Некоторые генетические предикторы прогрессирования атеросклероза коронарного бассейна по данным ангиографического исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Брусенцов Денис Андреевич

• Брусенцов Денис Андреевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Брусенцов Денис Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность ишемической болезни сердца и ее профилактики

1.2. Факторы риска развития ишемической болезни сердца

1.3. Патогенетический подход в изучении генетики ишемической болезни сердца

1.4. Современный этап в изучении генетики ишемической болезни сердца: данные полногеномных ассоциативных исследований по идентификации «сигнальных генов»

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Ассоциация генотипов га1800470 гена ТО¥-$1 и га1333049 локуса 9p21.3 с тяжестью коронарного атеросклероза

3.2. Ассоциация генотипов га1800470 гена ТО¥-$1 и га1333049 локуса 9p21.3 с темпами прогрессирования коронарного атеросклероза

3.3. Анализ связи генотипов га1800470 гена ТО¥-$1 и га1333049 локуса 9p21.3 с факторами риска ишемической болезни сердца и определение их самостоятельной роли в прогнозировании прогрессирования коронарного атеросклероза

3.4. Клинические примеры

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1. Выводы

5.2. Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки

Таблицы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые генетические предикторы прогрессирования атеросклероза коронарного бассейна по данным ангиографического исследования»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Задача по снижению распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является одной из наиболее трудных для решения на современном этапе развития медицины. Благодаря четким и последовательным действиям отечественного здравоохранения, в течение последнего десятилетия отмечается стабильное снижение удельного веса ССЗ в структуре общей смертности населения - с 56,8% (806,4 тыс. из 1420,0 тыс. случаев) в 2010 году до 46,8% (583,1 тыс. из 1245,6 тыс. случаев) в 2019 году [29]. Среди самих же ССЗ лидирующую позицию в списке причин летальных исходов в Российской Федерации, как и в целом по всему миру, прочно удерживает ишемическая болезнь сердца (ИБС), влекущая значительные социально-экономические потери для государства [35,58].

Залог положительной динамики снижения удельного веса ИБС в структуре смертности в Российской Федерации - постоянно совершенствующийся комплекс мер по вторичной профилактике данной патологии, базовыми аспектами которой являются повсеместное распространение сети региональных сосудистых центров и широкое внедрение инвазивной тактики лечения, выполнение ранней реваскуляризации и проведение агрессивной антитромботической терапии [11]. При этом уровень смертности среди представителей молодого возраста не отражает явной тенденции к снижению общепопуляционных показателей летальности от ССЗ (на 25,5% за период с 2006 по 2014 гг.), оставаясь практически неизменным [50].

В свете вышеизложенного, необходимость усиления мер первичной профилактики ССЗ (в т.ч. ИБС) является приоритетной задачей отечественной медицины. Данное утверждение нашло свое отражение в клинических рекомендациях экспертов Российского кардиологического общества и международных организаций [26, 45, 61].

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основой для первичной профилактики ИБС является определение группы риска развития данной патологии для пациента. Данное разделение на группы основано на концепции факторов риска (ФР) ИБС. Данная концепция базируется на современных представлениях о возможных направлениях профилактики обширной группы социально-значимых хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), в том числе ИБС [12, 49]. Стратегически важным условием для снижения заболеваемости и смертности от ССЗ среди трудоспособного населения является выявление ФР и определение показаний для проведения первичной профилактики данной патологии.

В своего рода «иерархии» ФР, роль генетических маркеров остается относительно скромной [23]. Однако, реализация многих традиционных ФР в немалой степени является генетически обусловленной. Вопрос о возможности практического использования результатов генотипирования по сей день является актуальным и активно изучается [42]. Лимитирующими факторами в данном случае являются неясные механизмы реализации эффекта однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), открытых в ходе полногеномных ассоциативных исследований (GWAS-Genome-Wide Association Study), и значительная доля распространения генотипов риска в популяции. Начало XXI века по праву можно считать ключевым моментом в истории кардиогенетики, ведь в геноме человека идентифицировано огромное множество различных ОНП, связанных с ИБС [99, 113, 131].

По результатам опубликованных в 2007 году трех независимых GWAS в европейской популяции на 9 хромосоме был обнаружен участок (локус) 9р21.3, связанный с повышением риска ИБС, в частности с инфарктом миокарда (ИМ) [62, 64, 100]. В отечественной литературе представлены данные об ассоциации ОНП rs1333049 локуса 9р21.3 со степенью тяжести атеросклероза коронарного русла [14].

Ген трансформирующего ростового фактора бета-1 (TGF-fi1) локализован на 19 хромосоме и кодирует синтез одноименного белка. На данный момент времени в гене TGF-fî1 выявлено несколько значимых ОНП - rs1800469,

га1800470, га1800471 [116]. Показана ассоциация полиморфизма га1800470 гена ТОЕ-в1„ расположенного в промоторной области гена (С-509Т), с риском развития ИБС [141].

Общеизвестный факт, что основным субстратом этиопатогенеза ИБС является атеросклероз коронарных артерий (КА) сердца. Учитывая имеющиеся данные об ассоциации ОНП гб1333049 локуса 9р21.3 и гб1800470 гена ТО¥-$1 с развитием и клиническим течением ИБС, логичным продолжением для последующих научных исследований являлось изучение ассоциации данных полиморфизмов с ангиографической картиной. Однако, существенным ограничивающим фактором для большинства научных работ являлся одномоментный характер исследования и отсутствие динамического контроля результатов ангиографии. На территории Российской Федерации вопрос о связи выбранных нами ОНП с динамикой состояния коронарного русла по данным коронароангиографии (КАГ) ранее изучен не был.

В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬ нашей работы - изучить ассоциацию полиморфизмов гб1800470 гена трансформирующего ростового фактора бета-1 (ТОЕ-@1) и гб1333049 локуса 9р21.3 с прогрессированием коронарного атеросклероза.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить ассоциации полиморфизмов гб1800470 гена ТО¥-$1 и гб1333049 (9р21.3) с тяжестью атеросклеротического поражения коронарного русла.

2. Выявить ассоциации генотипов однонуклеотидных полиморфизмов гб1800470 гена ТО¥-$1 и гб1333049 (9р21.3) с риском прогрессирования атеросклероза коронарного русла по данным ангиографии в динамике.

3. Изучить гендерные и возрастные особенности ассоциации гб1800470 гена ТО¥-$1 и гб1333049 (9р21.3) с риском развития и темпами прогрессирования коронарного атеросклероза.

4. Изучить связь исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с факторами риска ИБС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В российской популяции впервые проведена комплексная оценка связи однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с ИБС по данным полногеномных исследований, с тяжестью коронарного атеросклероза, а также выявлены генотипы, ассоциированные с прогрессированием данного патологического процесса на основании динамической оценки ангиографических данных.

Определено, что гомозиготный генотип по аллелю С ОНП тя1333049 (9р21.3) и аллель А ОНП га1800470 гена ТО¥-$1 ассоциированы с риском развития тяжелого коронарного атеросклероза у мужчин независимо от возраста. Установлено также, что аллель А ОНП Т81800470 гена ТО¥-$1 является предиктором для ускоренного прогрессирования коронарного атеросклероза и может использоваться, как независимый фактор риска у мужчин до 60 лет.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные в ходе нашей работы результаты свидетельствуют о том, что носительство гомозиготного генотипа СС тя1333049 локуса 9р21.3 и аллеля А ОНП Т81800470 гена ТО¥-$1 может быть использовано в стратификации риска ИБС у мужчин, наряду с традиционными факторами. В дальнейшем это должно упростить задачу по выделению группы риска среди данной категории населения и улучшению перечня мер по первичной профилактике ИБС. А ввиду того, что аллель А Т81800470 гена ТО¥-$1 является предиктором более быстрого прогрессирования атеросклероза коронарных артерий, полученные в ходе генотипирования данные могут быть использованы при определении перечня мер вторичной профилактики.

Теоретические утверждения, освещаемые в данной диссертации, используются в процессе обучения студентов на кафедре факультетской терапии с курсом ПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе использовалась база данных кафедры внутренних болезней №1 ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России, сформированная в рамках научного исследования д.м.н. Шестерни П.А. и включавшая 256 больных ИМ, которым была проведена КАГ и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в течение индексной госпитализации в период с 2010 по 2012 годы. Выделение ДНК производилось из периферической венозной крови фенол-хлороформным методом.

Ангиография венечных артерий была проведена на аппарате AlluraXper FD10 (Philips). Всем пациентам помимо стандартного протокола полипроекционной КАГ, оценивалась тяжесть поражения коронарного бассейна с помощью подсчета индекса Gensini [66].

Оценка степени тяжести атеросклеротического поражения коронарного бассейна базировалась на следующих критериях: количество баллов при подсчете индекса Gensini, имеющегося многососудистого поражения КА, за который принималось наличие атеросклероза по меньшей мере двух из трех магистральных сосудов (ПКА, ПМЖВ, ОВ) и проксимальный тип локализации данного патологического процесса (стеноз любой значимости проксимальных отделов ПКА, ПМЖВ и ОВ, а также ствола ЛКА).

На первом этапе работы изучалась возможная ассоциация генотипов rs1333049 локуса 9p21.3 и rs1800470 гена TGF-fi1 с тяжестью коронарного атеросклероза. Полиморфизм генов был протестирован с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды TaqMan, AppliedBiosystems, США) на приборе AB 7900HT.

Второй этап работы был сфокусирован на проверку научной гипотезы о связи полиморфизмов rs1800470 гена TGF-fi1 и rs1333049 локуса 9p21.3 с темпами прогрессирования коронарного атеросклероза по данным ангиографии. Для этого сравнивались данные, полученные в ходе проведения инициальной КАГ (и-КАГ), с результатами повторной КАГ (п-КАГ) в динамике. Из 40 женщин п-КАГ была проведена только у 9, что составляло менее четверти пациентов

(22,5+6,6%). Учитывая малый размер выборки среди лиц женского пола, в дальнейшем в исследование по оценке прогрессирования атеросклероза КА у носителей rs1800470 гена TGF-fi1 и rs1333049 локуса 9p21.3 были включены только мужчины, повторно госпитализированные в региональный и первичные сосудистые центры г. Красноярска: КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница №20 им. И.С. Берзона», ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии", КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича» и КГБУЗ «Краевая клиническая больница» в период с 2015 по 2019 годы и удовлетворявшие следующим критериям: 1) диагноз ИМ в анамнезе; 2) наличие данных предшествующей КАГ; 3) возраст < 65 лет; 4) европеоидная раса; 5) подписанная форма ИДС участника исследования. Выполненная нами научная работа одобрена Этическим комитетом ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол № 79/2017 от 22.11.2017 г.).

Из 216 мужчин п-КАГ была проведена 89 пациентам, что составило 41,2+3,3%. Период между инициальной и повторной КАГ составил 28 [17; 64] месяцев (от 5 до 103 месяцев).

В ходе обследования и сбора анамнестических данных у всех участников исследования выявлялись следующие факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний: наличие артериальной гипертонии и сахарного диабета, анамнез курения, избыточная масса тела (ИМТ более >25кг/м2) и гиперхолестеринемия (уровень общего холестерина крови более 5 ммоль/л), отягощенная семейная наследственность по ИБС (ИМ, стабильная стенокардия, случаи внезапной сердечной смерти у родителей).

Статистическая обработка полученных в ходе исследования данных выполнялась с применением программ SPSS версии 22.0 и BioStat 4.03 для Windows [13, 20].

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гомозиготный генотип СС гб1333049 локуса 9р21.3 и носительство аллеля А гб1800470 гена ТО¥-$1 ассоциированы с риском тяжелого атеросклеротического поражения коронарного бассейна у мужчин.

2. Носительство аллеля А гб1800470 гена ТОЕ-@1 является предиктором быстрого прогрессирования атеросклероза коронарных артерий у мужчин.

3. По данным регрессионного анализа независимыми маркерами прогрессирования коронарного атеросклероза у мужчин являются наличие аллеля А гб1800470 гена ТО¥-$1 и гиперхолестеринемия (ОХс>5,0 ммоль/л).

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Результаты работы представлены на следующих конференциях: XXIII международная научно-практическая конференция «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования» (г.Москва, 24 мая 2019г.), I Международная заочная электронная научно-практическая конференция: «Инновации в медицине» (г. Махачкала, 30 мая 2019г.), «Российская наука в современном мире» XXIV Международная научно-практическая конференция (г. Пенза, 31 августа 2019г.), Российский национальный конгресс кардиологов 2019 (г. Екатеринбург, 24-26 сентября 2019г.), V Всероссийская научная конференция молодых специалистов, аспирантов, ординаторов «Инновационные технологии в медицине: взгляд молодого специалиста» (г. Рязань, 10-11 октября 2019г.), Всероссийская кардиологическая конференция «Традиции и инновации в кардиологии» (г. Красноярск, 18-19 октября 2019г.), XX Международная научно-практическая конференция «Наука и инновации в XXI веке: актуальные вопросы, открытия и достижения» (г. Пенза, 20 августа 2020 г.), 87-ая Всероссийская Байкальскоая научно-практическая конференция молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Иркутск, 12-14 октября 2020 г.)

По теме диссертации в центральной печати опубликовано 13 печатных работ, из них 1 - в международной печати и 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 11 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по теме диссертации, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и клинических случаев, их обсуждения, заключения, списка сокращений, принятых в диссертации, списка литературы и списка иллюстративного материала. Список литературы содержит 151 источник: 59 отечественных и 92 зарубежных.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Актуальность ишемической болезни сердца и ее профилактики

В настоящее время "пальма первенства" среди причин смертности населения по всему миру, включая Россию, принадлежит группе сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). При этом по большинству прогнозов, данная патология сохранит свои лидирующие позиции в ближайшие десятилетия [107, 128]. Уровень распространенности и смертности от ССЗ в России является одним из наибольших среди европейских стран. Так, в 2019 году 46,8% всех летальных исходов в России пришлось на долю ССЗ, в то время, как в целом по всему миру данная патология является причиной смерти в каждом третьем случае (данные ВОЗ) [150]. И хотя, в последние годы отмечается положительная тенденция к снижению общего числа летальных исходов от сердечно-сосудистой патологии (с 752,7 на 100 тысяч человек в 2011 году до 573,7 на 100 тысяч человек в 2019 году по данным Федеральной службы государственной статистики), ее уровень превышает аналогичные показатели в странах Европы и США [97, 106]. При этом лидирующую позицию в структуре смертности, среди ССЗ в Российской Федерации, прочно удерживает ишемическая болезнь сердца (ИБС), составляя значительную часть всех случаев - 52,6% (по данным Федеральной службы государственной статистики за 2019 год). Стоит особо отметить тот факт, что по официальным данным за 2019 год в России около четверти (22,8%) всех случаев смертельных исходов среди лиц трудоспособного возраста приходится на долю ССЗ, среди которых большую часть составляет ИБС (28,6%). Этим обусловлены значительные социально-экономические потери для страны, помимо очевидных расходов на лечение данной патологии у представителей населения. По оценкам экспертов экономические потери России от ССЗ составили 2,7 трлн. рублей (3,2% ВВП) в 2016 году [59].

Ввиду своей особой социальной значимости задача по снижению смертности населения России от сердечно-сосудистых заболеваний остается чрезвычайно важной на протяжении долгого периода времени. На государственном уровне ведется планомерная работа в этом направлении. Благодаря увеличению доступности инвазивных методов лечения, внедрению стратегии ранней реваскуляризации и агрессивной антитромботической терапии удалось снизить показатель смертности от ССЗ до 573,7 на 100 тысяч человек в 2019 году, что является несомненным успехом системы здравоохранения Российской Федерации. При этом в планах отечественной медицины довести данный показатель до 450 случаев на 100 тыс. населения к 2024 году [34]. Возможность достижения поставленной цели неразрывно связана с повышением приоритета комплекса программ по первичной кардиоваскулярной профилактике, что признано экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Европейского и Российского обществ кардиологов [26, 61].

1.2. Факторы риска развития ишемической болезни сердца

Разработка и совершенствование перечня мер по первичной профилактике ССЗ основаны на внедрении широкого спектра административных и организационных мероприятий на государственном уровне, а также на индивидуальном подходе в стратификации риска у пациентов. Стратегия стратификации риска развития ССЗ базируется на концепции о факторах риска (ФР). Определение целевой группы населения посредством раннего выявления ФР ССЗ является основополагающим звеном для проведения первичной профилактики данной патологии. В свою очередь несвоевременное выявление ФР и их неадекватная коррекция является важнейшей причиной стабильно высокого уровня заболеваемости. Во множестве крупных отечественных и зарубежных работ имеются достоверные данные, свидетельствующие в пользу целенаправленного лечебного и профилактического воздействий, направленных на ФР, с целью существенного снижения уровня заболеваемости ССЗ, и

следовательно, являющихся основой профилактики ранней смертности. Для этого проводится борьба с ФР: отказ от курения, формирование пирамид питания и движения, дозированное употребления алкоголя. В том числе отмечено позитивное влияние первичной медикаментозной профилактики на уменьшение уровня смертности у лиц без клиники ССЗ (WOSCOPE, MEGA study) [148].

Основной трудностью при выработке перечня мер профилактики является сложность при оценке степени риска ССЗ и ИБС. Нередко дебютом ИБС, влекущим за собой высокий показатель летальности на догоспитальном этапе, является развитие инфаркта миокарда (ИМ) [21, 37]. Учитывая это, особо остро встает вопрос поиска прогностических предикторов ИМ. В начале XXI века ВОЗ были определены шесть основных факторов риска возникновения ИМ [152]. Позднее в рамках крупного интернационального исследования INTERHEART круг ФР, ассоциированных с повышенным риском развития ИМ, был расширен до 9: артериальная гипертония, дислипидемия, абдоминальное ожирение, курение, сахарный диабет, психосоциальные факторы (стресс, депрессия), злоупотребление алкоголем, гиподинамия, низкое потребление овощей и фруктов [93].

С целью упрощения задачи по стратификации риска развития ССЗ для врачей-клиницистов были созданы и внедрены в практику множество различных моделей риска. В основном, данные модели риска сердечно-сосудистой патологии применяются для решения вопроса о сроках начала первичной профилактики и основываются на оценке традиционных ФР [70, 88, 96, 127]. Однако, научная мысль не стоит на месте и помимо изучения общепризнанных ФР, проводится активный мониторинг новых предикторов развития ИБС, постоянно дополняя существующие базы данных [72,89]. Так, например, авторами калькулятора риска Reynolds было предложено дополнительно использовать показатель С-реактивного белка, как маркер атеросклероза. Данное предложение нашло поддержку у Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association), рекомендовавшей в 2003 г. внесение уровеня С-реактивного белка в общую оценку риска ССЗ [84, 90]. Низкий социальный уровень и семейный анамнез были отнесены к важным факторам риска ССЗ, в отличие от ожирения,

создателями шкалы ASSIGN. Оценка индекса социального статуса, по мнению авторов, должна была объяснить социальные различия при сердечно-сосудистой патологии [149]. Со временем был выявлен пул новых ФР, например, толщина интима-медиа сонных артерий (ТИМ СА), по сей день применяющийся как маркер раннего атеросклероза. В некоторых научных работах отмечалась умеренная связь между ТИМ СА и атеросклерозом коронарного бассейна, и как следствие, с повышенным риском сердечно-сосудистых катастроф в дальнейшем [16, 125].

Одним из наиболее изучаемых в настоящее время аспектов ФР развития сердечно-сосудистой патологии является отягощенный семейный анамнез. По результатам крупного исследования INTERHEART отягощенный семейный анамнез был определен как самостоятельный маркер развития ИМ, не зависящий от прочих ФР (возраст, пол, социально-экономические и т.д.) [93]. Кроме того, установлено, что риск сердечно-сосудистых событий многократно увеличивается у родственников пациента, умершего от внезапной сердечной смерти (ВСС) в возрасте до 35 лет. Стоит отдельно отметить, что в зоне крайнего риска развития ССЗ оказываются младшие родственники первой степени родства [130].

В дальнейшем более тщательно был рассмотрен вклад наследственности в риск развития инфаркта миокарда. При изучении генетического «вклада» каждого из родителей выявлено, что риск ИМ обратно пропорционален возрасту манифестации ИМ у родителей и значительно увеличивается при наличии данного события у обоих родителей [121]. Более подробно результаты показаны в таблице 1 .

Таблица 1 - Риск развития ИМ при наличии отягощенного семейного анамнеза в исследовании INTERHEART

Наличие ИМ в анамнезе Относительный риск (ОР) Доверительный интервал (ДИ) 95%

У одного из родителей в возрасте старше 50 лет 1.67 1.55 - 1.81

У одного из родителей в возрасте моложе 50 лет 2.36 1.89 - 2.95

У обоих родителей в возрасте старше 50 лет 2.90 2.30 - 3.66

У обоих родителей: у одного в возрасте моложе 50 лет и у одного старше 50 лет 3.26 1.72 - 6.18

У обоих родителей в возрасте моложе 50 лет 6.56 1.39 - 30.95

Роль отягощенного семейного анамнеза, как самостоятельного предиктора ССЗ, на данный момент является общепризнанной, что нашло свое подтверждение в Европейских и Российских рекомендациях по профилактике ИМ [26, 61].

В настоящее время одним из приоритетных направлений отечественной науки в медицине является изучение генетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний [51]. Наиболее актуальный вопрос в данном направлении - поиск новых генетических предикторов риска развития ССЗ, особенно у лиц трудоспособного возраста без классических факторов сердечно-сосудистого риска (ССР), которые могли бы точнее предсказывать развитие ССЗ в будущем и определять индивидуальную тактику в лечении. Для поиска новых нетрадиционных предикторов ССЗ, в данной ситуации, наиболее подходящим является применение понятия о генетичеcких комбинациях [119]. Особенное отличие генетической характеристики пациента от прочих модифицируемых факторов риска ССЗ - неизменность ее на протяжении всей жизни индивидуума. Результаты множества эпидемиологических исследований показывают, что генетическая предрасположенность имеет значение для всех заболеваний, в том числе и для ИБС/ИМ [131].

1.3. Патогенетический подход в изучении генетики ишемической болезни

сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - генетически гетерогенное заболевание, которое в большинстве случаев характеризуется мультифакториальным типом наследования. В ходе его развития участвуют десятки генов, совместно действующих с факторами внешней среды. При этом только в отношении семейной гиперхолестеринемии, которая наследуется по

аутосомно-доминантному типу, обоснована необходимость применения генетической информации при стратификации риска ИБС [69, 129].

Выработка новых стратегий научного поиска, в данной связи, стала следующим этапом развития генетики ИБС/ИМ. В начале XXI века проводились полногеномные исследования сибсов (в англоязычной литературе сиблингов), то есть детей одних родителей (родственников второй степени родства). Научной базой данного этапа являлся тот факт, что сибсы, помимо сходства фенотипа, со значительной степенью вероятности (>50%) будут иметь в генотипе определенные гены, ответственные за развитие патологии. В результате в единичных работах были установлены хромосомные области, ассоциированные с развитием ИБС/ИМ, однако, точная идентификация основных мутаций представляла значительные сложности [65]. При этом аутосомно-доминантный тип наследования ИМ встречается крайне редко [108]. Ввиду этого в семьях с Менделевским типом наследования более предпочтительным в определении мутаций является сцепленный анализ. Ярким примером в данной ситуации может служить гиперхолестеринемия [19, 129]. Несомненно, высокая распространенность ИБС в популяции в целом существенно лимитирует полученные в ходе сцепленного анализа данные. Данное обстоятельство, по всей видимости, объясняется тем, что не только один единственный ген мог быть причиной большого количества «фенокопий».

На следующем этапе научного поиска уделялось особое внимание анализу генов-кандидатов, ставшему на тот момент одним из методов в изучении наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям [2, 47, 142]. Анализ аллельных вариантов генов, вносящих вклад в развитие мультифакторных заболеваний - важная стратегия научного поиска генетических ФР развития ИБС/ИМ на данном этапе. Вышеуказанный анализ необходимо проводить отдельно в каждой популяции, так как до настоящего времени не удавалось выявить универсальные генетические маркеры развития ИБС/ИМ [18].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брусенцов Денис Андреевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. Н. Максимов [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2006. -№ 2. - С. 56-62.

2. Анализ мультилокусных генотипов, гаплотипов и оценка параметров неравновесия по сцеплению по полиморфным вариантам генов-кандидатов многофакторных заболеваний в сибирских популяциях / В. П. Пузырев, А. Н. Кучер, Н. П. Бабушкина [и др.] // Медицинская генетика. — 2011. — № 2. — С. 36-48.

3. Анализ структуры неравновесия по сцеплению и ассоциации полиморфных вариантов гена МТИРЯ с коронарным атеросклерозом / Е. А. Трифонова, М. Г. Спиридонова, Т. В. Габидулина [и др.] // Генетика. - 2012.- № 10. - С. 1207-1220.

4. Ангиографическая динамика состояния коронарного русла после чрескожного коронарного вмешательства у носителей полиморфных вариантов RS1800470 гена TGF-B1 / Брусенцов Д.А., Никулина С.Ю., Шестерня П.А. // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т.24. - №8. - С.77-82.

5. Ассоциативный анализ некоторых однонуклеотидных полиморфных маркеров сахарного диабета второго типа с инфарктом миокарда / П. С. Орлов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2011. - № 5. - С. 19-24.

6. Ассоциация полиморфных вариантов ^1800470 гена TGF-B1 с атеросклерозом коронарного русла у мужчин по данным ангиографии / Брусенцов Д.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Сборник статей XXIV международной научно-практической конференции «Российская наука в современном мире». -Москва, Актуальность.РФ. - 2019. - С.35-38.

7. Ассоциация полиморфных вариантов RS1800470 гена TGF-B1 с прогрессированием атеросклероза коронарных артерий / Брусенцов Д.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Материалы V Всероссийской научной конференции молодых специалистов, аспирантов, ординаторов Инновационные

технологии в медицине: взгляд молодого специалиста. - Рязань, ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. - 2019. - С.40-41.

8. Ассоциация полиморфных вариантов RS1800470 гена TGF-B1 с развитием поздних рестенозов стента после чрескожного коронарного вмешательства / Брусенцов Д.А., Никулина С.Ю., Шестерня П.А. // Российский национальный конгресс кардиологов 2019. - Екатеринбург, Российское кардиологическое общество. - 2019. - С.302.

9. Ассоциация полиморфных вариантов RS1800470 гена TGF-B1 с темпами прогрессирования коронарного атеросклероза после интервенционного вмешательства / Брусенцов Д.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования: сборник статей по материалам XXIII международной научно-практической конференции. -Москва, Интернаука. - 2019. - С.18-23.

10. Ассоциация полиморфных вариантов RS1800470 гена трансформирующего ростового фактора В1 (TGF-B1) с тяжестью коронарного атеросклероза / Брусенцов Д.А., Никулина С.Ю., Шестерня П.А., Чернова А.А. // Российский кардиологический журнал. -2018. - Т.23. - №10. - С.43-47.

11. Бойцов, С. А. Механизмы снижения смертности от ишемической болезни сердца в разных странах мира / С. А. Бойцов // Профилактическая медицина. -2013. - № 5. - С. 9-19.

12. Бойцов, С. А. От профилактической кардиологии к профилактике неинфекционных заболеваний в России / С. А. Бойцов, Р. Г. Оганов // Российский кардиологический журнал.- 2013. - № 4. - С. 6-13.

13. Бююль, А. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей : пер. с англ. / А. Бююль, П. Цефель. - Москва : ДиаСофт, 2005. - 608 с.

14. Взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов локуса 9р21. 3 с тяжестью атеросклероза коронарных артерий и отдаленными исходами после чрескожной коронарной реваскуляризации у больных инфарктом миокарда / П. А.

Шестерня, Г. В. Матюшин, С. Ю. Никулина, А. С. Сергеева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - №9 (3). - С. 241-246.

15. Выбор метода количественной оценки поражения коронарных артерий на основе сравнительного анализа ангиографических шкал / Н. Е. Гаврилова, В. А. Метельская, Н. В. Перова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014 - Т. 6, №110. - С. 24-29.

16. Гайсенок, О. В. Толщина интима-медиа - предиктор выявления ишемической болезни сердца и независимый фактор риска развития сердечнососудистых событий / О. В. Гайсенок, С. Ю. Марцевич // Клиницист. - 2011. -№4. - С. 7-9.

17. Генетические маркеры тяжести поражения коронарных сосудов у больных с острым коронарным синдромом / Куликов, И. В., Ложкина, Н. Г., Максимов, В. Н., [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2013. - Т. 33, №4. - С. 65-70.

18. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России / С. Н. Пчелина, О. В. Сироткина, А. М. Шейдина [и др.] // Кардиология. - 2007. - № 7. -С. 29-34.

19. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией / А. Н. Мешков, Д. В. Стамбольский, Л. А. Никитина [и др.] // Кардиология. - 2005. - № 7. - С. 10-14.

20. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. -Москва : Практика, 1998. - 459 с.

21. Догоспитальная летальность от острого инфаркта миокарда и возможные пути ее снижения / А. А. Гарганеева, С. А. Округин, К. Н. Борель, Е. В. Ефимова // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний - 2012 - №2 - С. 2833.

22. Дорофеева, Н. П. Полиморфизм генов ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов первого типа ангиотензина 2 у больных

ишемической болезнью сердца / Н. П. Дорофеева // Вестник Волгоградского гос. мед. ун-та. - 2005. - Прил. 4. - С. 15-17.

23. Иерархия факторов риска / Е. О. Таратухин // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 9 (149). - С. 28-33.

24. Инфаркт миокарда у молодого мужчины без классических факторов риска атеросклероза / М. С. Сафарова, М. В. Ежов, В. П. Лупанов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 5. - С. 86-90.

25. Использование генетических маркеров ишемической болезни сердца в клинической практике: реальность или отдаленная перспектива? / П. А. Шестерня, В. А. Шульман, С. Ю. Никулина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014- Т. 10 , № 114. - С. 7-12.

26. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, М. Г. Бубнова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018 - № 6 - С. 7-122.

27. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев -Санкт-петербург : Фолиант, 2008. - 552 с.

28. Локус 9р21.3 - генетический предиктор тяжести атеросклероза коронарных артерий / П. А. Шестерня, А. С. Сергеева, В. А. Шульман [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013- Т.11, № 2. - С. 46-51.

29. Малков, П.А. Российский статистический ежегодник. 2019 / П. В. Малков, Э. Ф. Баранов, Т. С. Безбородова [и др.] // Стат.сб./Росстат. - Р76 М., 2019. - 708 с.

30. Молекулярно-генетические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова, И. А. Мелентьев [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2009. - № 4. - С. 68-72.

31. Мультилокусный анализ генетической предрасположенности к инфаркту миокарда у русских: репликационное исследование / Н. Г. Кукава, Б. В. Титов, Г. Ж. Осьмак [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2017- Т. 9, № 4 (35). -С. 77-86.

32. Никитин, А. Г. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с ишемической болезнью сердца : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.03 / Никитин Алексей Георгиевич. - М., 2008. - 107 с.

33. Новые возможности в определении сроков проведения контрольной коронароангиографии после чрескожного коронарного вмешательства / Брусенцов Д.А., Шестерня П.А. // Acta Biomedica Scientifica. - 2020. - Т.5, №4. -С.51-59.

34. О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года: Указ Президента РФ от 7 мая 2018 г. № 204 [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://kremlin.ru/acts/bank/43027.

35. Оганов, Р. Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р. Г. Оганов, А. В. Концевая, А. М. Калинина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 4. - С. 4-9.

36. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтетазы / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева [и др.] // Клиническая медицина. - 2008. - № 4. - С. 32-35.

37. Особенности течения инфаркта миокарда в молодом и среднем возрасте / В. Ю. Голофеевский, А. В. Сотников, В. В. Яковлев [и др.] // Клиническая медицина. - 2009. - № 2. - С. 21-24.

38. Оценка роли транформирующего фактора роста pi в развитии осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования / Е. В. Шкорик, Е. В. Маркелова, А. А. Силаев [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014 - Т. 7, №3. - С. 604-609.

39. Р1А1/А2 полиморфизм гена рецептеров тромбоцитов IIb/IIIa и агрегационная активность тромбоцитов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте / О. А. Беркович, Е. А. Баженова, О. В. Сироткина [и др.] // Мед. академический журн. - 2002. - № 3. - С. 42-48.

40. Полиморфизм L55M и Q192R в гене параоксаназы 1 у больных ишемической болезнью сердца разного пола и возраста / Г. Д. Пардо Пералес, А.

Н. Войтович, М. А. Богданова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 1. - С. 97-102.

41. Полиморфные варианты генов системы тромбообразования и их роль в развитии инфаркта миокарда / А. Л. Гончар, И. Б. Моссэ, А. А. Иванов [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 4. - С. 466-469.

42. Предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца: результаты динамического наблюдения / Е. В. Шляхто, Е. Г. Сергеева, О. А. Беркович [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 7. - С. 6066.

43. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции / В. Н. Максимов, И. В. Куликов, П. С. Орлов [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - № 5. -С. 24-29.

44. Прогрессирование коронарного атеросклероза по данным коронароангиографии у носителей различных вариантов RS1800470 гена TGF-В1 / Брусенцов Д. А., Никулина С. Ю., Шестерня П. А. // Российский национальный конгресс кардиологов 2019. - Екатеринбург, Российское кардиологическое общество. - 2019. - С.378.

45. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте. Российские рекомендации / Александров А. А., Балыкова Л. А., Бубнова М.Г. [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 6. Прил. 1. - 39 с.

46. Пузырев, В. П. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума / В. П. Пузырев, В. А. Степанов, О. А. Макеева // Медицинская генетика. — 2009. — № 3 . — С. 31-38.

47. Пузырев, В. П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний / В. П. Пузырев // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2011. — №9. — С. 17-27.

48. Развитие поздних рестенозов стента у носителей различный вариантов RS1800470 гена TGF-B1 / Брусенцов Д.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Материалы V Всероссийской научной конференции молодых специалистов,

аспирантов, ординаторов: Инновационные технологии в медицине: взгляд молодого специалиста. - Рязань, ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. - 2019. -С.38-39.

49. Российская экспертная система ОРИСКОН - Оценка РИСКа Основных Неинфекционных заболеваний / С. А. Шальнова, А. М. Калинина, А. Д. Деев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 4. - С. 51-55.

50. Самородская И. В., Старинская М. А., Семёнов В. Ю. и др. / Нозологическая и возрастная структура смертности от болезней системы кровообращения в 2006 и 2014 годах // Российский кардиологический журнал. -2016. - № 6 (134). - С. 7-14.

51. Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года: Распоряжение Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. № 2580-р [Электронный ресурс]. - Режим доступа : https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/23/stranitsa-967/strategiya-razvitiya-meditsinskoy-nauki-v-rossiyskoy-federatsii-na-period-do-2025-goda.

52. Сухинина, Т. С. Гены системы воспаления как факторы риска инфаркта миокарда и маркеры его прогноза : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Сухинина Татьяна Сергеевна. - М., 2011. - 96 с.

53. Темпы развития позднего рестеноза коронарного стента у носителей различных вариантов RS1800470 гена TGF-B1 / Брусенцов Д.А., Никулина С.Ю., Шестерня П.А. // Инновации в медицине. Материалы I международной научно-практической конференции 30 мая 2019 года. - Махачкала, ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России. - 2019. - С.285-289.

54. Трансформирующий фактор роста-р1 при различном клиническом течении ишемической болезни сердца после операции коронарного шунтирования / К. В. Корженевская, Н. А. Гавришева, А. В. Панов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2010 - Т. 12, №6. - С. 521-528.

55. Трифонова, Е. А. Структура гаплотипов локуса метилентетрагидрофолатредуктазы: популяционная специфичность с

атеросклерозом коронарных артерий / Е. А. Трифонова, М. Г. Спиридонова // Медицинская генетика. - 2009. - № 1. - С. 39-47.

56. Характеристика отдельных иммунологических аспектов атерогенеза / А. В. Москалев, А. С. Рудой, А. В. Апчел // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2017 - Т. 1, №57. - С. 205-209.

57. Хромова, Н. В. Гомоцистеин, полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Хромова Наталья Вячеславовна. - СПб., 2006. - 129 с.

58. Экономика профилактики неинфекционных заболеваний / А. В. Концевая, О. М. Драпкина // Профилактическая медицина. - 2018. - № 21(2). - С. 4-10.

59. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 / А. В. Концевая, О. М. Драпкина, Ю. А. Баланова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. - Т. 14, № 2. - С. 156-166.

60. 1000 Gemomes. A deep catalog of human genetic variation [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://www.1000genomes.org

61. 2016 European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by Representatives of 10 Societies and by Invited Experts) Developed With the Special Contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) / M. F. Piepoli, A. W. Hoes, S. Agewall [et al.] // Atherosclerosis - 2016. - Vol. 252. - P. 207-274.

62. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316. - Р. 1488-1491.

63. A common variant in chromosome 9p21 associated with coronary artery disease in Asian Indians / A. Maitra, D. Dash, S. John [et al.] // J. Genet. - 2010. - Vol. 88. - P. 113-118.

64. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu [et al.] // Science. - 2007. -Vol. 316. - P. 1491-1493.

65. A genomewide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: The British Heart Foundation (BHF) Family Heart Study / N. J. Samani, P. Burton, M. Mangino [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77. - P. 10111020.

66. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary artery disease / G. Gensini //Am J Cardiol. - 1983 - Vol. 51 - P. 606.

67. A novel method providing exact SNP IDs from sequences / H. W. Chang, Y.

H. Cheng, T. C. Chen [et al.] // Int. J. Comput. Sci. - 2007. - Vol. 34. - P. 17-22.

68. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: the GRACE genetics study /

I. Buysschaert, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 1132-1141.

69. Advances in genetics show the need for extending screening strategies for autosomal dominant hypercholesterolaemia / M. M. Motazacker, J. Pirruccello, R. Huijgen [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 11. - P. 1360-1366.

70. Anderson, K. M. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study / K. M. Anderson, W. P. Castelli, D. Levy // JAMA. - 1987. - Vol. 257. - P. 2176-2180.

71. ANRIL polymorphisms (rs1333049 and rs3217992) in relation to plasma CRP levels among in-patients with CHD / S. Reichert, L. Seitter, H. Schaller [et al.] // Cytokine. - 2019. - 127 p.

72. Assmann, G. Calculating global risk: the key to intervention / G. Assmann // Eur. Heart J. Suppl. - 2005. - Vol. 7, Suppl. F. - P. 9-14.

73. Association between 9p21.3 genetic variants and mortality risk in a prospective cohort of patients with type 2 diabetes (ZODIAC-15) [Electronic resource] / G. W. Landman, J. V. Vliet-Ostapchuk, N. Kleefstra [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. -Vol. 11. - URL : http://www.cardiab.com/content/11/1/138

74. Association between 9p21.3 genomic markers and coronary artery disease in East Asians: a meta-analysis involving 9813 cases and 10710 controls / J. Guo, W. Li, Z. Wu [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2013. - Vol. 40, № 1. - P. 337-343.

75. Association of 5 Well-Defined Polymorphisms in the Gene Encoding Transforming Growth Factor-ß1 With Coronary Artery Disease Among Chinese Patients With Hypertension / J. Xu, Y. Xiaohong, H. Changfu [et al.] // Angiology. -

2015 - Vol. 66 - P. 652 - 658.

76. Association of endothelial nitric oxide synthase promoter region (T-786C) gene polymorphism with acute coronary syndrome and coronary heart disease / C. Ciftci, S. Melil, Y. Cebi [et al.] // Lipids Health Disease. - 2008. - Vol. 7, № 5. - P. 16.

77. Association of the genetic markers for myocardial infarction with sudden cardiac death / A. Ivanova, V. Maksimov, P. Orlov [et al.] // Indian Heart Journal. -

2016 - P. 69.

78. Association of transforming growth factor-beta1 gene polymorphisms with myocardial infarction in patients with angiographically proven coronary heart disease / W. Koch, P. Hoppmann // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2006 - Vol. 26, №5 - P. 1114-1119.

79. Association Study Between Coronary Artery Disease and rs 1333049 Polymorphism at 9p21.3 Locus in Italian Population / P. Pignataro, L. Pezone, G. D. Gioia [et al.] // Journal of Cardiovascular Translational Research. - 2017 - Vol. 10 - P. 455-458.

80. Association study of two single nucleotide polymorphisms rs10757278 and rs1333049 with atherosclerosis, a case-control study from Iraq / A. A. Suleiman, H. Muhsin, R. A. Abdulkareem, F. A. Abed // Mol Biol Res Commun. - 2019 - Vol. 8, №3 - P. 99-102.

81. Baudhuin, L. M. Genetics of coronary artery disease: focus on genomewide association studies / L. M. Baudhuin // Am. J. Transl. Res. - 2009. - Vol. 1, № 3. - P. 221-234.

82. Beckie, T. M. The association between variants on chromosome 9p21 and inflammatory biomarkers in ethnically diverse women with coronary heart disease: a pilot study / T. M. Beckie, J. W. Beckstead, M. W. Groer // Biol. Res. Nurs. - 2011. -Vol. 13. - P. 306-319.

83. Brookes, A. J. The essence of SNP / A. J. Brookes // Gene. - 1999. Vol. 234. -P.177-186.

84. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men / P. M. Ridker, N. P. Paynter, N, Rifai [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118, № 22. - P. 2243-2251.

85. Chromosome 9p21.3 polymorphism is associated with myocardial infarction but not with clinical outcome in Han Chinese / W. H. Peng, L. Lu, Q. Zhang [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, № 8. - P. 917-922.

86. Clinical application of chromosome 9p21.3 genotyping in patients with coronary artery disease / Nikulina S.Yu., Artyukhov I.P., Shesternya P.A., Gavrilyuk O.A., Maksimov V.N., Voyevoda M.I., Brusentsov D.A. // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2019. - V.18. - №4. - P.3100-3108.

87. Common genetic variants and subclinical atherosclerosis: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / J. D. Vargas, A. Manichaikul, X. Q. Wang [et al.] // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 245 - P. 230-236.

88. Conventional and novel cardiovascular risk factors in young Finns and their associations with structural and functional vascular changes of subclinical atherosclerosis. The cardiovascular risk in young finns study by Juho Raiko [Electronic resource] / University of Turku. - Turun yliopisto University of Turku, 2011. - URL : http: //www.doria.fi/bitstream/handle/10024/72081/AnnalesD981 Raiko .pdf?sequence=4.

89. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - P. 136-141.

90. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the reynolds risk score. / Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N. et al. // JAMA. - 2007. - Vol. 297, № 6. - P.611-619.

91. Effects of ANRIL polymorphisms on the likelihood of coronary artery disease: A meta-analysis / Y. Xie, D. Zhao, P. Dong [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. -2018 - Vol. 120, №4 - P. 6113-6119.

92. Effects of CDKN2B-AS1 polymorphisms on the susceptibility to coronary heart disease / K. Huang, J. Zhong, Q. Li [et al.] // Mol Genet Genomic Med. - 2019 -Vol. 7(11). - e955.

93. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 937-952.

94. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Metaanalysis of 26 studies involving 23028 subjects / J. P. Casas, L. E. Bautista, S. E. Humphries [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1359-1365.

95. Erichsen, H. C. SNPs in cancer research and treatment / H. C. Erichsen, S. J. Chanock // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 90. - P. 747-751.

96. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R. M. Conroy, K. Pyorala, A. P. Fitzgerald [et al.] // Eur. Heart. J. -2003. - Vol. 24. - P. 987-1003.

97. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistic 2019 / A. Timmis, N. Townsend, C. P. Gale [et al.] // European Heart Journal. - 2020. - Vol. 41(1). - P.12-85.

98. Framingham heart study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes / M. G. Larson, L. D. Atwood, E. J. Benjamin [et al.] // BMC Med. Genet. - 2007. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. S5.

99. Genetics of coronary artery disease: genome-wide association studies and beyond / B. P. Prins, V. Lagou, F. W. Asselbergs [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. -Vol. 225, № 1. - P. 1-10.

100. Genome-wide association analysis of coronary artery disease / N. J. Samani, J. Erdmann, A. S. Hall [et al.] / N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 443-453.

101. Genome-Wide Association Study for Incident Myocardial Infarction and Coronary Heart Disease in Prospective Cohort Studies: The CHARGE Consortium / A. Dehghan, J. C. Bis, C. C. White [et al.] // PLoS One. - 2016 - Vol. 11, № 3. -e.0144997.

102. Genome-wide association study identifies loci associated with melanoma risk / D. T. Bishop, F. Demenais, M.M. Iles [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 920925.

103. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / H. Schunkert, I. R. König, S. Kathiresan [et al.] // Nature. -2007. - Vol. 447. - P. 661-678.

104. Genome-wide association study of coronary artery disease in the Japanese / F. Takeuchi, M. Yokota, K. Yamamoto [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 20, № 3. - P. 333-340.

105. Hardy-Weinberg equilibrium calculator including analysis for ascertainment bias [Electronic resource] // OEGE - online encyclopedia for genetic epidemiology studies. - URL : http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml.

106. Heart disease and stroke statistics - 2019 update: a report from the American Heart Association / E. J. Benjamin, P. Muntner, A. Alonso [et al.] // Circulation. - 2019. - Vol. 139. - P.56-528.

107. Heart disease and stroke statistics - 2020 update: a report from the American Heart Association / Virani S. S., Alonso A., Benjamin E. J. [et al.] // Circulation. -2020. - Vol. 141. - P. 139-596.

108. Identification of rare forms of autosomal dominant heritability of myocardial infarction / B. Mayer, M. Fischer, J. Erdmann [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, Suppl. II. - P. 290.

109. Impact of 9p21.3 region and atherosclerosis-related genes' variants on long-term recurrent hard cardiac events after a myocardial infarction / G. J. Osmak, B. V. Titov, N. A. Matveeva [et al.] // Gene. - 2018 - Vol. 647 - P. 283-288.

110. Interaction between smoking and functional polymorphism in the TGFB1 gene is associated with ischaemic heart disease and myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study / Y. Chen, P. T. Dawes, J. C. Packham, D. L. Mattey // Arthritis Res Ther. - 2012 - Vol. 14, №2 - P. 81.

111. Investigating the genetic determinants of cardiovascular disease using candidate genes and meta-analysis of association studies / J. P. Casas, J. Cooper, G. J. Miller [et al.] // Ann. Hum. Genetics. - 2006. - Vol. 70. - P. 145-169.

112. Lai, E. Application of SNP technologies in medicine: lessons learned and future challenges / E. Lai // Genome Res. - 2001. - Vol. 11. - P. 927-929.

113. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease / P. Deloukas, S. Kanoni, C. Willenborg [et al.] // Nature Genetics. - 2012. -Vol. 45, № 1. - P. 25-33.

114. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease - a Mendelian Randomisation study / P. Linsel-Nitschke, A. Gotz, J. Erdmann [et al.] // PLoS One. -2008. - Vol. 3. - P. e2986.

115. Linsel-Nitschke, P. Chromosome 9p21 and coronary risk - the mystery continues / P. Linsel-Nitschke, H. Schunkert // Atherosclerosis - 2011. - Vol. 214, № 2. - P. 257-258.

116. Meta-analysis of the association between transforming growth factor-beta polymorphisms and complications of coronary heart disease / D. R. Morris, J. V. Moxon, E. Biros [et al.] // [Electronic resource]. - 25 May 2012. - URL : http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0037878.

117. Musunuru, K. Genetics of Coronary Artery Disease / K. Musunuru, S. Kathiresan // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2010. - Vol. 11. - P. 5.1-5.18.

118. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease / C. J. Willer, S. Sanna, A. U. Jackson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. -Vol. 40. - P. 161-169.

119. Olsen, M. H. Assessment of Cardiovascular Risk -The Impact and Future of Non-traditional Cardiovascular Risk Markers / M. H. Olsen // Europ. Cardiology. -2010. - Vol. 6, № 2. - P. 10-13.

120. Paraoxonase (PON1) and the risk for coronary heart disease and myocardial infarction in a general population of Dutch women / T. V. Himbergen, Y. V. D. Schouw, H. Voorbij [et al.] // Atherosclerosis - 2008. - Vol. 199, № 2. - P. 408-414.

121. Parental history and myocardial infarction risk across the world: The INTERHEART study / C. K. Chow, S. Islam, L. Bautista [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. 619-627.

122. Performance of the QRISK cardiovascular risk prediction algorithm in an independent UK sample of patients from general practice: a validation study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // Heart. - 2008. - Vol. 94. - P. 34-39.

123. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events / S. Kathiresan, O. Melander, D. Anevski [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. -P. 1240-1249.

124. Polymorphisms of TGF0-1 and TGFBR2 in relation to coronary disease in a Chinese population / M. Yang, L. Tang, H. Zhu // Clinical Biochemistry. -2016. - Vol. 49 (12)-P. 873-878.

125. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis / M. W. Lorenz, H. S. Markus, M. L. Bots [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 459-467.

126. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the atherosclerosis risk in communities study / A. C. Morrison, L. A. Bare, L. E. Chambless [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 166, № 1. - P. 28-35.

127. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories / P. W. Wilson, R. B. D'Agostino, D. Levy [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1837-1847.

128. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / Mathers C. D., Loncar D. // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3. - P. 442.

129. Replication study of 10 genetic polymorphisms associated with coronary heart disease in a specific high-risk population with familial hypercholesterolemia / J. B. Van der Net, D. M. Oosterveer, J. Vermissen [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 2195-2201.

130. Risk of cardiovascular disease in family members of young sudden cardiac death victims / M. F. Ranthe, B. G. Winkel, E. W. Andersen [et al.] // Eur. Heart J. -2013. - Vol. 34, № 7. - P. 503-511.

131. Roberts, R. Genetics of coronary artery disease in the 21st century / R. Roberts, A. F. Stewart // Clin. Cardiol. - 2012. - Vol. 35, № 9. - P. 536-540.

132. Schunkert, H. Genetics of myocardial infarction: a progress report / H. Schunkert, J. Erdmann, N. J. Samani // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 8. - P. 918925.

133. Susceptibility to coronary artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked SNPs in the ANRIL locus on chromosome 9p / H. M. Broadbent, J. F. Peden, S. Lorkowski [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17. - P. 806-814.

134. TGF-P1 functional polymorphisms: a review / G. C. Martelossi Cebinelli, K. Paiva Trugilo, S. Badaro Garcia, K. Brajao de Oliveira // Eur Cytokine Netw. - 2016 -Vol. 27, №4 - P. 81-89.

135. The association of polymorphic variants, rs2267788, rs1333049 and rs2383207 with coronary artery disease, its severity and presentation in North Indian population / S. Kashyap, S. Kumar, V. Agarwal [et al.] // Gene. - 2018 - Vol. 648 - P. 89-96.

136. The Haplotype of the TGF01 Gene Associated with Cerebral Infarction in Chinese / H. Tao, G. Chen, G. Cheng, X. Shan // Canadian Journal of Neurological Sciences. - 2012 - Vol. 39, №5 - P. 626-631.

137. The Mediterranean diet reduces the genetic risk of chromosome 9p21 for myocardial infarction in an Asian population community cohort / Leu H.B., C. M. Chung, J. W. Chen, W. H. Pan // Sci Rep. - 2019 - Vol. 9, №1 - P. 18405.

138. The Relationships between Polymorphisms in Genes Encoding the Growth Factors TGF-beta 1, PDGFB, EGF, bFGF and VEGF-A and the Restenosis Process in Patients with Stable Coronary Artery Disease Treated with Bare Metal Stent / T.

Osadnik, J. K. Strzelczyk, R. Regula [et al.] // PLoS One. - 2016 - Vol. 11, №3 -e0150500.

139. The roles of ANRIL polymorphisms in coronary artery disease: a metaanalysis / L. Hu, G. Su, X. Wang // Bioscience Reports. - 2019 - e39.

140. The T29C (rs1800470) polymorphism of the transforming growth factor-p1 (TGF-P1) gene is associated with restenosis after coronary stenting in Mexican patients / J. M. Fragoso, J. Zuniga-Ramos, M. Arellano-Gonzalez [et al.] // Experimental and Molecular Pathology. - 2015 - Vol. 98, №1 - P. 13-17.

141. The TGF-B1 and IL-10 gene polymorphisms are associated with risk of developing silent myocardial ischemia in the diabetic patients / M. Cruz, J. M. Fragoso, E. Alvarez-Leon [et al.] // Immunol Lett. - 2013 - Vol. 156, №1-2 - P. 18-22.

142. Tobin, M. D. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study / M. D. Tobin, P. S. Braund, P. R. Burton // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 459-467.

143. Topol, E. J. The genetics of heart attack / E. J. Topol // Heart. - 2006. - Vol. 92. - P. 855-861.

144. Transforming growth factor-p1 (C509T, G800A, and T869C) gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in North Indian population: A hospital-based case-control study / P. Kumar, M. Shubham [et al.] // Annals of Indian Academy of Neurology. - 2017 - Vol. 20 - P. 5 - 12.

145. Transforming growth factor p1 (TGFP1) in physiology and pathology / D. Kajdaniuk, B. Marek, H. Borgiel-Marek [et al.] // Endokrynol Pol. - 2013 - Vol. 64, №5 - P. 384-96.

146. Variations of specific non-candidate genes and risk of myocardial infarction: a replication study / W. Koch, P. Hoppmann, A. Schomig [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 147, № 1. - P. 38-41.

147. Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with high-grade glioma susceptibility / M. Wrensch, R. B. Jenkins, J. S. Chang [et al.] // Nat. Genet. -2009. - Vol. 41. - P. 905-908.

148. West of Scotland Coronary Prevention Group. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of highrisk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1339-1342.

149. Woodward, M. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC) / M. Woodward, P. Brindle, H. Tunstall-Pedoe // Heart. - 2007. - Vol. 93. -Р. 172-176.

150. World Health Organization. (2019). World health statistics 2019: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals [Electronic resource]. - WHO, 2019. - 120 р. - URL : https://apps.who.int/iris/handle/10665/324835.

151. World Health Organization. The world health report 2002 - reducing risk, promoting healthy life [Электронный ресурс] / WHO. - Geneve, 2002. - Режим доступа : http://www.who.int/whr/2002/en/whr02_en.pdf.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки

Рисунок 1. Локус 9р21.3, ассоциированный с развитием ИБС (схема)...................22

Рисунок 2. Схема расчета индекса Gensini.................................................................30

Рисунок 3. Динамика прогрессирования коронарного атеросклероза по данным ангиографии у носителей генотипов rs1800470 гена TGF-ß1: А - увеличение индекса Gensini на 20% от исходного; Б - увеличение индекса Gensini на 30% от исходного.......................................................................................................................51

Рисунок 4. Динамика прогрессирования коронарного атеросклероза по данным ангиографии у носителей генотипов rs1333049 локуса 9p21.3: А - увеличение индекса Gensini на 20% от исходного; Б - увеличение индекса Gensini на 30% от исходного.......................................................................................................................51

Рисунок 5. Развитие поздних рестенозов стента у носителей генотипов rs1800470 гена TGF-ß1: А -аллель А/GG; Б - аллель G/АА.......................................................53

Рисунок 6. Развитие поздних рестенозов стента у носителей генотипов rs1333049 локуса 9p21.3: А -аллель G/CC; Б - аллель C/GG.....................................................53

Рисунок 7. Анализ вклада аллеля А rs1800470 гена TGF-ß1 (слева) и гиперхолестеринемии (справа) в прогрессировании атеросклероза КА с помощью ROC- кривых.................................................................................................................61

Рисунок 8. ЭКГ 02.11.2010 г. (при поступлении)......................................................64

Рисунок 9. ЭКГ 02.11.2010 г. (после проведения ЧКВ)............................................66

Рисунок 10. ЭКГ 14.11.2010 г. (при выписке)...........................................................67

Рисунок 11. ЭКГ 26.03.2012 г. (при поступлении)....................................................71

Таблицы

Таблица 1. Риск развития ИМ при наличии отягощенного семейного анамнеза в

исследовании ШТЕКИЕАЯТ.......................................................................................14

Таблица 2. Риск развития ИМ и гены, участвующие в метаболизме ЛПНП..........18

Таблица 3. Характеристика исследуемой группы больных ИМ..............................28

Таблица 4. Распределение генотипов полиморфизмов го1333049 и го1800470 в исследуемой группе больных.......................................................................................31

Таблица 5. Характеристика исследуемых пациентов по возрасту...........................32

Таблица 6. Характеристика мужчин исследуемой группы.......................................34

Таблица 7. Состояние коронарного русла по данным инициальной и повторной ангиографий...................................................................................................................34

Таблица 8. Перечень наборов для генотипированияТадМап®................................36

Таблица 9. Частоты генотипов ОНП участников контрольной группы..................36

Таблица 10. Ассоциация полиморфных вариантов го1800470 гена ТО¥-$1...........41

Таблица 11. Ассоциация полиморфных вариантов го1333049 локуса 9р21.3........42

Таблица 12 Ассоциация полиморфных вариантов го1800470 гена ТО¥-$1............43

Таблица 13. Ассоциация полиморфных вариантов го1333049 локуса 9р21.3........43

Таблица 14. Основные причины изменения количества участников исследования .........................................................................................................................................45

Таблица 15. Распределение носителей генотипов го1800470 и го1333049.............47

Таблица 16. Ассоциация полиморфных вариантов го1800470 гена ТО¥-$1...........48

Таблица 17. Ассоциация полиморфных вариантов го1333049 локуса 9р21.3........49

Таблица 18. Логистическая регрессионная модель с принудительным включением всех факторов риска прогрессирования атеросклероза КА......................................57

Таблица 19. Точность предсказаний ухудшения состояния КА на 20% для шага 1 ......................................................................................................................................... 58

Таблица 20. Сводные данные по модели шаг 1..........................................................59

Таблица 21. Точность предсказаний ухудшения состояния КА для шага 2...........59

Таблица 22. Сводные данные по модели шаг 2..........................................................60

Таблица 23. Площадь под кривой................................................................................61

Таблица 24. Логистическая регрессионная модель с принудительным включением всех факторов риска прогрессирования атеросклероза КА......................................62