Роль интерлейкина 6 в регуляции миграции нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг гормон, у грызунов в норме и после воздействия липополисахарида (E.coli) в раннем онтогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шарова Виктория Сергеевна

• Шарова Виктория Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Шарова Виктория Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цитокины в регуляции функций гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в норме и при патологических состояниях у половозрелых млекопитающих

1.1.1. Цитокины в регуляции функций гонадотропин-рилизинг-гормон-продуцирующей системы

1.1.2. Цитокины в регуляции функций аденогипофиза

1.1.3. Цитокины в регуляции функций гонад у половозрелых самцов

1.1.4. Цитокины в регуляции функций яичников у половозрелых самок

1.2. Влияние цитокинов на развивающийся организм плода

1.3. Заключение

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные

2.2. Дизайн экспериментов для оценки миграции нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг-гормон

2.3. Оценка распределения нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, методом иммуногистохимического маркирования

2.4. Выявление рецепторов к интерлейкину-6 и белку промежуточных филаментов периферину III типа на пути миграции нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, у плодов мышей при помощи иммуногистохимического анализа с двойной маркировкой

2.5. Оценка содержания цитокинов в биологических жидкостях беременной самки и плодов мышей

2.6. Оценка влияния интерлейкина-6 на формирование пути миграции нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, в органотипической культуре обонятельных плакод плодов мышей (модель ex vivo)

2.7. Оценка отдаленных последствий пренатального воздействия липополисахарида на функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у потомства крыс

2.8. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Временная динамика содержания цитокинов в биологических жидкостях матери и плодов мышей после пренатального воздействия липополисахарида

3.1.1. Содержание цитокинов в периферической крови беременной самки

3.1.2. Содержание цитокинов в крови и спинномозговой жидкости плодов

3.1.3. Содержание цитокинов в амниотической жидкости

3.2. Идентификация рецепторов к цитокинам назальной области на пути миграции нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, у плодов мышей

3.3. Сравнительный анализ влияния провоспалительного цитокина ИЛ-6 и липополисахарида, стимулирующего его продукцию, на процессы миграции ГРГ нейронов у плодов грызунов

3.3.1. Влияние ИЛ-6 на распределение ГРГ нейронов, в различных областях миграции у плодов мышей

3.3.2. Возрастная динамика миграции ГРГ нейронов у плодов мышей после пренатального воздействия липополисахарида

3.3.3. Влияние блокады рецептора к ИЛ-6 на распределение ГРГ нейронов в различных областях миграции у плодов крыс после пренатального воздействия липополисахарида

3.3.4. Распределение ГРГ нейронов по областям миграции у плодов крыс в разные дни пренатального воздействия липополисахарида

3.4. Влияние ИЛ-6 на формирование пути миграции ГРГ нейронов в органотипической культуре обонятельных плакод плодов мышей

3.5. Отдаленные последствия влияния пренатального воздействия ЛПС на миграцию ГРГ нейронов у самцов- и самок-потомков крыс

3.5.1. Влияние пренатального воздействия ЛПС на содержание гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе у потомства

3.5.2. Влияние пренатального воздействия ЛПС на содержание лютеинизирующего гормона в крови у потомства

3.5.3. Влияние пренатального воздействия ЛПС на содержание тестостерона и

эстрадиола в крови у потомства

3.5.4. Влияние пренатального воздействия ЛПС на сперматогенез и половое поведение самцов-потомков

3.5.5. Влияние пренатального воздействия ЛПС на половое созревание самок-потомков

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

Список публикаций по материалам диссертации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

- иммуноглобулин класса О ТЬЯ - То11-подобный рецептор БСА - бычий сывороточный альбумин ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ГРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГРГ-ир - ГРГ-иммунореактивные или иммунопозитивные (нейроны)

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

КИСС1 - кисспептин-1

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛИФ - лейкемия-ингибирующий фактор

ЛПС - липополисахарид

МСР-1 - белок хемотаксиса моноцитов

НОГ - назальная область головы

ОЛ - обонятельная луковица

ПАФ - параформальдегид

ПМ - передний мозг

ПНД - день постнатального развития

РАС - расстройства аутистического спектра

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТФР-бета - трофический фактор роста бета

ТЦЗ - тоцилизумаб

ФНО - фактор некроза опухоли

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ФСБТ - фосфатно-солевой буфер с 0,3% тритона Х-100 ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЭД - день эмбрионального развития

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и современное состояние проблемы

Регуляция становления различных функций организма в онтогенезе млекопитающих осуществляется тесным взаимодействием нейроэндокринной, иммунной и репродуктивной систем [Zakharova, Izvolskaia, 2012; Zakharova et al., 2021]. Репродуктивную способность потомства млекопитающих определяет своевременное развитие нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРГ) - ключевой гормон, программирующий развитие и функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Нейроны, синтезирующие ГРГ (ГРГ нейроны), отличаются внемозговым происхождением в период раннего эмбриогенеза, их миграцией из области носа в мозг и диффузным расположением без образования ядер в мозге половозрелых животных [Duittoz et al., 2022]. Помимо регуляции секреции аденогипофизом гонадотропинов, ГРГ участвует в передаче обонятельных сигналов и в регуляции полового поведения [Decoster et al., 2024], а также иммунного ответа как в перинатальный, так и постнатальный периоды [Melnikova et al., 2019; Zаkharova, 2009]. В свою очередь, медиаторы иммунной системы, в частности цитокины, программируют развитие ГРГ- и репродуктивной систем и формируют нейроэндокринный ответ организма на различные стрессогенные воздействия [Захарова, 2015; Ardalan et al., 2019; Robertson et al., 2018].

Изменения, возникшие в одной из развивающихся систем, могут нарушать развитие и функционирование других взаимодействующих систем. Значимым фактором риска, нарушающим развитие ГРГ-продуцирующей системы плода, является пренатальный иммунологический стресс, индуцированный инфекционными факторами матери в период беременности [Игнатюк с соав., 2021]. Бессимптомно протекающие инфекционные заболевания матери приводят к активации ее иммунной системы и повышению синтеза цитокинов на периферии и в плаценте [Ardalan et al., 2019; Bernardi et al., 2010]. Мощным индуктором синтеза про- и противовоспалительных цитокинов, является

липополисахарид (ЛПС), компонент внешней стенки грамотрицательных бактерий [Dinarello et al., 2018; Dorrington, Fraser, 2019]. Разные дозы ЛПС вызывают различную степень выраженности системного воспалительного процесса, а также морфофункциональных изменений в органах иммунной, пищеварительной и дыхательной систем у самцов и самок [Kosyreva et al., 2018]. К настоящему времени известно около 300 цитокинов [Симбирцев, 2019], среди которых выделяют интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа, а также хемокины - ИЛ-8 и белок хемотаксиса моноцитов-1 (МСР-1).

В эмбриональном развитии цитокины действуют не только на течение беременности, но и на траекторию развития и здоровье потомства [Зиганшина с соавт., 2013; Игнатюк с соав., 2021; Kalinina et al., 2023; Nikolaeva et al., 2016]. Они функционируют, как морфогенетические факторы, а при повышенном содержании вызывают нарушения эпигенетической регуляции развития [Robertson et al., 2018]. Это приводит к длительно текущим или необратимым изменениям в функционировании различных физиологических систем, включая гипоталамо-гипофизарно-гонадную, у потомства. Их синтез выше или ниже физиологической нормы в раннем онтогенезе может служить причиной преждевременных родов, различных костных аномалий, атрофии тимуса, нарушения развития мозга и возникновения в дальнейшем психоневрологических, иммунных, метаболических и репродуктивных расстройств [Захарова, 2015; Ardalan et al., 2019; Genchi et al., 2022; Tomczyk et al., 2021; Tsukada et al., 2021; Zakharova et al., 2021]. Однако исследования о воздействии пренатального иммунологического стресса на развитие ГРГ-продуцирующей системы, а также отдаленные последствия этого воздействия на ее функционирование у потомства единичны. Данные о влиянии провоспалительного цитокина ИЛ-6 на процессы миграции ГРГ нейронов в мозг отсутствуют.

В настоящей работе исследования были направлены на изучение влияния ИЛ-6, индуктора его синтеза ЛПС (E. coli) и иммуноглобулинов (IgG1 и IgG), обладающих противовоспалительным действием, на начальные этапы миграции

ГРГ нейронов у плодов грызунов. Кроме того, были исследованы отдаленные последствия воздействия ЛПС на половое созревание самцов-и самок-потомков.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль интерлейкина 6 в регуляции миграции нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг гормон, у грызунов в норме и после воздействия липополисахарида (E.coli) в раннем онтогенезе»

Цель и задачи работы

Целью работы было исследовать роль интерлейкина 6 в регуляции процессов миграции нейронов, продуцирующих гонадотропин-рилизинг гормон, в норме и после активации его синтеза липополисахаридом у плодов грызунов и отдаленные последствия влияния воспаления на функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у потомства.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать временную динамику содержания цитокинов в биологических жидкостях системы мать-плод у мышей после пренатального воздействия ЛПС: в сыворотке крови матери и плодов, в спинномозговой жидкости плодов и в амниотической жидкости.

2. Идентифицировать рецептор к ИЛ-6 на пути интраназальной миграции ГРГ нейронов у плодов мышей.

3. Провести сравнительный анализ влияния ИЛ-6 и ЛПС (Б.соИ) на распределение ГРГ нейронов в областях миграции у плодов грызунов в возрастной динамике и выявить последствия влияния на эти процессы пренатальной блокады рецептора к ИЛ-6 специфическими антителами (1^01) и воздействия 1^0.

4. Исследовать влияние ИЛ-6 на формирование пути миграции ГРГ нейронов в органотипической культуре обонятельных плакод плодов мышей.

5. Проанализировать отдаленные последствия влияния пренатального воздействия ЛПС на функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у самцов- и самок-потомков крыс.

Научная новизна полученных результатов

Впервые показано, что нарушение миграции ГРГ нейронов у грызунов

связано с высокой концентрацией провоспалительного цитокина ИЛ-6, в

биологических жидкостях матери и плодов после пренатального воздействия ЛПС.

Впервые идентифицирован рецептор к ИЛ-6 на обонятельных и вомероназальных нервах вдоль пути миграции ГРГ нейронов. Блокада рецептора к ИЛ-6 рекомбинантными моноклональными антителами (IgG1) приводит к полному восстановлению численности ГРГ нейронов по областям их миграции.

Впервые выявлено участие ИЛ-6 в регуляции роста обонятельных нервных волокон у плодов мышей.

Выявлен критический период развития ГРГ-системы на ранних этапах онтогенеза. Впервые установлено, что однократное воздействие индуктора синтеза цитокинов ЛПС в низкой дозе, в период массового выхода ГРГ нейронов из эпителия обонятельных плакод на 12-ый день эмбрионального развития (ЭД12), приводит к снижению темпов интраназальной миграции ГРГ нейронов в передний мозг у плодов крыс. Воздействие ЛПС в период активной интраназальной миграции в мозг на ЭД15 не изменяет количественное распределение ГРГ нейронов по областям миграции.

Получены новые данные об отдаленных последствиях пренатального стресса, индуцированного воспалением, на функционирование ГРГ-системы, основного звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, у потомства. После пренатального воздействия ЛПС у половозрелого потомства наблюдалось снижение содержания ГРГ в гипоталамусе и, как следствие, снижение в крови у самок содержания лютеинизирующего гормона и половых стероидов у самцов и самок. В препубертатном периоде наблюдалось повышение содержания циркулирующего тестостерона у самок и эстрадиола у самцов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявление сигнальных молекул нейроэндокринной и иммунной систем, включающихся в регуляцию развития ГРГ-системы, а также закономерностей их действия на клетки-мишени, открывает возможности для понимания механизмов

взаимодействия этих систем и приобретает особое значение при патологических состояниях.

Результаты исследований могут найти практическое применение в неонатологии при разработке подходов к лечению патологий у беременных женщин, в частности, о возможности применения лекарственных средств или пищевых добавок на определенных сроках беременности и их безопасности для плода. Моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6 (коммерческий препарат тоцилизумаб) и поликлональный 1^0, обладающие противовоспалительным действием, могут оказаться перспективными для предотвращения возникновения нарушений в ГРГ-системе и репродуктивных функций уже в раннем онтогенезе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Увеличение содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6, индуцированное ЛПС в раннем онтогенезе у плодов грызунов, приводит к задержке миграции ГРГ нейронов из области носа в мозг, аналогично ЛПС.

2. Эффект ИЛ-6 осуществляется через специфический рецептор, локализованный на пути миграции ГРГ нейронов, его блокада моноклональными антителами (1^01) предотвращает супрессивное действие цитокина

3. ИЛ-6 участвует в формировании миграционного пути ГРГ нейронов, оказывая регуляторное воздействие на рост обонятельных нервных волокон.

4. Нарушения процессов миграции ГРГ нейронов, индуцированные воспалением на начальных этапах их выхода из эпителия обонятельных плакод, приводят к подавлению функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у половозрелого потомства.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты, приведенные в работе, достоверны и воспроизводимы, объем выборки достаточен, статистическая обработка проведена с использованием современного программного обеспечения. Результаты исследований были представлены на российских и международных конференциях: Ежегодная

научная конференция молодых ученых «Актуальные проблемы биологии развития» на базе ИБР РАН (Москва, 2010-2012, 2015); XVI научная школа-конференция молодых ученых на базе Института высшей нервной деятельности РАН (Москва, 2010); VIII международный форум по нейронаукам FENS, секция «миграция клеток» (Барселона, Испания, 2012); XV международный конгресс по иммунологии ICI (Милан, Италия, 2013); IV и V Российские конференции по иммунологии и репродукции (Пермь, 2010; Иваново, 2012); Объединенный иммунологический форум (Нижний Новгород, 2013); XY Всероссийский научный форум с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015); Конференция-школа с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития» (Москва, 2019); International conference on Pediatrics and Neonatology and Nursing & Healthcare (Рим, Италия, 2019); II научная конференция молодых ученых «Актуальные исследования в фармакологии» на базе ФГБНУ НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова (Москва, 2020); XXII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя - 2021» (г. Красногорск, Московская область, 2021); XVII Всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2023); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Учение академика И.П. Павлова в современной системе нейронаук», посвященной 175-летию со дня рождения академика И.П. Павлова и 120-летию со дня вручения академику И.П. Павлову Нобелевской премии» (Санкт-Петербург, 2024).

Личный вклад автора работы

Все эксперименты были выполнены при личном участии автора в лаборатории клеточных и молекулярных основ гистогенеза и биохимии процессов онтогенеза ФГБУН Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. Автором были теоретически изучены и продемонстрированы все методики для экспериментов. Были изучена морфология мозга в развитии и у взрослых

грызунов, более подробно изучены иммунологические аспекты исследования (иммуногисто-и цитохимический, а также иммуноферментный анализ). Успешно адаптирована органотипическая культура обонятельных плакод у плодов мышей совместно с Извольской М.С. и Игнатюк В.М. Работа проводилась с использованием оборудования ЦКП ИБР им Н.К. Кольцова РАН. Автор лично участвовал в теоретическом анализе и статистической обработке данных, анализе полученного материала и подготовке публикаций по выполненной работе.

Финансовая поддержка грантов

1. Грант РФФИ 2013-2015 гг. «Механизмы регуляции развития ГРГ-продуцирующей и иммунной систем: роль цитокинов воспаления, катехоламинов и их рецепторов» № 13-04-00191.

2. Грант РФФИ 2016-2018 гг. «Механизмы влияния моноаминов, гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) и цитокинов на процессы развития иммунной и ГРГ-продуцирующей систем млекопитающих в норме и при патологических состояниях» №16-04-00031.

3. Научный проект 2020-2022 гг. «Молекулярно-клеточные механизмы онкологических, иммунных, метаболических заболеваний, моделирование и экспериментальное обоснование методов репрограммирования и онкотаргетинга». Руководитель проекта: ИБХ РАН. ИБР РАН участник Межинститутского консорциума с 21.05.2020 по Договору №32009631975 от 03.11.2020 г. (в рамках соглашения № 075-15-20-773 от 30.09.2020).

4. Научный проект Минобразования РФ 2020-2022 (соглашение №07515-2020-773 и вн. номер 13.1902.21.0041).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, из них 9 статей опубликованы в рецензируемых научных изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и систем цитирования (WoS, Scopus) и соответствуют Перечню ВАК тезисов докладов и материалов конференций - 17.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из стандартных разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, заключение, выводы. Работа изложена на 125 страницах, содержит 26 рисунков и 4 таблицы. Список литературы включает 284 цитируемых источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цитокины в регуляции функций гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в норме и при патологических состояниях у половозрелых

млекопитающих

Цитокины - это группа регуляторных полипептидов или белков с молекулярной массой 5-50 кДа, продуцируемых различными клетками организма. Их активный синтез начинается в основном после проникновения инфекции или повреждения тканей. Для них характерны полифункциональность, отсутствие антигенной специфичности и взаимозаменяемость. Синтезируясь одновременно, они образуют цитокиновую сеть, и удаление любого из них приводит к разрыву всего механизма формирования воспалительного процесса [Симбирцев, 2019]. Один и тот же цитокин может синтезироваться различными клетками в разных тканях. Синтез цитокинов начинается после распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, так называемыми Toll-подобными рецепторами (TLR). Известно 13 типов TLR, из которых 10 типов присутствуют у человека (TLR1-10) и 12 у мыши (TLR1-9, TLR11-13). Основным лигандом TLR2 является липотейхоевая кислота и пептидогликаны клеточной стенки грамположительных бактерий, а лигандом TLR4 - липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий [Uematsu, 2008; Wang et al., 2013]. После связывания с TLR лиганды запускают молекулярный каскад, включающий ряд киназ и ключевой ядерный фактор транскрипции генов провоспалительных цитокинов NF-kB [Kawasaki, 2014; Wang et al., 2013]. ЛПС запускает также каскад аденилатциклазы, который приводит к повышению концентрации вторичного мессенджера цАМФ, участвующего в регуляции уровня воспалительного ответа и своевременном торможении каскада NF-kB [Dahle et al., 2005; Xia et al., 2022]. Результатом этих активационных процессов является синтез провоспалительных цитокинов, стимулирующих дальнейшее развитие воспаления [Dinarello et al., 2018; Dorrington, Fraser, 2019]. Цитокины могут оказывать влияние как на все органы и ткани организма, так и на развитие местной воспалительной реакции и

регенерации тканей. Их влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось осуществляется на всех её уровнях: на ГРГ-систему, аденогипофиз и гонады (Рис.1).

Рисунок 1. Влияние цитокинов воспаления на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось осуществляется на всех её уровнях: на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРГ)-продуцирующую систему, аденогипофиз и гонады. В норме ГРГ, высвобождаемый гипоталамусом в гипофизарную портальную кровь, стимулирует выработку лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). У самцов гонадотропины регулируют стероидогенез и сперматогенез. Тестостерон обеспечивает обратную связь, ингибируя секрецию ГРГ, ЛГ и ФСГ. У самок гонадотропины регулируют стероидогенез и овуляцию в яичниках. Эстрадиол и прогестерон обеспечивают отрицательную и положительную обратную связи с ГРГ и гонадотропинами в зависимости от стадии овуляторного цикла. Дисбаланс цитокинов воспаления, в частности, высокое содержание провоспалительных цитокинов, вызывает подавление функций гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

1.1.1. Цитокины в регуляции функций гонадотропин-рилизинг-гормон-

продуцируюшей системы 15

Ключевым регулятором гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси являются ГРГ нейроны гипоталамуса. Аксоны ГРГ нейронов оканчиваются в срединном возвышении, где образуют аксо-вазальные синапсы и с определённой частотой выделяют ГРГ в портальную систему. Периодичность выбросов ГРГ в портальную систему определяет секрецию гонадотропоцитами аденогипофиза лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулируюшего гормонов (ФСГ) и регулируется множественными нейрональными системами мозга. Среди них можно выделить продукт гена KISS1 кисспептин (КИСС1) и его рецептор, нейрокинин B, динорфин, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), моноамины [Goodman et al., 2022; Herbison, 2018]. Регуляцию частоты тонической (у самцов) и циклической (у самок) секреции ГРГ осуществляют КИСС1 нейроны аркуатного ядра, которые стимулируют непосредственно ГРГ нейроны через синапсы на их дендронах (отростках, обладающих характеристиками как дендритов, так и аксонов) [Herbison, 2018; Khan, Chaudhry, 2021]. Обширная сеть афферентных нейронов не менее чем из 24 различных областей мозга модулирует активность КИСС1 нейронов. Показано, что КИСС1, динорфин и нейрокинин участвуют в формировании отрицательной обратной связи и поддержании гомеостаза, а также в регуляции пика ЛГ при овуляции у самок [Goodman et al., 2022; Moore et al., 2018].

КИСС1 нейроны и связанная с ними регуляторная сеть играют основную роль в регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в ответ на различные факторы окружающей среды [Khan, Chaudhry, 2021]. Одним из таких факторов, в значительной степени влияющих на репродуктивную способность, является питание [Foradori et al., 2017; Khan, Chaudhry, 2021]. Жировая ткань секретирует адипокины - группу цитокинов, поддерживающих энергетический гомеостаз организма. Роль лептина в регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси хорошо изучена [Childs et al., 2021]. Лептин подавляет секрецию тестостерона в семенниках и таким образом вносит вклад в развитие гипогонадизма у людей и животных с избыточным весом [Genchi et al., 2022]. В зависимости от концентрации лептин может как подавлять, так и стимулировать

рост овариальных фолликулов [Childs et al., 2021]. В то же время наблюдается обратная связь между секрецией адипокинов и половых гормонов: ФСГ и ЛГ стимулируют секрецию лептина адипоцитами, в то время как тестостерон подавляет её. ГРГ нейроны не экспрессируют рецептор к лептину. Мишенью лептина в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси является популяция вентральных премамиллярных нейронов, которые образуют синапсы на КИСС1 нейронах аркуатного ядра и таким образом опосредованно стимулируют их активность через глутамат, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, и оксид азота. Кроме того, лептин повышает экспрессию рецептора к ГРГ на гонадотропоцитах гипофиза [Childs et al., 2021]. Адипокины такие, как хемерин, резистин, апелин и висфатин также оказывают влияние на гонадотропоциты гипофиза и на стероидогенез в гонадах. Обнаружена их экспрессия в различных клеточных популяциях центральной нервной системы (ЦНС). Однако механизмы их действия на ГРГ-систему остаются недостаточно изученными [Estienne et al., 2019].

Ряд провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1-бета и ИЛ-6, синтезируют глиальные клетки ЦНС, в том числе в гипоталамусе, и участвуют в поддержании гомеостаза. ГРГ нейроны экспрессируют рецепторы к этим цитокинам [Wu, Wolfe, 2012]. ИЛ-1-бета подавляет секрецию ГРГ в медиальной преоптической области гипоталамуса и, следовательно, овуляторный пик ЛГ у самок, тогда как у самцов подобный эффект не наблюдается [Makowski et al., 2020; Wu, Wolfe, 2012]. Ингибирующий эффект ИЛ-1-бета у самок опосредован повышением синтеза и секреции ГАМК и снижением концентрации норадреналина в данной области [Sirivelu et al., 2009]. В то же время существуют данные о стимуляции синтеза ГРГ под действием ИЛ-1-бета в культуре нейронов in vitro. Все эти данные подтверждают, что цитокины могут действовать на ГРГ нейроны не только непосредственно через рецепторы, но и через различные регуляторные нейрональные сети [Wu, Wolfe, 2012]. Снижение частоты выбросов ГРГ, вызванное ИЛ-1-бета, может быть связано также со снижением активации

КИСС1 нейронов, но не с понижением чувствительности ГРГ нейронов к КИСС1 [Makowski et al., 2020].

Высокое содержание провоспалительных цитокинов, характерное для воспалительных процессов, как правило, вызывает подавление функций гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Они могут проникать в ЦНС из периферической крови путём активного транспорта, а также синтезироваться непосредственно в мозге астроцитами и микроглией, хотя роль глиальных клеток в модуляции экспрессии ГРГ и КИСС1 изучена недостаточно. При системном воспалительном процессе повышается проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), в том числе для цитокинов [Pan et al., 2008]. Одним из возможных путей проникновения циркулирующих цитокинов в ЦНС являются циркумвентрикулярные органы, в которых ГЭБ отсутствует и нейроны контактируют непосредственно с кровью: срединное возвышение и сосудистый орган терминальной пластинки гипоталамуса (OVLT). Дендриты и тела ГРГ нейронов в области OVLT могут получать сигналы из крови без нарушения проницаемости ГЭБ [Barabas et al., 2020]. Активация воспаления ЛПС приводит к снижению экспрессии как ГРГ, так и рецептора к нему в гипоталамусе самок овец [Fergani et al., 2017; Herman et al., 2019] и крыс [Watanobe, Haykawa, 2003].

Основными цитокинами, участвующими в реализации эффекта ЛПС на ГРГ-систему, являются ИЛ-1-бета и ФНО-альфа. В ответ на ЛПС оба цитокина оказывают почти сходный ингибиторный эффект на секрецию ГРГ и ЛГ [Herman et al., 2019; Watanobe, Hayakawa, 2003], что приводит к нарушениям эстрального цикла у самок [Tomczyk et al., 2021]. Введение ИЛ-1-бета в полость желудочков мозга крысы существенно снижает синтез и секрецию ГРГ в септопреоптической области у самцов [Kang et al., 2000]. Показано, что ИЛ-1-бета подавляет экспрессию cfos белка в ядрах ГРГ нейронов, тем самым изменяет синтез ГРГ в период проэструса у самок крыс [Rivest, Rivier, 1993]. ФНО-альфа также подавляет экспрессию ГРГ при остром и хроническом вялотекущем воспалении, наблюдаемом при ожирении или раннем старении [Barabas et al., 2020]. Кроме того, ФНО-альфа подавляет экспрессию рецептора к КИСС1 в культуре ГРГ

нейронов человека и ЛГ у самок через КИСС1 нейроны и нейроны, экспрессирующие динорфин [Fergani et al., 2017; Sarchielli et al., 2017]. Данные о влиянии ИЛ-6 на функционирование ГРГ нейронов у половозрелых животных немногочисленны и противоречивы [Herman et al., 2019]. ИЛ-6 влияет на секрецию ГРГ у самок незначительно, причём как в физиологических концентрациях, так и в высоких [Watanobe, Haykawa, 2003]. Однако можно предположить опосредованное и отсроченное действие ИЛ-6 на регуляторную сеть гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, поскольку ИЛ-6 участвует в регуляции синаптической пластичности, включая память и когнитивные процессы [Liu et al., 2018].

Если провоспалительные цитокины, как правило, вызывают подавление функций ГРГ нейронов, то противовоспалительные цитокины, напротив, их стимулируют. ГРГ нейроны экспрессируют рецепторы к противовоспалительному цитокину ИЛ-10. Дефицит ИЛ-10 связывают с подавлением эстрального цикла и нарушениями зачатия и вынашивания. По мнению Barabas с соавторами (2020) ИЛ-10 может участвовать в поддержании нормального эстрального цикла при инфекционно-воспалительном процессе в организме. Среди противовоспалительных цитокинов следует также отметить трансформирующий фактор роста (ТФР-бета) и инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1), стимулирующие экспрессию ГРГ [Hiney et al., 2018; Srivastava et al., 2014].

1.1.2. Цитокины в регуляции функций аденогипофиза

Накопленные к настоящему времени данные о влиянии цитокинов на функциональную активность гипофиза немногочисленны и противоречивы, поскольку получены в разных экспериментальных моделях, в которых часто используют клетки опухолевых линий. Эффекты цитокинов после воздействия на эти клетки могут отличаться от эффектов, наблюдаемых в экспериментах, выполненных на здоровых животных [Labeur et al., 2008; Muñoz-Moreno et al., 2024].

В ауто- и/или паракринной регуляции функций аденогипофиза принимает участие ряд про- и противовоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-альфа, ТФР-бета, фактор, подавляющий миграцию макрофагов (МИФ) [Haedo et al., 2009]. Цитокин ИЛ-1, как изоформа ИЛ-1-альфа, так и ИЛ-1-бета, подавляет пролиферацию большинства типов клеток гипофиза [Haedo et al., 2009]. ИЛ-1-бета подавляет секрецию пролактина и стимулирует секрецию ЛГ и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в культуре клеток гипофиза крысы [Ortega et al., 2021]. ИЛ-1 индуцирует также секрецию ИЛ-6 клетками аденогипофиза, активируя сигнальный каскад лизофосфатидилхолина, протеинкиназы C и цАМФ [Spangelo et al., 2000].

Мишенями ИЛ-1-бета являются несколько типов клеток гипофиза, включая фолликуло-звездчатые клетки, обеспечивающие регуляцию активности эндокринных клеток факторами роста и цитокинами [Nagashima et al., 2003]. ИЛ-1-бета регулирует экспрессию фоллистатина и ингибина/активина-бета-B и подавляет секрецию ФСГ в ответ на активин-А. мРНК фоллистатина присутствует в большинстве клеток гипофиза, а фолликуло-звездчатые клетки являются основным источником пептида. В гипофизе активины стимулируют, а фоллистатин подавляет синтез ФСГ.

Одним из ключевых цитокинов, секретируемых фолликуло-звездчатыми

клетками, является ИЛ-6, участвующий в регуляции пролиферации эндокринных

клеток [Haedo et al., 2009]. Наряду с классическими активаторами: ИЛ-1, ФНО-

20

альфа, ЛПС, секрецию ИЛ-6 фолликуло-звездчатыми клетками стимулирует полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, известный как PACAP, рецепторы к которому выявлены в гипофизе и яичниках [Winters, Moore, 2011]. Эстрогены подавляют секрецию ИЛ-6 в ответ на PACAP, участвуя таким образом в формировании петли обратной связи [Nagashima et al., 2003].

ИЛ-6 стимулирует секрецию ЛГ, ФСГ, АКТГ и гормона роста [Nagashima et al., 2003], активирует выход стволовых клеток аденогипофиза из покоящегося состояния и их пролиферацию. При этом его эффект более выражен у молодых животных [Vennekens et al., 2021].

На эндокринных клетках аденогипофиза обнаружены рецепторы к ФНО-альфа [Haedo et al., 2009]. ФНО-альфа подавляет секрецию гормонов гипофиза в ответ на гипоталамические рилизинг-гормоны, включая ГРГ [Denef, 2008].

В регуляции функций аденогипофиза участвуют также такие цитокины, как ЛИФ и хемокин ИЛ-8, лиганд рецептора CXCR2. У мышей мутантов с нокаутом рецептора CXCR2 наблюдается дефицит ЛГ и ФСГ и сниженная репродуктивная способность [Timaxian et al., 2020].

Как острое, так и хроническое воспаление, индуцированное бактериальным ЛПС или вирусами, сопровождается повышенным содержанием провоспалительных цитокинов: ИЛ-1-бета, ИЛ-6 и ФНО-альфа, и их рецепторов в аденогипофизе [Silverman et al., 2005; Wojtulewicz et al., 2020]. Это приводит к подавлению экспрессии бета субъединицы ЛГ и секреции ЛГ в кровь гонадотропоцитами, а также снижению экспрессии ГРГ-рецептора в аденогипофизе [Wojtulewicz et al., 2020]. В то же время провоспалительные цитокины, активируя гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось, индуцируют секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизол у человека и кортикостерон у грызунов), ограничивающих процессы воспаления [Silverman et al., 2005].

Блокада TLR4, лигандом которого является ЛПС грамотрицательных бактерий, восстанавливает подавленную при воспалении секрецию ЛГ и ФСГ [Haziak et al., 2014]. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, активирующие

противовоспалительный холинэргический каскад, также восстанавливают секрецию ЛГ и ФСГ [Herman et al., 2017].

1.1.3. Цитокины в регуляции функций гонад у половозрелых самцов

Известно, что клетки врождённого иммунитета, и в первую очередь макрофаги, принимают активное участие в регуляции сперматогенеза и стероидогенной функции клеток Лейдига [Gu et al., 2022; Li et al., 2012]. Вопрос о механизмах взаимодействия между этими клетками оставался открытым долгое время, и интерес к нему возобновился только в последние годы. Среди тестикулярных макрофагов выделяют две субпопуляции: интерстициальные и перитубулярные [Mossadegh-Keller et al., 2017]. Интерстициальные тестикулярные макрофаги составляют около 20% интерстициальной ткани семенников [DeFalco et al., 2015]. Они образуют цитоплазматические интердигитации с клетками Лейдига, характерные только для половозрелых млекопитающих [Heinrich, DeFalco, 2020]. У половозрелых грызунов макрофаги необходимы как для поддержания нормальной секреции тестостерона в ответ на гонадотропины, так и для регуляции сперматогенеза [DeFalco et al., 2015]. При их дефиците наблюдается подавление дифференцировки клеток Лейдига в ювенильном периоде [Heinrich, DeFalco, 2020]. Макрофаги участвуют в транспорте предшественников тестостерона в клетки Лейдига и осуществляют их паракринную регуляцию [de Oliveira et al., 2021]. В свою очередь, тестостерон снижает продукцию провоспалительных цитокинов тестикулярными макрофагами, поддерживая, таким образом, петлю отрицательной обратной связи [Heinrich, DeFalco, 2020].

Взаимодействие макрофагов и клеток Лейдига может осуществляться посредством про- и противовоспалительных цитокинов [de Oliveira et al., 2021; Gu et al., 2022]. Их эффект зависит от ряда факторов: концентрации, времени воздействия, возраста. Так, ИЛ-1-бета, в высоких дозах (10 нг/мл) подавляет секрецию тестостерона и жизнеспособность клеток Лейдига мыши при их культивировании в течение 48 часов [Leisegang, Henkel, 2018]. В низких дозах (122

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарова Виктория Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Захарова Л. А. Перинатальный стресс в программировании мозга и

патогенезе психоневрологических заболеваний // Известия РАН. Серия биол. 2015. № 1. С. 1-10.

2. Зиганшина М. М., Кречетова Л. В., Ванко Л. В., Николаева М. А., Ходжаева

З. С., Сухих Г. Т. Временная динамика профилей цитокинов в ранний период нормальной беременности и у пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 154 (3). С. 385-387.

3. Игнатюк В. М., Извольская М. С., Захарова Л. А. Стресс при беременности и

нарушения развития нейроэндокринной, иммунной и репродуктивной систем у потомства в пренатальном и постнатальном онтогенезе: от эксперимента к разработке подходов сохранения здоровья у человека // Акушерство и гинекология. 2021. Т. 8. С. 69-74.

4. Клочков Д. В., Алехина Т. А. Селекция на усиление кататонической

реактивности крыс, Половая функция и синхронизация эстральной цикличности // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2012. Т. 16. № 4/2. С. 1025-1031.

5. Симбирцев А. С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов //

Бюллетень сибирской медицины. 2019. Т. 18 (1). С. 84-95.

6. Aaltonen R., Heikkinen T., Hakala K., Laine K., Alanen A. Transfer of

proinflammatory cytokines across term placenta // Obstet. Gynecol. 2005. V. 106. P. 802-807.

7. Akita S., Webster J., Ren S. G., Takino H., Said J., Zand O., Melmed S. Human

and murine pituitary expression of leukemia inhibitory factor. Novel intrapituitary regulation of adrenocorticotropin hormone synthesis and secretion // J. Clin. Invest. 1995. V. 95 (3). P. 1288-98.

8. Alves-Silva T., Freitas G.. Húngaro T., Arruda A., Oyama L., Avellar M., Araujo

R. Interleukin-6 deficiency modulates testicular function by increasing the expression of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in mice // Sci. Rep. 2021. V. 11. P. 11456.

9. Andersson N. W., Li Q., Mills C.W., Ly J., Nomura Y., Chen J. Influence of

prenatal maternal stress on umbilical cord blood cytokine levels // Arch. Womens. Ment. Health. 2016. V. 19 (5). P. 761-7.

10. Ardalan M., Chumak T., Vexler Z., Mallard C. Sex-Dependent Effects of Perinatal

Inflammation on the Brain: Implication for Neuro-Psychiatric Disorders // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. P. 2270.

11. Asadi N., Bahmani M., Kheradmand A., Rafieian-Kopaei M. The Impact of

Oxidative Stress on Testicular Function and the Role of Antioxidants in Improving it: A Review // J. Clin. Diagn. Res. 2017. V. 11. P. IE01-IE05.

12. Ashdown H., Dumont Y., Ng M., Poole S., Boksa P., Luheshi G. N. The role of

cytokines in mediating effects of prenatal infection on the fetus: implications for schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2006. V. 11 (1). P. 47-55.

13. Ashdown H., Poole S., Boksa P., Luheshi G. Interleukin-1 receptor antagonist as a

modulator of gender differences in the febrile response to lipopolysaccharide in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. V. 292 (4). P. R1667-74.

14. Baharnoori M., Brake W. G., Srivastava L. K. Prenatal immune challenge induces

developmental changes in the morphology of pyramid DAl neurons of the prefrontal cortex and hippocampus in rats // Schizophr. Res. 2009. V. 107. P. 99109.

15. Baker K., Qiao S. W., Kuo T., Kobayashi K., Yoshida M., Lencer W. I., Blumberg

R. S. Immune and non-immune functions of the (not so) neonatal Fc receptor, FcRn // Semin Immunopathol. 2009. V. 31 (2). P. 223-36.

16. Banks W. A., Farr S. A., Morley J. E. Entry of blood-borne cytokines into the

central nervous system: effects on cognitive processes // Neuroimmunomodulation. 2002. V. 10 (6). P. 319-27.

17. Barabas K., Barad Z., Denes A., Bhattarai J. P., Han S. K., Kiss E., Sarmay G.,

Abraham I. M. The Role of Interleukin-10 in Mediating the Effect of Immune Challenge on Mouse Gonadotropin-Releasing Hormone Neurons In Vivo // eNeuro. 2018. V. 5 (5). ENEUR0.0211-18.2018.

18. Barabas K., Szabo-Meleg E., Abraham I. Effect of inflammation on female

gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons: Mechanisms and consequences // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. P. 529.

19. Barraud P., Seferiadis A. A., Tyson L. D., Zwart M. F., Szabo-Rogers H. L.,

Ruhrberg C., Liu K. J., Baker C. V. Neural crest origin of olfactory ensheathing glia // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2010. V. 107 (49). P. 21040-5.

20. Bell M. J., Hallenbeck J. M.; Gallo V. Determining the fetal inflammatory response

in an experimental model of intrauterine inflammation in rats // Pediatr. Res. 2004. V. 56. P. 541-546.

21. Beltrame F., De Santi F., Vendramini V., Cabral R., Miraglia S., Cerri P., Sasso-

Cerri E. Vitamin B12 prevents cimetidine-induced androgenic failure and damage to sperm quality in rats // Front. Endocrinol. 2019. V. 10. P. 1-16.

22. Bermick J., Watson S., Lueschow S., McElroy S.J. The fetal response to maternal

inflammation is dependent upon maternal IL-6 in a murine model // Cytokine. 2023. V. 167. P. 156210.

23. Bernardi M. M., Kirsten T. B., Matsuoka S. M., Teodorov E., Habr S. F., Penteado

S. H., Palermo-Neto J. Prenatal lipopolysaccharide exposure affects maternal behavior and male offspring sexual behavior in adulthood // Neuroimmunomodulation. 2010. V. 17 (1). P. 47-55.

24. Bhushan S., Theas M. S., Guazzone V. A., Jacobo Wang M., Fijak M., Meinhardt

A., Lustig L. Immune Cell Subtypes and Their Function in the Testis // Front. Immunol. 2020. V. 11. P. 583304.

25. Bidne K. L., Dickson M. J., Ross J. W., Baumgard L. H., Keating A. F. Disruption

of female reproductive function by endotoxins // Reproduction. 2018. V. 155 (4). R169-R181.

26. Blank S. K., McCartney C. R., Chhabra S., Helm K. D., Eagleson C. A., Chang R.

J., Marshall J. C. Modulation of gonadotropin-releasing hormone pulse generator sensitivity to progesterone inhibition in hyperandrogenic adolescent girls— implications for regulation of pubertal maturation // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. V. 94. P. 2360-2366.

27. Boksa P. Effects of prenatal infection on brain development and behavior: a review

of findings from animal models // Brain. Behav. Immun. 2010. V. 24 (6). P. 88197.

28. Bornstein S. R., Rutkowski H., Vrezas I. Cytokines and steroidogenesis // Mol.

Cell. Endocrinol. 2004. V. 215 (1-2). P. 135-141.

29. Briffa J. F., McAinch A. J., Romano T., Wlodek M. E., Hryciw D. H. Leptin in

pregnancy and development: a contributor to adulthood disease? // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015. V. 308 (5). P. E335-350.

30. Briffa J. F., O'Dowd R., Moritz K. M., Romano T., Jedwab L.R., McAinch A. J.,

Hryciw D. H., Wlodek M. E. Uteroplacental insufficiency reduces rat plasma leptin concentrations and alters placental leptin transporters: ameliorated with enhanced milk intake and nutrition // J. Physiol. 2017. V. 595 (11). P. 3389-3407.

31. Bronson S. L., Bale T. L. Prenatal stress-induced increases in placental

inflammation and offspring hyperactivity are male-specific and ameliorated by maternal antiinflammatory treatment // Endocrinology. 2014. V. 155 (7). P. 2635-46.

32. Cai X. T., Li H., Borch Jensen M., Maksoud E., Borneo J., Liang Y., Quake S. R.,

Luo L., Haghighi P., Jasper H. Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia // Nature. 2021. V. 596 (7870). P. 97-102.

33. Cai Z., Pan Z. L., Pang Y., Evans O. B., Rhodes P. G. Cytokine induction in fetal

rat brains and brain injury in neonatal rats after maternal lipopolysaccharide administration // Pediatr. Res. 2000. V. 47 (1). P. 64-72.

34. Canetta S., Bolkan S., Padilla-Coreano N., Song L. J., Sahn R., Harrison N. L.,

Gordon J. A., Brown A., Kellendonk C. Maternal immune activation leads to selective functional deficits in offspring parvalbumin interneurons // Mol. Psychiatry. 2016. V. 21 (7). P. 956-68.

35. Cao D., Wang W., Li S., Lai W., Huang X., Zhou J., Chen X., Li X. TLR2-

Deficiency Promotes Prenatal LPS Exposure-Induced Offspring Hyperlipidemia // Front. Physiol. 2019. V. 10. P. 1102.

36. Caraty A., Evans N. P., Fabre-Nys C. J., Karsch E. J. The preovulatory

gonadotrophin-releasing hormone surge: a neuroendocrine signal for ovulation // J. Reprod. Fertil. Suppl. 1995. V. 49. P. 245-55.

37. Cardoso N., Arias P., Szwarcfarb B., Ponzo O., Carbone S., Moguilevsky J.,

Scacchi P., Reynoso R. M. Reproductive axis response to repeated lipopolysaccharide administration in peripubertal female rats // J. Physiol. Biochem. 2010. V. 66 (3). P. 237-44.

38. Carlock C. I., Wu J., Zhou C., Tatum K., Adams H. P., Tan F., Lou Y. Unique

temporal and spatial expression patterns of IL-33 in ovaries during ovulation and estrous cycle are associated with ovarian tissue homeostasis // J. Immunol. 2014. V. 193. C. 161-169.

39. Carpentier P. A., Dingman A. L., Palmer T. D. Placental TNF-a signaling in

illness-induced complications of pregnancy //Am. J. Pathol. 2011. V. 178 (6). 2802-10.

40. Carpentier P. A., Haditsch U., Braun A. E., Cantu A. V., Moon H. M., Price R. O.,

Anderson M.P., Saravanapandian V., Ismail K., Rivera M., Weimann J. M., Palmer T. D. Stereotypical alterations in cortical patterning are associated with maternal illness-induced placental dysfunction //J. Neurosci. 2013. V. 33 (43). P. 16874-88.

41. Castellano J. M., Bentsen A. H., Mikkelsen J. D., Tena-Sempere M. Kisspeptins:

bridging energy homeostasis and reproduction // Brain. Res. 2010. V. 1364. P. 129-38.

42. Castellano J. M., Gaytan M., Roa J., Vigo E., Navarro V. M., Bellido C., Dieguez

C., Aguilar E., Sánchez-Criado J. E., Pellicer A., Pinilla L., Gaytan F., Tena-Sempere M. Expression of KiSS-1 in rat ovary: putative local regulator of ovulation? // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 4852-4862.

43. Chaigne B., Mouthon L. Mechanisms of action of intravenous immunoglobulin //

Transfus. Apher. Sci. 2017. V. 56. P. 45-49.

44. Chakravarty S., Herkenham M. Toll-like receptor 4 on nonhematopoietic cells

sustains CNS inflammation during endotoxemia, independent of systemic cytokines // J. Neurosci. 2005. V. 25. P. 1788-1796.

45. Chattopadhyay N., Jeong K. H., Yano S., Huang S., Pang J. L., Ren X., Terwilliger

E., Kaiser U. B., Vassilev P. M., Pollak M. R., Brown E. M. Calcium receptor stimulates chemotaxis and secretion of MCP-1 in GnRH neurons in vitro: potential impact on reduced GnRH neuron population in CaR-null mice //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. V. 292. P. 523-32.

46. Check J. N. Falsely elevated steroidal assay levels repeated to heterophile

antibodies against various animal species // Gynecol. Obstet. Invest. 1995. V. 140. P. 139-40.

47. Chen L., Wang R., Wang W., Lu W., Xiao Y., Wang D., Dong Z. Hormone

Inhibition During Mini-Puberty and Testicular Function in Male Rats // Int. J. Endocrinol. Metab. 2015. V. 13. e25465.

48. Chen Y.C., Chang H. M., Cheng J. C., Tsai H. D., Wu C. H., Leung P. C.

Transforming growth factor-01 up-regulates connexin43 expression in human granulosa cells // Hum. Reprod. 2015. V. 30. P. 2190-2201.

49. Cheng L., Gearing D. P., White L. S., Compton D. L., Schooley K., Donovan

P. J. Role of leukemia inhibitory factor and its receptor in mouse primordial germ cell growth // Development. 1994. V. 120. P. 3145-3153.

50. Cheng S. B., Sharma S. Interleukin-10: a pleiotropic regulator in pregnancy //

Am. J. Reprod. Immunol. 2015. V. 73 (6). P. 487-500.

51. Chien C. L., Lee T. H., Lu K. S. Distribution of neuronal intermediate filament

proteins in the developing mouse olfactory system // J. Neurosci. Res. 1998. V. 54 (3). P. 353-63.

52. Childs G., Odle A., MacNicol M., MacNicol A. The Importance of Leptin to

Reproduction // Endocrinology. 2021. V. 162. bqaa204.

53. Choi G. B., Yim Y .S., Wong H., Kim S., Kim H., Kim S. V., Hoeffer C. A.,

Littman D. R., Huh J. R. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring // Science. 2016. V. 351 (6276). P. 933-999.

54. Chugh R. M., Park H. S., El Andaloussi A., Elsharoud A., Esfandyari S., Ulin

M., Bakir L., Aboalsoud A., Ali M., Ashour D., Igboeli P., Ismail N., McAllister J., Al-Hendy A. Mesenchymal stem cell therapy ameliorates metabolic dysfunction and restores fertility in a PCOS mouse model through interleukin-10 // Stem. Cell. Res. Ther. 2021. V. 12. P. 388.

55. Dahle M., Myhre A., Aasen A., Wang J. Effects of forskolin on Kupffer cell

production of interleukin-10 and tumor necrosis factor alpha differ from those of endogenous adenylyl cyclase activators: possible role for adenylyl cyclase 9 // Infect. Immun. 2005. V. 73. P. 7290-7296.

56. Dahlgren J., Samuelsson A. M., Jansson T., Holmäng A. Interleukin-6 in the

maternal circulation reaches the rat fetus in mid-gestation // Pediatr. Res. 2006. V. 60 (2). P. 147-51.

57. Dang X., Zhu Q., He Y., Wang Y., Lu Y., Li X., Qi J., Wu H., Sun Y. IL-1ß

Upregulates StAR and Progesterone Production Through the ERK1/2- and p38-Mediated CREB Signaling Pathways in Human Granulosa-Lutein Cells // Endocrinology. 2017. V. 158. P. 3281-3291.

58. de Oliveira S., Cerri P., Sasso-Cerri E. Impaired macrophages and failure of

steroidogenesis and spermatogenesis in rat testes with cytokines deficiency induced by diacerein // Histochem. Cell. Biol. 2021. V. 156. P. 561-581.

59. Decoster L., Trova S., Zucca S., Bulk J., Gouveia A., Ternier G., Lhomme T.,

Legrand A., Gallet S., Boehm U., Wyatt A., Wahl V., Wartenberg P., Hrabovszky E., Racz G., Luzzati F., Nato G., Fogli M., Peretto P., Schriever S. C., Bernecker M., Pfluger P. T., Steculorum S. M., Bovetti S., Rasika S., Prevot V., Silva M. S. B., Giacobini P. A. GnRH neuronal population in the olfactory bulb translates socially relevant odors into reproductive behavior in male mice // Nat. Neurosci. 2024. V. 27 (9). P. 1758-1773.

60. DeFalco T., Potter S., Williams A., Waller B., Kan M., Capel B. Macrophages

Contribute to the Spermatogonial Niche in the Adult Testis // Cell. Rep. 2015. V. 12. P. 1107-1119.

61. Delfino F., Boustead J., Fix C., Walker W. NF-kB and TNF-a stimulate

androgen receptor expression in Sertoli cells // Mol. Cell. Endocrinol. 2003. V. 201. P. 1-12.

62. Denef C. Paracrinicity: the story of 30 years of cellular pituitary crosstalk. J.

Neuroendocrinol. 2008. V. 20 (1). P. 1-70.

63. Desai T. R., Leeper N. J., Hynes K. L., Gewertz B.L. Interleukin-6 causes

endothelial barrier dysfunction via the protein kinase C pathway // J. Surg. Res. 2002. V. 104 (2). P. 118-23.

64. Deverman B. E., Patterson P. H. Cytokines and CNS development // Neuron.

2009. V. 64 (1). P. 61-78.

65. Dickson K., Lehmann C. Inflammatory Response to Different Toxins in

Experimental Sepsis Models // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20 (18). P. 4341.

66. Dinarello C. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired

immunity // Immunol. Rev. 2018. V. 281. P. 8-27.

67. Domínguez-Soto Á., Simón-Fuentes M., de Las Casas-Engel M., Cuevas V.

D., López-Bravo M., Domínguez-Andrés J., Saz-Leal P., Sancho D., Ardavín C., Ochoa-Grullón J., Sánchez-Ramón S., Vega M. A., Corbí A. L. IVIg Promote Cross-Tolerance against Inflammatory Stimuli In Vitro and In Vivo // J. Immunol. 2018. V. 201. P. 41-52.

68. Dorrington M., Fraser I. NF-kB Signaling in Macrophages: Dynamics,

Crosstalk, and Signal Integration // Front. Immunol. 2019. V. 10. P. 705.

69. Dos Santos E., Duval F., Vialard F., Dieudonné M. N. The roles of leptin and

adiponectin at the fetal-maternal interface in humans // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2015. V. 24 (1). P. 47-63.

70. Douglas A. J. Mother-offspring dialogue in early pregnancy: Impact of adverse

environment on pregnancy maintenance and neurobiology // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011. V. 35. P. 1167-1177.

71. Dozio E., Ruscica M., Galliera E., Corsi M. M., Magni P. Leptin, ciliary

neurotrophic factor, leukemia inhibitory factor and interleukin-6: Class-I cytokines involved in the neuroendocrine regulation of the reproductive function // Curr. Protein. Pept. Sci. 2009. V. 10. P. 577-584.

72. Duittoz A. H., Forni P. E., Giacobini P., Golan M., Mollard P., Negrón A. L.,

Radovick S., Wray S. Development of the gonadotropin-releasing hormone system // J. Neuroendocrinol. 2022. V. 34 (5). e13087.

73. Eddie S. L., Childs A. J., Jabbour H. N., Anderson R. A. Developmentally

regulated IL6-type cytokines signal to germ cells in the human fetal ovary // Mol. Hum. Reprod. 2012. V. 18. P. 88-95.

74. Eggert-Kruse W., Kiefer I., Beck C., Demirakca T., Strowitzki T. Role for

tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and interleukin 1-beta (IL-1 beta) determination in seminal plasma during infertility investigation // Fertil. Steril. 2007. V. 87. P. 810-823.

75. Estienne A., Bongrani A., Reverchon M., Ramé C., Ducluzeau P., Froment P.,

Dupont J. Involvement of Novel Adipokines, Chemerin, Visfatin, Resistin and Apelin in Reproductive Functions in Normal and Pathological Conditions in Humans and Animal Models // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. 4431.

76. Estienne A., Brossaud A., Reverchon M., Ramé C., Froment P., Dupont J.

Adipokines Expression and Effects in Oocyte Maturation, Fertilization and Early Embryo Development: Lessons from Mammals and Birds // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21 (10). P. 3581.

77. Fang L., Chang H. M., Cheng J. C., Leung P. C., Sun Y. P. TGF-01

downregulates StAR expression and decreases progesterone production through Smad3 and ERK1/2 signaling pathways in human granulosa cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. V. 99. E2234-2243.

78. Feng W., Wang Y., Zhang J., Wang X., Li C., Chang Z. Effects of CTx and 8-

bromo-cAMP on LPS-induced gene expression of cytokines in murine peritoneal macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 269 (2). P. 570-3.

79. Fergani C., Routly J., Jones D., Pickavance L., Smith R., Dobson H. KNDy

neurone activation prior to the LH surge of the ewe is disrupted by LPS // Reproduction. 2017. V. 154. P. 281-292.

80. Figueroa F., Motta A., Acosta M., Mohamed F., Oliveros L., Forneris M. Role

of macrophage secretions on rat polycystic ovary: its effect on apoptosis. Reproduction. 2015. V. 150. P. 437-448.

81. Filatov M., Khramova Y., Parshina E., Bagaeva T., Semenova M. Influence of

gonadotropins on ovarian follicle growth and development in vivo and in vitro // Zygote. 2017. V. 25 (3). P. 235-243.

82. Foradori C. D., Whitlock B. K., Daniel J. A., Zimmerman A. D., Jones M. A.,

Read C. C., Steele B. P., Smith J. T., Clarke L. J., Elsasser T. H., Keisler D. H., Sartin J. L. Kisspeptin Stimulates Growth Hormone Release by Utilizing Neuropeptide Y Pathways and Is Dependent on the Presence of Ghrelin in the Ewe // Endocrinology. 2017. V. 158. P. 3526-3539.

83. Forni P. E., Wray S. Neural crest and olfactory system: new prospective // Mol.

Neurobiol. 2012. V. 46 (2). P. 349-60.

84. Fueshko S., Wray S. LHRH cells migrate on peripherin fibers in embryonic

olfactory explant cultures: an in vitro model for neurophilic neuronal migration // Dev. Biol. 1994. V. 166 (1). P. 331-348.

85. Gallagher D., Norman A. A., Woodard C. L., Yang G., Gauthier-Fisher A.,

Fujitani M., Vessey J. P., Cancino G. I., Sachewsky N., Woltjen K., Fatt M. P., Morshead C. M., Kaplan D. R., Miller F. D. Transient maternal IL-6 mediates long-lasting changes in neural stem cell pools by deregulating an endogenous self-renewal pathway // Cell. Stem. Cell. 2013. V. 13 (5). P. 564-76.

86. Garolla A., Pizzol D., Bertoldo A., Menegazzo M., Barzon L., Foresta C.

Sperm viral infection and male infertility: Focus on HBV, HCV, HIV, HPV, HSV, HCMV, and AAV // J. Reprod. Immunol. 2013. V. 100. P. 20-29.

87. Gaytan F., Garcia-Galiano D., Dorfman M. D., Manfredi-Lozano M.,

Castellano J. M., Dissen G. A., Ojeda S. R., Tena-Sempere M. Kisspeptin receptor haplo-insufficiency causes premature ovarian failure despite preserved gonadotropin secretion // Endocrinology. 2014. V. 155. P. 30883097.

88. Genchi V., Rossi E., Lauriola C., D'Oria R., Palma G., Borrelli A., Caccioppoli

C., Giorgino F. Cignarelli A. Adipose Tissue Dysfunction and Obesity-Related Male Hypogonadism // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. P. 8194.

89. Gerendai I., Banczerowski P., Csernus V. Interleukin 1-beta injected into the

testis acutely stimulates and later attenuates testicular steroidogenesis of the immature rat // Endocrine. 2005. V. 28. P. 165-170.

90. Giacobini P., Giampietro C., Fioretto M., Maggi R., Cariboni A., Perroteau I.,

Fasolo A. Hepatocyte growth factor/scatter factor facilitates migration of GN-11 immortalized LHRH neurons // Endocrinology. 2002. V. 143 (9). P. 330615.

91. Giacobini P., Messina A., Wray S., Giampietro C., Crepaldi T., Carmeliet P.,

Fasolo A. Hepatocyte growth factor acts as a motogen and guidance signal for gonadotropin hormone-releasing hormone-1 neuronal migration // J. Neurosci. 2007. V. 27 (2). P. 431-45.

92. Gilmore J. H., Jarskog L. F., Vadlamudi S. Maternal infection regulates BDNF

and NGF expression in fetal and neonatal brain and maternal-fetal unit of the rat // Mol. Psychiatry. 2003. V. 11.P. 47-55.

93. Ginsberg Y., Khatib N., Weiner Z., Beloosesky R. Maternal Inflammation,

Fetal Brain Implications and Suggested Neuroprotection: A Summary of 10 Years of Research in Animal Models // Rambam. Maimonides. Med. 2017. V. 8.

94. Girard S., Sebire G. Transplacental Transfer of Interleukin-1 Receptor Agonist

and Antagonist Following Maternal Immune Activation // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. V. 75 (1). P. 8-12.

95. Goodman R., Herbison A., Lehman M., Navarro V. Neuroendocrine control of

gonadotropin-releasing hormone: Pulsatile and surge modes of secretion // J. Neuroendocrinol. 2022. V. 34. e13094.

96. Gu X., Li S., Matsuyama S., DeFalco T. Immune Cells as Critical Regulators

of Steroidogenesis in the Testis and Beyond // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022. V. 13. P. 894437.

97. Gutierrez H., Dolcet X., Tolcos M., Davies A. HGF regulates the development

of cortical pyramidal dendrites // Development. 2004. V. 131 (15). P. 371726.

98. Haedo M., Gerez J., Fuertes M., Giacomini D., Paez-Pereda M., Labeur M.,

Renner U., Stalla G., Arzt E. Regulation of pituitary function by cytokines // Horm. Res. 2009. V. 72. P. 266-274.

99. Han S. Y., Cheong I., McLennan T., Herbison A. E. Neural Determinants of

Pulsatile Luteinizing Hormone Secretion in Male Mice // Endocrinology. 2020. V. 161. bqz045.

100. Hatta T., Moriyama K., Nakashima K., Taga T., Otani H. The Role of gp130 in

cerebral cortical development: in vivo functional analysis in a mouse exo utero system // J. Neurosci. 2002. V. 22 (13). P. 5516-24.

101. Haziak K., Herman A. P., Wojtulewicz K., Pawlina B., Paczesna K., Bochenek

J., Tomaszewska-Zaremba D. Effect of CD14/TLR4 antagonist on GnRH/LH secretion in ewe during central inflammation induced by intracerebro ventricular administration of LPS // J. Anim. Sci. Biotechnol. 2018. V. 9. P. 52.

102. Haziak K., Herman A., Tomaszewska-Zaremba D. Effects of central injection

of anti-LPS antibody and blockade of TLR4 on GnRH/LH secretion during immunological stress in anestrous ewes // Mediators. Inflamm. 2014. V. 2014. P. 867170.

103. Hedger M. P., Winnall W. R. Regulation of activin and inhibin in the adult

testis and the evidence for functional roles in spermatogenesis and immunoregulation // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. V. 359. P. 30-42.

104. Hedger M., Klug J., Fröhlich S., Müller R., Meinhardt A. Regulatory cytokine

expression and interstitial fluid formation in the normal and inflamed rat testis are under leydig cell control // J. Androl. 2005. V. 26. P. 379-386.

105. Hedger M., Meinhardt A. Cytokines and the immune-testicular axis // J.

Reprod. Immunol. 2003. V. 58. 1-26.

106. Heinrich A., DeFalco T. Essential roles of interstitial cells in testicular

development and function // Andrology. 2020. V. 8. P. 903-914.

107. Herbison A. The Gonadotropin-Releasing Hormone Pulse Generator //

Endocrinology. 2018. V. 159. P. 3723-3736.

108. Herman A. P., Krawczynska A., Bochenek J., Haziak K., Romanowicz K.,

Misztal T., Antushevich H., Herman A., Tomaszewska-Zaremba D. The effect of rivastigmine on the LPS-induced suppression of GnRH/LH secretion during the follicular phase of the estrous cycle in ewes // Anim. Reprod. Sci. 2013. V. 138 (3-4). P. 203-12.

109. Herman A. P., Tomaszewska-Zaremba D. Effect of endotoxin on the

expression of GnRH and GnRHR genes in the hypothalamus and anterior pituitary gland of anestrous ewes //Anim. Reprod. Sci. 2010. V. 120 (1-4). P. 105-11.

110. Herman A., Skipor J., Krawczynska A., Bochenek J., Wojtulewicz K., Pawlina

B., Antushevich H., Herman A., Tomaszewska-Zaremba D. Effect of Central Injection of Neostigmine on the Bacterial Endotoxin Induced Suppression of GnRH/LH Secretion in Ewes during the Follicular Phase of the Estrous Cycle // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. P. 4598.

111. Herman A., Skipor J., Krawczynska A., Bochenek J., Wojtulewicz K.,

Antushevich H., Herman A., Paczesna K., Romanowicz K., Tomaszewska-Zaremba D. Peripheral Inhibitor of AChE, Neostigmine, Prevents the Inflammatory Dependent Suppression of GnRH/LH Secretion during the Follicular Phase of the Estrous Cycle // Biomed. Res. Int. 2017. V. 2017. P. 6823209.

112. Hiney J., Srivastava V., Vaden Anderson D., Hartzoge N., Dees W. Regulation

of Kisspeptin Synthesis and Release in the Preoptic/Anterior Hypothalamic Region of Prepubertal Female Rats: Actions of IGF-1 and Alcohol // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2018. V. 42. P. 61-68.

113. Hong C., Park J., Seo K., Kim J., Im S., Lee J., Choi H., Lee K. Expression of

MIS in the testis is downregulated by tumor necrosis factor alpha through the negative regulation of SF-1 transactivation by NF-kappa B // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. P. 6000-6012.

114. Hsiao E. Y., Patterson P. H. Activation of the maternal immune system induces

endocrine changes in the placenta via IL-6 // Brain. Behav. Immun. 2011. V. 25 (4). P. 604-615.

115. Hu K. L., Zhao H., Chang H. M., Yu Y., Qiao J. Kisspeptin/Kisspeptin

Receptor System in the Ovary // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. V. 8. P. 365.

116. Huang R., Yue J., Sun Y., Zheng J., Tao T., Li S.; Liu W. Increased serum

chemerin concentrations in patients with polycystic ovary syndrome: Relationship between insulin resistance and ovarian volume // Clin. Chim. Acta. 2015. V. 450. P. 366-369.

117. Huang Y., Hu C., Ye H., Luo R., Fu X., Li X., Huang J., Chen W., Zheng Y.

Inflamm-Aging: A New Mechanism Affecting Premature Ovarian Insufficiency // J. Immunol. Res. 2019. V. 2019. P. 8069898.

118. Igaz P., Salvi R., Rey J. P., Glauser M., Pralong F. P., Gaillard R. C. Effects of

cytokines on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene expression in primary hypothalamic neurons and in GnRH neurons immortalized conditionally // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 1037-43.

119. Ignatiuk V., Izvolskaia M., Sharova, V., Zakharova, L. Disruptions in

Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis Development and Their IgG Modulation after Prenatal Systemic Inflammation in Male Rats // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24 (3). P. 2726.

120. Ishikawa H., Goto Y., Hirooka C., Katayama E., Baba N., Kaneko M., Saito

Y., Kobayashi T., Koga K. Role of inflammation and immune response in the pathogenesis of uterine fibroids: Including their negative impact on reproductive outcomes // J. Reprod. Immunol. 2024. V. 165. P. 104317.

121. Izvolskaia M., Ignatiuk V., Ismailova A., Sharova V., Zakharova L. IgG

modulation in male mice with reproductive failure after prenatal inflammation // Reproduction. 2021. V. 161. P. 669-679.

122. Jiao X., Zhang X., Li N., Zhang D., Zhao S., Dang Y., Zanvit P., Jin W., Chen

Z. J., Chen W., Qin Y. Treg deficiency-mediated TH 1 response causes human premature ovarian insufficiency through apoptosis and steroidogenesis dysfunction of granulosa cells // Clin. Transl. Med. 2021. V. 11. e448.

123. Jonakait G. M. The effects of maternal inflammation on neuronal development:

possible mechanisms // Int. J. Dev. Neurosci. 2007. V. 25 (7). P. 415-25.

124. Jones H. N., Jansson T., Powell T. L. IL-6 stimulates system A amino acid

transporter activity in trophoblast cells through STAT3 and increased expression of SNAT2 //Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2009. V. 297 (5). C1228-35.

125. Kalinina A., Semenova M., Bruter A., Varlamova E., Kubekina M., Pavlenko

N., Silaeva Y., Deikin A., Antoshina E., Gorkova T., Trukhanova L., Salmina A., Novikova S., Voronkov D., Kazansky D., Khromykh L. Cyclophilin A as a Pro-Inflammatory Factor Exhibits Embryotoxic and Teratogenic Effects during Fetal Organogenesis // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24 (14). P. 11279.

126. Kang S., Kim S., Leonhardt S., Jarry H., Wuttke W., Kim K. Effect of

interleukin-1beta on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and GnRH receptor gene expression in castrated male rats // J. Neuroendocrinol. 2000. V. 12. P. 421-429.

127. Karsch F. J., Battaglia D. F., Breen K. M., Debus N., Harris T. G. Mechanisms

for ovarian cycle disruption by immune/inflammatory stress // Stress. 2002. V. 5 (2). P. 101-12.

128. Kawasaki T. Toll-Like Receptor Signaling Pathways // T. Frontiers.

Immunology. 2014. V. 5. P. 1-8.

129. Khan S., Chaudhry N. Beyond GnRH, LH and FSH: The role of kisspeptin on

hypothalalmic-pituitary gonadal (HPG) axis pathology and diagnostic consideration // J. Pak. Med. Assoc. 2021. V. 71. P. 1862-1869.

130. Kimber S. J. Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology //

Reproduction. 2005. V. 130 (2). P. 131-45

131. Klenke U., Taylor-Burds C. Culturing embryonic nasal explants for

developmental and physiological study // Curr. Protoc. Neurosci. 2012. Chapter 3. Unit 3. 25. P. 1-16.

132. Koga K., Aldo P. B., Mor G. Toll-like receptors and pregnancy: trophoblast as

modulators of the immune response // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009. V. 35 (2). P. 191-202.

133. Koga M., Toda H., Kinoshita M., Asai F., Nagamine M., Shimizu K.,

Kobayashi Y., Morimoto Y., Yoshino A. Investigation of the impact of preconditioning with lipopolysaccharide on inflammation-induced gene expression in the brain and depression-like behavior in male mice // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2020. V. 103. P. 109978.

134. Kosyreva A. M., Makarova O. V., Kakturskiy L. V., Mikhailova L. P.,

Boltovskaya M. N., Rogov K. A. Sex differences of inflammation in target organs, induced by intraperitoneal injection of lipopolysaccharide, depend on its dose // J. Inflamm. Res. 2018. V. 11. P. 431-445.

135. Kumar S., Kaur G. Intermittent fasting dietary restriction regimen negatively

influences reproduction in young rats: a study of hypothalamo-hypophysial-gonadal axis // PLoS. One. 2013. V. 8 (1). e52416.

136. Kummer K. K., Zeidler M., Kalpachidou T., Kress M. Role of IL-6 in the

regulation of neuronal development, survival and function // Cytokine. 2021. V. 144. P.155582.

137. Kuwahara-Otani S., Maeda S., Kobayashi K., Minato Y., Tanaka K.,

Yamanishi K., Hata M., Li W., Hayakawa T., Noguchi K., Okamura H., Yagi H. Interleukin-18 and its receptor are expressed in gonadotropin-releasing hormone neurons of mouse and rat forebrain // Neurosci. Lett. 2017. V. 650. P. 33-37.

138. Labeur M., Refojo D., Wolfel B., Stalla J., Vargas V., Theodoropoulou M.,

Buchfelder M., Paez-Pereda M., Arzt E., Stalla G. Interferon-gamma inhibits cellular proliferation and ACTH production in corticotroph tumor cells through a novel janus kinases-signal transducer and activator of transcription

1/nuclear factor-kappa B inhibitory signaling pathway // J. Endocrinol. 2008. V. 199. P. 177-189.

139. Lang Q., Yidong X., Xueguang Z., Sixian W., Wenming X., Tao Z. ETA-

mediated anti-TNF-a therapy ameliorates the phenotype of PCOS model induced by letrozole // PLoS. One. 2019. V. 14. e0217495.

140. Leisegang K., Henkel R. The in vitro modulation of steroidogenesis by

inflammatory cytokines and insulin in TM3 Leydig cells // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. V. 16. P. 26.

141. Li H., Chang H. M., Shi Z., Leung P. C. K. ID3 mediates the TGF-01-induced

suppression of matrix metalloproteinase-1 in human granulosa cells // FEBS J. 2019. V. 286. P. 4310-4327.

142. Li N., Li Z., Fang F., Zhu C., Zhang W., Lu Y., Zhang R., Si P., Bian Y., Qin

Y., Jiao X. Two distinct resident macrophage populations coexist in the ovary // Front. Immunol. 2022, V. 13. P. 1007711.

143. Li N., Wang T., Han D. Structural, cellular and molecular aspects of immune

privilege in the testis // Front. Immunol. 2012. V. 11 (3). P. 152.

144. Li S. J., Chang H. M., Xie J., Wang J. H., Yang J., Leung P. C. K. The

interleukin 6 trans-signaling increases prostaglandin E2 production in human granulosa cellsf // Biol. Reprod. 2021. V. 105. P. 1189-1204.

145. Lim A. I., McFadden T., Link V. M., Han S. J., Karlsson R. M., Stacy A.,

Farley T. K., Lima-Junior D. S., Harrison O. J., Desai J. V., Lionakis M. S., Shih H. Y., Cameron H. A., Belkaid Y. Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring // Science. 2021. V. 373 (6558). eabf3002.

146. Lin N., Dong X.J., Wang TY., He W. J., Wei J., Wu H. Y., Wang T. H.

Characteristics of olfactory ensheathing cells and microarray analysis in Tupaia belangeri (Wagner, 1841) // Mol. Med. Rep. 2019. V. 20. P. 18191825.

147. Ling Z., Gayle D. A., Ma S. Y., Lipton J. W., Tong C. W., Hong J. S., Carvey

P. M. In utero bacterial endotoxin exposure causes loss of tyrosine hydroxylase neurons in the postnatal rat midbrain // Mov. Disord. 2002. V. 17 (1). P. 116-24.

148. Ling Z., Zhu Y., Tong C. W., Snyder J. A., Lipton J. W., Carvey P. M.

Progressive dopamine neuron loss following supra-nigral lipopolysaccharide (LPS) infusion into rats exposed to LPS prenatally // Exp. Neurol. 2006. V. 199 (2). P. 499-512.

149. Ling Z., Zhu Y., Tong C. W., Snyder J. A., Lipton J. W., Carvey P. M. Prenatal

lipopolysaccharide does not accelerate progressive dopamine neuron loss in the rat as a result of normal aging // Exp. Neurol. 2009. V. 216 (2). P. 31220.

150. Liu Y., Zhang Y., Zheng X., Fang T., Yang X., Luo X., Guo A., Newell K.,

Huang X., Yu Y. Galantamine improves cognition, hippocampal inflammation, and synaptic plasticity impairments induced by lipopolysaccharide in mice // J. Neuroinflammation. 2018. V. 15. P. 112.

151. Liverman C. S., Kaftan H.A., Cui L., Hersperger S. G., Taboada E., Klein R.

M., Berman N. E. Altered expression of pro-inflammatory and developmental genes in the fetal brain in a mouse model of maternal infection // Neurosci. Lett. 2006. V. 399. P. 220-25.

152. Lliberos C., Liew S. H., Zareie P., La Gruta N. L., Mansell A., Hutt K.

Evaluation of inflammation and follicle depletion during ovarian ageing in mice // Sci. Rep. 2021, V. 11. P. 278.

153. Longair M. H., Baker D.A., Armstrong J. D. Simple Neurite Tracer: open

source software for reconstruction, visualization and analysis of neuronal processes // Bioinformatics. 2011. V. 27 (17). P. 2453-4.

154. Loveland K., Klein B., Pueschl D., Indumathy S., Bergmann M., Loveland B.,

Hedger M., Schuppe H. Cytokines in male fertility and reproductive pathologies: immunoregulation and beyond // Front. Endocrinol. 2017. V. 8. P. 1-16.

155. Maeda A., Goto Y., Matsuda-Minehata F., Cheng Y., Inoue N., Manabe N.

Changes in expression of interleukin-6 receptors in granulosa cells during follicular atresia in pig ovaries //J. Reprod. Dev. 2007. V. 53 (4). P. 727-36.

156. Maegawa M., Kamada M., Irahara M., Yamamoto S., Yoshikawa S., Kasai Y.,

Ohmoto Y., Gima H., Thaler C. J., Aono T. A repertoire of cytokines in human seminal plasma // J. Reprod. Immunol. 2002. V. 54 (1-2). P. 33-42.

157. Maejima S., Abe Y., Yamaguchi S., Musatov S., Ogawa S., Kondo Y.,

Tsukahara S. VGF in the Medial Preoptic Nucleus Increases Sexual Activity Following Sexual Arousal Induction in Male Rats // Endocrinology. 2018. V. 159 (12). P. 3993-4005.

158. Magni P., Dozio E., Ruscica M., Watanobe H., Cariboni A., Zaninetti R.,

Motta M., Maggi R. Leukemia inhibitory factor induces the chemomigration of immortalized gonadotropin-releasing hormone neurons through the independent activation of the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3, mitogen-activated protein kinase/extracellularly regulated kinase 1/2, and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathways // Mol. Endocrinol. 2007. V. 21 (5). P. 1163-74.

159. Makowski K., Kreisman M., McCosh R., Raad A., Breen K. Peripheral

interleukin-1p inhibits arcuate kiss1 cells and LH pulses in female mice // J. Endocrinol. 2020. V. 246. 149-160.

160. Markakis E. A., Swanson L. W. Spatiotemporal patterns of secretomotor

neuron generation in the parvicellular neuroendocrine system // Brain. Res. Brain. Res. Rev. 1997. V. 24 (2-3). P. 255-91.

161. Mazloomi S., Barartabar Z., Pilehvari S. The Association Between Increment

of Interleukin-1 and Interleukin-6 in Women with Polycystic Ovary Syndrome and Body Mass Index // J. Reprod. Infertil. 2023. V. 24. P. 26-34.

162. McCann S. M., Kimura M., Karanth S., Yu W. H., Mastronardi C. A., Rettori

V. The mechanism of action of cytokines to control the release of hypothalamic and pituitary hormones in infection // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. V. 917. P. 4-18.

163. Meinhardt A., McFarlane J., Seitz J., de Kretser D. Activin maintains the

condensed type of mitochondria in germ cells // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. V. 168. P. 111-117.

164. Mela V., Díaz F., Gertler A., Solomon G., Argente J., Viveros M. P., Chowen

J. A. Neonatal treatment with a pegylated leptin antagonist has a sexually dimorphic effect on hypothalamic trophic factors and neuropeptide levels // J. Neuroendocrinol. 2012. V. 24 (5). P. 756-765.

165. Melnikova V. I., Lifantseva N. V., Voronova S. N., Zakharova L. A.

Gonadotropin-Releasing Hormone in Regulation of Thymic Development in Rats: Profile of Thymic Cytokines // International journal of molecular sciences. 2019. V. 20 (16). P. 4033.

166. Metcalf D. The unsolved enigmas of leukemia inhibitory factor //Stem Cells.

2003. V. 21 (1). P. 5-14.

167. Miguel A. González-Gay., José Mayo., Santos Castañeda., José M., Cifrián &

José Hernández-Rodríguez. Tocilizumab: From the Rheumatology Practice to the Fight Against COVID-19, a virus infection with multiple faces // Expert. Opin. Biol. Ther. 2020. V. 20 (7). P. 717-723.

168. Mikolajczyk A., Zlotkowska D. Subclinical Lipopolysaccharide from

Salmonella Enteritidis Induces Dysregulation of Bioactive Substances from Selected Brain Sections and Glands of Neuroendocrine Axes // Toxins. (Basel). 2019. V. 11 (2). P. 91.

169. Mirabella F., Desiato G., Mancinelli S., Fossati G., Rasile M., Morini R.,

Markicevic M., Grimm C., Amegandjin C., Termanini A., Peano C., Kunderfranco P., di Cristo G., Zerbi V., Menna E., Lodato S., Matteoli M., Pozzi D. Prenatal interleukin 6 elevation increases glutamatergic synapse density and disrupts hippocampal connectivity in offspring // Immunity. 2021. V. 54. P. 2611-2631.

170. Moghimi N., Eslami Farsani B., Ghadipasha M., Mahmoudiasl G. R., Piryaei

A., Aliaghaei A., Abdi S., Abbaszadeh H. A., Abdollahifar M. A., Forozesh M. COVID-19 disrupts spermatogenesis through the oxidative stress pathway following induction of apoptosis // Apoptosis. 2021. V. 26. P. 415-430.

171. Moore A., Coolen L., Porter D., Goodman R., Lehman M. KNDy Cells

Revisited // Endocrinology. 2018. V. 159. P. 3219-3234.

172. Morita Y., Perez G. I., Maravei D. V., Tilly K. I., Tilly J. L. Targeted

expression of Bcl-2 in mouse oocytes inhibits ovarian follicle atresia and prevents spontaneous and chemotherapy-induced oocyte apoptosis in vitro // Mol Endocrinol. 1999. V. 13 (6). P. 841-50.

173. Mossadegh-Keller N., Gentek R., Gimenez G., Bigot S., Mailfert S., Sieweke

M. Developmental origin and maintenance of distinct testicular macrophage populations // J. Exp. Med. 2017. V. 214. P. 2829-2841.

174. Mouihate A., Mehdawi H. Toll-like receptor 4-mediated immune stress in

pregnant rats activates STAT3 in the fetal brain: role of interleukin-6 // Pediatr. Res. 2016. V. 79 (5). P. 781-7.

175. Muñoz-Moreno L., Román I. D., Bajo A. M. GHRH and the prostate // Rev.

Endocr. Metab. Disord. 2024.

176. Nagashima A., Giacomini D., Castro C., Pereda M., Renner U., Stalla G., Arzt

E. Transcriptional regulation of interleukin-6 in pituitary folliculo-stellate TtT/GF cells // Mol. Cell. Endocrinol. 2003. V. 201. P. 47-56.

177. Nan B., Getchell M. L., Partin J. V., Getchell T. V. Leukemia inhibitory factor,

interleukin-6, and their receptors are expressed transiently in the olfactory mucosa after target ablation // J. Comp.Neurol. 2001. V. 435 (1). P. 60-77.

178. Ni M., Zhang Q., Zhao J., Yao D., Wang T., Shen Q., Li W., Li B., Ding X.,

Liu Z. Prenatal inflammation causes obesity and abnormal lipid metabolism via impaired energy expenditure in male offspring // Nutr. Metab. (Lond). 2022. V. 19(1). P. 8.

179. Nikolaeva M. A., Babayan A. A., Stepanova E. O., Smolnikova V. Y.,

Kalinina E. A., Fernández N., Krechetova L. V., Vanko L. V., Sukhikh G. T. The relationship of seminal transforming growth factor-01 and interleukin-18 with reproductive success in women exposed to seminal plasma during IVF/ICSI treatment // J. Reprod. Immunol. 2016. V. 117. P. 45-51.

180. Ning H., Wang H., Zhao L., Zhang C., Li X. Y., Chen Y. H., Xu D. X.

Maternally-administered lipopolysaccharide (LPS) increases tumor necrosis factor alpha in fetal liver and fetal brain: its suppression by low-dose LPS pretreatment // Toxicol. Lett. 2008. V. 176 (1). P. 13-9.

181. O'Bryan M. Gerdprasert., Nikolic-Paterson D., Meinhardt A., Muir J., Foulds

L., Phillips D., de Kretser D., Hedger M. Cytokine profiles in the testes of rats treated with lipopolysaccharide reveal localized suppression of inflammatory responses // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. V. 288. R1744-1755.

182. Ortega V. A., Mercer E. M., Giesbrecht G. F., Arrieta M. C. Evolutionary

Significance of the Neuroendocrine Stress Axis on Vertebrate Immunity and the Influence of the Microbiome on Early-Life Stress Regulation and Health Outcomes // Front. Microbiol. 2021. V. 12. P. 634539.

183. Oskvig D. B., Elkahloun A. G., Johnson K. R., Phillips T. M., Herkenham M.

Maternal immune activation by LPS selectively alters specific gene expression profiles of interneuron migration and oxidative stress in the fetus without triggering a fetal immune response // Brain. Behav. Immun. 2012. V. 26 (4).P. 623-634.

184. Osman H. C., Moreno R., Rose D., Rowland M. E., Ciernia A. V., Ashwood P.

Impact of maternal immune activation and sex on placental and fetal brain cytokine and gene expression profiles in a preclinical model of neurodevelopmental disorders // J. Neuroinflammation. 2024. V. 21 (1). P. 118.

185. Palmeira P., Quinello C., Silveira-Lessa A. L., Zago C. A., Carneiro-Sampaio

M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies // Clin. Dev. Immunol. 2012. V. 2012. P. 985646.

186. Pan W., Yu C., Hsuchou H., Zhang Y., Kastin A. Neuroinflammation

facilitates LIF entry into brain: Role of TNF // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008. V. 294. P. 1436-1442.

187. Park H. J., Kim B., Koo D. B., Lee D. S. Peroxiredoxin 1 Controls Ovulation

and Ovulated Cumulus-Oocyte Complex Activity through TLR4-Derived ERK1/2 Signaling in Mice // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. P. 9437.

188. Park S. Y., Kang M. J., Han J. S. Interleukin-1 beta promotes neuronal

differentiation through the Wnt5a/RhoA/JNK pathway in cortical neural precursor cells // Mol. Brain. 2018. V. 11 (1). P. 39.

189. Peng W., Kepsch A., Kracht T. O., Hasan H., Wijayarathna R., Wahle E.,

Pleuger C., Bhushan S., Günther S., Kauerhof A. C., Planinic A., Fietz D., Schuppe H. C., Wygrecka M., Loveland K. L., Jezek D., Meinhardt A., Hedger M. P., Fijak M. Activin A and CCR2 regulate macrophage function in testicular fibrosis caused by experimental autoimmune orchitis // Cell. Mol. Life. Sci. 2022, V. 79. P. 602.

190. Pentikäinen V., Pentikäinen P., Erkkilä K., Erkkilä E., Suomalainen L., Otala

M., Pentikäinen M., Parvinen M., Dunkel L. TNF down-regulates the Fas Ligand and inhibits germ cell apoptosis in the human testis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 86. P. 4480-4488.

191. Popovic M., Sartorius G., Christ-Crain M. Chronic low-grade inflammation in

polycystic ovary syndrome: is there a (patho)-physiological role for interleukin-1? // Semin. Immunopathol. 2019. V. 41. P. 447-459.

192. Quiroga S., Juárez Y. R., Marcone M. P., Vidal M. A., Genaro A. M.,

Burgueño A. L. Prenatal stress promotes insulin resistance without inflammation or obesity in C57BL/6J male mice // Stress. 2021. V. 24 (6). P. 987-997.

193. Rakers F., Rupprecht S., Dreiling M., Bergmeier C., Witte O. W., Schwab M..

Transfer of maternal psychosocial stress to the fetus // Neurosci. Biobehav. Rev. 2017. S0149-7634(16)30719-9.

194. Rea I. M., Gibson D. S., McGilligan V., McNerlan S. E., Alexander H. D.,

Ross O. A. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines // Front. Immunol. 2018, V. 9. P. 586.

195. Refojo D., Arias P., Moguilevsky J. A., Feleder C. Effect of bacterial

endotoxin on in vivo pulsatile gonadotropin secretion in adult male rats // Neuroendocrinology. 1998. V. 67. (4). P. 275-81.

196. Richani D., Gilchrist R. B. The epidermal growth factor network: Role in

oocyte growth, maturation and developmental competence // Hum. Reprod. 2018. Update 24. P. 1-14.

197. Risoe P. K., Wang Y., Stuestol J. F., Aasen A. O., Wang J. E., Dahle M. K.

Lipopolysaccharide attenuates mRNA levels of several adenylyl cyclase isoforms in vivo // Biochim. Biophys. Acta. 2007. V. 1772 (1). P. 32-9.

198. Rivest S., Rivier C. Interleukin-1 beta inhibits the endogenous expression of

the early gene c-fos located within the nucleus of LH-RH neurons and interferes with hypothalamic LH-RH release during proestrus in the rat // Brain. Res. 1993. V. 613. P. 132-142.

199. Robertson S. A., Skinner R. J., Care A. S. Essential role for IL-10 in resistance

to lipopolysaccharide-induced preterm labor in mice // J. Immunol. 2006. V. 177 (7). P. 4888-96.