Нейротропная активность и безопасность технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кардаш Елена Владимировна

• Кардаш Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Кардаш Елена Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез инсульта

1.1.1 Ишемический инсульт

1.1.2 Геморрагический инсульт

1.2 Нейропротекторные и ноотропные препараты в терапии постинсультных нарушений

1.2.1 Неврологические и когнитивные последствия инсульта

1.2.2 Ноотропные и нейропротекторные препараты

1.3 Белки S100 как перспективная мишень для препаратов с нейропротекторым и ноотропным действием

1.3.1 Белки S100 и их функции в ЦНС

1.3.2 Регуляторное воздействие на белки S100 в ЦНС с помощью антител

1.3.3 Влияние на белки S100 в ЦНС с помощью технологически обработанных антител к ним

1.4 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Препараты

2.3 Изучение эффектов ТОАм-БЮО в моделях геморрагического и ишемического инсультов на крысах

2.3.1 Модель геморрагического инсульта

2.3.2 Ишемический инсульт

2.4 Тест замедленного чередования на крысах различного возраста

2.5 Исследование влияния ТОАм^ЮО на биоэлектрическую активность мозга50

2.6 Доклиническая оценка безопасности ТОАм-8100

2.6.1 Изучение острой токсичности на мышах и крысах

2.6.2 Изучение хронической токсичности на крысах

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изучение эффектов ТОАм^ЮО в моделях геморрагического и ишемического инсультов на крысах

3.1.1 Модель геморрагического инсульта

3.1.2 Модель ишемического инсульта

3.2. Влияние ТОАм^ЮО на когнитивные функции гериатрических крыс в тесте замедленного чередования

3.3 Влияние ТОАм-Б100 на биоэлектрическую активность мозга мышей

3.4 Оценка безопасности ТОАм^ЮО в токсикологических исследованиях

3.4.1 Изучение острой токсичности на мышах и крысах

3.4.2 Изучение хронической токсичности на крысах

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейротропная активность и безопасность технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения, инсульт

- это быстро развивающийся клинический синдром, характеризующийся нарушениями функций мозга, продолжающимися более 24 часов или приводящими к смерти, при отсутствии иных явных причин, кроме нарушения кровоснабжения [42; 112]. В Международной классификации болезней 10-ой редакции (МКБ-10), действующей на территории Российской Федерации в настоящее время, инсульт относится к группе цереброваскулярных болезней [30].

Инсульт занимает второе место среди причин смертности в мире, уступая только ишемической болезни сердца [6]. Он также занимает второе место среди причин инвалидности. Системный анализ данных за период с 1990 по 2016 годы показал, что в 2016 году инсульт стал причиной смерти для 5,5 миллиона человек в мире и более 345 тысяч в России. В том же году инсульт стал причиной инвалидности для 116,4 миллиона человек в мире, из которых около 6 миллионов

— в России. Риск инсульта увеличивается с возрастом и удваивается после достижения 55 лет [112; 150].

Ишемический тип инсульта составляет около 87% всех случаев инсульта, в то время как геморрагический тип составляет остальные случаи [150].

Терапия, направленная на устранение когнитивных и неврологических нарушений, является важной частью постинсультного лечения. Цель такой терапии - восстановление и улучшение функций мозга, а также помощь пациентам в адаптации к измененным условиям жизни. В течение многих лет обсуждается вопрос целесообразности и эффективности применения нейрометаболических, вазоактивных, антиоксидантных препаратов, факторов роста, моноклональных антител, клеточной терапии с целью стимуляции процессов восстановления нарушенных вследствие инсульта функций. Однако, несмотря на наличие на фармацевтическом рынке ряда лекарственных средств с определенной нейропротективной и нейрометаболической активностью,

инсульты всё ещё относятся к заболеваниям с неудовлетворенной медицинской потребностью. В связи с этим актуальным является разработка и изучение препарата, обладающего нейропротекторными свойствами, для применения в нейрореабилитационной постинсультной терапии. В этом плане перспективным может быть исследование эффективности и безопасности технологически обработанных модифицированных антител к белку S100 (ТОАм-SlOO) для коррекции неврологических и когнитивных нарушений, наблюдаемых после инсульта.

Степень разработанности темы исследования

Инсульт является причиной широкого спектра неврологических нарушений, включая двигательные и когнитивные расстройства, которые требуют проведения целенаправленных реабилитационных мероприятий [120]. В качестве перспективного направления медикаментозной терапии рассматривается применение средств, стимулирующих продукцию нейротрофических факторов, препаратов, воздействующих на определенные нейромедиаторные системы, влияющих на процессы нейропластичности и энергетический метаболизм клеток, на повышение устойчивости организма к стрессу, значительным физическим и умственным нагрузкам в процессе постинсультной реабилитации [28; 88; 237]. Однако выбор эффективных средств, обладающих нейропротективной актиностью, для терапии двигательных и когнитивных нарушений после инсульта достаточно ограничен [237].

Использование TOA-SIOO (не модифицированные) является одним из подходов для регуляции процессов в центральной нервной системе. В исследованиях in vitro было показано, что TOA-SIOO влияют на электрические характеристики мембраны изолированных нейронов. В частности, TOA-SIOO приводит к деполяризации мембран, снижению максимальной проводимости и усилению активации каналов Ca2+, а также к изменению скорости нарастания потенциала действия, уменьшению его амплитуды и подавлению генерации [53]. Эти наблюдаемые результаты согласуются с влиянием белков S100 на электрические параметры нейрональных мембран [146], что позволяет сделать

предположение о наличии способности TOA регулировать функциональность самих белков S100. Кроме того, в эксперименте ex vivo на переживающих срезах гиппокампа крыс показано, что применение TOA-S100 предотвращает ингибирующее воздействие антисыворотки к белку S100 на формирование длительной посттетанической потенциации (ДПТП), подчеркивая их модифицирующее влияние [55]. Эти результаты говорят о потенциальной возможности использования TOA-S100 для регуляции процессов в ЦНС и открывают новые перспективы в области регуляции электрической активности нейрональных мембран.

Ранее была показана анксиолитическая и антидепрессивная активность TOA-S100 [8; 55; 84]. Механизм действия был изучен в экспериментах in vivo на крысах, которым вводили специфические агонисты и антагонисты гамма-аминомасляной кислоты-А (ГАМК-А), гамма-аминомасляной кислоты-В (ГАМК-В) и серотонинергических рецепторов [9; 46; 47].

Известно, что электромагнитные поля выраженно влияют на воду, вследствие чего могут изменяться как физико-химические, так и биологические эффекты обработанной воды. Использование электромагнитного облучения TOA-S100 позволило разработать новый препарат с модифицированными T0A-S100 (ТОАм^100). Учитывая изученные нейротропные свойства T0A-S100, представляется интересным исследовать в эксперименте эффективность и безопасность Т0Ам^100 при терапии неврологических и когнитивных расстройств, наблюдаемых после инсульта и в результате старения.

Цель исследования

Изучить нейротропную активность и безопасность технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 на неврологический статус крыс в моделях ишемического и геморрагического инсультов.

2. Изучить влияние технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 на когнитивные способности у гериатрических крыс.

3. Исследовать воздействие технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 на биоэлектрическую активность головного мозга мышей.

4. Оценить безопасность технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 in vivo при исследовании острой и хронической токсичности.

Научная новизна

Впервые показана нейропротекторная активность технологически обработанных модифицированных антител к мозгоспецифическому белку S100 в исследовании на моделях двух видов инсультов на крысах - геморрагического и ишемического. Выявлено уменьшение очага инсульта, повышение выживаемости крыс и снижение неврологической симптоматики в исследовании геморрагического инсульта, и улучшение неврологического статуса в исследовании ишемического инсульта.

Ноотропное действие - улучшение процессов обучения и памяти на гериатрических животных впервые выявлено в тесте замедленного чередования -Т0Ам^100 снижают время простой реакции, время реакции выбора.

Впервые показано, что Т0Ам^100 уменьшают плотность мощности электрической активности мозга мышей в альфа и тета-диапазонах, эффект был наиболее выражен в префронтальной коре левого полушария, то есть в зоне, ответственной за когнитивные функции.

Токсикологическое исследование Т0Ам^100 впервые продемонстрировало высокую безопасность препарата при остром и хроническом введениях, которая выражалась в отсутствии отрицательного влияния Т0Ам^100 на общее состояние животных, выживаемость, массу тела, показатели периферической крови и биохимические параметры крови, поведение, макро- и микроскопические показатели внутренних органов.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенной работы получены фундаментальные данные о возможности создания средств, обладающих нейропротекторными свойствами, на основе технологически обработанных модифицированных антител к различным мозгоспецифическим белкам. Исследованы новые фармакологические эффекты ТОАм-SlOO. Нейропротекторное действие показано в исследованиях на моделях геморрагического и ишемического инсультов, ноотропный эффект - в тесте замедленного чередования на гериатрических животных. Выявлено влияние на биоэлектрическую активность мозга и показана безопасность ТОАм-SlOO.

Результаты проведенных экспериментов заложили основу для планирования клинических исследований ТОАм-SlOO в качестве ноотропного препарата для лечения неврологических и когнитивных нарушений различного генеза.

Материалы диссертационной работы вошли в комплект документов, представленных в Министерство здравоохранения Российской Федерации, получено разрешение на медицинское применение препарата на основе ТОАм-S1OO (торговое наименование «Проспекта», регистрационное удостоверение ЛП-№(001963)-(Pr-RU) от 15.O3.2O23).

Методология и методы исследования

Согласно поставленным задачам выбраны современные методологические подходы для их решения. В качестве объектов исследования использовались: половозрелые крысы-самцы стоков Wistar (включая в возрасте 21 месяц) и Sprague-Dawley, социально сабмиссивные аутбредные мыши-самцы Sabra, аутбредные мыши CD-1 и крысы SD обоего пола. Основные методы исследования: моделирование геморрагического и ишемического инсультов с определением: выживаемости, неврологического статуса по S. Menzies и соавт. (1992) [178] и в тесте углового поворота, площади очага поражения мозга, неврологического дефицита модифицированным методом J.B. Bederson и соавт. (1986) [72], объемов зоны инфаркта; определение когнитивного состояния по методике S. Roux и соавт. (1995) [2O9] на молодых и гериатрических животных; оценка уровня биомаркеров старения в мозге (глутаматные рецепторы,

связывающие ^метил^-аспартат (NMDA) рецептор подтипов и NR2B,

тропомиозин-рецепторная киназа А, ГАМК-А а1, рецептор дофамина D1, 1Ьа1); изучение электрической активности мозга; оценка общетоксических свойств ТОАм-Б100 - острая и хроническая токсичность с определением: выживаемости, поведенческой активности, биохимических параметров крови, изучением показателей периферической крови, а также исследованием внутренних органов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Технологически обработанные модифицированные антитела к мозгоспецифическому белку Б100 обладают нейропротекторной активностью, которая выражается в уменьшении очага инсульта, в повышении выживаемости крыс и в снижении неврологической симптоматики в исследовании геморрагического инсульта, и в улучшении неврологического статуса в исследовании ишемического инсульта.

2. Технологически обработанные модифицированные антитела к мозгоспецифическому белку Б100 оказывают ноотропное действие, которое проявляется в уменьшении времени реакции на презентацию одной и двух педалей, количества ошибочных реакций в тесте замедленного чередования на гериатрических животных.

3. Технологически обработанные модифицированные антитела к мозгоспецифическому белку Б100 изменяют биоэлектрическую активность мозга, оказывая влияние на области, которые отвечают за обучение, память, внимание и восприятие стимулов.

4. Технологически обработанные модифицированные антитела к мозгоспецифическому белку Б100 являются безопасными, что было доказано в токсикологических исследованиях при остром и хроническом введениях.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов является высокой и подтверждается достаточным количеством полученных данных, использованием общепринятых современных экспериментальных методов, корректностью примененных статистических способов анализа результатов.

Апробация результатов была осуществлена на следующих научных мероприятиях: VI Междисциплинарная конференция с международным участием «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Москва, 2023); XXX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2023) и V Российская конференция с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2023).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, из них 3 статьи опубликованы в рецензируемом научном журнале, включенном в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, индексируемом в международных реферативных базах данных и системах цитирования Web of Science и Scopus; 3 тезиса в материалах российских конференций с международным участием и российском национальном конгрессе.

Личный вклад автора

Личное участие автора заключалось в постановке задач диссертационного исследования, изучении и анализе литературы по теме диссертации; планировании и выполнении экспериментальных работ; статистической обработке полученных результатов, их интерпретации и обобщении, формулировке выводов; подготовке публикаций по теме диссертации, выступлениях с устными докладами на конференциях всероссийского и международного уровней.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка используемой литературы. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 29 таблицами. Библиографический указатель включает 267 источников, из них 55 отечественных, 212 иностранных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез инсульта

Всемирная Организация Здравоохранения характеризует инсульт как быстро прогрессирующий клинический синдром, вызванный локальным (или генерализованным в случае субарахноидального кровотечения) нарушением функций головного мозга, продолжающимся более 24 часов или приводящим к летальному исходу, при отсутствии других очевидных причин этого синдрома, за исключением нарушения кровообращения [42; 112].

Инсульт занимает второе место среди причин смертности в мире (среди других заболеваний), уступая только ишемической болезни сердца [6]. Системный анализ задокументированных случаев инсульта между 1990-2016 гг. [112] позволил установить, что в 2016 г. инсульт был причиной смерти 5,5 млн человек в мире и более 345 тыс в России. Инсульт также занимает второе место среди причин инвалидности в мире (116,4 млн случаев в 2016 г., из них около 6 млн в России). Риск инсульта увеличивается с возрастом, удваиваясь после достижения 55 лет [112; 150].

Около 87% случаев приходится на ишемический тип инсульта, остальные -на геморрагический [150].

1.1.1 Ишемический инсульт

Ишемический инсульт происходит в результате временной или постоянной артериальной окклюзии в головном мозге, которая приводит к нарушению кровообращения в области, которая кровоснабжалась этой артерией [48].

Фокальная ишемия вызывает гибель (некроз) нейронов в зоне поражения в течение нескольких минут. Нарушение кровотока ограничивает или прекращает поступление глюкозы и кислорода (основных субстратов аэробного гликолиза) к клеткам в пораженной области, нарушению в них синтеза АТФ, обеспечивающей

энергией ионные насосы, которые поддерживают постоянство ионного

градиента [48]. Происходит потеря мембранного потенциала и деполяризация мембраны [77], активация протеинкиназной системы и разрушение мембран, лактатацидоз, набухание и отек клетки в результате инфлюкса №+ [48]. Следующим звеном патологического процесса является глутаматная эксайтотоксичность (гибель клеток, вызываемая избыточным глутаматом). Нейроны и глиальные клетки с деполяризованной мембраной выделяют большое количество глутамата, нарушение энергозависимых процессов обратного захвата этого нейромедиатора приводят к еще большему его накоплению в синаптической щели. В результате развивается перевозбуждение NMDA- и АМРА-рецепторов постсинаптических нейронов, что приводит к открытию Са+-каналов и накоплению внутриклеточного Са+ в цитотоксических концентрациях [67]. Са+ выполняет функции вторичного мессенджера в многочисленных внутриклеточных сигнальных путях, поэтому повышение его уровня вызывает каскад событий, запускающих либо некроз, либо апоптоз клеток в зависимости от интенсивности гипоксии и метаболического состояния нейронов [77]. В очаге инфаркта некроз нейронов неизбежно наступает в течение минут или часов, если кровоснабжение не восстанавливается.

Зона некроза часто окружена зоной умеренно ишемизированной ткани (пенумбра), нейроны в которой функционально «молчат», хотя сохраняют метаболическую активность [77]. Пенумбра может занимать до половины всего очага поражения сразу после ишемии. В течение нескольких часов или дней после ишемии может произойти апоптоз нейронов этой зоны, однако до этого момента они потенциально могут восстановить свои функции и являются мишенью для постинсультной терапии [77].

В то время, как быстрая гибель нейронов в очаге инсульта вызывается, в основном, глутамат-индуцированным увеличением уровня внутриклеточного Са+, отдаленная гибель происходит путем апоптоза, триггером к которому является выход из митохондрий цитохрома С [67]. Известно, что избыток

внутриклеточного Са+ оказывает как минимум два эффекта на функции митохондрий: они перестают производить АТФ и начинают генерировать свободные радикалы [77]. Кроме того, митохондрии непосредственно участвуют в процессе апоптоза, выпуская проаптотические факторы в цитоплазму нейрона, активизируя как каспаз-зависимый, так и каспаз-независимый апоптотические пути [77].

В патогенезе развития острых нарушений мозгового кровообращения большое внимание уделяется также роли нарушения процессов свободнорадикального окисления [48; 77]. Образование свободных радикалов является следствием процессов, происходящих при нормальном метаболизме клетки. Однако в условиях ишемии при нарушении энергетических процессов, происходящих в клетке, неполное восстановление кислорода приводит к образованию высокореактивных свободных радикалов. Повышение уровня свободных форм кислорода внутри клетки является основной причиной повреждения тканей, как из-за непосредственного разрушающего воздействия на протеины, липиды и ДНК, так и косвенно через нарушения нормальных сигнальных путей и регуляторных цепочек.

Ишемическое повреждение мозга это не единомоментное событие, а процесс, патофизиологические процессы которого имеют четкую временную последовательность [5; 48]. В течение первых трех часов после острой ишемии развивается энергетический дефицит нейронов, в течение следующих 3 часов -повреждение тканей мозга вследствие эксайтотоксичности, нарушение ионного транспорта через мембрану и развитие нейрометаболических последствий (лактоцидоз). Оксидативный стресс, нейровоспалительные процессы и реакции апоптоза достигают своего максимума через 12-36 часов [5]. Таким образом, прогрессирование процессов, приводящих к повреждению мозга, придают особенную актуальность своевременному началу терапевтического воздействия. Особенно важно применение адекватной терапии в первые часы и сутки после острой ишемии.

В связи с описанными выше звеньями ишемического каскада, перспективными мишенями нейропротекторной терапии являются восстановление энергетического статуса нейронов (особенно в зоне пенумбры), снижение накопления глутамата в синаптической щели и, как следствие, эксайтотоксичности, нормализация работы ионных каналов и №+-К+ АТФазы, восстановление уровня фосфатидилхолина нейрональных мембран, снижение активности фосфолипазы, а также уровней арахидоновой кислоты и других медиаторов воспаления, снижение апоптоза [5].

1.1.2 Геморрагический инсульт

Геморрагический инсульт (ГИ) встречается реже ишемического, однако риск смертельного исхода, вероятность инвалидизации и тяжесть последствий при нем выше. Так, летальность в остром периоде кровоизлияния составляет 45,5%, среди них госпитальная смертность 88% в первые 7 дней [181]. Основными этиологическими факторами ГИ являются гипертензия, церебральная амилоидная ангиопатия, аневризмы, чрезмерное применение антикоагулянтных или тромболитических препаратов [150; 239].

ГИ характеризуется повреждениями кровеносных сосудов в головном мозге, приводящими к кровоизлиянию в мозг. В месте кровоизлияния формируется гематома, увеличивающаяся в размерах, развивается перифокальный отек и воспаление, происходит повышение внутричерепного давления. В связи с этим может происходить механическое сдавливание и смещение соседних структур головного мозга [115].

Это механическое нарушение архитектуры мозга и естественный ответ тканей на отек вызывают каскад событий, который ведет к дальнейшей травматизации [115]. Так, тромбин, активирующийся в ответ на кровотечение, может также индуцировать апоптоз нейронов и глии [226]. Воспалительная реакция, выражающаяся в активации микроглии, миграции лейкоцитов в мозг и

продукции провоспалительных медиаторов, оказывает значительное влияние на восстановление после ГИ. Ионы железа, высвобождающиеся из эритроцитов в месте кровотечения, способствуют образованию свободных радикалов и повреждению клеток.

Эксайтотоксичность, играющая значительную роль в патологическом процессе при ишемическом инсульте, также имеет место и при ГИ. Первоначальное кровотечение вызывает инфлюкс глутамата из кровотока, а тромбин активирует Src киназы, фосфорилирующие NMDA-рецепторы [222]. Есть немногочисленные данные, показывающие положительный эффект NMDA-антагонистов при ГИ, однако это направление не получило дальнейшего развития [222].

1.2 Нейропротекторные и ноотропные препараты в терапии постинсультных

нарушений

1.2.1 Неврологические и когнитивные последствия инсульта

В зависимости от характера и локализации инсульт вызывает широкий спектр неврологических нарушений, в том числе двигательные нарушения, паралич, головокружения, нарушения координации [15; 26].

Одним из частых последствий нарушения мозгового кровообращения являются когнитивные расстройства, выражающиеся в ухудшении памяти, внимания и способности к обучению. Когнитивные нарушения наблюдаются у 5060% больных, перенесших инсульт, причем наибольшая частота нарушений встречается вскоре после инсульта. Распространенность когнитивных нарушений с деменцией в первый год после инсульта равна около 62% [100; 165]. Одно из исследований выявило, что, по меньшей мере, у 83% пациентов имеются нарушения, как минимум, в одной когнитивной области, также необходимо отметить выраженную вариабельность проявления когнитивных нарушений [26;

165]. Необходимо иметь в виду, что данные о частоте встречаемости когнитивных нарушений зависят от использованных диагностических критериев и поэтому варьируются у разных авторов.

Инсульт является одним из важнейших факторов риска развития когнитивных нарушений, в первую очередь, деменции. Показатель деменции в первый год после инсульта варьируется от 7,4% (популяционные исследования, после первого инсульта) до 41,3% (госпитальные исследования, после повторных инсультов) [100; 165]. Риск развития деменции зависит от количества и тяжести перенесенных инсультов. В когортном исследовании среди участников с инсультом риск деменции, связанной с инсультом, составил 17,4% и увеличивался с частотой: от 9,1% (для 1 инсульта) до 53,0% (для 2х и более инсультов) и тяжестью: от 7% (слабая степень) до 50% (тяжелая степень) [145].

Когнитивные нарушения развиваются как непосредственно после инсульта (в первые три месяца, острые нарушения), так и в более отдаленном периоде (отставленные постинсультные нарушения) [26]. Они могут быть обусловлены как интенсификацией уже имеющихся нейродегенеративных процессов вследствие острого нарушения мозгового кровообращения, так и повреждением нейронов и функционирования нервной ткани из-за гипоксии и ишемии.

Когнитивные нарушения оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов и на динамику их реабилитации [82]. Можно предположить, что наличие постинсультных когнитивных нарушений является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении восстановления неврологических и функциональных нарушений, а также повышают риск как повторного инсульта, так и летального исхода.

Ассоциация когнитивных нарушений с динамикой реабилитации в постинсультном периоде имеет несколько объяснений. Во-первых, когнитивные нарушения, даже не достигающие тяжести деменции, являются индикатором тяжести и обширности органического поражения мозга. Тяжесть когнитивных нарушений указывает на резерв нейронов, которые способны восстановиться

после ишемического поражения, способность нервной ткани к образованию новых синапсов и нейрональных сетей. Кроме того, развитие мнестических нарушений коррелирует с расположением пораженной зоны (в доминантном или субдоминантном полушарии, одно- или двустороннее поражение). Во-вторых, успех реабилитационных мероприятий зависит от вовлеченности и упорства пациента, а когнитивные нарушения, которые зачастую связаны с речью и памятью, могут препятствовать коммуникации с больным. Частым последствием инсульта является развитие тревожно-депрессивных расстройств, а также снижение мотивации и безразличие [32].

Помимо наличия когнитивных нарушений у пациентов после инсульта наблюдаются нарушения праксиса позы и локомоции (прогрессирование постуральных расстройств). Клинически это проявляется нарушениями инициации ходьбы, застыванием во время ходьбы и патологической асимметрией шага. Все эти проявления неспособности правильно использовать нижние конечности для ходьбы не связаны с параличом или парезом. В основе этого синдрома (так называемой «апраксии ходьбы») лежит поражение лобных долей и их связи с субкортикальными структурами [15]. Гемипарез, вызванный нарушением мозгового кровообращения, приводит к потере способности сохранять прямое положение, автономно передвигаться и способствует повышению риска падений и переломов. Все это приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов, так как ограничивает их самостоятельность и независимость от других людей [15].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кардаш Елена Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арсентьева, Е.В. Нейрорегенерация и нейропротекция: перспективы клинического применения факторов роста и других биоактивных веществ / Е.В. Арсентьева, Д.И. Полякова // Медицинский альянс. - 2021. - Т. 9. - № 1. - С. 83-90.

2. Бойко, А.Н. Опыт амбулаторного применения препарата церепро при ишемическом инсульте в раннем восстановительном периоде / А.Н. Бойко, Т.Т. Батышева, Л.В. Багирь [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2007. - Т. 107. - № 10. - С. 34-40.

3. Бункин, Н. Ф. Доклинические исследования российских биологических препаратов на основе технологически обработанных антител: обзор зарубежных публикаций / Н.Ф. Бункин, В.Л. Воейков // Лечащий врач. - 2023. - Т. 10. - C. 6670.

4. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон // Москва: Высшая школа, 1991. - 210 с.

5. Бурчинский, С.Г. Возможности комплексной нейропротекции при ишемическом инсульте / С.Г. Бурчинский // Международный неврологический журнал. - 2015. - Т. 6. - № 76. - С. 98-104.

6. Бюллетень Всемирной Организации Здравоохранения. 10 ведущих причин смерти в мире. 2020. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top- 10-causes-of-death.

7. Войтенко, Н.Г. Вариабельность биохимических показателей крови и установление референсных интервалов в доклинических исследованиях. Сообщение 1: крысы / Н.Г. Войтенко, М.Н. Макарова, А.А. Зуева // Лабораторные животные для научных исследований. - 2020. - № 1. - С. 47-53.

8. Воронина, Т.А. Анксиолитическое действие пропротена при однократном и курсовом применении в сравнении с диазепамом. Пропротен-100. Сборник статей. / Т.А. Воронина, О.И. Эпштейн, Г.М. Молодавкин [и др.] // Москва: МГУЛ. - 2002. - 100-107 с.

9. Воронина, Т.А. ГАМК-ергическая система в реализации анксиолитического действия «Пропротена»: экспериментальное исследование / Т.А. Воронина, Г.М. Молодавкин, С.А. Сергеева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины (приложение). - 2003. - С. 37-39.

10. Воронина, Т.А. Роль оксидативного стресса при остром экспериментальном геморрагическом инсульте и терапевтические эффекты Мексидола / Т.А. Воронина, В.А. Крайнева, Н.Н. Золотов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2022. - Т. 122. - № 8. - С. 65-71.

11. Годунова, А.Р. Влияние субмаксимальных доз препарата мексидол на процессы оксидантного стресса и воспаления в острейшем периоде ишемического инсульта / А.Р. Годунова, А.А. Рахимова, О.И. Леонтьева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2018. - Т. 118. - № 2. -С. 27-30.

12. Гомазков, О.А. Нейротрофины: терапевтический потенциал и концепция «минипептидов» / О.А. Гомазков // Нейрохимия. - 2012. - Т. 29. - №. 3. - С. 189189.

13. Горбунов, Е.А. Биологическая обратная связь как принцип физического механизма действия технологически обработанных антител / Е.А. Горбунов, Г.О. Степанов, С.А. Тарасов // VI Междисциплинарная конференция с международным участием «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций». - Москва. - 6-8 июля 2022. - С. 17.

14. Грудень, М.А. Мозгоспецифические белки группы S100 и процессы рецепции нейромедиаторов мембранными препаратами мозга крыс / М.А. Грудень, А.Б. Полетаев // Биохимия. - 1986. - Т. 51. - № 10. - С. 1708-1713.

15. Дамулин, И.В. Гетерогенность постинсультных когнитивных нарушений: диагностические и терапевтические аспекты / И.В. Дамулин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - Т. 5. - № 1. - С. 27-33.

16. Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS N 123. - URL: https://base.garant.ru/4090914/ (дата обращения: 15.01.2024).

17. Евтушенко, И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии / И.С. Евтушенко // Международный неврологический журнал. - 2013. - Т. 3. - № 57. - С. 20-27.

18. Заваденко, Н.Н. Нарушения развития учебных навыков у детей: эффективность и безопасность Тенотена детского по данным многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования / Н.Н. Заваденко, Н.В. Скрипченко, Д.Д. Гайнетдинова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2020. - Т. 120. - № 9. - С. 28-36.

19. Завалий, Л.Б. Метаболическая терапия при ишемическом инсульте / Л.Б. Завалий, С.С. Петриков, А.В. Щеголев [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2018. - Т. 7. - № 1. - С.44-52.

20. Иванов, А.С. Принципы ферментативного анализа липидов / А.С. Иванов // Биомедицинская химия. - 2003. - Т. 49. - № 2. - С. 153-164.

21. Кинзерский, А.А. Особенности системы гемостаза крысы линии Wistar, важные для экспериментальной хирургии / А.А. Кинзерский, В.Т. Долгих, М.С. Коржук [и др.] // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2018. -Т. 11. - № 2. - С. 126-133.

22. Киселева, О.С. Исследование влияния препаратов, используемых в терапии ишемического инсульта, на генерацию активных форм кислорода и процессы перекисного окисления липидов в модельных системах / О.С. Киселева, Р.Р. Фархутдинов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6. - № 3. - С. 124-126.

23. Клинические рекомендации. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых / Министерство здравоохранения Российской Федерации // - 2021.

24. Ковальчук, В.В. Теоретические предпосылки и практические аспекты адекватного ведения и эффективной реабилитации пациентов после инсульта / В.В. Ковальчук // Монография. М.: АСТ. - 2021. - 137-141 с.

25. Кост, Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Е.А. Кост // Москва: Медицина. - 1975. - 382 с.

26. Левин, О.С. Постинсультные двигательные и когнитивные нарушения: клинические особенности и современные подходы к реабилитации / О.С. Левин, А.Н. Боголепова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2020. - Т. 120. - № 11. - С. 99-107.

27. Локшина, А.Б. Опыт применения фенотропила в постинсультном периоде / А.Б. Локшина // Неврология и психиатрия. - 2013. - № 4. - С. 28-33.

28. Люкманов, Р.Х. Фармакотерапия в постинсультной реабилитации / Р.Х. Люкманов, А.А. Римкевичус, Е.В. Гнедовская [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2022. - Т. 122. - № 6. - С. 40- 47.

29. Максимова, М.Ю. Нимодипин при острых нарушениях мозгового кровообращения: современное состояние проблемы / М.Ю. Максимова // Нервные болезни. - 2012. - № 2. - С. 31-34.

30. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). -URL: https://mkb-10.com/index.php?pid=8261 (дата обращения: 30.01.2025).

31. Мотин, В.Г. Влияние антител против белка S100 на синаптическую передачу и долговременную потенциацию нейронов области CA1 гиппокампа крысы / В.Г. Мотин, В.П. Никитин, В.В. Шерстнев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т. 133. - № 2. - С. 132-135.

32. Нувахова, М.Б. Реабилитация пациентов с когнитивными нарушениями после инсульта в позднем восстановительном периоде / Н.Б. Нувахова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2021. - Т. 121. - № 8-2. - С. 76-85.

33. Рубцова, Е.В. Распределение внутренних параметров структуры гидратной оболочки белков / Е.В. Рубцова, А.Б. Соловей, В.И. Лобышев // Биофизика. -2014. - Т. 59. - № 6. - С. 1071-1078.

34. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

35. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. -826 с.

36. Рыжкина, И.С. Самоорганизация и физико-химические свойства водных растворов антител к интерферону-гамма в сверхвысоком разведении / И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина, Ю.В. Киселева [и др.] // Доклады Академии наук. -2015. - Т. 462. - № 2. - С. 185-189.

37. Саноцкий, И.В. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений / И.В. Саноцкий, И.П. Уланова. - Москва: Медицина, 1975. - 327 с.

38. Саноцкий, И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. (Токсикометрия) / И.В. Саноцкий. - Москва: Медицина, 1970. - 343 с.

39. Смирнова, А.А. Патогенетические механизмы когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии и перспективы их коррекции с помощью ноотропных и нейропротекторных средств / А.А. Смирнова, С.А. Живолупов // Медицинский совет. - 2023. - Т. 17. - № 6. - С. 85-93.

40. Сорокина, A.B. Опыт проведения клинико-лабораторных исследований в доклинической оценке безопасности лекарств (часть 1: гематологические исследования) / А.В. Сорокина, С.В. Алексеева, Н.В. Еремина [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2019. - Т. 9. -№ 3. - С. 197-206.

41. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных / Под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой. - СПБ: ЛЕМА, 2013. - 116 с.

42. Стулин, И.Д. Инсульт с точки зрения доказательной медицины / И.Д. Стулин, Р.С. Мусин, Ю.Б. Белоусов // Качественная Клиническая Практика. -2003. - № 4. - С. 100-118.

43. Танашян, М.М. Хронические формы нарушений мозгового кровообращения и нейропротекция: клиническая эффективность применения мельдония (Милдронат) / М.М. Танашян, М.Ю. Максимова, А.А. Шабалина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2020. - Т. 120. - № 10. - С. 1421.

44. Трахтенберг, И.М. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы) / И.М. Трахтенберг, Р.Е. Сова, В.0. Шефтель. - Москва: Медицина, 1991. - 208 с.

45. Филиппова, Г.М. 0стрые кишечные вирусные инфекции: краткий обзор актуальных исследований и опыт применения противовирусных препаратов на основе технологически обработанных антител / Г. М. Филиппова, 0. П. Морозова, Е.Ю. Киричёк [и др.] // Вопросы практической педиатрии. - 2023. - Т. 18. - № 2. -С.91-101.

46. Хейфец, И.А. Участие ГАМК-В системы в механизме действия антител к белку S-100 в сверхмалых дозах / И.А. Хейфец, Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145. -№ 5. - С. 552-554.

47. Хейфец, И.А. Участие серотонинергической системы в механизме действия антител к белку S-100 в сверхмалых дозах / И.А. Хейфец, Ю.Л. Дугина, Т.А. Воронина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143. - № 5. - С. 535-537.

48. Чуканова, А.С. Патогенетические аспекты формирования острой фокальной ишемии головного мозга / А.С. Чуканова, Е.И. Чуканова, Г.Г. Надарейшвили [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. -2017. - Т. 117. - № 12-2. - С. 4-10.

49. Чутко, Л.С. Психосоматические заболевания детского возраста / Л.С. Чутко, С.А. Немкова // Лечащий врач. - 2019. - № 5. - С. 63-65.

50. Шахпаронова, Н.В. Нейропротекторная терапия в реабилитации больных с постинсультными когнитивными нарушениями и в профилактике деменции при хронических сосудистых заболеваниях мозга / Н.В. Шахпаронова, А.С. Кадыков // Нервные болезни. - 2011. - № 1. - С. 23-26.

51. Щербаков, И.А. Влияние постоянного магнитного поля на некоторые физико-химические свойства водных растворов / И.А. Щербаков, И.В. Баймлер, С.В. Гудков [и др.] // Доклады Российской академии наук. Физика, технические науки. - 2020. - Т. 493. - № 1. - С. 34-37.

52. Эпштейн, О.И. Антидепрессивные свойства пропротена и амитриптиллина: сравнительное экспериментальное исследование / О.И. Эпштейн, Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 20036. - Прил. 1. - С. 34-36.

53. Эпштейн, О.И. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S100 на электрические характеристики нейрональных мембран / О.И. Эпштейн, Х.Л. Гайнутдинов, М.Б. Штарк // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 19996. - Т. 127. - № 4. - С. 466-467.

54. Эпштейн, О.И. Влияние различных разведений потенцированных антител к мозгоспецифическому белку S100 на динамику посттетанической потенциации в переживающих срезах гиппокампа / О.И. Эпштейн, Н.А. Береговой, Н.С. Сорокина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999а. - Т. 127. - №3. - С. 317-320.

55. Эпштейн, О.И. Сверхмалые дозы антител: закономерности действия in vitro при бипатическом введении на модели длительной посттетанической потенциации / О.И. Эпштейн, Н.А. Береговой, Т.М. Панкова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003а. - Прил. 1. - С. 20-23.

56. Abdel-Ghaffar, W.E. The role of s100b as a predictor of the functional outcome in geriatric patients with acute cerebrovascular stroke / W.E. Abdel-Ghaffar, S. Ahmed, E. Mahmoud El reweny [et al.] // Egypt J Neurol Psychiatry Neurosurg. - 2019. - Vol. 55. - № 75.

57. Aboulkassim, T. Ligand-dependent TrkA activity in brain differentially affects spatial learning and long-term memory / T. Aboulkassim, X.K. Tong, Y.C. Tse [et al.] // Mol Pharmacol. - 2011. - Vol. 80. - № 3. - P. 498-508.

58. Adeniran, K.A. Effects of electromagnetic treatment of irrigation water on growth and yield of Lagos Spinach (Celosia argentae) / K.A. Adeniran, K.Y. Kareem, K.O. Yusuf [et al.] // CIGR Journal. - 2020. - Vol. 22. - № 2. - P. 32-40.

59. Ader, R. Retention of a passive avoidance response as a function of the intensity and duration of electric shock / R. Ader, J.A.W.M. Weijnen, P. Moleman // Psychon Sci. - 1972. - Vol. 26. - P. 125-128.

60. An, S.J. Epidemiology, Risk Factors, and Clinical Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update / S.J. An, T.J. Kim, B.W. Yoon // J Stroke. - 2017. - Vol 19. -№ 1. - P. 3-10.

61. Arrais, A.C. S100B protein: general characteristics and pathophysiological implications in the Central Nervous System / A.C. Arrais, L.H.M.F. Melo, B. Norrara [et al.] // International Journal of Neuroscience. - 2022. - Vol. 132, - № 3. P. 313-321.

62. Astashev, M.E. Influence of the vibration impact mode on the spontaneous chemiluminescence of aqueous protein solutions / M.E. Astashev, D.A. Serov, R.M. Sarimov [et al.] // Phys Wave Phen. - 2023. - Vol. 31, - № 3. - P. 189-199.

63. Avdeev, S.N. Management of cough in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results of the multicenter randomized placebo-controlled clinical trial / S.N. Avdeev, A.A. Vizel, V.N. Abrosimov // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. -2021. - Vol. 16. - P. 1243-1253.

64. Azmitia, E. Serotonin Neurons, Neuroplasticity, and Homeostasis of Neural Tissue / E. Azmitia // Neuropsychopharmacol. - 1999. - Vol. 21. - Suppl. 2. - P. S33-S45.

65. Baecker, J. Treatment with the Neurotrophic Protein S100 Increases Synaptogenesis after Traumatic Brain Injury / J. Baecker, K. Wartchow, T. Sehm [et al.] // J Neurotrauma. - 2020. - Vol. 37. - № 8. - P. 1097-1107.

66. Bai, Y. S100A1 expression is increased in spinal cord injury and promotes inflammation, oxidative stress and apoptosis of PC12 cells induced by LPS via ERK signaling / Y. Bai, N. Guo, Z. Xu [et al.] // Mol Med Rep. - 2023. - Vol. 27. - № 2. - P. 30.

67. Ballarin, B. Discovery and development of NA-1 for the treatment of acute ischemic stroke / B. Ballarin, M. Tymianski // Acta Pharmacol Sin. - 2018. - Vol. 39. -№ 5. - P. 661-668.

68. Bancroft, E. A. Extracellular S100B alters spontaneous Ca2+ fluxes in dopaminergic neurons via L-type voltage gated calcium channels: Implications for Parkinson's disease / E.A. Bancroft, G. Pandey, S.M. Zarate [et al.] // bioRxiv. - 2021.

69. Bartels, M.N. Chapter 1 - Pathophysiology, Medical Management, and Acute Rehabilitation of Stroke Survivors / M.N. Bartels, C.A. Duffy, H.E. Beland // Stroke Rehabilitation. - 2016. - P. 2-45.

70. Baudry, A. miR-16 targets the serotonin transporter: a new facet for adaptive responses to antidepressants / A. Baudry, S. Mouillet-Richard, B. Schneider [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 329. - № 5998. - P. 1537-1541.

71. Baymler, I.V. Concentration Dependences of Molecular Oxygen and Hydrogen in Aqueous Solutions / I.V. Baymler, S.V. Gudkov, R.M. Sarimov [et al.] // Dokl Phys. -2020. - Vol. 65. - P. 5-7.

72. Bederson, J.B. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination / J.B. Bederson, L.H. Pitts, M. Tsuji [et al.] // Stroke. - 1986. - Vol. 17. - № 3. - P. 472-476.

73. Beghi, E. European Academy of Neurology and European Federation of Neurorehabilitation Societies guideline on pharmacological support in early motor rehabilitation after acute ischaemic stroke / E. Beghi, H. Binder, C. Birle [et al.] // Eur J Neurol. - 2021. - Vol. 28. - № 9. - P. 2831-2845.

74. Bell, I.R. Adaptive network nanomedicine: an integrated model for homeopathic medicine / I.R. Bell, G.E. Schwartz // Front Biosci (Schol Ed). - 2013. - Vol. 5. - № 2. - P. 685-708.

75. Berkman, E.T. Approaching the bad and avoiding the good: lateral prefrontal cortical asymmetry distinguishes between action and valence / E.T. Berkman, M.D. Lieberman // J Cogn Neurosci. - 2010. - Vol. 22. - № 9. - P. 1970-1979.

76. Bornstein, N.M. Safety and efficacy of Cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analysis of nine randomized clinical trials / N.M. Bornstein, A. Guekht, J. Vester [et al.] // Neurol Sci. - 2018. - Vol. 39. - № 4. - P. 629-640.

77. Brad, R.S. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia / R.S. Brad, B.R. Broughton, D.C. Reutens [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - № 5. - P. e331-e339.

78. Bunkin, N.F. Shaking-induced aggregation and flotation in immunoglobulin dispersions: differences between water and water-ethanol mixtures / N.F. Bunkin, A.V.

Shkirin, B.W. Ninham [et al.] // ACS Omega. - 2020. - Vol. 5. - № 24. - P. 1468914701.

79. Bunkin, N.F. The new concepts in the optical breakdown of transparent liquids / N.F. Bunkin, F.V. Bunkin // Laser Physics. - 1993. - Vol. 3. - № 1. - P. 63-78.

80. Bunkin, N.F. The physical nature of mesoscopic inhomogeneities in highly diluted aqueous suspensions of protein particles / N.F. Bunkin, A.V. Shkirin, N.V. Penkov [et al.] // Phys. Wave Phen. - 2019. - Vol. 27. - P. 102-112.

81. Busch, N.A. The phase of ongoing EEG oscillations predicts visual perception / N.A. Busch, J. Dubois, R. VanRullen // J Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - № 24. - P. 7869-7876.

82. Buvarp, D. A prospective cohort study on longitudinal trajectories of cognitive function after stroke / D. Buvarp, L. Rafsten, T. Abzhandadze [et al.] // Sci Rep. - 2021.

- Vol. 11. - № 1. - P.17271.

83. Cai, R. Role of RhoA/ROCK signaling in Alzheimer's disease / R. Cai, Y. Wang, Z. Huang [et al.] // Behav Brain Res. - 2021. - Vol. 414. - № 113481.

84. Castagné, V. Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat / V. Castagné, M. Lemaire, I. Kheyfets [et al.] // J Pharm Pharmacol. - 2008. - Vol. 60. - № 3. - P. 309-316.

85. Chikramane, P.S. Why extreme dilutions reach non-zero asymptotes: a nanoparticulate hypothesis based on froth flotation / P.S. Chikramane, D. Kalita, A.K. Suresh [et al.] // Langmuir. - 2012. - Vol. 28. - № 45. - P. 15864-15875.

86. Costantini, C. An aging pathway controls the TrkA to p75NTR receptor switch and amyloid beta-peptide generation / C. Costantini, H. Scrable, L. Puglielli // EMBO J.

- 2006. - Vol. 25. - № 9. - P. 1997-2006.

87. Counts, S.E. Reduction of cortical TrkA but not p75(NTR) protein in early-stage Alzheimer's disease / S.E. Counts, M. Nadeem, J. Wuu [et al.] // Ann Neurol. - 2004. -Vol. 56. - № 4. - P. 520-531.

88. Cramer, S.C. Drugs to Enhance Motor Recovery After Stroke / Cramer S.C. // Stroke. - 2015. - Vol. 46. - № 10. - P. 2998-3005.

89. Deinsberger, W. Experimental intracerebral hemorrhage: description of a double injection model in rats / W. Deinsberger, J. Vogel, W. Kuschinsky [et al.] // Neurol Res. - 1996. - Vol. 5. - P. 475-477.

90. D'Emilia, E. Weak-field H3O+ ion cyclotron resonance alters water refractive index / E. D'Emilia, M. Ledda, A. Foletti [et al.] // Electromagn. Biol. Med. - 2017. -Vol. 36. - № 1. - P. 55-62.

91. Dempsey, B.R. Identification of calcium-Independent and calcium-enhanced binding between S100 and the dopamine D2 receptor / B.R. Dempsey, G.S. Shaw // Biochemistry. - 2011. - Vol. 50. - № 42. - P. 9056-9065.

92. Deuschl, G. The burden of neurological diseases in Europe: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / G. Deuschl, E. Beghi, F. Fazekas [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 5. - № 10. - P. e551-e567.

93. Dobrossy, M.D. Frontiers in NeuroscienceOperant Analysis of Fronto-striatal Function in Rodents / M.D. Dobrossy, S. Brooks, R. Trueman [et al.] // Methods of Behavior Analysis in Neuroscience / ed. J.J. Buccafusco. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & FrancisTaylor & Francis Group, LLC. -2009.

94. Donato, R. Functional roles of S100 proteins, calcium-binding proteins of the EF-hand type / R. Donato // Biochim Biophys Acta. - 1999. - Vol. 1450. - № 3. - P. 191231.

95. Donato, R. Functions of S100 proteins / R. Donato, B.R. Cannon, G. Sorci [et al.] // Curr Mol Med. - 2013. - Vol. 13. - № 1. - P. 24-57.

96. Donato, R. S100A6 protein: functional roles / R. Donato, G. Sorci, I. Giambanco // CMLS. - 2017. - Vol. 74. - № 15. - P. 2749-2760.

97. Donato, R. S100's double life: intracellular regulator and extracellular signal / R. Donato, G. Sorci, F. Riuzzi [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1793. - № 6. - P. 1008-1022.

98. Durukan, A. Acute ischemic stroke: overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia / A. Durukan, T. Tatlisumak // Pharmacol Biochem Behav. - 2007. - Vol. 87. - Vol. 1. - P. 179-197.

99. Ebina, K. Oxygen and air nanobubble water solution promote the growth of plants, fishes, and mice / K. Ebina, K. Shi, M. Hirao [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 6. - P. e65339.

100. El Husseini, N. Cognitive Impairment After Ischemic and Hemorrhagic Stroke: A Scientific Statement From the American Heart Association/American Stroke Association / N. El Husseini, I.L. Katzan, N.S. Rost [et al.] // Stroke. - 2023. - Vol. 54.

- № 6. - P. e272-e291.

101. El Sabry, M.I. Drinking magnetized water alters blood constituents, and structure of spleen and kidney in rabbits / M.I. El Sabry, A. Hassan, T.A. Ebeid [et al.] // OJAFR.

- 2024. - Vol. 14. - № 2. - P. 86-94.

102. Epstein, O. The Supramolecular Matrix Concept / O. Epstein // Symmetry. -2023.

- Vol. 15. - № 10. - P. 1914.

103. Esneault, E. Combined therapeutic strategy using erythropoietin and mesenchymal stem cells potentiates neurogenesis after transient focal cerebral ischemia in rats / E. Esneault, E. Pacary, D. Eddi [et al.] // J Cereb Blood Flow Metab. - 2008b. -Vol. 28. - № 9. - P. 1552-1563.

104. Esneault, E. D-JNKi, a peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase, promotes functional recovery after transient focal cerebral ischemia in rats / E. Esneault, V. Castagne, P. Moser [et al.] // Neuroscience. - 2008a. - Vol. 152. - № 2. - P. 308-320.

105. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other scientific purposes. - Strasburg: Council of Europe, 1986.

106. Fadel, K.A. Effect of Different Intensities of Magnetized Water on Histological Characteristics and Growth Performance of the Sea Bream (Sparus aurata) Juveniles / K.A. Fadel, H.S. El-Sayed, K.M. Barakat [et al.] // Egypt J Aquat Biol Fish. - 2024. -Vol. 28. - № 1. - P. 281-300.

107. Fenkes, M. Sperm in hot water: direct and indirect thermal challenges interact to impact on brown trout sperm quality / M. Fenkes, J.L. Fitzpatrick, K. Ozolina [et al.] // J Exp Biol. - 2017. - Vol. 220. - P. 2513-2520.

108. Fesenko, E.E. Changes in the state of water, induced by radiofrequency electromagnetic fields / E.E. Fesenko, A.Ya. Gluvstein // FEBS Lett. - 1995a. - Vol. 367. - № 1. - P. 53-55.

109. Fesenko, E.E. Preliminary microwave irradiation of water solutions changes their channel-modifying activity/ E.E. Fesenko, V.I. Geletyuk, V.N. Kazachenko [et al.] // FEBS Lett. - 1995b. - Vol. 366. - № 1. - P. 49-52.

110. Firan, F.C. Current Synthesis and Systematic Review of Main Effects of Calf Blood Deproteinized Medicine (Actovegin®) in Ischemic Stroke / F.C. Firan, A. Romila, G. Onose // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. - № 9. - P. 3181.

111. GBD 2016 Neurology Collaborators. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / GBD 2016 Neurology Collaborators // Lancet Neurol. - 2019. -Vol. 18. - № 5. - P. 459-480.

112. GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / GBD 2016 Stroke Collaborators // Lancet Neurol. - 2019. - Vol. 18. - № 5. - P. 439-458.

113. Geppe, N.A. Efficacy and safety of Ergoferon in children from 6 months to 6 years old with acute respiratory viral infections in contemporary outpatient practice: a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial / N.A. Geppe, B.M. Blokhin, O.V. Shamsheva [et al.] // Can Respir J. - 2021. - Vol. 2021. - P. 5570178.

114. Ghavami, S. S100A8/A9 induces autophagy and apoptosis via ROS-mediated cross-talk between mitochondria and lysosomes that involves BNIP3 / S. Ghavami, M. Eshragi, S. R. Ande [et al.] // Cell Res. - 2010. - Vol. 20. - № 3. - P. 314-331.

115. Gil-Garcia, C.-A. Essential Topics About the Imaging Diagnosis and Treatment of Hemorrhagic Stroke: A Comprehensive Review of the 2022 AHA Guidelines / Gil-Garcia C.-A., Flores-Alvarez E., Cebrian-Garcia R. [et al.] // Curr Probl Cardiol. -2022. - Vol. 47. - № 11. - P. 101328.

116. Giovannelli, I. The involvement of regulatory T cells in amyotrophic lateral sclerosis and their therapeutic potential / I. Giovannelli, P. Heath, P. J. Shaw [et al.] //

Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. - 2020. - Vol. 21. - № 5-6. - P. 435-444.

117. Globally Harmonized System of classification and labeling of chemicals (GHS). Fifth revised edition. New York and Geneva: United Nations, 2013.

118. Gonzalez, L.L. Role of S100 proteins in health and disease / L.L. Gonzalez, K. Garrie, M.D. Turner // Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. - 2020. - Vol. 1867. - № 6. - P. 118677.

119. Goswami, D. Pharmacological and Pathological Relevance of S100 Proteins in Neurological Disorders / D. Goswami, U. Anuradha, A. Angati [et al.] // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2023. - Vol. 22. - № 10. - P. 1403-1416.

120. Grefkes, C. Recovery from stroke: current concepts and future perspectives / C. Grefkes, G.R. Fink // Neurol. Res. Pract. - 2020. - Vol. 2. - № 17.

121. Gudkov, S.V. Effect of mechanical shaking on the physicochemical properties of aqueous solutions / S.V Gudkov, N.V Penkov, I.V Baimler [et al.] // Int J Mol Sci. -2020. - Vol. 21. - № 21. - P. 8033.

122. Gudkov, S.V. Influence of Mechanical effects on the hydrogen peroxide concentration in aqueous solutions / S.V. Gudkov, G.A. Lyakhov, V.I. Pustovoy [et al.] // Phys Wave Phen. - 2019a. - Vol. 27. - № 2. - P. 141-144.

123. Gudkov, S.V. Influence of Mechanical Effects on the Hydrogen Peroxide Concentration in Aqueous Solutions / S.V. Gudkov, G.A. Lyakhov, V.I. Pustovoy [et al.] // Phys Wave Phen. - 2019b. - Vol. 27. - № 2. - P. 141-144.

124. Guo, Q. Nimodipine ameliorates liver fibrosis via reshaping liver immune microenvironment in TAA-induced in mice / Q. Guo, A. Yang, R. Zhao [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2024. - Vol. 138. - P. 112586.

125. Ha, J. S. Hypoxia-Induced S100A8 Expression Activates Microglial Inflammation and Promotes Neuronal Apoptosis / J. S. Ha, H. R. Choi, I. S Kim [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. - № 3. - P. 1205.

126. Hermann, A. S100 calcium binding proteins and ion channels / A. Hermann, R. Donato, T. M. Weiger [et al.] // Front Pharmacol. - 2012. - Vol. 3. - P. 67.

127. Hernández-Ortega, K. S100B actions on glial and neuronal cells in the developing brain: an overview / K. Hernández-Ortega, A.A. Canul-Euan, J.M. Solis-Paredes [et al.] // Front Neurosci. - 2024. - Vol. 18. - № 1425525.

128. Hodge, H.C. Determination of substance acute toxicity by LD50 / H.C. Hodge, J.H. Sterner // American Industrial Hygien Association. - 1943. - Vol. 10. - P. 93.

129. Hoyte, L. The rise and fall of NMDA antagonists for ischemic stroke / L. Hoyte, P.A. Barber, A.M. Buchan [et al.] // Curr Mol Med. - 2004. - Vol. 4. - № 2. - P. 131136.

130. Hua, Y. Behavioral tests after intracerebral hemorrhage in rats / Y. Hua, T. Schallert, R.F. Keep [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 2478-2484.

131. Huttunen, H.J. Coregulation of neurite outgrowth and cell survival by amphoterin and S100 proteins through receptor for advanced glycation end products (RAGE) activation / H.J. Huttunen, J. Kuja-Panula, G. Sorci [et al.] // J Biol Chem. - 2000. -Vol. 275. - № 51. - P. 40096-40105.

132. Hydén, H. S100-glia regulation of GABA transport across the nerve cell membrane / H. Hydén, P.W. Lange, S. Larsson // J Neurol Sci. - 1980. - Vol. 45. - № 2-3. - P. 303-316.

133. Hakan, C. E. K. The BACHD rat model of Huntington disease shows signs of fronto-striatal dysfunction in two operant conditioning tests of short-term memory / C. E. K. Hakan, L. E. Clemensson, O. Riess [et al.] // PloS one. - 1980. - Vol. 12. - № 1. -P. e0169051.

134. Izzo, A. Mitochondrial Abnormalities in Down Syndrome: Pathogenesis, Effects and Therapeutic Approaches. In: Advances in Research on Down Syndrome / A. Izzo, N. Mollo, R. Cicatiello [et al.]. - 2018.

135. Jacquin, A. Post-stroke cognitive impairment: high prevalence and determining factors in a cohort of mild stroke / A. Jacquin, C. Binquet, O. Rouaud [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2014. - Vol. 40. - № 4. - P. 1029-1038.

136. Jensen, O. Shaping functional architecture by oscillatory alpha activity: gating by inhibition / O. Jensen, A. Mazaheri // Front Hum Neurosci. - 2010. - Vol. 4. - P. 186.

137. Ji, S. Increased hippocampal TrkA expression ameliorates cranial radiation- induced neurogenesis impairment and cognitive deficit via PI3K/AKT signaling / S. Ji, H. Wu, X. Ding [et al.] // Oncol Rep. - 2020. - Vol. 44. - № 6. - P. 2527-2536.

138. Jin, Q. S100A14 stimulates cell proliferation and induces cell apoptosis at different concentrations via receptor for advanced glycation end products (RAGE) / Q. Jin, H. Chen, A. Luo [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - № 4. - P. e19375.

139. Jin, Y. Poststroke sonic hedgehog agonist treatment improves functional recovery by enhancing neurogenesis and angiogenesis / Y. Jin, A. Barnett, Y. Zhang [et al.] // Stroke. - 2017. - Vol. 48. - № 6. - P. 1636-1645.

140. Kawabe, K. Effects of early postnatal MK-801 treatment on behavioral properties in rats: Differences according to treatment schedule / K. Kawabe, E. Miyamoto // Behav Brain Res. - 2019. - Vol. 370. - P. 111926.

141. Keep, R.F. Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutic targets / R.F. Keep, Y. Hua, G. Xi // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11. - № 8. - P. 720731.

142. Kelly, S.J. Effects of the AMPA receptor modulator S 18986 on measures of cognition and oxidative stress in aged rats / S.J. Kelly, K. Bernard, C. Muñoz // Psychopharmacology (Berl). - 2009. - Vol. 202. - № 1-3. - P. 225-235.

143. Khaskhoussy, K. Performance of different magnetic and electromagnetic water treatment devices on soil and two tomato cultivars / K. Khaskhoussy, M. Bouhlel, M. Dahmouni [et al.] // Sci Hortic. - 2023. - Vol. 322. - № 3. - P. 112437.

144. Kokornaczyk, M.O. Impact of succussion on pharmaceutical preparations analyzed by means of patterns from evaporated droplets / M.O. Kokornaczyk, S. Würtenberger, S. Baumgartner // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 570.

145. Koton, S. Association of Ischemic Stroke Incidence, Severity, and Recurrence With Dementia in the Atherosclerosis Risk in Communities Cohort Study / S. Koton, J.R. Pike, M. Johansen [et al.] // JAMA Neurol. - 2022. - Vol. 79. - № 3. - P. 271-280.

146. Kubista, H. S100 calcium binding protein affects neuronal electrical discharge activity by modulation of potassium currents / H. Kubista, R. Donato, A. Hermann [et al.] // Neuroscience. - 1999. - Vol. 90, - № 2. - P. 493-508.

147. Kumar, A. Designing of an electromagnet producing gradient MF and its effect on water properties / A. Kumar, A. Mandal, T. Sudhkar // Advances in engineering design. Lecture notes in mechanical engineering. - Springer, Singapore, 2021.

148. Kundu, P. The effects of the botanical estrogen, isoliquiritigenin on delayed spatial alternation / Kundu P., Neesea S. L., Bandaraa S. [et al.] // Neurotoxicol Teratol.

- 2018. - Vol. 66. - P. 55-62.

149. Kurata, K. Development of a compact microbubble generator and its usefulness for three-dimensional osteoblastic cell culture / K. Kurata, T. Taniguchi, T. Fukunaga [et al.] // Journal of Biomechanical Science and Engineering. - 2007. - Vol. 2. - № 4. -P. 166-177.

150. Kuriakose, D. Pathophysiology and Treatment of Stroke: Present Status and Future Perspectives / D. Kuriakose, Z. Xiao // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. - № 20.

- P. 7609.

151. La Fleur, P. Actovegin in the management of patients after ischemic stroke: A systematic review / P. la Fleur, A. Baizhaxynova, E. Reynen [et al.] // PLoS One. -2022. - Vol. 17. - № 6. - P. e0270497.

152. Lai, T.W. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection / T.W. Lai, S. Zhang, Y.T. Wang // Prog Neurobiol. - 2014. - Vol. 115. - P. 157-188.

153. Langeh, U. Targeting S100B Protein as a Surrogate Biomarker and its Role in Various Neurological Disorders / U. Langeh, S. Singh // Curr Neuropharmacol. - 2021.

- Vol. 19. - № 2. - P. 265-277.

154. Leclerc, E. S100 and S100A6 differentially modulate cell survival by interacting with distinct RAGE (receptor for advanced glycation end products) immunoglobulin domains / E. Leclerc, G. Fritz, M. Weibel [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. -№ 43. - P. 31317-31331.

155. Lesniak, W. S100 Proteins-Intracellular and Extracellular Function in Norm and Pathology / W. Lesniak, A. Filipek // Biomolecules. - 2024. - Vol. 14. - № 4. - P. 432.

156. Lesniak, W. S100A6 Protein-Expression and Function in Norm and Pathology / W. Lesniak, A. Filipek // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24. - № 2. - P. 1341.

157. Lewis, D. Anti-S-100 serum blocks long-term potentiation in the hippocampal slice / D. Lewis, T.J. Teyler // Brain Res. - 1986. - Vol. 383, - № 1-2. - P. 159-164.

158. Li, Y. Animal models of stroke / Y. Li, J. Zhang // Animal Model Exp Med. -2021. - Vol. 4. - № 3. - P. 204-219.

159. Liang, H. Pathogenic role of S100 proteins in psoriasis / H. Liang, J. Li, K. Zhang // Front Immunol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1191645.

160. Lindinger, M.I. Structured water: effects on animals / M.I. Lindinger // J Anim Sci. - 2021. - Vol. 99. - № 5. - P. skab063.

161. Linh, N.V. Ozone nanobubble modulates the innate defense system of Nile tilapia (Oreochromis niloticus) against Streptococcus agalactiae / N. V. Linh, L. T. Dien, W. Panphut [et al.] // Fish Shellfish Immunol. - 2021. - Vol. 112. - P. 64-73.

162. Liu, L. S100A4 alters metabolism and promotes invasion of lung cancer cells by up-regulating mitochondrial complex I protein NDUFS2 / L. Liu, L. Qi, T. Knifley [et al.] // J Biol Chem. - 2019. -Vol. 294. - № 18. - P. 75167527.

163. Liu, Y. NMDA receptor subunits have differential roles in mediating excitotoxic neuronal death both in vitro and in vivo / Y. Liu, T.P. Wong, M. Aarts [et al.] // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - № 11. - P. 2846-2857.

164. Liu, Y. Novel interaction of the dopamine D2 receptor and the Ca2+ binding protein S100: role in D2 receptor function / Y. Liu, D.C. Buck, K.A. Neve // Mol Pharmacol. - 2008. - Vol. 74. - № 2. - P. 371-378.

165. Lo, J.W. Long-Term Cognitive Decline After Stroke: An Individual Participant Data Meta-Analysis / J.W. Lo, J.D. Crawford, D.W. Desmond [et al.] // Stroke. - 2022. - Vol. 53. - № 4. - P.1318-1327.

166. Lock, J. Temperature dependence of vibrational relaxation in liquid H2O / J. Lock, H.J. Bakker // J Chem Phys. - 2002. - Vol. 117. - P. 1708-1713.

167. Loh, D. Melatonin: Regulation of Biomolecular Condensates in Neurodegenerative Disorders / D. Loh, R. J. Reiter // Antioxidants. - 2021. - Vol. 10. -№ 9. - P. 1483.

168. Longa, E.Z. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / E. Z. Longa, P.R. Weinstein, S. Carlson [et al.] // Stroke. - 1989. - Vol. 20. - № 1. - P. 84-91.

169. Lv, Z. Analysis of Factors Affecting Magnetic Memory Time of CaCO3 Solutions Based on Orthogonal Experiment / Z. Lv, Y. Liang, M. Jia [et al.] // S&M. -2020. - Vol. 32. - № 4. - P. 1339-1350.

170. Ludhiadch, A., Rashmi Sharma, Aishwarya Muriki, Anjana Munshi. Role of Calcium Homeostasis in Ischemic Stroke: A Review / A. Ludhiadch, R. Sharma, A. Muriki [et al.] // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2022. - Vol. 21. - № 1. - P. 5261.

171. Lyakhov, G.A. Approaches to the physical mechanisms and theories of low-concentration effects in aqueous solutions / G.A. Lyakhov, I.A. Shcherbakov // Phys Wave Phen. - 2019. - Vol. 27. - № 2. - P. 79-86.

172. Mahmoud, B. Effects of magnetic treatment on scaling power of hard waters / B. Mahmoud, M. Yorsa, A. Nadia // Sep Purif Technol. - 2016. - Vol. 171. - P. 88-92.

173. Mai-Prochnow, A. Interactions of plasma-activated water with biofilms: inactivation, dispersal effects and mechanisms of action / A. Mai-Prochnow, R. Zhou, T. Zhang [et al.] // NPJ Biofilms and Microbiomes. - 2021. - Vol. 7. - № 1. - P.11.

174. Marui, T. An introduction to micro/nano-bubbles and their applications / T. Marui // Systemics, cybernetics and informatics. - 2013. - Vol. 11. - № 4. - P. 68-73.

175. Mascolo, M. C. Effect of magnetic field on calcium carbonate precipitated in natural waters with prevalent temporary hardness / M. C. Mascolo // J Water Process Eng. - 2021. - Vol. 41. - P. 102087.

176. Mehzabeen, S. Correlation of Serum S-100 Protein Level with Severity of Ischaemic Stroke / S. Mehzabeen, Q. Rahman, S. Sabuj [et al.] // Saudi J Med. - 2022. -Vol. 7. - № 3. - P. 168-174.

177. Melani, R. Involvement of S-100 protein in anoxic long-term potentiation / R. Melani, R. Rebaudo, M. Balestrino [et al.] // Brain Res. - 1999. - Vol. 840. - № 1-2. -P. 171-174.

178. Menzies, S.A. Middle cerebral artery occlusion in rats: a neurological and pathological evaluation of a reproducible model / S.A. Menzies, J.T. Hoff, A.L. Betz // Neurosurgery. - 1992. - Vol. 31. - № 1. - P. 100-107.

179. Michetti, F. Growing role of S100B protein as a putative therapeutic target for neurological- and nonneurological-disorders / F. Michetti, D.G. Sante, M.E. Clementi [et al.] // Neurosci Biobehav Rev. - 2021. - Vol. 127. - P. 446-458.

180. Michetti, F. The S100B Protein: A Multifaceted Pathogenic Factor More Than a Biomarker / F. Michetti, M. E. Clementi, R. Di Liddo [et al.] // Int J Mol Sci. - 2023. -Vol. 24. - № 11. - P. 9605.

181. Mondal, R.N. Short-term of mortality in acute stroke patients / R.N. Mondal, S. Barman, M. Jamal [et al.] // Bangladesh J. Medicine. - 2023. - Vol. 34. - № 2(1). -Suppl. 204-205.

182. Mondal, S. Protection of Tregs, suppression of Th1 and Th17 cells, and amelioration of experimental allergic encephalomyelitis by a physically-modified saline / S. Mondal, J. A. Martinson, S. Ghosh [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 12. -P. e51869.

183. Moysa, A. A model of full-length RAGE in complex with S100 / A. Moysa, K. Steczkiewicz, D. Niedzialek [et al.] // Structure. - 2021. - Vol. 29. - № 9. - P. 989-1002.e6.

184. Nash, D.L. S100 as a marker of acute brain ischemia: a systematic review / D.L. Nash, M.F. Bellolio, L.G. Stead // Neurocrit Care. - 2008. - Vol. 8. - № 2. - P. 301307.

185. Nesher, E. Differential responses to distinct psychotropic agents of selectively bred dominant and submissive animals / E. Nesher, M. Gross, S. Lisson [et al.] // Behav Brain Res. - 2013. - Vol. 236. - № 1. - P. 225-235.

186. Nikitin, V.P. The effects of antibodies against proteins of the s100 group on neuron plasticity in sensitized and non-sensitized snails / V.P. Nikitin, S.A. Kozyrev, A.V. Shevelkin [et al.] // Neurosci. Behav. Physiol. - 2002. - Vol. 32. - № 1. - P. 2531.

187. Niknahad, H. Hepatic encephalopathy complications are diminished by piracetam via the interaction between mitochondrial function, oxidative stress, inflammatory response, and locomotor activity / H. Niknahad, A. Mobasheri, A. Arjmand [et al.] // Heliyon. - 2023. - Vol. 9. - № 10. - P. e20557.

188. Ning, R. Micro and nanobubbles-assisted advanced oxidation processes for water decontamination: The importance of interface reactions / Ning, R., Yu, S., Li, L. [et al.] // Water Res. - 2024. - Vol. 265. - P. 122295.

189. Nishiyama, H. Glial protein S100 modulates long-term neuronal synaptic plasticity / H. Nishiyama, T. Knopfel, S. Endo [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99. - № 6. - P. 4037-4042.

190. Novikov, V.V. Interaction between highly diluted samples, protein solutions and water in a controlled magnetic field / V.V. Novikov, E.V. Yablokova // Appl Sci. -2022. - Vol. 12. - № 10. - P. 5185.

191. Novikov, V.V. Stimulation and inhibition of respiratory burst in neutrophils as a result of action of weak combined magnetic fields adjusted to ICR of protonated water forms / V.V. Novikov, E.V. Yablokova, E.E. Fesenko // Electromagn Biol Med. -2020a. - Vol. 39. - № 4. - P. 364-373.

192. Novikov, V.V. The role of water in the effect of weak combined magnetic fields on production of reactive oxygen species (ROS) by neutrophils / V.V. Novikov, E.V. Yablokova, E.E. Fesenko // Appl Sci. - 2020b. - Vol. 10. - № 9. - P. 3326.

193. Ohnari, H. Fisheries experiments of cultivated shells using micro-bubbles techniques / H. Ohnari // J Heat Transfer Soc Jpn. - 2001. - Vol. 40. - P. 2-7.

194. Okauchi, M. Deferoxamine treatment for intracerebral hemorrhage in aged rats: therapeutic time window and optimal duration / M. Okauchi, Y. Hua, R.F. Keep [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 41. - № 2. - P. 375-382.

195. O'Neill, P.K. Theta oscillations in the medial prefrontal cortex are modulated by spatial working memory and synchronize with the hippocampus through its ventral subregion / P.K. O'Neill, J.A. Gordon, T. Sigurdsson // J Neurosci. - 2013. - Vol. 33. -№ 35. - P. 14211-14224.

196. Onton, J. Frontal midline EEG dynamics during working memory / J. Onton, A. Delorme, S. Makeig // Neuroimage. - 2005. - Vol. 27. - № 2. - P. 341-356.

197. Oshita, S. Promotion Effects of Ultrafine Bubbles/Nanobubbles on Seed Germination / S. Oshita, S. Boerzhijin, H. Kameya [et al.] // Nanomaterials. - 2023. -Vol.13. - № 10. - P.1677.

198. Parikh, V. Diminished trkA receptor signaling reveals cholinergic-attentional vulnerability of aging / V. Parikh, W.M. Howe, R.M. Welchko [et al.] // Eur J Neurosci. - 2013. - Vol. 37. - № 2. - P. 278-293.

199. Paxinos, G. Franklin, K.B.J. The mouse brain in stereotaxic coordinates: hard cover edition. Elsevier, 2001.

200. Perez, M. Efficacy and safety of a daytime anxiolytic containing technologically processed antibodies to the S100 protein. Overview of clinical studies / M. Perez, N.N. Zavadenko, L.A. Skipetrova [et al.] // Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. -2023. - Vol. 15. - № 3. - P. 104-113.

201. Pinhasov, A. Psychiatric Vulnerability, Mood, and Anxiety Disorders: Tests and Models in Mice and Rats / A. Pinhasov, E. Shmerkin, L. Libergod [et al.] - New York, NY: Springer US, 2023. - P. 353-377.

202. Powers, W.J. American Heart Association Stroke Council. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / W.J. Powers, A.A. Rabinstein, T. Ackerson [et al.] // Stroke. - 2018. -Vol. 49. - № 3. - P. e46-e110.

203. Ramsey, C.L. Biologically Structured Water-A Review (Part 2): Redox Biology, Plant Resilience, SW Drinking Water Types, BSW Water and Aging, BSW Water and Immunity / C.L. Ramsey // J. Basic Appl. Sci. - 2023. - Vol. 19. - P. 207-229.

204. Rangasamy, S.B. RNS60, a physically-modified saline, inhibits glial activation, suppresses neuronal apoptosis and protects memory in a mouse model of traumatic brain injury / S.B. Rangasamy, S. Ghosh, K. Pahan // Exp. Neurol. - 2020. -Vol. 328. -P. 113279.

205. Ranieri, U. Dynamical crossover in hot dense water: The hydrogen bond role / U. Ranieri, P. Giura, F.A. Gorelli [et al.] // J Phys Chem B. - 2016. - Vol. 120. - № 34. -P. 9051-9059.

206. Rebaudo, R. Antiserum against S-100 protein prevents long term potentiation through a cAMP-related mechanism / R. Rebaudo, R. Melani, M. Balestrino [et al.] // Neurochem Res. - 2000. - Vol. 25. - № 4. - P. 541-545.

207. Riesz, P. Free radical formation induced by ultrasound and its biological implications / P. Riesz, T. Kondo // Free Radic. Biol. Med. - 1992. - Vol. 13. - № 3. -P. 247-270.

208. Roux, S. Effects of piracetam on indices of cognitive function in a delayed alternation task in young and aged rats / S. Roux, I. Hubert, A. Lenegre [et al.] // Pharmacol Biochem Behav. - 1994. - Vol. 49. - № 3. - P. 683-688.

209. Roux, S. Facilitating effects of SR 57746A on short-term memory in an operant delayed alternation task in aged rats / S. Roux, I. Hubert, J.G. Wettstein [et al.] // Drug Development Research. - 1995. - Vol. 35. - № 2. - P. 83-93.

210. Ryzhkina, I. Doxorubicin aqueous systems at low concentrations: Interconnection between self-organization, fluorescent and physicochemical properties, and action on hydrobionts / I. Ryzhkina, L. Murtazina, L. Kostina [et al.] // Front. Chem. - 2022a. -Vol. 10. - P. 1063278.

211. Ryzhkina, I.S. Changes in the Physicochemical and Biological Properties of Aqueous Solutions under the Influence of Factors Modeling the Conditions of Space Flight / I.S. Ryzhkina, L.I. Murtazina, Y.V Kiseleva [et al.] // Moscow Univ. Chem. Bull. - 2023. - Vol. 78. - P. 314-323.

212. Ryzhkina, I.S. Fluorescence characteristics of aqueous dispersed systems of succinic acid as potential markers of their self-organization and bioeffects in low concentration range / I.S Ryzhkina, L.I Murtazina, S.Y. Sergeeva [et al.] // Environ Technol Innov. - 2021. - Vol. 21. - P. 101215.

213. Ryzhkina, I.S. L-tryptophan aqueous systems at low concentrations: Interconnection between self-organization, fluorescent and physicochemical properties,

and action on hydrobionts / I.S Ryzhkina, L.I Murtazina, L.A. Kostina [et al.] // Nanomaterials. - 2022b. - Vol. 12. - № 11. - P. 1792.

214. Sadaghiani, S. Intrinsic connectivity networks, alpha oscillations, and tonic alertness: a simultaneous electroencephalography/functional magnetic resonance imaging study / S. Sadaghiani, R. Scheeringa, K. Lehongre [et al.] // J Neurosci. - 2010. - Vol. 30. - № 30. - P. 10243-10250.

215. Sakatani, S. Deletion of RAGE causes hyperactivity and increased sensitivity to auditory stimuli in mice / S. Sakatani, K. Yamada, C. Homma [et al.] // PloS One. -2009. - Vol. 4. - № 12. - P. e8309.

216. Samaha, J. The Speed of Alpha-Band Oscillations Predicts the Temporal Resolution of Visual Perception / J. Samaha, B.R. Postle // Curr. Biol. - 2015. - Vol. 25. - № 22. - P. 2985-2990.

217. Sarraf, M. Magnetic field (MF) applications in plants: An overview / M. Sarraf, S. Kataria, H. Taimourya [et al.] // Plants (Basel). - 2020. - Vol. 9. - № 9. - P. 1139.

218. Sauseng, P. Dissociation of sustained attention from central executive functions: local activity and interregional connectivity in the theta range / P. Sauseng, J. Hoppe, W. Klimesch [et al.] // Eur J Neurosci. - 2007. - Vol. 25. - № 2. - P. 587-593.

219. Sauter, A. Calcium antagonists reduce the extent of infarction in rat middle cerebral artery occlusion model as determined by quantitative magnetic resonance imaging / A. Sauter, M. Rudin // Stroke. - 1986. - Vol. 17. - № 6. - P. 1228-1234.

220. Schulte-Herbrüggen, O. Distinct regulation of brain-derived neurotrophic factor and noradrenaline in S100 knockout mice / O. Schulte-Herbrüggen, H. Hörtnagl, G. Ponath [et al.] // Neurosci Lett. - 2008. - Vol. 442. - №2. - P. 100-103.

221. Shaban, A.E. Biological effects of magnetic water on human and animals / A.E. Shaban, E.A. Azab // Biomed Sci. - 2017. - Vol. 3. - № 4. - P. 78-85.

222. Sharp, F. Intracerebral hemorrhage injury mechanisms: glutamate neurotoxicity, thrombin, and Src / F. Sharp, D. Z. Liu, X. Zhan [et al.] // Acta Neurochir Suppl. -2008. - Vol. 105. - P. 43-46.

223. Shcherbakov, I.A. Influence of external impacts on the properties of aqueous solutions / I.A. Shcherbakov // Phys Wave Phen. - 2021. - Vol. 29. - P. 89-93.

224. Shcherbakov, I.A. Specific features of the concentration dependences of impurities in condensed media / I.A. Shcherbakov // Phys Wave Phen. - 2020. - Vol. 28. - № 2. - P. 83-87.

225. Sheu, F.S. Differential responses of protein kinase C substrates (MARCKS, neuromodulin, and neurogranin) phosphorylation to calmodulin and S100 / F.S. Sheu, F.L. Huang, K.P. Huang // Arch Biochem Biophys. - 1995. - Vol. 316. - № 1. - P. 335342.

226. Shlobin, N.A. Role of Thrombin in Central Nervous System Injury and Disease / N.A. Shlobin, M. Har-Even, Z. Itsekson-Hayosh [et al.] // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11 - № 4. - P. 562.

227. Sidorenko, G. The role of modification of the structure of water and water-containing systems in changing their biological, therapeutic, and other properties overview / G. Sidorenko, M. Brilly, B. Laptev [et al.] // Water. - 2021. - Vol. 13. - № 17. - P. 2441.

228. Singh, P. Multifunctional Role of S100 Protein Family in the Immune System: An Update / P. Singh, S.A. Ali // Cells. - 2022. - Vol. 11. - № 15. - P. 2274.

229. Slowik, A. Involvement of formyl peptide receptors in receptor for advanced glycation end products (RAGE)--and amyloid beta 1-42-induced signal transduction in glial cells / A. Slowik, J. Merres, A. Elfgen [et al.] // Mol Neurodegener. - 2012. - Vol. 7. - P. 55.

230. Smith, W.S. Brief History of Endovascular Acute Ischemic Stroke Treatment / W.S. Smith, A.J. Furlan //. Stroke. - 2016. - Vol. 47. - № 2. - P. e23-e26.

231. Sorci, G. S100 Protein, A Damage-Associated Molecular Pattern Protein in the Brain and Heart, and Beyond / G. Sorci, R. Bianchi, F. Riuzzi [et al.] // Cardiovasc. Psychiatry Neurol. - 2010. - Vol. 2010. - P. 656481.

232. Spratt, D.E. A subset of calcium-binding S100 proteins show preferential heterodimerization / D. Spratt, K. Barber, N. Marlat [et al.] // The FEBS Journal. -2019. - Vol. 286. - № 10. - P. 1859-1876.

233. Stepanov, G.O. Radio-frequency emission from lactose monohydrate upon saturation with antibody solutions processed using gradual technology / G.O. Stepanov, V.S. Boriskin, M. M. Fedorova [et al.] // Phys. Wave Phen. - 2023. (Submitted)

234. Stockburger, C. Enhanced Neuroplasticity by the Metabolic Enhancer Piracetam Associated with Improved Mitochondrial Dynamics and Altered Permeability Transition Pore Function / C. Stockburger, D. Miano, T. Pallas [et al.] // Neural Plast. -2016. - Vol. 2016. - P. 8075903.

235. Stroth, N. S100 interacts with the serotonin 5-HT7 receptor to regulate a depressive-like behavior / N. Stroth, P. Svenningsson // Eur Neuropsychopharmacol. -2015. - Vol. 25. - № 12. - P. 2372-2380.

236. Sun, B. Molecular Basis of S100A1 Activation and Target Regulation Within Physiological Cytosolic Ca2+ Levels Front. / B. Sun, P. M. Kekenes-Huskey // Mol. Biosci. - 2020. - Vol. 7. - P. 77.

237. Szelenberger, R. Pharmacological Interventions and Rehabilitation Approach for Enhancing Brain Self-repair and Stroke Recovery / R. Szelenberger, J. Kostka, J. Saluk-Bijak [et al.] // Curr Neuropharmacol. - 2020. - Vol. 18. - № 1. - P. 51-64.

238. Tarasov, S.A. Insights into the mechanism of action of highly diluted biologics / S.A. Tarasov, E.A. Gorbunov, E.S. Don [et al.] // J Immunol. - 2020. - Vol. 205. - № 5. - P. 1345-1354.

239. Tartarin, H. Uncommon Causes of Nontraumatic Intracerebral Hemorrhage / H. Tartarin, A. Morotti, E.S.V Etten [et al.] // Stroke. - 2024. - 55(5). - P. 1416-1427.

240. Terry, A.V. Age-dependent alterations in nerve growth factor (NGF)-related proteins, sortilin, and learning and memory in rats / A.V. Terry, A. Kutiyanawalla, A. Pillai // Physiol Behav. - 2011. - Vol. 102. - № 2. - P. 149-157.

241. Tramontina, F. Glutamate uptake is stimulated by extracellular S100 in hippocampal astrocytes / F. Tramontina, A.C. Tramontina, D.F. Souza [et al.] // Cell Mol Neurobiol. - 2006a. - Vol. 26. - № 1. - P. 81-86.

242. Tramontina, F. High glutamate decreases S100 secretion by a mechanism dependent on the glutamate transporter / F. Tramontina, M.C. Leite, D. Gonfalves [et al.] // Neurochem Res. - 2006b. - Vol. 31. - № 6. - P. 815-820.

243. Traystman, R.J. Animal models of focal and global cerebral ischemia / R.J. Traystman // ILAR J. - 2003. - Vol. 44. - № 2. - P. 85-95.

244. United Nation.org. World Population Ageing 2020. New York. 2020. - URL: https://www.un.org/development/desa/pd/.

245. Van Eldik, L.J. The Janus face of glial-derived S100: beneficial and detrimental functions in the brain / L.J. Van Eldik, M.S. Wainwright // Restor Neurol Neurosci. -2003. - Vol. 21. - № 3-4. - P. 97-108.

246. Vega-Ramírez, M.T. S100 proteins: a new frontier in fibromyalgia research / M.T. Vega-Ramírez, E. Becerril-Villanueva, J.L. Maldonado-García [et al.] // Mol Brain. - 2024. - Vol. 17. - № 1. - P. 29.

247. Vetica, F. Free-Radical-Mediated Formation of Trans-Cardiolipin Isomers, Analytical Approaches for Lipidomics and Consequences of the Structural Organization of Membranes / F. Vetica, A. Sansone, C. Meliota [et al.] // Biomolecules. - 2020. -Vol. 10. - P. 1189.

248. Vizuete, A.F.K. GABAA Modulation of S100 Secretion in Acute Hippocampal Slices and Astrocyte Cultures / A.F.K. Vizuete, F. Hansen, C. Da Ré [et al.] // Neurochem Res. - 2019. - Vol. 44. - № 2. - P. 301-311.

249. Wang, J. Disruption of Sonic Hedgehog Signaling Accelerates Age-Related Neurogenesis Decline and Abolishes Stroke-Induced Neurogenesis and Leads to Increased Anxiety Behavior in Stroke Mice / J. Wang, K. Ware, A. Bedolla [et al.] // Transl. Stroke Res. - 2022. - Vol. 13. - № 5. - P. 830-844.

250. Wang, T. The S100 protein family in lung cancer / T. Wang, G. Du, D. Wang // Clin Chim Acta. - 2021. - Vol. 520. - P. 67-70.

251. Wang, Y. S100A6: molecular function and biomarker role / Y. Wang, X. Kang, X. Kang [et al.] // Biomark Res. - 2023. - Vol. 11. - № 1. - P. 78.

252. Woods, K.N. Modeling of protein hydration dynamics is supported by THz spectroscopy of highly diluted solutions / K.N. Woods // Front Chem. - 2023. - Vol. 11. - P. 1131935.

253. Wu, Q.J. Targeting NMDA receptors in stroke: new hope in neuroprotection / Q.J. Wu, M. Tymianski // Mol Brain. - 2018. - Vol. 11. - № 1. - P. 15.

254. Xi, G. Erythrocytes and delayed brain edema formation following intracerebral hemorrhage in rats / G. Xi, R.F. Keep, J.T. Hoff // J. Neurosurg. - 1998. - Vol. 89. - № 6. - P. 991-996.

255. Xia, C. S100 proteins as an important regulator of macrophage inflammation / C. Xia, Z. Braunstein, A.C. Toomey [et al.] // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 5. - № 8. -P. 1908.

256. Xiao, X. S100 proteins in atherosclerosis. / X. Xiao, C. Yang, S. L. Qu [et al.] // Clin Chim Acta. - 2020. - Vol. 502. - P. 293-304.

257. Yang, G.Y. Experimental intracerebral hemorrhage: relationship between brain edema, blood flow, and blood-brain barrier permeability in rats / G.Y. Yang, A.L. Betz, T.L. Chenevert [et al.] // J Neurosurg. - 1994. - Vol. 81. - № 1. - P. 93-102.

258. Yang, X. Mechanism for Enhancing the Ozonation Process of Micro-And Nanobubbles: Bubble Behavior and Interface Reaction / X. Yang, L. Chen, S. Oshita [et al.] // ACS EST Water. - 2023. - Vol. 3. - № 12. - P. 3835-3847.

259. Yanovich, C. Social rank-associated stress vulnerability predisposes individuals to cocaine attraction / C. Yanovich, M.L. Kirby, I. Michaelevski // Sci Rep. - 2018. -Vol. 8. - № 1. - P. 1759.

260. Yu, S.P. Extrasynaptic NMDA receptors in acute and chronic excitotoxicity: implications for preventive treatments of ischemic stroke and late-onset Alzheimer's disease / S.P. Yu, M.Q. Jiang, S.S. Shim [et al.] // Mol Neurodegener. - 2023. - Vol. 18. - № 1. - P. 43.

261. Zamorano, F. Lateral Prefrontal Theta Oscillations Reflect Proactive Cognitive Control Impairment in Males With Attention Deficit Hyperactivity Disorder / F. Zamorano, L. Kausel, C. Albornoz [et al.] // Front Syst Neurosci. - 2020. - Vol. 14. - P. 37.

262. Zhang, L. The Calcium Binding Protein S100A11 and Its Roles in Diseases / L. Zhang, T. Zhu, H. Miao [et al.] // Front. Cell Dev. Biol. - 2021. - Vol. 9. - № 693262.

263. Zhang, S. Experimental Study on the Effect of Water Molecular Clusters on Hydrate Formation / S. Zhang, S. Fan, X. Lang [et al.] // Springer. - 2024. - Vol. 472. -P. 468-481.

264. Zhao, Y.M. Plasma-activated water: Physicochemical properties, microbial inactivation mechanisms, factors influencing antimicrobial effectiveness, and applications in the food industry / Y.M. Zhao, A. Patange, D.W. Sun [et al.] // Compr Rev Food Sci Food Saf. - 2020. - Vol. 19. - № 6. - P. 3951-3979.

265. Zhong, X. S100A8 and S100A9 promote endothelial cell activation through the RAGE- mediated mammalian target of rapamycin complex 2 pathway / X. Zhong, F. Xie, L. Chen [et al.] // Mol Med Rep. - 2020. - Vol. 22. - № 6. - P. 5293-5303.

266. Zhou, H. The functions and regulatory pathways of S100A8/A9 and its receptors in cancers / H. Zhou, C. Zhao, R. Shao [et al.] // Front Pharmacol. - 2023. - Vol. 14. -№ 1187741.

267. Ziganshina, L.E. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke / L.E. Ziganshina, T. Abakumova, C.H. V. Hoyle // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2020. -Vol. 2020. - № 7. - P. CD007026.