Новая мутация рецептора прогестерона: Ее влияние на онтогенез, фертильность и функции рецептора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Агульник, Ирина Юрьевна

• Агульник, Ирина Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Агульник, Ирина Юрьевна

1. ВВЕДЕНИЕ

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1 .Физиология стероидных рецепторов.

2. Гомология между стероидными рецепторами

3.Функциональная характеристика различных районов стероидных рецепторов.

4. Механизм гормональной активации

III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Анализ экзонов 2-8 рецептора прогестерона.

2. Сравнение частоты встречаемости РШЗОЩБ у здоровых женщин и пациенток с раком яичников и груди в китайской и немецкой популяциях.

3. Сравнение встречаемости ргс^тз у здоровых женщин, в популяциях с различной частотой заболевания раком яичников.

4. Сравнение частоты встречаемости рк^тэ аллеля среди популяции фертильных женщин и женщин с идеопатическим бесплоднием.

5. Сравнительный функциональный анализ нормального и мутантного рецепторов прогестерона.

5.1. Сродство нормального и мутантного рецепторов прогестерона к лиганду.

5.2. Определение количества рецептора в клетке.

5.3. Сравнение транскрипционной активности.

5.4. Динамика диссоциации лиганда и рецептора.

5.5. Сравнение стабильности мутантного и нормального рецепторов прогестерона.

V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

VI. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новая мутация рецептора прогестерона: Ее влияние на онтогенез, фертильность и функции рецептора»

Рецептор прогестерона (ПР) играет решающую роль в развитии, дифференцировке и функционировании женской половой системы. У мышей с делецией гена рецептора прогестерона нарушены процессы дифференцировки молочной железы, овуляции, имплантации, отсутствует сексуальное поведение и затронута иммунная система (Lydon et al, 1996). Мутации в генах семейства рецепторов стероидных/тиреоидных гормонов приводят к ряду клинических проявлений, таких как микседема (рецептор гормона щитовидной железы) (Oppenhimer et al, 1979), ERKO синдром (рецептор эстрогена) (Korach et al, 1996), рак простаты и бесплодие у мужчин (рецептор андрогена) (Wilson et al, 1983, Patterson et al, 1994). По-видимому, вследствие того, что ПР исключительно важен для репродуктивных функций млекопитающих, отклонения от дикого типа в гене ПР встречаются чрезвычайно редко. До сих пор не было обнаружено мутаций в гене ПР человека. В представленной работе впервые описаны две новых мутации входящих в мутационный комплекс аллеля гена ПР, называемого PROGINS.

В настоящее время клонировано большинство рецепторов стероидных гормонов, определены их структура и функциональные районы. Установлено, что рецепторы стероидных гормонов содержат лиганд- и ДНК-связывающих домены, соединённые подвижным хиндж районом. Для некоторых рецепторов картированы также районы, ответственные за транскрипционную активацию и репрессию (Meyer et al, 1992, Sartorius et al, 1994); сигналы ядерной транслокации (Guiochon-Mantel et al, 1989), гомо - и гетеро-димеризации (Tetel et al, 1997), участки связывающие ко-репрессоры, ко-активаторы и молекулярные чапероны (Jakson et al, 1997). Изучение мутантного варианта ПР позволит точнее установить значимость районов, в которых произошла мутация, для различных ступений взаимодействия и функционирования рецептора и лиганда. Такой подход использовался и для анализа других стероидных рецепторов. В данной работе сочетается изучение физиологических последствий наличия мутации на уровне целостного организма и функциональных отличий на уровне рецептора.

Ранее было показано, что в популяции здоровых женщин существует вариант гена ПР с инсерцией Alu повтора в интрон G гена рецептора прогестерона, называемый PROGINS (PROGesteron gene INSertion) (Fuqua et al, 1991). Мы предположили, что дополнительные изменения в кодирующей части гена ПР могут изменить функции рецептора и, таким образом, повлиять на риск заболевания раком груди или яичников. Естественно ожидать, что изменения в рецепторе могут также повлиять на репродуктивную функцию, иммунную систему, процессы развития и дифференциации тканей экспрессирующих ПР. Цель работы.

Целью настоящей работы было охарактеризовать структуру аллеля PROGINS гена ПР, охарактеризовать влияние структурных изменений на функцию рецептора и изучить их физиологические последствия.

Для достижения этой цели были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Установить является ли PROGINS аллель ПР фактором риска в возникновении рака груди и рака яичников в различных этнических группах.

2. Проанализировать частоту встречаемости мутантного аллеля ПР у женщин с идиопатическим бесплодием.

3. Определить, существуют ли дополнительные изменения в кодирующей части гена мутантного рецептора прогестерона PROGINS, приводящие к аминокислотным заменам.

4. Изучить функциональную значимость обнаруженных изменений в структуре белка.

Научная новизна.

В работе впервые установлены новые характеристики аллеля PROGINS рецептора прогестерона. Было показано, что наряду с вставкой Alu повтора в интрон G гена рецептора прогестерона, в мутационный комплекс входят синонимическая замена в пятом экзоне и мутация в четвёртом экзоне, приводящая к замене валина 660 на лейцин. При анализе ДНК всех 1603 женщин в данном исследовании установлено, что все три изменения всегда присутствовали вместе. В ходе эпидемиологического исследования пяти этнических групп было впервые показано, что существует достоверная корреляция между частотой алллеля PROGINS и частотой рака яичников в данной популяции. Установлено также, что PROGINS аллель встречается чаще среди пациенток с раком яичников и груди и, таким образом, является фактором риска для этих заболеваний. В случае спорадического рака яичников риск заболевания у носителя PROGINS аллеля является одним из наивысших (3.0) из всех известных факторов риска. Было впервые обнаружено, что PROGINS является фактором риска и в случае идиопатического бесплодия. В ходе функционального анализа было определено, что стабильность рецептора прогестерона изменена в результате мутации. Мутантный рецептор более стабилен в . отсутствии гормона и менее стабилен в присутствии гормона. При этом, сродство рецептора к лиганду, динамика диссоциации рецептора и лиганда, а также взаимодействие с молекулярными чаперонами не меняются в результате мутации. Практическая ценность.

Рак груди является самым распространённым раковым заболеванием у женщин (Muir 1987, N.C.f.H. Statistics 1990). У пациенток с раком яичников наблюдается наивысшая смертность по сравнению со всеми гинекологическими опухалевыми заболеваниями (Boring

1993). При этом, только около 10% заболеваний раком яичников и груди являются наследственными и могут быть предсказаны с помощью анализа мутаций генов В11СА1 и ВКСА2 (Мл1а 1994, рЩгеа1 1994). Для оставшихся 90% спорадических раковых новообразований существует очень ограниченный набор факторов, позволяющих адекватно оценить риск заболевания этими видами рака. Мы установили, что описанный в этой работе аллель является фактором риска для спорадического рака молочной железы и яичников. Мы также обнаружили, что РЯООШБ влияет на фертильность носителей. Таким образом, тестирование на присутствие аллеля РЮОШБ в комбинации с другими факторами риска может выявить женщин, имеющих повышенный риск заболевания раком, для профилактической терапии злокачественных новообразований яичников и молочной железы, а также бесплодия.

Результаты работы докладывались на ежегодных 87 и 88 конференциях Американской Ассоциации Изучения Рака (Вашингтон, США, 1996, Сан Диего, США, 1997), 49 Симпозиуме по Фундаментальному Изучению Рака (Хьюстон, США, 1996), 44 Научном собрании Общества Гинекологических Исследований США (Сан Диего, США, 1997), Годовом Собрании Эндокринологического Общества США (Новый Орлеане, США, 1998), а также на межлабораторных семинарах департамента клеточной биологии и департамента акушерства и гинекологии медицинского колледжа Бэйлор, г.Хьюстон, США, Новосибирского института биоорганической химии, СО РАН, г.Новосибирск и Института цитологии и генетики СО РАН, г.Новосибирск. По материалам диссертации опубликовано и принато в печать 12 работ.

Автор выражает сердечную благодарность научному руководителю диссертации член-корреспонденту РАН д.х.н. Валентину Викторовичу Власову, а также доктору Дирку Кибаку и доктору Нэнси Вайгел.

П. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Генетика», Агульник, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Впервые описан новый аллель рецептора прогестерона, называемый Р1ЮОШ8. Этот аллель отличается от ПР дикого типа вставкой А1и повтора в интрон О гена рецептора прогестерона, синонимической заменой в пятом экзоне и мутацией в четвёртом экзоне, приводящей к замене валина 660 на лейцин.

2. - Впервые установлено, что РЯООШЗ аллель встречается чаще среди пациенток с раком яичников и груди и, таким образом, является фактором риска для этих заболеваний. В случае спорадического рака яичников риск заболевания у носителя РИООШБ аллеля является одним из наивысших -3.0 - из всех известных факторов риска.

3. В пяти этнических группах установлена достоверная корреляция между частотой РИООПЧБ и частотой заболевания раком яичников в соответствующей популяции.

4. В ходе функционального анализа было определено, что стабильность рецептора прогестерона изменена в результате мутации. Мутантный рецептор более стабилен в отсутствии гормона и менее стабилен в присутствии гормона. Сродство рецептора к лиганду, динамика диссоциации рецептора и лиганда, а также взаимодействие с молекулярными чаперонами не меняются в результате мутации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Агульник, Ирина Юрьевна, 1999 год

1. Adler S, Waterman ML, He X, Rosenfeld MG. Steroid Receptor Mediated Inhibition of Rat Prolactin gene Expression Does not Require the Receptor DNA-Binding Domain.// Cell. 1988. 52 (5). 685-695.

2. Agoulnik IY, Cho Y, Niederberger C, Kieback DG, Cooney AJ. Cloning, expression analysis and chromosomal localization of the human nuclear receptor gene GCNF.//FEBS Lett. 1998. 424(1-2). 73-78.

3. Akerblom IE, Slater EP, Beato M, Baxter ID, Mellon PL. Negative regulation by glucocorticoids through interference with a cAMP responsive enhancer.// Science. 1988. 241(4863). 350-353

4. Allan GF, Leng X, Tsai SY, Weigel NL, Edwards DP, Tsai MJ, O'Malley BW. Hormone and antihormone induce distinct conformational changes which are central to steroid receptor activation.// J Biol Chem. 1992. 267 (27). 19513-19520.

5. Aranyi P, Radanyi C, Renoir M, Devin J, Baulieu EE. Covalent Stabilization of the Nontransformed Chick Oviduct Cytosol Progesterone Receptor by Chemical Cross-Linking.//Biochem. 1988. 27 (4) 1335-1336.

6. Arnold SF, Obourn JD, Jaffe H, Notides AC. Serine 167 is the major estradiol-induced phosphorylation site on the human estrogen receptor.// Mol Endocrinol. 1994. 8 (9). 1208-1214.

7. Arriza JL, Weinberger C, Cerelli G, Glaser TM, Handelin BL, Housman DE, Evans RM. Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with the glucocorticoid receptor.// Science. 1987. 237 (4812). 268-275.

8. Bailly A, Le Page C, Rauch M, Milgrom E. Sequence-specific DNA binding Of the progesterone receptor to the uteroglobin gene: effects of hormone, antihormone, and receptor phosphorylation.//EMBO J. 1986. 5 (12). 3235-3241.

9. Baker AR, McDonnell DP, Hughes M, Crisp TM, Mangelsdorf DJ, Haussler MR, Pike JW, Shine J, OMalley BW. Cloning and expression of full-length cDNA encoding human vitamin D receptor.// Proc. Natl. Acad. Sei USA. 1988. 85 (10). 3294-3298.

10. Bannister AJ, Kouzarides T. The CBP co-activator is a histone acetyltransferase.//Nature. 1996. 384 (6610). 641-643.

11. Barent RL, Nair SC, Carr DC, Ruan Y, Rimerman RA, Fulton J, Zhang Y, Smith DF. Analysis of FKBP51/FKBP52 chimeras and mutants for Hsp90 binding and association with progesterone receptor complexes.// Mol Endocrinol. 1998. 12 (3). 342-354.

12. Baulieu EE. Contragestion and other clinical applications of RU 486, an antiprogesterone at the receptor level. // Science. 1989. 245 (4924). 1351-1357.

13. Baulieus E-E. Steroid Hormone Antagonists at the Receptor Level: A Role for the Heat-Shock Protein. //J. Cellw Biochem. 1987. 35 161-174.

14. Becker PB, G.B., Schmid W, Strahle U, Schutz G. In vivo proteinDNA interactions in a glucocorticoid response element require the presence of the hormone. //Nature. 1986. 324 686-688.

15. Benbrrook D, Pfahl M. A novel Thyroid hormone receptor encoded by cDNA clone from a human testis library. // Science, 1987, 238. 788-791.

16. Benhamou B, Garcia T, Lerouge T, Vergezac A, Gofflo D, Bigogne C, Chambon P, Gronemeyer H. A single amino acid that determines the sensitivity of progesterone receptors to RU486. // Science. 1992. 255 (5041). 206-209.

17. Berg JM. DNA Binding Specificity of Steroid Receptors. // Cell. 1989. 57 1065-1068.

18. Binart N, Chambraud B, Levin JM, Gamier J, Baulieu EE. A Highly Charged Sequence of Chick hsp90- A Good Candidate For Interaction with Steroid Receptors. // J Steroid Biochem. 1989. 1 (6). 369-374.

19. Bishop JM. Oncogenes as hormone receptors. // Nature. 1986. 321 (6066). 112-113.

20. Bocquel MT, Kumar V, Strieker C, Chambon P, Gronemeyer H. The contribution of the N-and C-terminal regions of steroid receptors to activation oftranscription is both receptor and cell-specific. // Nucleic Acids Res. 1989. 17 (7). 2581-2595.

21. Bodwell JE, Orti E, Coull JM, Pappin DJ, Smith LI, Swift F. Identification of phosphorylated sites in the mouse glucocorticoid receptor. // J Biol Chem. 1991. 266 (12). 7549-7555.

22. Bradshaw MS, Tsai M-J, O'Malley BW. A Steroid Response Element can Function in the Absence of a Distal Promoter. // Mol. Endocnn. 1988. 2 (12). 1286-1293.

23. Bresnick EH, Dalman FC, Sanchez ER, Pratt WB. Evidence That the 90-kDa Heat- Shock Protein is Necessan for the Steroid Binding Conformation of the L Cell Glucocorticoid Receptor. // J Biol Chem 1989. 264 (9). 4992-4997.

24. Bronnegard M, Poellinger L, Okret S, Wikstrom AC, Bakke O, Gustafsson JA. Characterization and sequence-specific binding to mouse mammary tumor virus DNA of purified activated human glucocorticoid receptor. //Biochem. 1987. 26 (6). 1697-1704.

25. Bullock LP. Animal models of androgen insensitivity. // Adv Exp Med Biol. 1986;196:269-78.

26. Camper SA, Yao YA, Rottman FM. Hormonal regulation of the bovine prolactin promoter in rat pituitaly tumor cells. // J Biol Chem. 1985. 260 (22). 12246- 12251.

27. Carson-Jurica MA, Lee AT, Dobson AW, Conneely OM, Schrader WT, O'Malley BW. Interaction of the chicken progesterone receptor with heat shock protein (HSP) 90. // J Steroid Biochem. 1989. 34 (1-6). 1-9.

28. Chalepakis G, Postma JP, Beato M. A model for hormone receptor binding to the mouse mammary tumour virus regulatory element based on hydroxyl radical footprinting. //Nucleic Acids Res. 1988. 16(21). 10237-10247.

29. Chalepakis G, Arnemann J, Slater E, Bruller HJ, Gross B, Beato M. Differential gene activation by glucocorticoids and progestins through the hormone regulatory element of mouse mammary tumor virus. // Cell. 1988. 53 (3). 371-382.

30. Chandler VL, Maler BA, Yamamoto KR. DNA sequences bound specifically by glucocorticoid receptor m vitro render a heterologous promoter hormone respon-sive in vivo. // Cell. 1983. 33. 489-499.

31. Chang CS, Kokontis J, Liao ST. Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors. // Science. 1988. 240 (4850). 324-327.

32. Chappell PE, Lydon JP, Conneely OM, O'Malley BW, Levine JE. Endocrine defects in mice carrying a null mutation for the progesterone receptor gene.//Endocrinology. 1997. 138 (10). 4147-4152.

33. Charron J, Richard-Foy H, Berard DS, Hager GL, Drouin J. Independent glucocorticoid induction and repression of two contiguous responsive genes. // Mol Cell Biol. 1989. 9 (7). 3127-3131.

34. Chen JD, Evans RM. A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors.//Nature. 1995. 377 (6548). 454-457.

35. Chen JD, Umesono K, Evans RM. SMRT isoforms mediate repression and anti-repression of nuclear receptor heterodimers. // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. 93 (15). 7567-7571.

36. Chen S, Prapapanich V, Rimerman RA, Honore B, Smith DF. Interactions of p60, a mediator of progesterone receptor assembly, with heat shock proteins hsp90 and hsp70 .// Mol Endocrinol. 1996. 10 (6). 682-693.

37. Cheng MY, Hard FU, Martin J, Pollock RA, Kalousek F, Neupert W, Hallberg EM, Hallberg RL, Horwich AL. Mitochondrial heatshock protein hsp60 is essential for assembly of proteins imported into yeast mitochondria. // Nature. 1989. 337(6208) 625-625.

38. Clarke CL, Sutherland RL. Progestin regulation of cellular proliferation. // EndocrRev. 1990. 11 (2). 266-300.

39. Conneely OM, Dobson, Az DW, Carson MA, Maxwell BL, Tsai M-J, Schrader WT, O'Malley BW. Structure-function relationships of the chickenprogesterone receptor. // Molecular Biology of Hormone Action 624th Meeting. 1987.16 683-687.

40. Conneely OM; Sullivan WP, Toft DO, Bimbaumer M, Cook RG, Maxwell BL, Zarucki-Schulz T, Greene GL, Schrader WT, O'Malley BW. Molecular Cloning of the Chicken Progesterone Receptor.// Science. 1986. 233 (4765). 767770.

41. Dahlman-Wright K, Grandien K, Nilsson S, Gustafsson JA, Carlstedt-Duke J. Protein-protein interactions between the DNA-binding domains of nuclear receptors: influence on DNA-binding.// J Steroid Biochem Mol Biol. 1993. 45 (4). 239-250.

42. Dalman FC, Koenig RJ, Perdew GH, Massa E, Pratt WB. In contrast to the glucocorticoid receptor, the thyroid hormone receptor is translated in the DNA binding state and is not associated with hsp90.// J Biol Chem. 1990. 265 (7). 3615-3618.

43. Damm K, Thompson CC, Evans RM. Protein encoded by v-erbA functions as a thyroid-hormone receptor antagonist.// Nature. 1989. 339 (6226) 593-597.

44. Danielian PS, White R, Lees JA, Parker MG. Identification of a conserved region required for hormone dependent transcriptional activation by steroid hormone receptors.// EMBO J. 1992. 11 (3). 1025-1033.

45. Danielsen M, Northrop JP, Ringold GM. The mouse glucocorticoid receptor mapping of functional domains by cloning, sequencing and expression of wildtype and mutant receptor proteins.// EMBO J. 1986. 5 (10) 2513-2522.

46. Danielsen M, Northrop JP, Jonklaas J, Ringold GM. Domains of the glucocorticoid receptor involved in specific and nonspecific deoxyribonucleic acid binding, hormone activation, and transcriptional enhancement.// Mol Endocrinol. 1987. 1 (11). 816-822.

47. Debuire B, Henry C, Bernissa M, Biserte G, Claverie JM, Saule S, Martin P, Stehelin D. Sequencing the erbA Gene Of Avian Etythroblastosis Virus Reareals a New Type of Oncogene. // Science. 1984. 224 (4656). 1456-1459.

48. Denis, M., Poellinger, L, Wikstrorn, A. C., and Gustafsson, J-A. Requirement of hormone for thermal conversion of the glucocorticoid receptor to a DNA-binding state. // Nature. 1988. 333 686-688.

49. Denis M, Gustafsson JA. Translation of glucocorticoid receptor mRNA in vitro yilds a nonactivated protein.// J Biol Chem. 1989. 264 (11) 6005-6008.

50. Denner LA, Weigel NL, Schräder WT, O'Malley BW. Hormone-dependent regulation of chicken progesterone receptor deoxyribonucleic acid binding and phosphorylation.//Endocrinology. 1989. 125 (6). 3051-3058.

51. Denner LA, Schräder WT, O'Malley BW, Weigel NL. Hormonal regulation and identification of chicken progesterone receptor phosphorylation sites. // J Biol Chem. 1990. 265 (27). 16548-16555.

52. Dobson ADW, Conneely OM, Beattie W, Maxwell BL, Mak P, Tsai MJ, Schräder WT, O'Malley BW. Mutational Analysis of the Chicken Progesterone Receptor. // J Biol Chem. 1989. 264 (7). 4207-4211.

53. Dougherty JJ, Rabideau DA, Iannotti AM, Sullivan WP, Toft DO. Identification of the 90kDa substrate of rat liver type II casein kinase with the heat shock protein which binds steroid receptors.// Biochim Biophys Acta . 1987. 927 (1)6583-6587.

54. Drouin J, Charron J, Gagner JP, Jeannotte L, Nemer M, Plante RK, Wränge O. ProBopiomelanocortin gene: a model for negative regulation of transcription by glucocorticoids, J. Cell. BwshenL 35, 293-304.// J Cell Biochem. 1987. 35 (4) 293-304.

55. Durston AJ, Timmermans JPM, Hage WJ, Hendriks HFJ, de Vries NJ, Heideveld M. Retinoic acid causes an anteroposterior transformation in the developing central nervous system.//Nature. 1989. 340 (6229). 140-144.

56. Dynan WS. Modularity in Promoters and Enhancers.// Cell. 1989. 58 (1)1.4.

57. Edwards DP, Altmann M, DeMarzo A, Zhang Y, Weigel NL, Beck CA. Progesterone receptor and the mechanism of action of progesterone antagonists.// J Steroid Biochem Mol Biol. 1995. 53 (1-6). 449-458.

58. Eilers M, Picard D, Yamamoto KR, Bishop JM. Chimearas of Myc oncoprotein and steroid receptors cause hormone-dependent transformation of cells.// Nature. 1989. 340 66-68.

59. El-Ashry D, Ohate SA, Nordeen SK, Edwards DP. Human Progesterone Receptor Complexed with the Antagonist RU486 Binds to Hormone Response Elements in a Structurally Altered Form.// Mol Endocrinol. 1989. 3 (10). 15451558.

60. Elledge SJ, Richman R, Hall FL, Williams RT, Lodgson N, Harper JW. CDK2 encodes a 33-kDa cyclin A-associated protein kinase and is expressed before CDC2 in the cell cycle.// Proc Natl Acad Sei USA. 1992. 89 (7). 29072911.

61. Eriksson P, Wränge O. Protein-Protein Contacts in the Glucocorticoid Receptor Homodimer Influence Its DNA Binding Properties.// J Biol Chem. 1990. 265 (6) 3535-3542.

62. Evans RM. The Steroid and Thyroid Hormone Receptor Superfamily.// Science. 1998. 240 (4854) 889-895.

63. Evans R M. The w-erbA oncogene is a thyroid hormone receptor antagonist.// Int J Cancer. 1989. 4 26-28.

64. Fawell SE, Lees JA, White R, Parker MG. Characterization and Colocalization of Steroid Binding and Dimerization Activities in the Mouse Estrogen Receptor.// Cell. 1990. 60 953-962.

65. Forman BM, Yang CR, Au M, Casanova J, Ghysdael J, Samuels HH. A Domain Containing Leucine Zipper-Like Motifs Mediate Novel in vivo Interactions between the Thyroid Hormone and Retinoic Acid Receptors.// Mol Endocrinol. 1989. 3 (10). 1615-1626.

66. Freedman LP, Luisi BF, Korszun ZR, Basavappa R, Sigler PB, Yamamoto KR. The function and structure of the metal coordination sites within the glucocorticoid receptor DNA binding domain.// Nature. 1988. 334 (6182) 543546.

67. Frydman R, Fernandez H, Pons JC, Ulmann A. Mifeprisone (RU486) and therapeutic late pregnancy termination: a double-blind study of two different doses.//Hum Reprod. 1988. 3 803-806.

68. Fujimoto J, Ichigo S, Hirose R, Sakaguchi H, Tamaya T. Clinical implication of expression of progesterone receptor form A and B mRNAs in secondary spreading of gynecologic cancers. // J Steroid Biochem Mol Biol. 1997 Aug;62(5-6):449-54.

69. Funder JW. Adrenal Steroids: New Answers, New Questions.// Science. 1987. 237 (4812). 236-237.

70. Gasc JM, Renoir JM, Faber LE, Delahaye F, Baulieu EE. Nuclear localization of 2 steroid receptor-associated proteins, hsp90 and p59.// Exp Cell Res. 1990. 186 (2)362-367.

71. Giangrande PH, Pollio G, McDonnell DP. Mapping and characterization of the functional domains responsible for the differential activity of the A and B isoforms of the human progesterone receptor.// J Biol Chem. 1997. 272 (52). 32889-32900.

72. Giguere V, Hollenberg SM, Rosenfeld MG, Evans RM. Functional Domains-of the Human Glucocorticoid Receptor.// Cell. 1986. 46 645-652.

73. Giguere V, Ong ES, Segui P, Evans RM. Identification of a receptor for the morphogen retinoic acid.//Nature. 1987. 330 (6149). 624-629.

74. Giguere V, Yang N, Segui P, Evans RM. Identification of a new class of steroid hormone receptors.//Nature. 1988. 331 91-94.

75. Glineur C, Bailly M, Ghysdael J. The c-erbA alpha-encoded thyroid hormone receptor is phosphorylated in its amino terminal domain by casein kinase II.//Oncogene. 1989. 4 (10). 1247-1254.

76. Godowski PJ, Picard D, Yamamoto KR. Signal Transduction and Transcriptional Regulation by Glucocorticoid Receptor-LexA Fusion Proteins.// Science. 1988. 241 812-816.

77. Gorden MS, Notides AC. Computer modeling of estradiol interactions with the estrogen receptor.//J. Steroid Biochem. 1986. 25 177-181.

78. Gorski J, Toft D, Shyamala G, Smith D, Notides A. Hormone Receptors: studies on the interaction of estrogen with the uterus.// Recent Prog Horrn Res. 1968. 24 45-80.

79. Gottlieb B, Trifiro M, Lumbroso R, Pinsky L. The androgen receptor gene mutations database.//Nucleic Acids Res. 1997. 25 (1). 158-162.

80. Gowland PL, Buetti E. Mutations in the hormone regulatory element of mouse mammary tumor virus differentially affect the response to progestins, androgens, and glucocorticoids.//Mol Cell Biol. 1989. 9 (9). 3999-4008.

81. Graupner G, Wills KN, Tzukerman M, Zhang XK, Pfahl M. Dual regulatoxy role for thyroid-hormone receptors allows control of retinoic-acid receptor actierity.//Nature. 1989. 340 (6235). 653-656.

82. Green S, Chambon PA. Superfamily of potentially oncogenic hormone receptors.//Nature. 1986. 324 (6098). 615-617.

83. Green S, Kumar V, Theulaz I, Wahli W, Chambon P. The N-terminal DNA-binding 'zinc finger' Of the oestrogen and glucocorticoid receptors determines target gene specificity.// EMBO J. 1988. 7 (10). 3037-3044.

84. Green S, Chambon P. Chimeric Receptors Used to Probe the DNA-binding Domain of the Estrogen and Glucocorticoid Receptors.// Cancer Res. (suppl). 1989. 49 2282-2285.

85. Grogy WW, Schrader, O'Malley BW, Rversible dissociation of chick oviduck progesterone subunits. // Adv Exp Med Biol, 205, 351-371.

86. Gronemeyer H, Turcotte B, Quirin-Stricker C, Bocquel MT, Meyer ME, Krozowski Z, Jeltsch JM, Lerouge T, Gamier JM, Chambon P. The chicken progesterone receptor: sequence, expression and functional analysis.// EMBO. 1987. 6 (13). 3985-3994.

87. Groyer A, Schweizer-Groyer G, Capepond F, Mariller M, Baulieu EE. Antiglucocorticoid effects suggest why steroid hormone is required to bind DNA in vivo but not in vitro.// Nature. 1987. 328 625-626.

88. Guiochon-Mantel A, Loosfelt H, Lescop P, Sar S, Atger M, Perrot-Applanat M, Milgrom E. Mechanisms of Nuclear Localization of the Progesterone Receptor Evidence for Interaction between monomers.// Cell. 1989. 57 (7) 1147-1154.

89. Gusttaffson JA, Wilkstrom AC, Denis M. The non-activated glucocrticoid receptor-structure and activation.// J Steroid Biochem. 1989. 34 (1-6). 53-62.

90. Ham J, Thomson A, Needham M, Webb P, Parker M. Characterization of response elements for androgens, glucocorticoids, and progestins in mouse mammawy tumour virus.//Nucleic Acids Res. 1988. 16(12). 5263-5276.

91. Haussler MR, Mangelsdorf DJ, Yamaoka K, Allegretto EA, Komm BS, Telpening CM, McDonnell DP, Pike JW, O'Malley BW. Molecular Characterization and Actions of the Vitamin D Hormone Receptor.// Steroid Hormone Action. 1988. 247- 268.

92. Hollenberg SM, Weinberger C, Ong ES, Cerelli G, Oro A, Lebo R, Thompson EB, Rosenfeld M. Primary structure and expression of a functional human glucocorticoid receptor cDNA.//Nature. 1985. 318 635-641.

93. Hollenberg SM, Giguere V, Sequi P, Evans RM. Colocalization of DNA-binding and transcriptional activation functions in the human glucocorticoid receptor.// Cell. 1987. 4939-4946.

94. Hollenberg SM, Giguere V, Evans RM. Identification of Two Regions ofthe Human Glucocorticoid Receptor Hormone Binding Domain That BlockActiva-tion.// CancerRes. (suppl). 1989. 49. 2292-2294.

95. Horwitz KB, Jackson TA, Bain DL, Richer JK, Takimoto GS, Tung L. Nuclear receptor coactivators and corepressors.// Mol Endocrinol. 1996. 10 (10). 1167-1177.

96. Howard KJ, Distelhorst CW. Evidence for Intracellular association of the Glucocorticoid Receptor with the 90-kDa Heat Shock Protein.// J. BioL Chem. 1988. 263 (7). 3474-3481.

97. Huckaby C, Conneely O, Beattie WG, Dobsons ADW, Tsai MJ, O'Malley BW. Structure of the chromosomal chicken progesterone receptor gene.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1987. 84 8380-8384.

98. Hughes MR, Malloy PJ, Kieback DG, Kesterson RA, Pike JW, Feldman D, O'Malley BW. Point mutations in the human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets.// Science. 1988. 242 (4886). 1702-1705.

99. Humphreys RC, Lydon J, OMalley BW, Rosen JM. Mammary gland development is mediated by both stromal and epithelial progesterone receptors.// Mol Endocrinol. 1997. 11 (6). 801-811.

100. Hurd C, Moudgil VK. Characterization of R5020 and RU486 binding to progesterone receptor from calf uterus.// Biochemistry. 1988. 27. 3618-3623.

101. Jenster G, Spencer TE, Burcin MM, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW. Steroid receptor induction of gene transcription: a two-step model.// Proc Natl Acad Sci USA. 1997. 94 (15). 7879-7884.

102. Joab I, Radanyi C, Renoir M, Bochou T, Maria-Grazia C, Binart N, Mester J, Baulieu EE. Common non-hormone binding component in nontrans. formed chick oviduct receptors of four steroid hormones.// Nature. 1984. 308 850853.

103. Johnson J, Corbisier R, Stensgard B, Toft D. The involvement of p23, hsp90, and immunophilins in the assembly of progesterone receptor complexes.// J Steroid Biochem Mol Biol. 1996. 156 (1-6). 31-37.

104. Hughes MR, Malloy PJ, Kieback DG, Kesterson RA, Pike JW, Feldman D, O'Malley BW. Point mutations in the human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets.//Science. 1988. 242 (4886). 1702-1705.

105. Humphreys RC, Lydon J, OMalley BW, Rosen JM. Mammary gland development is mediated by both stromal and epithelial progesterone receptors.// Mol Endocrinol. 1997. 11 (6). 801-811.

106. Hurd C, Moudgil VK. Characterization of R5020 and RU486 binding to progesterone receptor from calf uterus.// Biochemistry. 1988. 27. 3618-3623.

107. Jenster G, Spencer TE, Burcin MM, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW. Steroid receptor induction of gene transcription: a two-step model.// Proc Natl Acad Sci USA. 1997. 94 (15). 7879-7884.

108. Joab I, Radanyi C, Renoir M, Bochou T, Maria-Grazia C, Binart N, Mester J, Baulieu EE. Common non-hormone binding component in nontrans. formed chick oviduct receptors of four steroid hormones.// Nature. 1984. 308 850853.

109. Johnson J, Corbisier R, Stensgard B, Toft D. The involvement of p23, hsp90, and immunophilins in the assembly of progesterone receptor complexes.// J Steroid Biochem Mol Biol. 1996. 156 (1-6). 31-37.

110. Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P. Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B.//EMBO J. 1990. 9 (5). 1603-1614.

111. Kemppainen JA, Lane MV, Sar M, Wilson EM. Androgen receptor phosphorylation, turnover, nuclear transport, and transcriptional activation. Specificity for steroids and antihormones.// J Biol Chem. 1992. 267 (2). 968-974.

112. King WL, Green GL. Monoclonal antibodies localize oestrogen receptor in the nuclei of target cells.//Nature. 1984. 307 745-749.

113. Klein-Hitpass L, Tsai SY, Greene GL, Clark JH, Tsai MJ, O'Malley BW. Specific Binding of Estrogen Receptor to the Estrogen Response Element.//Mol. and Cell. Biol. 1989. 9 (1). 43-49.

114. Klein-Hitpass L, Tsai SY, Weigel NL, Allan GF, Riley D, Rodriguez R, Schrader WT, Tsai MJ, O'Malley BW. The Progesterone Receptor Stimulates Cell-Free Transcription by Enhancing the Fonnation of a Stable Preinitiation Complex.//Cell. 1990. 60(2)247-257.

115. Klock G, Strahle U, Schutz G. Oestrogen and glucocorticoid responsive elements are closely related but distinct.//Nature. 1987. 329 (6141). 734-736.

116. Koike S, Sakai M, Muramatsu M. Molecular cloning and characterization of rat estrogen receptor cDNA.//NAR. 1987. 15 (6). 7889-7893.

117. Korach KS, Couse JF, Curtis SW, Washburn TF et al. Estrogen receptor gene disruption: molecular characterization and experimental and clinical phenotypes. //Recent progress in hormone research. 1996. 51, 159-187.

118. Kost SL, Smith DF, Sullivan WP, Welch WJ, Toft DO. Binding Of Heat Shock Proteins to the Avian Progesterone Receptor.//Mol. and Cell. Biol. 1989. 9 (9). 3829-3838.

119. Koyasu S, Nishida E, Kadowaki T, Matsuzaki F, Iida K, Harada F, Kasuga M, Sakai H, Yahara I. Two mammalian heat shock proteins, hsp90 and hsplOO, are actin-binding proteins.//Proc. Natl. Acad. SciUSA. 1986. 83. 8054-8058.

120. Krust A, Kastner P, Petkovich M, Zelent A, Chambon P. A third human retinoic acid receptor, hRAR-gamma.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. 86 (14). 5310-5314.

121. Kumar V, Green S, Staub A, Chambon P. Localisation of the oestradiol-binding and putative DNA-binding domains of the human oestrogen receptor.//EMBO. 1986. 5 (9). 2231-2236.

122. Kumar V, Green S, Stack G, Berry M, Jin JR, Chambon P. Functional Domains of the Human Estrogen Receptor.//Cell. 1987. 51(6). 941-951.

123. Mader S, Kumar V, de Verneuil H, Chambon P. Three amino acids of the oestrogen receptor are essential to its ability to distinguish an oestrogen from a glucocorticoid responsive element.//Nature. 1989. 338 (6212). 271-274.

124. Maggi A, Schräder WT, O'Malley BW. Progesterone-binding Sites of the Chicken Oviduct Receptor.//J. BiotChem. 1984. 259(17). 10956-10966.

125. Mani SK, Allen JM, Clark JH, Blaustein JD, O'Malley BW. Convergent pathways for steroid hormone- and neurotransmitter-induced rat sexual behavior.//Science. 1994. 265 (5176). 1246-1249.

126. Mani SK, Blaustein JD, O'Malley BW. Progesterone receptor function from a behavioral perspective.// Horm Behav. 1997. 31 (3). 244-255.

127. Maniatis T, Goodbourn S, Fischer JA. Regulation of Inducible and Tissuespecific Gene Expression.//Science. 1987. 236(4806). 1237-1244.

128. Maxwell BL, McDonnell DP, Conneely OM, Schulz TZ, Greene GL, O'Malley BW. Structural Organization and Regulation of the Chicken Estrogen Receptor.//Mol. Endocrin. 1987. 1 (1). 25-35.

129. McDonnell DP, Mangelsdorf DJ, Pike JW, Haussler MR, O'Malley BW. Molecular Cloning of cDNA Encoding the Avian Receptor for Vitamin D./ /Science. 1987. 235 (4793). 1214-1217.

130. McDonnell DP, Scott RA, Kerner SA, O'Malley BW, Pike JW. Functional Domains of the Human Vitamin D3 Receptor Regulate Osteocalcin Gene Expression.// Mol. Endocrins. 1989. 3 (4). 635-644.

131. McDonnell DP, Goldman ME. RU486 exerts antiestrogenic activities through a novel progesterone receptor A form-mediated mechanism.// J Biol Chem. 1994. 269 (16). 11945-11949.

132. McDonnell DP, Clemm DL, Imhof MO. Definition of the cellular mechanisms which distinguish between hormone and antihormone activated steroid receptors.// Semin Cancer Biol. 1994. 5 (5). 327-336.

133. McDonnell DP, Clemm DL, Hermann T, Goldman ME, Pike JW. Analysis of estrogen receptor function in vitro reveals three distinct classes of antiestrogens.//Mol Endocrinol. 1995. 9 (6). 659-669.

134. Medici N, Minucci S, Nigro V, Abbondanza C, Armetta I, Molinari AM, Puca GA. Metal Binding Sites of the Estradiol Receptor from Calf Uterus and Their Possible Role in the Regulation of Receptor Function.//Biochem. 1989. 28(1). 212-219.

135. Mendel DB, Orti E. Isoform Composition and Stoichiometly of the 90-kDa Heat Shock Protein Associated with Glucocorticoid Receptors.// J. Biol. Chem. 1988. 263 (14). 6695-6702.

136. Meshinchi S, Pratt WB. Evidence that removal of an endogenous metal that stabilizes the untransformed glucocorticoid receptor in cytosol allows ligand-in-dependent receptor transformation.// J Steroid Biochem. 1989. 34 (1-6). 315317.

137. Metzger D, White JH, Chambon P. The human oestrogen receptor functions in yeast.//Nature. 1988. 334 31-36.

138. Metzger D, Berry M, Ali S, Chambon P. Effect of antagonists on DNA binding properties of the human estrogen receptor in vitro and in vivo.// Mol Endocrinol. 1995. 9 (5). 579-591.

139. Meyer ME, Pornon A, Ji JW, Bocquel MT, Chambon P, Gronemeyer H. Agonistic and antagonistic activities of RU486 on the functions of the human progesterone receptor.//EMBO J. 1990. 9 (12). 3923-3932.

140. Meyer ME, Quirin-Stricker C, Lerouge T, Bocquel MT, Gronemeyer H. A limiting factor mediates the differential activation of promoters by the human progesterone receptor isoforms.//J Biol Chem. 1992. 267(15). 10882-10887.

141. Miesfeld R, Rusconi S, Godowski PJ, Maler BA, Okret S, Wikstroem AC, Gustafsson JA, Yamamoto KR. Genetic complementation of a glucocorticoid receptor deficiency by expression of cloned receptor cDNA. Source.// Cell. 1986. 46 (3). 389-399.

142. Miesfeld R, Godowski PJ, Maler BA, Yamamoto KR. Glucocorticoid Receptor Mutants That Define a Small Region Sufficient for Enhancer Activation.// Science. 1987. 236 423-427.

143. Miller J, McLachlan AD, Klug A. Repetitive zinc-binding domains in the protein transcription factor IIIA from Xenopus oocytes.// EMBO. 1985. 4. 16091614.

144. Misrahi M, Atger M, d'Auriol L, Loosfelt H, Meriel C, Fridlansky F, Guiochon-Mantel A, Galibert F, Milgrom E. Complete Amino Acid Sequence of the Progesterone Receptor Deduced from Cloned cDNA.// Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1987. 143 (2). 740-748.

145. Misrahi M, Loosfelt H, Atger M, Meriel C, Zerah V, Dessen P, Milgrom E. Organisation of the entire rabbit progesterone receptor mRNA and of the promoter and 5' nanking region of the gene.// Nucleic Acids Res. 1988. 16 (12). 5459-5472.

146. Moudgil YK, Anter MJ, Hurd C. Mammalian Progesterone Receptor Shows Differential Sensitivity to Sulfhydgl Group Modifying Agents When Bound to Agonist and Antagonist Ligands.// J Biol Chem. 1989. 264 (4). 22032211.

147. Mukhopadhyay NK, Price DJ, Kyriakis JM, Pelech S, Sanghera J, Avruch J. An array of insulin-activated, proline-directed serine/threonine protein kinases phosphorylate the p70 S6 kinase.// J Biol Chem. 1992. 267 (5). 3325.

148. Munck A, Brinck-Johnsen T. Specific and non specific phisicochemical interactions of glucocorticoids and related steroids with rat thymus cell in vitro.// J. Biol Chem. 1968. 243 (21). 5556-5565.

149. Murray JC, Smith RF, Ardinger HA, Weinberger C. RFLP for the glucocorticoid receptor (GRL) located at 5qll-5ql3.// Nucleic Asids Research. 1987. 15 (16). 6765.

150. Nemoto T, Oharanemoto Y, Denis M, Gustafsson J. The trnsformed glucocorticoid receptor has a lower steroid-binding affinity than the nontransformed receptor.//Biochem. 1990. 29. 1880-1886.

151. Nazareth LV, Weigel NL. Activation of the human androgen receptor through a proteine kinase A signalling pathway.// J. Biol Chem. 1996. 271(22). 19900-19907.

152. Northrop JP, Gametchu B, Harrison RW, Ringold GM. Characterization of wild type and mutant glucocorticoid receptors from rat gepatoma and mouse lpuphoma cells.// J. Brot Chem. 1985.260(10).6398-6403.

153. O'Malley BW. Dig eucariotic steroid receptors evolve from intracrine gene regulators?// Endocrs. 1989.125(3). 1119-1120.

154. O'Malley BW, Schrader WT, Mani S., Smith C, Weigel NL, Conneely OM, Clark JH An alternetive ligand-independent pathway for activation of steroid receptors.//Recent Prog Horm Res. 1995. 50. 333-347.

155. Ogryzko VV, Schiltz RL, Russanova V, Howard BH, Nakatani Y. The transcriptional coactivators p300 and CBP are histone acetyltransferases.// Cell/ 1996. 87 (5). 953-959.

156. Oppermann H, Levinson W, Bishop JM. A cellular protein that associates with the transforming protein of Rous sarcoma virs is also a heat-shock protein.//Proc. Natls Acad. Sci USA. 1981. 78. 1067-1071.

157. Oro AE, Hollenberg SM, Evans RM. Transcriptional Inhibition by a Glucocorticoid Receptor-b-Galactosidase Fusion Protein.// Cell. 1988. 55 (6). 1109-114.

158. Otten AD, Sanders MM, McKnight GS. The MMTV LTR promoter is induced by progesterone and dihydrotestosterone but not by estrogen.// Mol Endocrinol. 1988. 2 (2). 143-147.

159. Onate SA, Prendergast P, Wagner JP, Nissen M, Reeves R, Pettijohn DE, Edwards DP. The DNA-bending protein HMG-1 enhances progesterone receptor binding to its target DNA sequences.//Mol Cell Biol. 1994. 14 (5). 3376-3391.

160. Oppenheimer JH. Thyroid hormone action at the cellular level.// Science. 1979. 203. 971-979.

161. Patel PD, Sherman TG, Goldman DJ, Watson SJ. Molecular Cloning of a Mineralocorticoid (Type I) Receptor Complementary DNA from Rat Hippocampus.//Mol Endocrinol. 1989.3 (11). 1877-1885.

162. Patterson MN, Hughes IA, Gottlieb B, Pinsky L. The androgen receptor gene mutations database. Nucleic Acids Res. 1994 Sep;22(17):3560-2.

163. Perrot-Applanat M, Logeat F, Groyer-Picard MT, Milgrom E. Immunocytochemical study of mammalian progesterone receptor using monoclonal antibodies.//Endovinot. 1985. 116 1473-1484.

164. Perrot-Applanat M, Groyer-Picard MT, Logeat F, Milgrom E. Ultrastructural localization of the progesterone receptor by an immunogold method: effect of hormone administration.//! Cell Biol. 1986. 102. 1191-1199.

165. Petkovich M, Brand NJ, Krust A, Chambon P. A human retinoic acid receptor which belongs to the family of nuclear receptors.//Nature. 1987. 330 (6147). 444-450.

166. Picard D, Salser SJ, Yarnamoto K R. A movable and regulable inactiva-tion function within the steroid binding domain of the glucocorticoid receptor.// Cell. 1988. 54 (7). 1073-1080.

167. Pike JW, Sleator NM. Hormone-dependent phosphorylation of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in mouse fibroblasts.// Biochem Biophys Res Commun. 1985. 131 (1). 378-385.

168. Poletti A, Weigel NL. Identification of a hormone-dependent phosphorylation site adjacent to the DNA-binding domain of the chicken progesterone receptor.// Mol Endocrinol. 1993. 7 (2). 241-246.

169. Ponglikitmongkol M, Green S, Charnbon P. Genomic organization of the human oestrogen receptor gene.// EMBO J. 1988. 7 (11). 3385-3388.

170. Ponta, H, Kermedym N, Skroch P, Hynes NE, Groner B. Hormonal response region of the mouse mammal tumor virus long terminal repeat can be dissociated from the proviral promoter and has enhancer properties.// Proc. Nail. Acad SCLUSA. 1985. 84 (1020-1024).

171. Power RF, Mani SK, Codina J, Conneely OM, O'Malley BW. Dopaminergic and ligand-independent activation of steroid hormone receptors./Science. 1991.254(5038). 1636-1639.

172. Power RF, Lydon JP, Conneely OM, OMalley BW. Dopamine activation of an orphan of the steroid receptor superfamily.// Science. 1991. 252 (5012). 1546-1548.

173. Radanyi C, Renoir JM, Sabbah M, Baulieu EE. Chick Heat-shock Protein of Mr = 90,000 Free or Released from Progesterone Receptor, is in a Dimeric Form.//J. Biol. Chem. 1989. 264 (5). 2568-2573.

174. Ragsdale JCW, Petkovich M, Gates PB, Chambon P, Brockes JP. Identification of a novel retinoic acid receptor in regenerative tissues of the newt.//Nature. 1989. 3341 654-657.

175. Reichman ME, Foster CM, Eisen LP, Eisen HJ, Torain BF, Simons SSJr. Limited proteolysis of couralently labeled glucocorticoid receptors as a probe of receptor structure.// Biochemistry. 1984. 23 (22). 5376-5384.

176. Renkawitz R, Schutz G, von der Ahe D, Beato M. Sequences in the promoter region of the chicken lgsozyme gene required for steroid regulation and receptor binding.// Cell. 1984. 37 503-510.

177. Renoir JM, Radanyi C, Baulieu EE. The antiprogesterone RU486 stabilizes the heterooligomeric non-DNA-binding, 8S-form of the rabbit uterus citosol progesterone receptor.// Steroids. 1989. 53 (1-2). 1-20.

178. Rexin M, Busch W, Gehring U. Chemical cross-linking of heteromeric glucocorticoid receptors.//Biochem. 1988. 27. 5593-5601.

179. Riehl RM, Sullivan WP, Vroman BT, Bauer VJ, Pearson GR, Toft DO. Immunological evidence that the nonhormone binding component of avian steroid receptors exists in a wide range Of tissues and species.// Biochemistry. 1985. 24 6586-6591.

180. Rodriguez R, Carson MA, Weigel NL, O'Malley BW, Schräder WT. Hormone-induced changes in the in vitro dna binding activity of the chicken progesterone receptor.//Mol. Endocnn. 1989. 3 (2). 356-362.

181. Rodriguez R, Weigel NL, O'Malley BW, Schräder WT. Dimerization of the chicken progesterone receptor: evidence for a hormone independent dimerization domain.//Mol. Endocnnol. 1990. 4(12):1782-1790

182. Rories C, Speisberg TC. Ovarian steroid action on gene ex-peression: Mechanisms and Models.//Annu. Rev. Physiol. 1989. 51 653-681.

183. Rusconi S, Yamamoto KR. Functional dissection of the hormone and DNA binding activities of the glucocorticoid receptor.// EMBO. 1987. 6 (5). 1309-1315.

184. Sakai DD, Helms S, Carlstedt-Duke J, Gustafsson JA, Rottman FM, Yamamoto KR. Hormone-mediated repression: a negative glucocorticoid response element from the bovine prolactin gene.// Genes & Dev. 1988. 2. 11441154.

185. Sanchez ER, Redmond T, Scherrer LC, Bresnick EH, Welsh MJ, Pratt WB. Evidence that the 90-kilodalton heat shock protein is associated with tubulin-containing complexes in L cell cytosol and in intact PtK cells.//Mol. Endocrin. 1988. 2 (8). 756-760.

186. Sap J, Munoz A, Schmitt J, Stunnenberg H, Vennstrom B. Repression of transcription mediated at a thyroid hormone response element by the v-erb-A oncogene product.//Nature. 1989. 340 242-244.

187. Schauer M, Chalepakis G, Willmann T, Beato M. Binding of hormone accelerates the kinetics of glucocorticoid and progesterone receptor binding to DNA.//Proc. Natl. Acad. Sei. 1989. 86 1123-1127.

188. Scheidereit C, Geisse S, Westphal HM, Beato M. The glucocorticoid receptor binds to defined nucleotide sequences near the promoter of mouse mammary tumor virus.// Nature. 1983. 304 749-752.

189. Schuchard M, Subramaniam M, Ruesink T, Speisberg TC. Nuclear matrix localization and specific matrix DNA binding by receptor binding factor 1 of the avian oviduct progesterone receptor.//Biochemistry. 1991. 30 (39). 9516-9522.

190. Schuh S, Yonemoto W, Brugge J, Bauer VJ, Riehl RM, Sullivan WP, Toft DO. A 90,000-dalton binding protein common to both steroid receptors and the Rous sarcoma virus transforming protein, pp60v-src.// J. Biol. Chem. 1985. 260. 14292-14296.

191. Schule R, Muller M, Kaltschmidt C, Renkawitz R. Many Transcription Factors Interact Synergistically with Steroid Receptors.// Science. 1988. 242. 1418-1420.

192. Schwabe JW, Neuhaus D, Rhodes D. Solution structure of the DNA-binding domain of the oestrogen receptor.//Nature. 1990. 348 (6300). 458-461.

193. Severne Y, Wieland S, Schaffner W, Rusconi S. Metal binding 'finger' structures in the glucocorticoid receptor defined by site-directed mutagenesis.// EMBO J. 1988. 7 (8). 2503-2508.

194. Shendan PL, Francis MD, Horwitz KB. Synthesis of human progesterone receptors in T47D cells, nascent A- and B-receptors are active without aphosphorylation-dependent post-translational maturation step.// J Biol Chem1989. 264 (12). 7054-7058.

195. Simons SS Jr, Sistare FD, Chakraborti PK. Steroid binding activity is retained in a 16-kDa fragment of the steroid binding domain of rat glucocorticoid receptors.//J. Biol. Chem. 1989. 264 (24). 14493-14497.

196. Smith LI, Bodwell JE, Mendel DB, Ciardelli T, North WG, Munck A. Identification of cysteine-644 as the covalent site of attachment of dexamethasone 21-mesylate to murine glucocorticoid receptors in WEHI-7 cells.// Biochem. 1988. 27. 3747-3753.

197. SmithDF, McCormick DJ, Toft DO. Studies with antibodies against the conserved cysteine region of progesterone receptor.// J. Steroid Biochem. 1988. 30 1-7.

198. Smith DF, Faber LE, Toft, DO. Purification of unactivated progesterone receptor and identification of novel receptor-associated proteins.// J. Biol. Chem.1990. 265 3996-4003.

199. Smith DF. Dynamics of heat shock protein 90-progesterone receptor binding and the disactivation loop model for steroid receptor complexes.// Molec Endocrinol. 1993. 7(11). 1418-1429.

200. Smith DF, Whitesell L, Nair SC, Chen S, Prapapanich V, Rimerman RA. Progesterone receptor structure and function altered by geldanamycin, an hsp90-binding agent.//Mol Cell Biol. 1995. 15 (12). 6804-6812.

201. Tai PK, Maeda Y, Nakao K, Wakirn NG, Duhring JL, Faber LE. A 59-kilodalton protein associated with progestin, estrogen, androgen, and glucocorticoid receptor.//Biochemistr. 1986. 25. 5269-5275.

202. Tasset D, Tora L, Fromental C, Scheer E, Chambon P. Distinct classes of transcriptional activating domains function by different mechanisms.// Cell. 1990. 62 (6). 1177-1187.

203. Terakawa N, Sbimizu I, Tanizawa 0, Matsumoto K. RU486, a progestin antagonist, binds to progesterone receptors in a human endometrial cancer cell line and reverses the growth inhibition by progestins.// J Steroid Biochem. 1988. 31 161-166.

204. Theveny B, Bailly A, Rauch C, Detain E, Milgrom E. Association of DNA-bound progesterone receptors.//Nature. 1987. 329 79-81.

205. Thompson CC, Weinberger C, Lebo R, Evans RM. Identification of a novel thyroid hormone receptor expressed in the mammalian central nervous system.//Science. 1987. 237(4822). 1610-1614.

206. Tora L, Gronenmeyer H, Turcotte B, Gaub MP, Chambón P. The N-terminal region of the chicken progesterone receptor specifies target gene activation.//Nature. 1988. 333 185-188.

207. Tora L, Mullick A, Metzger D, Ponglikitmongkol M, Park I, Chambón P. The cloned human estrogen receptor contains a mutation which alters its hormone binding properties.//EMBO J. 1989. 8(7). 1981-1986.

208. Tsai SY, Carlstedt-Duke J, Weigel NL, Dahlman K, Gufstafsson JA, Tsai MJ, O'Malley BW. Molecular interactions of steroid hormone receptor with its enhancer element: evidence for receptor dimer formation.// Cell. 1988. 55 361369.

209. Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW. Cooperative Binding of Steroid Hormone Receptors Contributes to Transcriptional Synergism at Target Enhancer Elements.//Cell. 1989. 57 443-448.

210. Umesono K, Giguere V, Glass CK, Rosenfeld MG, Evans RJVL Retinoic acid and-thyroid hormone induce gene expression through a common respon-sive element.//Nature. 1988. 336 (6196). 262-265.

211. Vanderbilt JN, Miesfeld R, Mater BA, Yamamoto KR. Intracellular receptor concentration limits glucocorticoid-dependent enhancer activity.// Mol. Endocrinol. 1987. 1 (1). 68-74.

212. Vegeto E, Allan GF, Schräder WT, Tsai MJ, McDonnell DP, O'Malley BW. The mechanism of RU486 antagonism is dependent on the conformation of thecarboxy-terminal tail of the human progesterone receptor.// Cell. 1992. 69 (4). 703-713.

213. Vegeto E, Shahbaz MM, Wen DX, Goldman ME, O'Malley BW, McDonnell DP. Human progesterone receptor A form is a cell- and promoter-specific repressor of human progesterone receptor B function.// Mol Endocrinol. 1993. 7 (10). 1244-1255.

214. Walter P, Green S, Greene G, Krust A, Bornert JM, Jeltsch JM, Staub A, Jensen E, Scrace G, Waterfield M, Chambon P. Cloning of the human estrogen receptor cDNA.// Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1985. 82 7889-7893.

215. Wang LH, Tsai SY, Cook RG, Beattie WG, Tsai MJ, O'Malley BW. COUP transcription factor is a member of the steroid receptor superfamily.// Nature. 1989. 340 163-166.

216. Washburn T, Hocutt A, Brautigan DL, Korach KS. Uterine estrogen receptor in vivo: phosphorylation of nuclear specific forms on serine residues.// Mol Endocrinol. 1991. 5 (2). 235-242.

217. Watson MA, Milbrandt J. The NGFI-B gene, a transcriptionally inducible member of the steroid receptor gene superfamily: genomic structure and expression in rat brain after seizure induction.// Mol Cell Biol 1989. 9 (10). 42134219.

218. Webster NJ, Green S, Jin JR, Chambon P. The hormone-binding domains of the estrogen and glucocorticoid receptors contain an inducible transcription activation function.// Cell. 1988. 54 (2). 199-207.

219. Webster NJ, Green S, Tasset D, Ponglikitmongkol M, Charnbon P. The transcriptional activation function located in the hormone-binding domain of the human oestrogen receptor is not encoded in a single exon.// EMBO J. 1989. 8 (5). 1441-1446.

220. White R, Lees JA, Needham M, Ham J, Parker M. Structural organization and expression of the mouse estrogen receptor.// Mol. Endocrinol. 1987. 1 (10). 735-744.

221. Wikstrom AC, Bakke O, Okret S, Bronnegard M, Gustafsson JA. Intracellular localization of the glucocorticoid receptor: evidence for cytoplasmic and nuclear localization.//Endocrinol. 1987. 120 (4), 1232-1242.

222. Willmann T, Beato M. Steroid-free glucocorticoid receptor binds specifically to mouse mammaly tumour virus DNA.// Nature. 1986. 324 688-691.

223. Wolberger C, Dong YC, Ptashne M, Harnson SC. Structure of a phage 434 cro/DNA complex.// Nature. 1988. 335. 789-795.

224. Wrange O, Erikson P, Perlmann T. The purified activated glucocorticoid receptor is a homodimer.// J Biol Chem. 1989. 264. 5253-5259.

225. Wrange O, Gustafsson JA. Separation of the hormone- and DNA-binding sites of the hepatic glucocorticoid receptor by means of proteolysis.// J. Biol. Chem. 1978. 253 (856.) 856-865.

226. Wrange O, Okret S, Radojcic M, Carlstedt-Duke J, Gustafsson JA. Characterization of the purified activated glucocorticoid receptor from rat liver cytosol.// J Biol Chem. 1984. 259 (7). 4534-4541.

227. Yamamoto KR, Gehring U, Stampfer MR, Sibley C. Genetic approaches to steroid hormone action.// Recent Prog Horm Res. 1976. 32. 3-32.

228. Yamamoto KR. Steroid Receptor Regulated Transcription Of Specific Genes And Gene Networks.// Ann. Rev. Genet. 1985. 19. 209-252.

229. Yamamoto K, Alberts B. The Interaction of Estradiol-Receptor Protein with the Genome: An argument for the Existence of Undetected Specific Sites.// Cell 1975. 4(4). 301-310.

230. Yang XJ, Ogryzko W, Nishikawa J, Howard BH, Nakatani Y. A p300/CBP-associated factor that competes with the adenoviral oncoprotein El A.// Nature. 1996. 382 (6589). 319-324.

231. Zelents A, Krust A, Petkovich M, Kastner P, Chambon P. Cloning of murine alpha and beta retinoic acid receptors and a novel receptor gamma predominantly expressed in skin.//Nature. 1989. 339 (6227). 714-717.

232. Zhang Y, Beck CA, Poletti A, Edwards DP, Weigel NL. Identification of phosphorylation sites unique to the B form of human progesterone receptor. In vitro phosphorylation by casein kinase II.//J Biol Chem. 1994. 269 (49). 3103431040.

233. Zhang Y, Beck CA, Poletti A, Edwards DP, Weigel NL. Identification of a group of Ser-Pro motif hormone-inducible phosphorylation sites in the human progesterone receptor.//Mol Endocrinol. 1995. 9 (8). 1029-1040.

234. Zhou YC, Waxman DJ. Activation of peroxisome proliferator-activated receptors by chlorinated hydrocarbons and endogenous steroids. // Environ Health Perspect. 1998 Aug;106 Suppl 4:983-8.

235. Zilliacus J, Wright AP, Carlstedt-Duke J, Nilsson L, Gustafsson JA. Modulation of DNA-binding specificity within the nuclear receptor family by substitutions at a single amino acid position.// Proteins. 1995. 2. 57-67.