии Wistar.

Теоретическая и практическая значимость. Разработана научная идея, обогащающая концепцию ранней диагностики и преодоления женского бесплодия,

связанного с отсутствием овуляции.

Применительно к проблематике диссертации результативно использованы информативные методы исследования, экспериментальные методики, включая моделирование ановуляторного бесплодия на самках половозрелых крыс с помощью блокатора кисспептинэргических рецепторов. Экспериментально подтверждена возможность коррекции ановуляторного бесплодия, вызванного блокадой кисспептинэргических рецепторов, введением экзогенного кисспептина. Разработаны прогностические критерии вероятности наступления беременности при регулярной половой жизни. Модифицирована методика обследования женщин с ановуляторным бесплодием. Предложены практическому здравоохранению рекомендации по обследованию и ведению пациенток с ановуляторным бесплодием, представлены референсные значения уровня кисспептина у здоровых женщин. Создана экспериментальная модель женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции (Патент на изобретение № 2571896 «Способ моделирования женского ановуляторного бесплодия на крысах»). Обоснована перспективность дальнейших исследований в области применения кисспептина для науки и практики.

Методология и методы исследования. Настоящее исследование проводилось в Экспериментальной лаборатории нормальной и патологической физиологии Медицинского университета «Реавиз», г. Самара (зав. лабораторией д.м.н., профессор Зарубина Е.Г.); в Научно-исследовательской лаборатории по проблемам морфологии РЕАВИЗ, г. Самара, (зав. лабораторией д.м.н., профессор, академик РАМТН Марков И.И.); ООО «Независимая лаборатория ИНВИТРО», г. Самара (зав. лабораторией — канд. биохим. наук Желтякова О.В.).

Для реализации поставленных задач диссертационное исследование проводили в два этапа: экспериментальный и клинический.

На первом этапе исследования основным стал метод модельного эксперимента. 1 этап — экспериментальное изучение роли кисспептина в регуляции эстрального цикла крыс — состоял из 3 частей.

Эстральный цикл у самок млекопитающих — это совокупность регулярно

повторяющихся изменений половой системы, связанных с циклическим функционированием яичников, что определяет гормональную регуляцию синхронных изменений во всём организме самки и особенно в ее половом аппарате (яйцеводы, матка и влагалище) [108, 193].

Для синхронизации эстральных циклов первоначально были взяты 60 крыс, которых содержали в стандартных условиях в течение 1 месяца. Регулярно у них оценивали фазы цикла путем анализа цитологической картины влагалищных мазков, измерения базальной температуры. Из этого количества лабораторных животных для проведения запланированной экспериментальной работы были отобраны 36 половозрелых молодых самок крыс линии Wistar в возрасте 6 месяцев, весом 195,0±10,0 г, у которых синхронизировались эстральные циклы. Продолжительность синхронизированных эстральных циклов у отобранных крыс составляла в среднем 4,9±0,2 сут. Все отобранные животные были разделены нами на 2 группы (опыт и контроль).

В дальнейшем отобранные для эксперимента животные находились в условиях стандартного режима освещения при температуре 20-22°С. Люминесцентные лампы (освещенность 750 лк на уровне клеток) освещали помещение в течение 12 дневных часов, на ночь (12 ч) свет отключали. Кормление крыс производили полнорационным гранулированным кормом при свободном доступе к воде. Эксперимент проводили с учётом Правил лабораторной практики в РФ и директив Европейской Конвенции по защите позвоночных животных [66].

В первой части эксперимента изучали ритмичность функционирования яичников животных. Оценку фаз эстрального цикла крыс проводили на основе цитологического изучения влагалищных мазков. Методика основана на том, что каждой стадии полового цикла самок млекопитающих соответствует определенная клеточная картина влагалищных выделений. Забор материала осуществлялся ежедневно на протяжении 4-х недель с помощью марлевого тампона. Мазки анализировали при увеличении 10х20 после окраски 0,5% спиртовым раствором метиленового синего.

Во второй части экспериментального этапа работы все животные были

разделены на 2 подгруппы по 18 (контроль) и 18 (опыт) особей с синхронизированными эстральными циклами. С целью изучения влияния на эстральный цикл крыс блокады кисспептинергических рецепторов животным из опытной группы вводили блокатор кисспептинергических рецепторов — kisspeptin-234 trifluoroacetate salt (Sigma, USA), 10 мкл раствора (2х10-3 моль). Для чистоты эксперимента в контрольной группе вводили такой же объем 0,9% раствора NaCl (10 мкл). Вещества вводили в носовые ходы однократно в указанной фармакологической дозе. Результаты оценивали по изменениям базальной температуры и влагалищных мазков на протяжении не менее 10 суток.

В третьей части эксперимента изучали стимулирующее влияние кисспептина на «заблокированный» эстральный цикл крыс, для чего на фоне пролонгированного в 2 раза диэструса животным из опытной подгруппы вводили 10 мкл раствора kisspeptin-234 (2х10-2 моль), а контрольным животным аналогичный объем 0,9% раствора NaCl. Результаты оценивали, как и ранее, по изменениям базальной температуры и влагалищных мазков на протяжении 4 дней ежедневно (метод Стоккарда и Папаниколау) на микроскопе «XS-910» (ОМО, Россия, 2011) при увеличении 10х20, оснащенном цифровой насадкой для компьютерной визуализации изображения DCM130 (Shangrao TeleView Optical Instruments, Китайская Народная Республика, 2011). Увеличение фазы диэструса с 2 суток до 5 дней расценивали как «экспериментальное нарушение эстрального цикла» — отсутствие овуляции.

Оценку фаз эстрального цикла крыс проводили на основе цитологического изучения влагалищных мазков (метод Стоккарда и Папаниколау) [28]. Методика основана на том, что каждой стадии полового цикла самок млекопитающих соответствует определенная клеточная картина влагалищных выделений (Рисунок 1).

Материал для цитологического исследования получали путем осторожного прикосновения ватно-марлевым тампоном к боковой стенке влагалища (не соскабливая слизистую оболочку): в мазок попадали только те клетки, которые свободно отделялись от слизистой оболочки влагалища. Взятый материал

переносили на предметное стекло, фиксировали и окрашивали 0,5% спиртовым раствором метиленового синего. Для определения фазы эстрального цикла после окрашивания мазки анализировали при увеличении 10х20 на микроскопе «XS-910» (ОМО, РФ, 2011), оснащенном цифровой насадкой для компьютерной визуализации изображения DCM130 (Shangrao TeleView Optical Instruments, Китайская Народная Республика, 2011).

Рисунок 1 — Эпителиальные слои влагалища: 1, 2 — поверхностные клетки;

3, 4 — промежуточные клетки; 5 — парабазальная клетка; 6 — базальные клетки

Подсчет клеток включал изучение не менее 8-10 полей зрения (200-300 клеток, преимущественно из центра мазка). При цитологической оценке влагалищных мазков крыс применяли упрощенную классификацию Geist, Salmon и определяли 2 показателя (индекса) [51].

1. Индекс созревания (ИС, «Числовой индекс») — рассчитывается как отношение трех видов эпителиальных клеток (выраженное в процентах) — парабазальных, промежуточных и поверхностных и записывается в виде чисел слева направо. Интерпретация полученных числовых параметров: появление парабазальных клеток (сдвиг влево) означает, что функция яичников недостаточна, «увеличение количества поверхностных клеток (сдвиг вправо) свидетельствует о высокой эстрогенной насыщенности организма» [51].

2. Кариопикнотический индекс (КИ) — процентное отношение поверхностных клеток с пикнотичными ядрами к общему числу клеток в мазке. Чем больше значение этого индекса, тем выше эстрогенная насыщенность организма.

Измерение базальной температуры у крыс проводили с помощью медицинского термометра (термометр электронный Omron Flex Temp Smart^Omron Healthcare, Япония).

Для исследования влияния кисспептина на эстральный цикл крыс применяли блокатор кисспептинергических рецепторов - kisspeptin-234 trifluoroacetate salt (Sigma, США, для крыс) и кисспептин (Sigma, США, для крыс).

На втором этапе работы для решения поставленных задач были использованы общеклинические и специальные методы исследования с целью изучения уровня кисспептина и его корреляционных связей с уровнем гипофизарных гормонов: ФСГ, ЛГ, пролактина; уровнем стероидных гормонов (прогестерона, эстрадиола), а также его влияния на репродуктивную систему женщин.

Всего в исследование было включено 237 женщин. Все пациентки были разделены нами на 4 клинические группы. При распределении женщин по группам учитывали критерии здоровья, регламентированные приказом Министерства Здравоохранения РФ №572н от 01.11.2012 с поправками от 11.06.2012 (часть VII). При обследовании беременных и пациенток, страдающих бесплодием, соблюдали перечень обследования, указанный в приложениях 5 и 20 приказа 572н от 01.11.2012 («Группы здоровья», «Группы диспансерного наблюдения», «Базовый спектр обследования беременных женщин», «Базовый спектр обследования гинекологических больных в амбулаторных условиях») [23, 24].

I группу составили 82 женщины, не планировавшие и не имевшие беременностей, живущие регулярной половой жизнью и использовавшие механическую контрацепцию (презерватив).

II группа — 85 женщин, ранее не страдавших бесплодием, имевших в анамнезе закончившиеся нормальными родами 1 -2 беременности, в настоящее

время не планировавших беременность, живущих регулярной половой жизнью и использующих с целью предохранения механическую контрацепцию (презерватив).

III группа — 37 здоровых беременных, имевших в анамнезе 1-2 беременности, включая настоящую.

IV группу составили 33 женщины, страдавшие первичным и/или вторичным ановуляторным бесплодием в течение 5 лет и более. Первоначально в группу исследуемых женщин вошло 1258 пациенток с бесплодием неясного генеза. 1058 из них выбыли с учетом критериев исключения, 35 выбыли в связи с переездом, 248 — в связи с диагностированным мужским бесплодием, 159 — по собственному желанию и т.п. Осталось 33 женщины с ановуляторным бесплодием.

Пациенты IV группы (т.е. 1258 чел.) в полном объеме были обследованы согласно приказу МЗ РФ № 107н от 30.08.2012 г. [24]. Пациенток обследовали не ранее чем через 1-2 месяца после отмены гормональных препаратов.

В исследование включали женщин в возрасте от 18 до 35 лет, ввиду физиологической незрелости пациенток моложе 18 лет, а также существенно возрастающего у пациенток 35 лет и старше влияния экзогенных факторов, которые могут повлиять на полученные результаты. К их числу можно отнести воспалительные процессы половых органов, миому, эндометриоз, аборты, профессиональные факторы, стрессы, многочисленные экстрагенитальные заболевания и т.п. У всех пациенток получено согласие в письменной форме на выполнение исследования.

Критериями исключения служили:

• пороки развития мочеполовой системы;

• острые и обострение хронических специфических и неспецифических воспалительных заболеваний женских половых органов на момент обследования;

• болезни эндокринной системы, нарушения питания и обмена веществ;

• сниженный овариальный резерв;

• онкологические заболевания, в том числе в анамнезе;

• аутоиммунные, неврологические, психические заболевания;

• соматические заболевания тяжелой и средней степени тяжести, а также любые заболевания в стадии обострения;

• наличие зарегистрированных профессиональных вредностей, хронических стрессов, тяжелого физического труда, в том числе труда в экстремальных для организма условиях;

• нерегулярная половая жизнь;

• изменения в спермограмме супруга.

При сборе анамнеза оценивали возраст, репродуктивное здоровье (менархе, регулярность менструального цикла, контрацепция, возраст начала половой жизни, реализация репродуктивной функции: роды, искусственные аборты, выкидыши, бесплодие; использование вспомогательных репродуктивных технологий; гинекологические заболевания в анамнезе: воспалительные заболевания органов малого таза; оперативные вмешательства на органах малого таза — матке и придатках матки), экстрагенитальные заболевания: сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, крови, мочевыделительной, нервной, эндокринной, костно-мышечной систем.

В социально-экономической части работы проведен анализ социального статуса пациентов — семейное положение (брак зарегистрирован, не зарегистрирован), условия работы, профессиональные вредности.

Для определения воздействия алкоголя на организм женщин нами использованы нормы потребления алкоголя, разработанные ВОЗ, по которым дозы алкоголя разбиты на 3 группы по уровню риска развития отрицательных последствий, который представляет для организма соответствующая доза. Одна порция алкоголя = 10 мл (8 г) этанола (спирта).

По этой классификации низкий уровень риска для женщин — до 2 порций в день (50 мл водки или 130 мл вина или 330 мл пива, или до 14 порций в неделю (350 мл водки или 930 мл вина или 2300 мл пива, включая, по меньшей мере, 2 дня в неделю без алкоголя).

Опасный уровень риска подразумевает, что алкоголь может нанести организму женщин серьезный вред — повышение артериального давления,

воздействие на печень, риск инсульта, потерю равновесия и концентрации внимания: 2-5 порций (20-50 мл этанола) в день или 15-35 порций (150-350 мл этанола) в неделю. Вредный уровень риска подразумевает, что алкоголь гарантированно приведет к серьезным проблемам со здоровьем, психикой, личной и общественной жизнью: более 5 порций (50 мл этанола) в день или более 35 порций (350 мл этанола) в неделю. Всем пациенткам были выполнены рутинные исследования согласно медико-экономическим стандартам: клинический анализ периферической крови; биохимический анализ крови; исследование состояния свертывающей системы крови; определение группы крови; резус-фактора; анализы крови на гепатиты, сифилис, вирус иммунодефицита человека; общий анализ мочи; бактериологический анализ содержимого цервикального канала; ЭКГ.

Также на данном этапе исследовали уровни гипофизарных и стероидных гормонов.

Забор крови с целью определения кисспептина проводили:

• у женщин I и II групп вне менструации;

• в III группе с 12 по 39 неделю беременности с интервалом в 12-14 недель;

• в IV группе однократно.

Изучали уровни следующих гормонов: ФСГ (мЕд/мл=Ед/л); ЛГ (мЕд/мл=Ед./л); прогестерон (нмоль/л); эстрадиол (нмоль/л); пролактин (мЕд/л).

Значения гормонов определяли методом электрохемилюминесценции на автоматическом анализаторе Cobas с601 (Roche, Швейцария, 2013 г.).

Референсные значения гормонов представлены в Таблицах 1-4.

Таблица 1 — Физиологические значения ФСГ

Фаза цикла ФСГ, мЕд/мл

Фолликулярная фаза 1,37-9,90

Овуляторная фаза 6,17-17,20

Лютеиновая фаза 1,09-9,20

Таблица 2 — Физиологические значения ЛГ

Фаза цикла ЛГ, мЕд/мл

Фолликулярная фаза 1,68-15,00

Овуляторная фаза 21,90-56,60

Лютеиновая фаза 0,61-16,30

Таблица 3 — Физиологические значения прогестерона.

Фаза цикла (репродуктивный период) Прогестерон (нмоль/л)

Фолликулярная фаза 0,3-2,2

Овуляторная фаза 0,5-9,4

Лютеиновая фаза 7,0-56,6

Триместр беременности (беременные)

I триместр 8,9-468,4

II триместр 71,5-303,1

III триместр 88,7-771,5

Таблица 4 — Физиологические значения эстрадиола

Фаза цикла (репродуктивный период) Эстрадиол, пмоль/л

Фолликулярная фаза 68-1269

Овуляторная фаза 131-1655

Лютеиновая фаза 91-861

Концентрацию кисспептина определяли методом иммуноферментного анализа с использованием спектрофотометра Sunrise-Tecan (Австрия, 2013 г.) и набора реактивов кисспептин-54 (метастин) (с экстракцией) (BCM DIAGNOSTICS, США).

Положения, выносимые на защиту:

1. Блокада кисспептинергических рецепторов в эксперименте приводит к нарушению овуляции у молодых половозрелых самок крыс линии Wistar с устойчивым эстральным циклом. Экзогенное введение кисспептина крысам, находящимся в диэструсе, способствует восстановлению овуляции.

2. Содержание кисспептина в крови у здоровых женщин коррелирует с уровнями гонадотропинов и половых гормонов (r=0,98), что подтверждает его важную роль в регуляции функции женской репродуктивной системы.

Референсные значения кисспептина у здоровых небеременных женщин составляют 2,5 нг/мл и более.

3. Кисспептин может использоваться в качестве маркера риска бесплодия, связанного с отсутствием овуляции. Двукратное снижение уровня кисспептина в сыворотке крови увеличивает риск ановуляторных циклов в 4 раза (с вероятностью 98%).

Степень достоверности и апробация результатов работы. Статистическая обработка данных была выполнена в автоматическом режиме с применением пакета прикладных программ Statistica for Windows 6,0. В соответствии с поставленными задачами исследования выполняли расчет частотных таблиц, как одномерных, так и многоуровневых и расчет элементарных статистик: среднее значение (M), ошибки средних (m), расчет долей (%), стандартной ошибки доли (N); сравнительный анализ качественных параметров в исследуемых группах с применением непараметрических методов %2, критерия Фишера с поправкой Йетса; коэффициента корреляции методом квадратов Пирсона, где r — коэффициент корреляции. Сильной корреляционную связь считали при коэффициенте корреляции r>0,7. Обработку материала выполнили с использованием стандартных методов описательной статистики с определением средних величин и стандартного отклонения. При сравнении показателей использовали критерий Стьюдента. Различие считали достоверными при р <0,05.

Апробация состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета МИ РУДН (г. Москва) 18 мая 2016 г., протокол №17.

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены на: VI Ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых» (Санкт-Петербург, 2015); V Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2014); Международной конференции «Инновационные медицинские технологии» (Москва, 2015). По результатам исследования автором получены патент на

изобретение №2574669 «Способ экспресс-диагностики женского эндокринного бесплодия» и патент на изобретение №2 2571896 «Способ моделирования женского ановуляторного бесплодия на крысах».

Теоретические положения о роли кисспептина в регуляции функции репродуктивной системы женщины внедрены в учебный процесс кафедр медико-биологических дисциплин, акушерства и гинекологии и в работу клинико-диагностических лабораторий Медицинского университета «Реавиз» (г. Самара, г. Москва).

Разработанные прогностические критерии риска бесплодия, связанного с отсутствием овуляции, внедрены в практическую работу Лечебно-диагностического комплекса «Медгард», г. Самара; СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 77 Невского района», г. Санкт-Петербург; Санкт-Петербургскую Клинику имени Н. И. Пирогова, г. Санкт-Петербург.

Автор лично спланировала исследование, сформулировала его цель и задачи, выполнила обзор литературы по тематике диссертации. В ходе сбора материала участвовала в обследовании и наблюдении 237 пациенток, самостоятельно выполнила экспериментальный этап работы. Эффективно применила методы статистической обработки и анализа полученных результатов исследований, сформулировала выводы и разработала практические рекомендации, опубликовала основные положения диссертации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лысова Анна Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авксенова, М. Н. Влияние ожирения на развитие менструальной дисфункции, гормональные показатели, липидный обмен у репродуктивно-способных женщин : автореф дисс. ... канд. мед.наук: 14.01.02 / М. Н. Авксенова. -СПб., 2011. - 112 с.

2. Бахарева, Ю.Ю. Роль психотерапии в лечении женского бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий / Ю.Ю. Бахарева, В.В. Данилов // Проблемы репродукции. - 2013.- № 1. - С. 59-61.

3. Бирюкова, А. М. Молекулярно-генетические аспекты формирования эндокринно-метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников : автореф. дисс.. канд. мед. наук: 14.01.01 / А. М. Бирюкова. - М., 2011. - 110 с.

4. Блинов, Д.В. Общность ряда нейробиологических процессов при расстройствах деятельности ЦНС / Д.В. Блинов // Эпилепсия и Пароксизмальные состояния. - 2011. - № 2. - С. 28-33.

5. Бюллетень ВОЗ. Стать матерью во что бы то ни стало: муки бесплодия // 2010. - Выпуск 88, № 12.

6. Вартанян, Э.В. Роль сочетанной патологии в неудачных протоколах ЭКО / Э.В. Вартанян, Е.Ю. Мартышкина, К.А. Цатурова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2011. - № 4. - С. 40-43.

7. Влияние ретрохориальной гематомы на исход беременности при привычном невынашивании / А. М. Торчинов, М. М. Умаханова, Г.Л. Доронин [и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - № 5. - С. 82-86.

8. Гинекология: учебник / под ред. В.Е. Радзинского, А.М. Фукса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1000 с.

9. Гончарова, Н.Н. Медико-генетические аспекты бесплодия / Н.Н. Гончарова, Е.Ю. Мартышкина, Т.В. Казначеева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - № 2. - С. 35-40.

10. Жорданидзе, Д.О. Состояние овариального резерва при некоторых формах бесплодия : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Д.О. Жорданидзе.-

М., 2011. - 144 с.

11. Консервативные подходы к коррекции постменопаузальных урогенитальных расстройств / Г.Н. Минкина, Е.Ю. Лебеденко, А.Ф. Михельсон [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - №11. - С. 102-109.

12. Краснопольский, В.И. Робот-ассистированная хирургия в онкогинекологии / В.И. Краснопольский, А.А. Попов // Онкогинекология. - 2014. -№ 3. - С. 23-31.

13. Краснопольский, В.И. Современная концепция родоразрешения и перинатальная смертность / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова // Медицинский совет. - 2014. - № 9. С. 54-59.

14. Кузнецова, И.В. Подготовка к беременности женщин со сниженной фертильностью / И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. -С. 15-21.

15. Куракина, Е.Ю. Психосоциальные характеристики женщин с бесплодием различного генеза / Е.Ю. Куракина, Л.И. Вассерман // Научные исследования выпускников факультета психологии СПбГУ. - 2015. - Т. 3. - С. 7782.

16. Марченко, Л.А. Сравнительный анализ стимуляции овуляции фоллитропином альфа на фоне применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона или высоких доз этинилэстрадиола у больных с преждевременной недостаточностью яичников / Л.А. Марченко, Н.А. Жахур, Л.Б. Бутарева // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 65-69.

17. Медицинский калейдоскоп. «Новый метод безопасного ЭКО дал первого младенца». [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://magru.net/pubs/4092/Gorizont_N25_710#60.

18. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2011). Концепция создания информационной системы в здравоохранении на период до 2020 года. Москва, Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: (http ://www. minzdravsoc. ru/docs/mzsr/proj ects/838.

19. Миронова, М.П. Особенности индукции овуляции у женщин различного возраста с синдромом поликистозных яичников / М.П. Миронова, Э.А. Фазлыева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - №2 3. - С. 9-12.

20. Морфологические и цитогенетические аспекты неразвивающейся беременности / Н.С. Демченко, Т.Б. Третьякова, Н.В. Башмакова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - № 6. - С. 76-82.

21. Мосягина, И.В. Здоровье детей, родившихся благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям / И.В. Мосягина, Л.В. Барабанова, В.С. Корсак // Проблемы репродукции. - 2013. - № 3. - С. 43-46.

22. Невынашивание беременности как проблема иммунного конфликта / О.П. Лебедева, О.Н. Ивашов, С.П. Пахомов [и др.] // Проблемы репродукции. -2014. - № 6. - С. 88-91.

23. Приказ Минздрава России от 01.11.2012 N 572н (ред. от 17.01.2014)"Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)" (Зарегистрировано в Минюсте России 02.04.2013 N 27960) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru.

24. Приказ Минздрава России от 30.08.2012 N 107н (ред. от 11.06.2015) "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению" (Зарегистрировано в Минюсте России 12.02.2013 N 27010) [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

говтпгёгау. га.

25. Принципы комплексной оценки и подготовки эндометрия у пациенток программ вспомогательных репродуктивных технологий / Л.Н. Кузьмичев, В.Ю. Смольникова, Е.А. Калинина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. -№ 5. - С. 32-36.

26. Прогностические критерии успешной индукции овуляции у больных с преждевременной недостаточностью яичников / Н.А. Жахур, Л.А. Марченко, Л.Б. Бутарева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 50-55.

27. Радзинский, В.Е. Информационный бюллетень: Предупреждение

репродуктивных потерь: стратегия и тактика / под ред. В.Е. Радзинского // StatusPraesens. - 2014. - №1. — С. 24.

28. Розен, В. Б. Основы эндокринологии: учебник / В.Б. Розен. — М.: Изд. МГУ, 2014. - С. 302-303.

29. Роль кисспептинов в развитии ранней и поздней преэклампсии / Д.Н. Воднева, Е.А. Дубова, К.А. Павлов [и др.] // Акушерство и гинекология. -2014. - № 8. - С. 65-70.

30. Савельева, И.В. Прегравидарная подготовка и ее влияние на гестационные исходы у беременных с метаболическим синдромом / И.В. Савельева, С.В. Баринов // Акушерство. Гинекология. - 2014. - № 19. -С. 1412.

31. Сергеева, О.Ю. Сезоно- и светозависимость овариально-менструальной функции у женщин : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.03.01 / О.Ю. Сергеева. - Новосибирск, 2011. - 102 с.

32. Серебренникова, К.Г. Современные представления об этиологии и патогенезе опухолевидных образований и доброкачественных опухолей яичников / К.Г. Серебренникова, Е.П. Кузнецова. // Акушерство и гинекология. - 2010. - №26. -С. 552-558.

33. Система здравоохранения: ветер перемен / Л. Попович, Е. Потапчик, С. Шишкин и [и др.] // Health Systems in Transition. - 2011. - 13(7). - С. 1-190.

34. Слесаренко, О.Ю. Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / О. Ю. Слесаренко. -Москва, 2011. - 136 с.

35. Сухих, Г.Т. Эндокринно-метаболические особенности у пациенток с синдромом поликистозных яичников / Г.Т. Сухих, А.М. Бирюкова, Т.А. Назаренко // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 45-49.

36. Тепляшина, Е.А. Факторы роста, определяющие особенности фолликулогенеза при эндокринном бесплодии / Е.А. Тепляшина, Е.А. Пожиленкова, М.В. Екимова // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. -

№ 6 (78). - С. 14-17.

37. Токова, З.З. Медико-социальная характеристика женщин в программах ВРТ / З.З. Токова, И.И. Баранов, А.А. Тадевосян // Проблемы репродукции. -2013. - № 6. - С. 51-56.

38. Унанян, А.Л. Синдром гиперандрогенизма в практике гинеколога — клиническая лекция / А.Л. Унанян, О.Д. Руднева // - 31а1шРае8еш. - 2014. - С. 20.

39. Устинов, Д.Е. Современные методы вспомогательной репродукции в лечении женского и мужского бесплодия / Д.В. Устинов, А.Р. Антонов, Е.В. Черепкова // Мир науки, культуры, образования. - 2014. - № 6 (49). - С. 600603.

40. Федеральная служба государственной статистики (Росстат), Министерство здравоохранения российской федерации. Репродуктивное здоровье населения России 2011г. Резюме отчета. Сентябрь 2012г. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/population/zdrav/zdravo-2011.pdf.

41. Хамошина, М.Б. Информационный бюллетень: Эколого-репродуктивный диссонанс XXI века: предупредить негативные последствия / М.Б. Хамошина, М.Г. Лебедева, Х.Ю. Симоновская // 31а1шРгае8еш. - 2015. - С. 24.

42. Хизроева, Д.Х. Вспомогательные репродуктивные технологии и антифосфолипидный синдром / Д.Х. Хизроева, Т.М. Машкова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - № 1. - С. 26-30.

43. Ходжаева, З.С. Клинико-патогенетическое обоснование исследования секреции ангиогенных факторов в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с повторными ранними потерями беременности в анамнезе / З.С. Ходжаева, Е.В. Мусиенко // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. -С. 6165.

44. Ходжамуродова, Д.А. Алгоритм диагностики и лечения бесплодных супружеских пар / Д.А. Ходжамуродова // Вестник Авиценны. - 2012. - № 2 (51). -С. 92-97.

45. Шереметьева, Е.В. Нарушение липидного обмена у больных с

основными фенотипами синдрома поликистозных яичников / Е.В. Шереметьева, Е.Н. Андреева, И.И. Дедов // Проблемы репродукции. - 2013. - № 6. - С. 38-42.

46. A comparison of pregnancy rates for 131 donor oocyte transfers using either a sequential or fixed regime of steroid replacement therapy / J. Leeton, Rogers P, King C. [et al.] // Hum. Reprod. 2011. - Vol. 6. - № 2. - P. 299-301.

47. A prospective controlled study of the effect of intramural uterine fibroids on the outcome of assisted conception text / R. Hart, Khalaf Y., Yeong C. [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 16. - P. 2411-2417.

48. A proteomic analysis of the endometrium in obese and overweight women with recurrent miscarriage: preliminary evidence for an endometrial defect / M. Metwally, R. Preece, J. Thomas [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2014. - Aug 5. -Vol.12. - P. 75.

49. Akker, O. Reproduction and Fertility / O. Akker // Reproductive Health Psychology. - 2012. - Ch. 8. - P. 104-118.

50. An elevated three FSH: LH ratio in the presence of a normal day 3 FSH predicts a poor response to controlled ovarian hyperstimulation / T. Mukherjee, A.B. Copperman, R. Lapinski [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 65. - P. 588-593.

51. Anderson, E. Polycystic ovarian condition in the dehydroepiandrosterone treated rat model: hyperandrogenism and the resumption of meiosis are major in initial events associated with cystogensis of antral follicle / E. Anderson, G. Lee, K. O'brein // Anat. Rec. -2012. - Vol.249. - Р. 44-53.

52. Andersson, R.N. How women who have experienced one or more miscarriages manage their feelings and emotions when they become pregnant again - a qualitative interview study / R.N. Andersson, R.N. Sandra Nilsson // Scandinavian Journal of Caring Sciences. - 2012. - Vol. 26. - P. 262-270.

53. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.E. Wierman, W. Arlt, R. Basson [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - Vol. 99 (10). - P. 2014-2260.

54. Apoptotic effects of high estradiol concentrations on endometrial glandular cells / S.U. Chen, C.H. Chou, M.J. Chen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. -

Jun; 99(6). - P. 971-980.

55. Association between sex steroids, ovarian reserve, and vitamin D levels in healthy nonobese women / E.M. Chang, Y.S. Kim, H.J. Won [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Jul: 99(7). - P. 2526-2532.

56. Avery, Lisa. Birth in the WHO European Region / Lisa Avery // Entre Nous. — 2015. - №81.- P. 4-8.

57. Barbieri R.L. The endocrinology of the menstrual cycle / R.L. Barbieri // Methods Mol. Biol. - 2014. - Vol. 1154. - P. 145-169.

58. Bell, H.K. Impact of serum estradiol on postprandial lipemia, oxidative stress and inflammation across a single menstrual cycle / H. K. Bell, R.J. Bloomer // Gend. Med. - 2010. - Vol. 7 (2). - P. 166-178.

59. Borrell, A. Miscarriage in contemporary maternal-fetal medicine: targeting clinical dilemmas / A. Borrell, I. Stergiotou // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. -

2013. - Vol. 42. - P. 491-497.

60. Brito, V. High sensitivity C protein as an independent risk factor in people with and without history of cardiovascular disease / V. Brito, A. Alcaraz, F. Augustovski // Arch. Cardiol. Mex. - 2015. - Vol. 85 (2). - P. 124-135.

61. Brosens, I. Menstrual preconditioning for the prevention of major obstetrical syndromes in polycystic ovary syndrome / I. Brosens, G. Benagiano // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. -Vol. 213 (4). - P. 488-493.

62. Bruna-Catalan, I. Ovulation induction with minimal dose of follitropinalfa: a case series study / I. Bruna-Catalan, M. Menabrito // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. -Oct 24. - P. 142-149A.

63. Calleja-Agius, J. Placental Villous Expression of TNFa and IL-10 and Effect of Oxygen Tension in Euploid Early Pregnancy Failure / Jean Calleja-Agius, Eric Jauniaux, Shanthi Muttukrishna // American Journal of Reproductive Immunology. -

2014. - Vol. 67. - P. 515-525.

64. Carmona, F. Ovarian endometrioma but not deep infiltrating endometriosis is associated with increased serum levels of interleukin-8 and interleukin-6 / F. Carmona // J. Reprod. Immunol. - 2012. - V. 95, № 1-2. - P. 80-86.

65. Casikar, I. Prediction of successful expectant management of first trimester miscarriage: Development and validation of a new mathematical model / Ishwari Casikar, Chuan Lu, Shannon Reid // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2013. - Vol. 53. - P. 58-63.

66. Chaffin, C.L. Follicle growth, ovulation, and luteal formation in primates and rodents: a comparative perspective / C.L. Chaffin, C.A. Vandevoort // Exp. Biol. Med (Maywood). - 2013. - May; 238 (5). - P. 539-548.

67. Chehab, F.F.20 years of leptin: leptin and reproduction: past milestones, present undertakings, and future endeavors / F.F. Chehab // J. Endocrinol. - 2014. - Oct: 223(1). - P. 37-48.

68. Christiansen, Ole B. Recurrent miscarriage is a useful and valid clinical concept / Ole B. Christiansen // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2014. -Vol. 93 (9). - P. 852-857.

69. Clancy, K.B. Inflammation, reproduction, and the Goldilocks Principle In / K.B. Clancy, K. Hinde// Springer Science & Business Media. - 2013. - Vol.13. - P. 326.

70. Clinical and psychological impact after surgical, medical or expectant management of first-trimester miscarriage - a randomised controlled trial / G. Wing, S. Kong, I. Hung [et al.] // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2013. - Vol. 53. - P. 170-177.

71. Comparison of reproductive outcome, including the pattern of loss, between couples with chromosomal abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages / H. Flynn, J. Yan, H. Sotirios [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2014. - Vol. 40. - P. 109-116.

72. CRP at early follicular phase of menstrual cycle can cause misinterpretation for cardiovascular risk as-sessment / A.Y. Gursoy, G.S. Caglar, M. Kiseli [et al.] // Demirtas. Interv. Med. Appl. Sci. - 2015. - Dec: 7 (4). - 143-146.

73. Dchmidt, L. ESHRE Reproduction and Society Task Force. Demographic and medical consequences of the postponement of parenthood / L. Dchmidt, T. Sobotka, G. Bentzen // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18. - P. 29-43.

74. Demas, G.E. The energetics of immunity: Mechanisms mediating tradeoffs in eco-immunology / G.E. Demas, T. Grieves, E. Chester // New York: Oxford University Press. - 2012. - P. 259-296.

75. Does local injury to the endometrium before IVF cycle really affect treatment outcome? Results of a randomized placebo controlled trial / M. Baum, G.M. Yerushalmi, E. Maman [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 28. - P. 933936.

76. Drozdzik, M. Interleukin-6 level and gene polymorphism in spontaneous miscarriage / M. Drozdzik, N. Szlarb, M. Kurzawsk // Tissue Antigens. - 2013. -Vol. 82. - P. 171-176.

77. Duchesne, A. Association between subjective and cortisol stress response depends on the menstrual cycle phase / A. Duchesne, J.C. Pruessner // Psychoneuroendocrinology. - 2013. - Dec; 38(12). - P. 3155-3159.

78. Early first-trimester trophoblast volume in pregnancies that result in live birth or miscarriage / A.D. Reus, H. El-Harbachi, M. Rousian[et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2013. - Vol. 42. - P. 577-584.

79. Effect of Exenatide on insulin resistance and reproductive hormone in polycystic ovary syndrome rats / X. Tao, S.J. Ge, J. Chen [et al.] // Journal of Sun Yat-Sen University (Medical Sciences). - 2014. - Vol. 35. - P. 6-10.

80. Effects of infertility, pregnancy loss, and patient concerns on family size of women with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / E. B. Megan, E. Chakravarty, K. Costenbader [et al.] // Arthritis Care & Research. - 2012. - Vol. 64. -P. 668-674.

81. Efficacy of Kisspeptin-54 to Trigger Oocyte Maturation in Women at High Risk of Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) During In Vitro Fertilization (IVF) Therapy / A.Abbara, C.N.Jayasena, G.Christopoulos [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Sep: 100 (9). - P. 3322-3331.

82. Endocrine Disrupters: A Review of Some Sources, Effects, and Mechanisms of Actions on Behaviour and Neuroendocrine Systems / C. Frye, E. Bo, G. Calamandrei [et al.] // Journal of Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 24. - P. 144-159.

83. Endocrine mechanisms responsible for different follicular development during the estrous cycle in Hatano high- and low-avoidance rats / S. Jaroenporn, Y. Horii, S. Akieda-Asai [et al.] // J. Reprod. Dev. - 2011. - Dec. 57(6). - P. 690-699.

84. Endogenous reproductive hormones and C-reactive protein across the menstrual cycle: The BioCycle Study /A.J. Gaskins, M. Wilchesky, S.L. Mumford [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2012. - Vol. 175 (5). - P. 423-431.

85. Endometrial Intracrinology - generation of an estrogen-dominated microenvironment in the secretory phase of women / D.A. Gibson, K.J. McInnes, H.O. Critchley [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Nov; 98(11). — P. 18021806.

86. Esen, I. Menstrual Characteristics of Pubertal Adolescent Girls: A Questionnaire Based Study in Turkey / I. Esen, B. Oguz, H.M. Serin // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. - 2015. - Dec 18. -P. 20-26.

87. Estrogen effects on vascular inflammation are age dependent: role of estrogen receptors / M.R. Bowling, D. Xing, A. Kapadia [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34 (7). - P. 85.

88. Estrogenic regulation of Kiss1 mRNA variants in Hatano rats / Y. Horii, S.L. Dalpatadu, T. Soga [et al.] // Gen. Comp. Endocrinol. - 2013. - Jan 15; 181. - P. 246-253.

89. Exenatide upregulates the expression of SIRT1 in adipose tissue and improves insulin resistance in db/db mice / Z. L. Chen, F. Xu, Gu H.M [et al.] // Chinese Journal of Diabetes Mellitus. - 2012. - Vol. 4. - P. 59-75.

90. Expectant care versus surgical treatment for miscarriage / K. Nanda, M. Laureen, A. David [et al.] // Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. -2012.-Vol. 10. - P. 67-80.

91. Expression of KiSS-1 in rat ovary: putative local regulator of ovulation / J.M. Castellano, M. Gaytan, J. Roa [et al.] // Endocrinology. - 2012. - Oct; 147(10). -P. 52-62.

92. Expression of kisspeptin/GPR54 and PIBF/PR in the first trimester trophoblast and decidua of women with recurrent spontaneous abortion / S. Wu,

H. Zhang, J. Tian [et al.] // Pathol. Res. Pract. - 2014. - Jan. 210 (1). - P. 47-54.

93. Fainaru, O. CD56 bright CD16-natural killer cells accumulate in the ovarian follicular fluid of patients undergoing in vitro fertilization / O.Fainaru, H. Amsalem, Y. Bentov // Fertil.Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 1918-1921.

94. Fibroids not encroaching the endometrial cavity and IVF success rate: a prospective study / E. Somigliana, S. De Benedictis, P. Vercellini [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. Vol.26. - P. 834-839.

95. First-trimester screening biochemical markers (free beta-subunit human chorionic gonadotropin, pregnancy-associated plasma protein-A) and risk of early fetal loss / H.Valbuena, J. Ramis, J. Sagala [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2015. - Vol. 41. - P. 69-76.

96. Formation and early development of follicles in the polycystic ovary / L.J. Webber, S. Stubbs, J. Stark [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 362. - P. 1017-1021.

97. Gonadotropin-releasing hormone agonists for the preservation of ovarian function among women with breast cancer who did not use tamoxifen after chemotherapy: a systematic review and meta-analysis / W.S. Vitek, M. Shayne, K. Hoeger [et al.] // Fertil.Steril. - 2014. - Sep; 102(3). - P. 808-815.

98. Gougeon, A. Age related changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non growing and early - growing follicles in aging women / A. Gougeon, R. Ecochard, J. Thalabard. // Biol. Reprod. - 2010. -Vol.50. - P.653-663.

99. Gursoy, A.Y. Menstrual cycle variability of CA 72-4 in healthy women / A.Y. Gursoy, M. Kiseli, S. Ozdemir // Clin.Biochem. - 2014. - Vol. 48 (1-2). - P. 7072.

100. Haas, David M. Progestogen for preventing miscarriage / David M. Haas, Patrick S. Ramsey // Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. - 2013. - Vol.3.- P.19-23.

101. Hampson, E. Variations in sex-related cognitive abilities across the menstrual cycle / E. Hampson // Brain Cogn. - 2011. - Vol. 14. - P. 26-43.

102. Harlow, D. Epidemiology of menstrual disorders in developing countries: a systematic review / D. Harlow, M.R. Campbell // BJOG: an International Journal of

Obstetrics and Gynaecology. - 2014. - Vol. 111. - P. 6-16.

103. Harris-Glocker M. Role of female pelvic anatomy in infertility / Miranda Harris-Glocker, Janet F. McLaren // Clinical Anatomy. - 2013. - Vol. 26 (1). - P. 89-96.

104. High progesterone levels in women with high ovarian response do not affect clinical outcomes: a retrospective cohort study / A. Requena, M. Cruz, E. Bosch [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2014. - Jul, 26. - Vol. 12. - P. 69.

105. Hotaling, J. Clinical genetic testing for male factor infertility: current applications and future directions / J. Hotaling, D. T. Carrell // Andrology. - 2014. -Vol. 2 (3). - P. 339-350.

106. Hrabovszky, El. Neuroanatomy of the human hypothalamic kisspeptin system / El. Hrabovszky // Neuroendocrinology. - 2014. - Vol. 99 (1). - P. 33-48.

107. Hypophysiotropic gonadotropin-releasing hormone projections are exposed to dense plexuses of kisspeptin, neurokinin B and substance p immunoreactive fibers in the human: a study on tissues from postmenopausal women / B. Borsay, K. Skrapits, L. Herczeg [et al.] // Neuroendocrinology. - 2014. - Vol. 100 (2-3). - P. 141-152.

108. Hypothalamic Expression of KiSS1 and RFamide-related Peptide-3 mRNAs during The Estrous Cycle of Rats / M.S. Salehi, M.R. Jafarzadeh, M.J. Zamiri [et al.] // Int. J. Fertil. Steril. - 2013. - Jan; 6(4). - P. 304-309.

109. Impact of endometriosis and its staging on assisted reproduction outcome: systematic review and meta-analysis / M. A. Barbosa, D. M. Teixeira, P. A. Navarro [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. — 2014. — Vol. 44 (3). - P. 261-278.

110. Impaired kisspeptin signaling decreases metabolism and promotes glucose intolerance and obesity / K.P. Tolson, C. Garcia, S. Yen [et al.] // Clin. Invest. - 2014. -Jul; 124 (7). - P. 3075-3079.

111. Increased prevalence of sexually transmitted viral infections in women: the role of female sex hormones in regulating susceptibility and immune responses / C. Kaushic, K. Roth, V. Anipindi [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 88. - P. 204-209.

112. Increased risk of preterm delivery and pre-eclampsia in women with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenaemia / K.V. Naver, J. Grinsted,

S.O. Larsen [et al.] // JOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. -

2014. - Vol. 121. Issue 5. - P. 575-581.

113. Inhibition of follicle-stimulating hormone-induced preovulatory follicles in rats treated with a nonsteroidal negative allosteric modulator of follicle-stimulating hormone receptor / J. Dias, B. Campo, B. Weaver [et al.] // Biol. Reprod. - 2014. - Vol.30. - P. 19 - 26.

114. Insight into the serum kisspeptin levels in infertile males / M. Ramzan, H. Ramzan, M. Jelani [et al.] // Arch Iran Med. - 2015. - Jan; 18 (1). - P. 12-17.

115. Intravenous immunoglobulin treatment for secondary recurrent miscarriage: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / O.B. Christiansen, E.C. Larsen, P. Egerup [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. -

2015. - Vol. 122. - P. 500-508.

116. Izzi-Engbeaya, C. Kisspeptin is providing new insights into the control of reproduction / C. Izzi-Engbeaya, K. Meeran, W.S. Dhillo // Clin. Med. - 2013. -Vol. 13(6). - P. 547-548.

117. Joffe, M. What happened to human fertility? / M. Joffe // Human Reprod. -2010. - Vol. 25. - P.57.

118. Kaur, K. Kisspeptins in human reproduction-future therapeutic potential / K. Kaur, G. Allahbadia, M. Singh // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Oct; 29 (10). -P. 999-1011.

119. Keith Edmonds, D. Polycystic Ovary Syndrome and Secondary Amenorrhoea / D. Keith Edmonds // Dewhurst's Textbook of Obstetrics & Gynaecology, Eighth Edition. - 2012. - P. 513-533.

120. Keith Edmonds, D. Spontaneous Miscarriage / D. Keith Edmonds // Dewhurst's Textbook of Obstetrics &Gynaecology, Eighth Edition. - 2012. - Ch. 6. -P. 51-59.

121. Kessels, H. Synaptic AMPA receptor plasticity and behavior / H. Kessels, R. Malinow R // Neuron. - 2013. - Vol. 61. - P. 340-350.

122. Kimberly, M. Infertility Therapies: The Role of Assisted Reproductive Technologies / M. Kimberly, C.Cox, A. DeCherney // Endometriosis: Science and

Practice. - 2012. - Ch. 46. - P. 462-472.

123. KISS1R signals independently of Gaq/11 and triggers LH secretion via the ß-arrestin pathway in the male mouse / M. Ahow, L. Min, M. Pampillo [et al.] // Endocrinology. - 2014. - Nov: 155 (11). - P. 4433-4446.

124. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization / C. Jayasena, A. Abbara, A. Comninos [et al.] // J. Clin. Invest. - 2014. -Aug; 124 (8). - P. 3667-3677.

125. Klochkov, D.V. Age-specific features of estrous cycles and folliculogenesis in GC female rats selected by catatonic reactivity / D.V. Klochkov, T.A. Alekhina, O.I.Prokudina // Bull. ExpBiol. Med.- 2011. - Jun;151(2). - P. 219-222.

126. Kochhar, P. Reproductive outcome of couples with recurrent miscarriage and balanced chromosomal abnormalities / P. Kochhar, P. Ghosh // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2013. - Vol. 39. - P. 113-120.

127. Kocourkova, J. Demographic relevancy of increased use of assisted reproduction in European countries / J. Kocourkova, B. Burcin, T. Kucera // Reprod. Health. - 2014. - Vol. 11. - P. 37.

128. Lag time from ovulation trigger to oocyte aspiration and oocyte maturity in assisted reproductive technology cycles: a retrospective study / A. Weiss, R. Neril, J. Geslevich [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (2). - P. 23.

129. Larsen, Elisabeth C. Recurrent Miscarriage after ART / Elisabeth C. Larsen, Ole B. Christiansen // Recurrent Pregnancy Loss. - 2013. - Ch. 12. - P. 128-134.

130. Laumann, E.O. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors / E.O. Laumann, A. Paik, R.C. Rosen // JAMA. - 2011. - № 281. - P. 537544.

131. Lee, J.E. Correlation between the serum luteinizing hormone to folliclestimulating hormone ratio and the anti-Müllerianhormone levels in normo-ovulatory women / J.E. Lee, S.H. Yoon, H.O. Kim // J. Korean. Med. Sci. - 2015. - Mar; 30 (3). - P. 296-300.

132. Leptin down-regulates y-ENaC expression: a novel mechanism involved in low endometrial receptivity / X.H. Lin, M.E. Liu, H.Y. Xu [et al.] // Fertil. Steril. -

2015. - Vol. 103 (1). - P. 228-235.

133. Lessey, Bruce A. Pathophysiology of Infertility in Endometriosis / Bruce A. Lessey, Steven L. Young // Endometriosis: Science and Practice. - 2012. - Ch. 23. -P. 240-254.

134. Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility / M.P. Diamond, R.S. Legro, C. Coutifaris [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol.373(13).

- P. 1230-1240.

135. Levels of adipokines and some steroids during the menstrual cycle / M. Sramkova, M. Duskova, J. Vitku [et al.] // Physiol. Res. - 2015. - Vol. 64 Suppl. 2. -P. 147-154.

136. Limb, M. Natural hormone shows «promise» in IVF, say scientists / M. Limb // BMJ. - 2014. - Jul 21. - P. 349.

137. Local injury to the endometrium does not improve the implantation rate in good responder patients undergoing in-vitro fertilization / L. Safdarian, S. Movahedi, A. Aleyasine [et al.] // Iran J. Reprod. Med. - 2011. - Vol. 9. - P. 285-288.

138. Long-term complications of caesarean section. The niche in the scar: a prospective cohort study on niche prevalence and its relation to abnormal uterine bleeding / L.F. van der Voet, A.M. Bij de Vaate, S. Veersema [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2014. - Vol. 121. - P. 234-244.

139. Lorenz, T. Interactions of sexual activity, gender, and depression with immunity / T. Lorenz, S.M. Anders // J. Sex. Med. - 2014. - Vol. 11. - P. 966-979.

140. Low-dose growth hormone supplementation increases clinical pregnancy rate in poor responders undergoing in vitro fertilisation / Lattes K., Brassesco M., Gomez M. [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2015. - Jul;31(7). - P.565-568.

141. Mahon, E. Assisted reproductive technology - IVF treatment in Ireland: a study of couples with successful outcomes / E. Mahon, N. Cotter // Hum. Fertil (Camb).

- 2014. - Sep. 17 (3). - P. 165-169.

142. Maki, P.M. Implicit memory varies across the menstrual cycle: estrogen effects in young women / P.M. Maki, J.B. Rich, R.S. Rosenbaum // Neuropsychologia. -2012. - Vol. 40(5). - P. 518-529.

143. Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study / A. Khalil, A. Syngelaki, N. Maiz [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2013. -Vol. 42. - P. 634-643.

144. Maybin, J. A. Steroid regulation of menstrual bleeding and endometrial repair / J.A. Maybin, H.O. Critchley // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2012. - Dec: 13(4). - P. 253-263.

145. McDade, T.W. The ecologies of human immune function / T.W. McDade // Annu. Rev. Anthropol. - 2015. - Vol. 34. - P. 495-521.

146. Medical treatments for incomplete miscarriage / James P. Neilson, Gillian M.L. Gyte, Martha Hickey [et al.] // Cochrane Pregnancy and Childbirth Group.

- 2013. Vol.3. - P.78-87.

147. Menstrual and fertility outcomes following the surgical management of postpartum haemorrhage: a systematic review / S.K. Doumouchtsis, K. Nikolopoulos, V.S. Talaulikar [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics &Gynaecology. -2014. - Vol. 121. - P. 382-388.

148. Metabolism: kisspeptin signalling linked to obesity / D. Holmes // Rev. Endocrinol. - 2014. - Sep: 10(9). - P. 511-523.

149. Miller, A. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression / A. Miller, V. Maletic, C. Raison // Biol. Psychiatry. - 2014. - Vol. 65. - P. 732-741.

150. Mini-dose GnRH-a long versus short protocol in patients > 35 years old undergoing in vitro fertilization / H.J. Xu, X.W. Ji, Y. Hong [et al.] // GynecolEndocrinol.

- 2014. - Vol. 30 (7). - P. 498-501.

151. Molecular evolution of GPCRs: Kisspeptin/kisspeptin receptors / J. Pasquier, N. Kamech, A.G. Lafont [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2014. - Jun; 52 (3). — P. 101-117.

152. Mueller, J.K. Endocrine disrupting chemicals affect the gonadotropin releasing hormone neuronal network / J.K. Mueller, S. Heger // Reprod. Toxicol. -2014. - Apr: 44. - P. 73-84.

153. Negative life events have detrimental effects on in-vitro fertlization

outcome/ Nafiye Yilmaz, înci Kahyaoglu, Hasan Ali înal [et al.] // Hum. Fertil. (Camb). -2015. - Apr 1. - P. 1-5.

154. Negative spinal bone mineral density changes and subclinical ovulatory disturbances - prospective data in healthy permenopausal women with regular menstrual cycles / D. Li, C.L. Hitchcock, S.I. Barr [et al.] // Epidemiol. Rev. - 2014. - Vol. 36. -P. 137-147.

155. Non-reproductive Effects of Anovulation: Bone Metabolism in the Luteal Phase of Premenopausal Women Differs between Ovulatory and Anovulatory Cycles / B. Niethammer, C. Körner, M. Schmidmayr [et.al.] // Geburtshilfe. Frauenheilkd. - 2015. - Vol.75(12). - P. 1250-1257.

156. Olga, B.A. Endocrine infertility / B.A. Olga // Infertility. Reproductive Health Psychology. - 2012. - Ch. 9. - P. 121-143.

157. Ovarian Dendritic Cells Act as a Double-Edged Pro-Ovulatory and Anti-Inflammatory Sword / A.Cohen-Fredarow, A.Tadmor, T. Raz [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2014. - Vol. 28. - P. 1039-1054.

158. Ovarian hormones and emotional eating associations across the menstrual cycle: an examination of the potential moderating effects of body mass index and dietary restraint / K.L. Klump, P.K. Keel, S.A. Burt [et al.] // Int. J. Eat Disord. - 2013. - Apr: 46(3). - P. 256-263.

159. Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection / J.C. Arce, A. Nyboe Andersen, M. Fernandez-Sanchez [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102. - P. 1633-1640.

160. Phase IV, open-label, randomized study of low-dose recombinant human follicle-stimulating hormone protocols for ovulation induction / G.I. Serour, M. Aboulghar, Al. Bahar [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2014. - Jun. 18. - P. 1252.

161. Phosphorylation of the AMPA receptor GluR1 subunit is required for synaptic plasticity and retention of spatial memory / H.K. Lee, K. Takamiya, J.S. Han [et al.] // Cell. - 2013. - Vol. 112. - P. 631-643.

162. Physical activity before IVF and ICSI cycles in infertile obese women: an observational cohort study / S. Palomba, A. Falbo, B. Valli [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2014. - Vol. 29 (1). - P. 72-79.

163. Physiological role of metastin/kisspeptin in regulating gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion in female rats / S. Ohkura, Y. Uenoyama, S. Yamada [et al.] // Peptides. - 2012. - Vol.30(1). - P. 49-56.

164. Pieri, G. C-reactive protein and bacterial infection in cirrhosis / G. Pieri, B. Agarwal, A. Burroughs // Ann. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 27(2). - P. 113-120.

165. Plasma kisspeptin levels in male cases with hypogonadism / M. Kotani, F. Katagiri, T. Hirai [et al.] // Endocr. J. - 2014. - Vol.61(11). - P. 1137-1140.

166. Poor Ovarian Response to Stimulation for In Vitro Fertilization / S. Spremovic-Radjenovic, J. Bila, A. Gudovic [et al.] // Srp. Arh. Celok.Lek. - 2015. -Vol 143(5-6). - P. 354-361.

167. Prall, S.P. Testosterone and immune function in primates: a brief summary with methodological considerations / S. P. Prall, M.P. Muehlenbein // Int. J. Primatol. -2014. - Vol. 35. - P. 805-824.

168. Pre-pregnancy predictors linked to miscarriage among Aboriginal and Torres Strait Islander women in North Queensland / Sandra Campbell, John Lynch, Adrian Esterman [et al.] // Australian and New Zealand Journal of Public Health. -2011. - Vol. 35. - P. 343-351.

169. Progestogen for treating threatened miscarriage / Hayfaa A. Wahabi, Amel A. Fayed, Samia A. Esmaeil [et al.] // Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. - 2011. - Vol.4. - P.43-58.

170. Prospective study of depression and anxiety in female fertility preservation and infertility patients / A.K. Lawson, S.C. Klock, M.E. Pavone [et al.] // Fertil.Steril. -2014. - Nov: 102(5). - P. 1377-1384.

171. Relationship between quality of life and distress in infertility / J. Aarts, I. Van Empel, W.L. Nelen [et al.] // Human Reproduction.- 2011. - №5. - P. 1112-1118.

172. Relationships between the luteinizing hormone surge and other characteristics of the menstrual cycle in normally ovulating women / A. Direito, S. Bailly,

A. Mariani [et.al] // Fertil. Steril. - 2013. - Jan: 99 (1). - P. 279-285.

173. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review / Y.Y. Chan, K. Jayaprakasan, A. Tan [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2011. - Vol. 38. - P. 371-382.

174. Revised criteria for PCOS in WHO Group II anovulatory infertility - a revival of hypothalamic amenorrhoea? / M.P. Lauritsen, A. Pinborg, A. Loft [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2015. - Vol. 82. - P. 584-591.

175. Rimbach, S. Surgical Therapy of Endometriosis: Challenges and Controversies / S. Rimbach, U. Ulrich, K.W. Schweppe // Geburtshilfe.Frauenheilkd. -2013. - Vol. 73, № 9. - P. 918-923.

176. Risk factors for miscarriage from a prevention perspective: a nationwide follow-up study / S. Feodor Nilsson, P.K. Andersen, K. Strandberg-Larsen [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics &Gynaecology. - 2014. - Vol. 121 (11). -P. 1375-1385.

177. Ritchie, J. Carrying out qualitative analysis. Qualitative Research Practice / J. Ritchie, L. Spencer, W. O'Connor // London: SAGE Publications Ltd. — 2013. — P. 220-262.

178. Rizzuto, I. Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility / I. Rizzuto, R. Behrens, L. Smith // The Cochrane Library. - 2015. - Pub. 2. - P. 82-85.

179. Role of endometrial blood flow assessment with color Doppler energy in predicting pregnancy outcome of IVF-ET cycles / L. Ang, J. Qiao, R. Li, [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. - Vol. 8. - P. 122-135.

180. Roney, J.R. Hormonal predictors of sexual motivation in natural menstrual cycles / J.R. Roney, Z.L. Simmons // Horm.Behav. - 2013. - Apr; 63(4). - P. 636-645.

181. Samuel, A. Endocrine Disorders and Infertility / A. Samuel, B. Caleb // Infertility. - 2011. - Ch. 10. - P. 90-101.

182. Sanchez-Garrido, M.A. Metabolic control of puberty: roles of leptin and kisspeptins / M. A. Sanchez-Garrido, M. Tena-Sempere // Horm.Behav. - 2013. - Vol. 64 (2). - P. 187-194.

183. Scannevin, R.H. Postsynaptic organization and regulation of excitatory synapses / R.H. Scannevin, R.L. Huganir // Nat. Rev. Neurosci. - 2011. - Vol.1. - P. 133141.

184. Scheffer, G. Age related decline in ultrasound based ovarian follicle counts in normal women / G. Scheffer // Hum. Repr. - 2012. - Vol. 12. - P. 196.

185. Schwetz, T. A. Differential stimulation of insulin secretion by GLP-1 and Kisspeptin-10 // T.A.Schwetz, C.A. Reissaus., D.W. Piston // PLoS One. - 2014. -Nov. 17. - P. 9-11.

186. Seminara, S. B. Fatness and fertility: which direction? / S.B. Seminara // J. Clin. Invest. - 2014. - Jul: 124 (7). - P. 2853-2854.

187. Shreffler, Karina M. Pregnancy Loss and Distress Among U.S. Women / Karina M. Shreffler, Arthur L. Greil, Julia McQuillan // Family Relations. - 2011. -Vol.60. - P.342-355.

188. Skorupskaite, K. The kisspeptin-GnRH pathway in human reproductive health and disease / K. Skorupskaite, J.T. George, R.A. Anderson // Hum. Reprod. Update. - 2014. - Vol. 20 (4). - P. 485-500.

189. Somayeh, H. Association of PCOS and Its Clinical Signs with Sexual Function among Iranian Women Affected by PCOS / H. Somayeh, R.Fahimeh // The Journal of Sexual Medicine. - 2014. - Vol. 11. - P. 2508-2514.

190. Spanel-Borowski, K. Ovulation as danger signaling event of innate immunity / K. Spanel-Borowski // Mol. Cell Endocrinol. - 2011. - Vol. 333. - P. 1-7.

191. Speroff, L. The endocrinology of pregnancy / L. Speroff, M.A. Fritz // Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 7th ed. - 2015. - P. 269-330.

192. Sunkara, S.K. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and metaanalysis / S.K. Sunkara, M. Khairy, T. El-Toukhy // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 418-429.

193. Sutcliffe, J.S. Influence of gender on working and spatial memory in the novel object recognition task in the rat / J.S. Sutcliffe, K.M. Marshall, J.C. Neill // Behav. Brain Res. - 2013. - Vol.177(1). - P. 117-125.

194. The Balance of the Immune System between T Cells and NK Cells in

Miscarriage / A. Nakashima, T. Shima, K. Inada [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2012. - Vol. 67. - P. 304-310.

195. The diagnosis and management of ovarian hyperstimulation syndrome / D. Shmorgun, P. Claman, M. Gysler [et al.] // Joint Society of Obstetricians and Gynaecologists. - 2011. - № 268. - P. 235-250.

196. The incidence of sporadic anovulation on hormone levels in ovulatory cycles / H.L. Hambridge, S.L. Mumford, D.R. Mattison [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. -Vol. 28. - P. 1687-1694.

197. The point prevalence of ovulation in a large population-based sample of spontaneously, regularly menstruating women / J.C. Prior, M. Naess, A. Langhammer [et al.] // The HUNT study, Norway. Endocrine Reviews. - 2013. - Vol.34. - P.67-80.

198. The Relationship between AMH and AMHR2 Polymorphisms and the Follicular Phase in Late Reproductive Stage Women / A. Jurczak, M. Szkup, A. Grzywacz [et al.] //Int. J. Environ. Res. Public. Health. -2015. - Vol.13(2). - E. 185.

199. The Role of C5a Receptor Signaling in Endotoxin-Induced Miscarriage and Preterm Birth / Kerina J. Denny, Liam G. Coulthard, Susanna Mantovani [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2015. - Vol.6. - P.386-390.

200. The role of inflammation for a successful implantation /N. Dekel, Y. Gnainsky, I. Granot [et al.] // Am. J. Reprod.Immunol. - 2014. - Vol. 72. - P. 141147-157.

201. The role of KISS1/KISS1R system in tumor growth and invasion of differentiated thyroid cancer / C. Savvidis, E. Papaoiconomou, C. Petraki [et al.] // Anticancer Res. - 2015. - Feb.35 (2). - P. 819-826.

202. Twice-daily subcutaneous injection of kisspeptin-54 does not abolish menstrual cyclicity in healthy female volunteers / C.Nl. Jayasena, A.N. Comninos, G.M. Nijher [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Nov. 98 (11). - P. 4464-4474.

203. Vigushin, D.M. Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinated human C-reactive protein in health and disease / D. M. Vigushin, M.B. Pepys, P.N. Hawkins // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 91. - P. 51-57.

204. VlaanderenIs, W. Is recurrent miscarriage a useful clinical concept? /

W. Vlaanderen // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2014. - Vol. 93. -P. 848-851.

205. Vukas, N. Cervical tissue changes in women with miscarriage: A morphological and biochemical investigation / N. Vukas, E. Ekerhovd, G. Aahamsson // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2010. - Vol. 89. - P. 54-64.

206. Young, S.L. A «kiss» before conception: triggering ovulation with kisspeptin-54 may improve IVF / S.L. Young // Nat. Rev. Endocrinol. J. Clin. Invest. -2014. - Aug; 124(8). -P148-164.

207. Yuan, M. Risk factors for recurrence of ovarian endometriomas after surgical excision / M. Yuan // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2014. - Vol. 34, № 2. - P. 213-219.