Новый алгоритм диагностики и лечения острого респираторного дистресс-синдрома у онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Микутин Андрей Владимирович

• Микутин Андрей Владимирович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Микутин Андрей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ:

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (обзор литературы)

1.1 Эпидемиология и этиопатогенез

1.2 Фенотипирование и клинически значимые биомаркеры острого респираторного дистресс-синдрома

1.3 Роль микроРНК в развитии острого респираторного дистресс-синдрома

1.4 Легочный сурфактант и сурфактант-терапия при гипоксемической острой дыхательной недостаточности

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и клиническая характеристика больных I этапа исследования

2.2 Дизайн и клиническая характеристика больных II этапа исследования

2.3 Оценка экспрессии микроРНК

2.4 Определение степени метилирования

2.5 Оценка цитокинового профиля плазмы крови

Глава 3. ОТНОСИТЕЛЬНАЯ ЭКСПРЕССИЯ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ микроРНК В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО И НЕОНКОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА

Глава 4. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПЛАЗМЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ

ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ

Глава 5. ПРИМЕНЕНИЕ ЭКЗОГЕННОГО СУРФАКТАНТА ПРИ ОСТРОМ РЕСПИРАТОРНОМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМЕ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый алгоритм диагностики и лечения острого респираторного дистресс-синдрома у онкологических больных»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - остро возникающее диффузное воспалительное поражение ткани легких, развивающееся как неспецифическая реакция на различные повреждающие факторы и приводящее к формированию острой дыхательной недостаточности вследствие нарушения структуры и уменьшения массы аэрированной легочной ткани [1, 2]. Острый респираторный дистресс-синдром продолжает оставаться одним из грозных состояний в клинической практике с высокой летальностью, варьирующей по данным разных авторов от 40 до 60% [3, 4, 5, 6].

Легкие - это орган-мишень, который повреждается при развитии практически всех критических состояний, в том числе, связанных с проведением лечебных мероприятий и интенсивного лечения. По данным The National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network, частота возникновения ОРДС в США достигает 79 на 100 000 населения в год, в Северной Европе 17,9 случаев на 100 000 человек в год, во Франции составляет 31,5% от всех причин острой дыхательной недостаточности (ОДН) [7]. Несмотря на клиническое, социальное и экономическое бремя ОРДС, специфической терапии не существует и основой является поддерживающее лечение. Со времени первого описания ОРДС как самостоятельного синдрома в 1967 году [8] достигнут значительный прогресс в выяснении его патофизиологии. К настоящему времени число клинических и экспериментальных работ, посвященных ОРДС, превышает 80 тысяч, однако это не привело к значимому улучшению его диагностики и лечения [6, 9, 10, 11, 12, 13].

Проспективное исследование, проведенное в 459 отделениях интенсивной терапии в 50 странах на 5 континентах, показало, что эффективность лечения больных ОРДС остается серьезной проблемой современной медицины с некоторыми географическими вариациями и подтвержденной высокой смертностью, достигающей 40-60% [14, 15, 11].

Разнообразие этиологических факторов, сложные механизмы патогенеза, отсутствие «золотых» критериев диагностики затрудняют проведение

аргументированной патогенетической терапии и заставляют продолжать поиск новых путей улучшения результатов диагностики и мишеней терапевтического воздействия [16, 17].

Степень разработанности темы

ОРДС представляет собой сложный гетерогенный синдром, включающий широкий спектр патологических состояний, имеющий ряд общих клинико-патологических характеристик [3, 2]. Так А. В. Власенко с соавторами (2011, 2020) в своих исследованиях показали, что даже две большие гетерогенные группы ОРДС с прямыми и непрямыми повреждающими факторами имеют различный механизм патогенеза, который определяет особенности патоморфологических и клинических проявлений, что требует дифференцированного применения респираторных, не респираторных и адъювантных методов лечения [18, 19].

Гетерогенность ОРДС определяет необходимость выявления гомогенных субфенотипов и эндотипов в зависимости от причин развития, предрасполагающих факторов, факторов риска, индивидуальных особенностей больных. Это будет способствовать персонализации диагностики и лечения, поскольку у разных этиологических субфенотипов отличны ведущие механизмы патогенеза, танатогенеза, разные причины летальности, профилактики, методы таргетной терапии [20, 21, 22, 17].

В настоящее время растет интерес к выявлению биологических субфенотипов ОРДС. Биологические маркеры считаются наиболее близкими к клиническому проявлению ОРДС и потенциально менее подвержены проблемам физиологического и клинического фенотипирований [23].

Развитие ОРДС описано и у онкологических больных, получавших хирургическое и/или специфическое лекарственное лечение и связанно с характером течения основного заболевания, токсичностью лечения, инфекциями, возникающими вследствие иммуносупрессивного состояния. По данным литературы ОРДС чаще приводит к летальному исходу у онкологических больных, чем при неонкологических заболеваниях [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30].

Стратегия лечения ОРДС в онкологии в значительной степени опирается на исследования, посвященные ОРДС в общей популяции больных. В этой связи крайне необходимо изучить особенности патогенеза этого синдрома у онкологических больных. Ожидается, что использование биомаркеров для стратификации подгрупп больных ОРДС, будет способствовать эффективной диагностики и разработке индивидуальных подходов, новых диагностических инструментов и адъювантной терапии, что потенциально приблизит к персонификации лечения в режиме реального времени [17].

Цель исследования

Определить молекулярно-биологические предикторы тяжелой острой гипоксемической дыхательной недостаточности и особенности сурфактант-терапии у онкологических больных.

Задачи исследования

1. Оценить относительную экспрессию циркулирующих в плазме крови микроРНК, участвующих в воспалительном ответе при тяжелом остром респираторном дистресс-синдроме и определить особенности механизмов регуляции воспалительного ответа у онкологических больных.

2. Изучить цитокиновый профиль плазмы крови больных острым респираторным дистресс-синдромом, развившемся после хирургического лечения рака легкого и при осложненной вирусной инфекции SARS-CoV-2 и оценить особенности характера течения воспалительного ответа при манифестации гипоксемической острой дыхательной недостаточности у онкологических больных.

3. Разработать патогенетически обоснованный способ фармакологического лечения острого респираторного дистресс-синдрома путем эндотрахеального введения экзогенного сурфактанта на фоне интрапульмональной перкуссии и неинвазивной искусственной вентиляции легких.

4. На основании клиническо-физиологических и молекулярно-биологических маркеров разработать алгоритм диагностики острого

респираторного дистресс-синдрома на ранних стадиях его развития и оценить клиническую эффективность предложенного метода сурфактант-терапии у онкологических больных.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- определены молекулярно-биологические особенности патогенеза тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома, развившегося после хирургического лечения рака легкого. Установлено, что течение тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома сопряжено с нарушением регуляции воспаления, характеризующимся ингибированием экспрессии циркулирующих в плазме крови микроРНК hsa-miR-16-5р, hsa-miR-22-3р, hsa-miR-34-5р hsa-miR-155-3р, hsa-miR-195-5р, участвующих в регуляции воспалительного процесса и имеющих взаимосвязь с развитием онкологических заболеваний. При этом гиперэкспрессия микроРНК hsa-miR-21-5p напрямую ассоциирована с онкологическим процессом в легких;

- установлено, что на фоне иммуносупрессии, обусловленной течением онкологического заболевания, манифестация острого респираторного дистресс-синдрома сопровождается формированием гипореактивного типа воспаления при одновременной гиперпродукции интерлейкина-8, определяющего инфильтрацию легочной ткани нейтрофилами и потенциирующего гиперактивность активированных клеток, способствуя повреждению легочной ткани. Это свидетельствует о выраженной иммунной дисрегуляции воспалительного ответа, определяющей высокий риск неблагоприятного течения воспалительного процесса;

- патогенетически обоснована тактика применения сурфактант-терапии у онкологических больных: на ранних стадиях развития (этапе проведения неинвазивной респираторной поддержки до перехода на инвазивную ИВЛ) при сопутствующих тяжелых хронических заболеваниях легких (стероидозависимая бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), а также в фазе восстановления при невозможности отлучения больных от кислородотерапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Представленное исследование носит фундаментальный и прикладной характер. Его научные результаты, в частности, определение молекулярно-биологических особенностей патогенеза существенно дополняют информацию о развитии тяжелого ОРДС у онкологических больных. Полученные новые научные знания могут быть использованы для решения задач оптимизации диагностики и лечения, а также задают вектор проведения дальнейших исследований по выявлению эндотипов ОРДС у онкологических больных.

Разработан диагностический алгоритм ОРДС на ранних стадиях его развития и способ лечения ОРДС путем эндотрахеального введения экзогенного сурфактанта на фоне интрапульмональной перкуссии и неинвазивной искусственной вентиляции легких (патент на изобретение №2782103 от 21 октября 2022) [31].

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного исследования с использованием общеклинических, молекулярно-биологических,

иммунологических, статистических методов исследования.

Основное положение, выносимое на защиту

На основании молекулярно-биологических предикторов: микроРНК и паттерна изменения цитокинов, - патогенетически обоснована разработка алгоритма определения характера течения и подходов к фармакологической коррекции ОРДС у онкологических больных, в частности, применение Сурфактант-терапии в лечении ранних стадий острой гипоксемической дыхательной недостаточности.

Степень достоверности результатов работы

Достоверность представленного исследования определяется достаточным количеством обследованных больных, формированием групп сравнения,

адекватными методами исследования, корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 29 ноября 2024 года на заседании Ученого Совета при ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Основные положения диссертации доложены на «Конгрессе анестезиологов-реаниматологов», Ростов-на-Дону 2022; научно-практической конференции «COVID-19 и бактериально-грибковые инфекционные осложнения», Ростов-на-Дону, 2022.

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, получен 1 патент на изобретение.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты данного исследования используются в клинической практике отделений торакальной онкологии, анестезиологии и реанимации ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница» и ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор на основании лично выполненного им анализа информационных источников обосновал актуальность представленного исследования, участвовал в определении цели работы и постановке задач исследования, Клинический материал, включая истории болезни, данные клинико-лабораторных исследований, анализировался автором лично. Все полученные результаты подвергались его личному анализу и статистической обработке с последующим обобщением,

синтезом и формулировкой выводов и практических рекомендаций. Автор активно принимал участие в обсуждении результатов диссертации, написании статей и тезисов докладов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)» паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия, а также пункту 2 «Анестезиологическое обеспечение и периоперационное ведение пациентов в специализированных разделах медицины» и пункту 4 «Механизмы развития, эпидемиология, диагностика и лечение синдромов критических состояний» паспорта научной специальности 3.1.12. Анестезиология и реаниматология.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой клинического материала и методов исследований, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 220 источников, 31 отечественный и 189 зарубежных. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 26 рисунками.

Глава 1

ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (обзор литературы)

1.1 Эпидемиология и этиопатогенез

Острый респираторный дистресс-синдром остается тяжелым и крайне опасным для жизни осложнением различных заболеваний, синдромов и критических состояний и занимает 1 место в структуре полиорганной недостаточности (ПОН) у больных реанимационного профиля. В России ежегодно регистрируется не менее 170 тысяч случаев ОРДС [3].

Согласно современным представлениям ОРДС - это широкий спектр патологических состояний различной этиологии (фенотипы, субфенотипы), включающих ряд общих клинико-патологических характеристик. Легкие представляют собой орган-мишень, который повреждается практически при развитии любых критических состояний, в том числе, и как результат проведения интенсивного лечения [22, 32].

На ОРДС приходится в среднем 10,4% от всех госпитализаций в ОРИТ [9]. В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции было установлено, что примерно у 1/3 госпитализированных больных СОУГО-19, течение заболевания сопровождалось развитием ОРДС. При этом при поступлении в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ОРДС диагностировали практически у 3/4 больных [33, 34, 10].

Впервые ОРДС был описан D. G. Ashbaugh с соавторами в 1967 году [8]. В 2012 году Европейское общество интенсивной терапии (ESICM) обозначило новый подход к проблеме, результатом которого стало Берлинское соглашение (консенсус) по ОРДС. Были определены основные критерии диагностики: начало от нескольких часов до 7 суток после реализации известного повреждающего фактора или фактора риска; двусторонние инфильтраты легких на рентгенограмме, не полностью объясненных выпотом, коллабированием, лимфаденопатией; ОДН

не полностью объясняемая сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью; наличие гипоксемии на фоне ИВЛ при PEEP > 5 см H2O. Для классификации больных с различными исходами и потенциальным ответом на терапию по степени выраженности гипоксемии были выделены различные уровни тяжести (легкая - 200 мм рт. ст. < РаО2М02 < 300 мм рт. ст. с ПДКВ или ППД > 5 см вод. ст. (Н2О); среднетяжелая/умеренная - 100 мм рт. ст. < РаО2М02 < 200 мм рт. ст. с ПДКВ > 5 см вод. ст. (Н2О); тяжелая - РаО2М02 < 100 мм рт. ст. с ПДКВ > 5 см вод. ст. (Н2О) [35].

В настоящее время определение ОРДС предполагает остро возникающее диффузное воспалительное поражение ткани легких, развивающееся как неспецифическая реакция на различные повреждающие факторы и приводящее к формированию острой гипоксемической дыхательной недостаточности вследствие нарушения структуры легочной ткани и уменьшения массы аэрированной легочной ткани [3].

Выделяют 3 морфологические стадии ОРДС: экссудативная («ранний» ОРДС, 1-5 сутки); фибропролиферативная (6-10 сутки); фибротическая стадия (10-15 сутки от развития ОРДС) [2]. Согласно Берлинскому консенсусу ESICM -2012, имеются три формы острого респираторного дистресс-синдрома: легкий; средней тяжести; тяжелый, которые выделяются по тяжести гипоксемии: легкая 200 мм рт. ст. < Pa02/Fi02 < 300 при ПДКВ или CPAP> 5 см вод. ст.; умеренная 100 мм рт. ст. < Pa02/Fi02 < 200 при ПДКВ или CPAP > 5 см вод. ст.; тяжелая Pa02/Fi02 < 100 при ПДКВ или CPAP > 5 см вод. ст. [1, 3, 36].

Разнообразие этиологических факторов, сложные механизмы патогенеза, отсутствие «золотых» критериев не обеспечивают возможность его ранней диагностики, а в ряде случаев приводит к гипердиагностике этого патологического состояния, как гипоксемической ОДН, что затрудняет проведение аргументированной патогенетической терапии и обосновывает необходимость поиска новых путей улучшения диагностики и результатов лечения ОРДС [37]. Необъяснимым остается и тот факт, почему у одного человека при острой болезни

ОРДС развивается, а у другого с тем же самым заболеванием и в тех же клинических условиях - нет.

В онкологической практике встречаемость ОРДС у онкологических больных выше и чаще приводит к летальному исходу, чем при неонкологических заболеваниях [25, 38, 28].

Факторы риска развития ОРДС могут быть прямыми (легочными) и непрямыми (внелегочными). К прямым повреждающим факторам относят первичное повреждение легких этиологическим фактором (аспирационный синдром, утопление, вдыхание токсических веществ, пневмония, инфекция, тупая травма груди и др.). К непрямым повреждающим факторам - вторичное повреждение интактных легких в результате исходных внелёгочной заболеваний, синдромов (шок, сепсис, кровопотеря, ишемия/реперфузия, гемотрансфузии, отравления, искусственное кровообращение и др.) [3, 39, 40, 13].

У онкологических больных к причинам развития ОРДС также следует отнести хирургическую травму легких при проведении торакопластических оперативных вмешательствах, пневмотоксичность противоопухолевых лекарственных препаратов, радиоционная токсичность, синдром массивного лизиса опухоли, лейкоагглютининовые реакции и др. [41, 25, 28, 42, 43, 44, 26, 27].

Уязвимость онкологических больных к пульмональным осложнениям, связанная как с течением онкологического заболевания, так и с инфекциями, токсическими эффектами противоопухолевых методов лечения, иммуносупрессией и цитопенией, связанными с онкологическим процессом и его лечением, часто способствует тяжелому повреждению легких [45, 25, 38].

В настоящее время известно, что развитие у больных респираторных осложнений в послеоперационном периоде зависит от вида хирургической операции. Торакальные вмешательства, в том числе, у больных раком легкого (РЛ), относятся к группе наибольшего риска послеоперационного ОРДС [46, 42, 47, 43, 44].

По мере развития хирургической техники и совершенствования периоперационного ведения больных послеоперационные осложнения, связанные

с торакальной хирургией, неуклонно снижаются. Тем не менее, частота встречаемости легочных осложнений, в том числе ОРДС, после операций по поводу рака легкого составляет 12-40%, а летальность достигает 26,5-33% [42, 44, 48, 26].

Хирургический стресс, сопровождающийся активацией симпатической нервной системы, эндокринными ответами, а также иммунологическими и гематологическими изменениями, способствует активации лейкоцитов, фибробластов, клеток эндотелия и тромбоцитов с последующим массивным высвобождением биологически активных веществ, формированием реакции острой фазы воспаления, системного воспаления. Развитие системного воспалительного ответа характеризуется запуском неконтролируемого каскада изменений в системах коагуляции и фибринолиза, нарушением реологии, микроциркуляции, метаболизма, развитием гипоксии, интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, нарушением оксидантно-антиоксидантного баланса, выработкой целого ряда биологически активных веществ, способствующих дисрегуляции иммунных реакций, формированию вторичной иммунной недостаточности, системных и органных повреждений и, в первую очередь, острого повреждения легких [49].

В 13,7-51,4% РЛ сопровождается воспалительными осложнениями, такими как пневмонит, параканкрозная пневмония, плеврит, эмпиема плевры, абсцесс легкого. Нарушения на уровне иммунной системы (иммунодефицит, связанный с развитием злокачественного процесса) и обструкция дыхательных путей создают благоприятные условия для повышенной восприимчивости больных РЛ к инфекции. Сосуществование опухолевого и воспалительного процессов у больных РЛ ассоциировано со значительным увеличением числа послеоперационных респираторных осложнений, что, соответственно, ухудшает прогноз и исходы лечения госпитального периода данной категории больных [50, 51, 52, 53, 54, 55, 56].

Кроме того, для онкологических больных перенесших ОРДС характерно длительное и часто неполное восстановление, сохранение легочной дисфункции,

что становится причиной задержки или отказа от продолжения специфического лечения заболевания [24, 41, 25].

Традиционно широко распространено представление о том, что специфические триггеры повреждения легких не имеют отношения к клиническим проявлениям и манифестации ОРДС. Однако целый ряд проведенных исследований поставил под сомнение обоснованность концепций, которые предполагают, что клинические и гистопатологические особенности ОРДС идентичны, независимо от этиологии. Так онкологические больные восприимчивы к целому ряду перекрывающихся первичных и вторичных факторов риска ОРДС. По данным P. E. Pepe с коллегами (1986) риск ОРДС в популяции больных с тремя и более факторами легочного повреждения в 3,2 раза выше, чем при одном (85% против 25%) [57].

Учитывая гетерогенность ОРДС из-за большого разнообразия этиологических, клинических и молекулярных факторов развития, в настоящее время существует научный консенсус в отношении того, что ОРДС - это спектр состояний, которые требуют дальнейшего изучения для правильной классификации и адекватного определения мишеней терапевтического воздействия. Разделение больных ОРДС на отдельные группы по клинико-физиологическим характеристикам не отражают глубинных биологических отличий, являющихся важными факторами ответа на лечение и конечные результаты [20, 58, 40, 59, 30].

Анатомические особенности здоровой легочной ткани обеспечивают селективность альвеолярно-капиллярного барьера. Невозможность проникновения жидкости с растворенными в ней веществами определяется однослойной выстилкой эндотелиальных клеток, связанных структурами плазматических мембран, включающими адгезивные и плотные соединения. Обширная поверхность эпителия альвеол, образованного плоскими альвеолярными клетками типа I (AKI) и кубовидными альвеолярными клетками типа II (AKII), формирует плотный барьер, ограничивающий прохождение растворенных веществ, но, вместе с тем, обеспечивающий диффузию углекислого газа и кислорода. AKII

секретируют поверхностно-активное вещество сурфактант - критический фактор, который снижает поверхностное натяжение и позволяет альвеолам оставаться открытыми для облегчения процесса газообмена. Оба типа альвеолярных клеток обладают способностью поглощения избыточной жидкости из воздушного пространства. Векторный перенос обеспечивается работой апикальных натриевых каналов и базолатеральной Na/K-АТФазы [60]. Альвеолоциты III типа осуществляют всасывание жидкости и концентрацию сурфактанта либо хеморецепцию.

Раннее вовлечение клеток типа I АК1 часто включает фокальное эпителиальное разрушение и денудацию альвеолярной базальной мембраны. Повреждение эпителия сопровождается пролиферацией клеток типа АКП. Поврежденные альвеолярные эпителиальные клетки стимулируют высвобождение прокоагулянтных факторов и внутриальвеолярное отложение фибрина, который также откладывается рядом с эндотелиальными клетками в поврежденных альвеолах. Таким образом, развитие или неразвитие альвеолярного отека зависит от соединений между АЮ и АКП клетками и функционального состояния транспортных ионных каналов в эпителиальных клетках [61].

Всасывание транссудата в интерстициальную ткань может быть предупреждено лимфатической системой и процессами микроциркуляции. Альвеолярные макрофаги, нейтрофилы и другие клетки иммунной системы, включая моноциты и тромбоциты, имеют решающее значение для обеспечения нормального состояния легких и играют ключевую роль в предупреждении ОРДС [60].

Развитие ОРДС ассоциировано с формированием эндотельной дисфункции. Этиология повреждения эндотелиальных клеток при ОРДС до настоящего момента описана не полностью. Однако, известно, что увеличение проницаемости сосудов легких может происходить из-за функционального нарушения межклеточных контактов или за счет гибели эндотелиальных клеток [62, 63].

Экспериментальные данные показали, что активация эндотелиальных клеток может быть опосредована воспалительными сигналами. Различные повреждающие

агенты способны напрямую повреждать эпителий, либо вызывать воспаление. При этом прямое повреждение неизбежно усугубляется вторичной волной воспаления [61].

Активация toll-подобных рецепторов AKII в клетках и макрофагах индуцирует секрецию хемокинов, рекрутирующих циркулирующие иммунные клетки. Когда нейтрофилы мигрируют через эпителий, они высвобождают воспалительные медиаторы, включая протеазы, активные формы кислорода (АФК) и внеклеточные ловушки нейтрофилов, которые играют важную роль в защите организма, однако избыточность и патологическая активация нейтрофилов, в свою очередь, вызывают повреждение эндотелия. Моноциты также мигрируют в легкие и могут становиться причиной повреждения, включая апоптоз эпителиальных клеток через IFNß-зависимое высвобождение связанного с фактором некроза опухоли (TNF), лиганда TRAIL. Активированные тромбоциты образуют агрегаты с полиморфноядерными лейкоцитами. Эритроциты высвобождают внеклеточный гемоглобин, который усугубляет повреждение путем окислительно-зависимых механизмов, стимулируя образование активных форм кислорода. Таким образом, нейтрофилы, тромбоциты и эритроциты играют синергетическую роль в повышении проницаемости сосудов легких [62, 58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Микутин Андрей Владимирович, 2025 год

- 262 с.

131. Balcells, I. Specific and sensitive quantitative RT-PCR of miRNAs with DNA primers / I. Balcells, S. Cirera Salicio, P. K. Busk. - DOI: 10.118б/1472-б750-11-70 // BMC Biotechnology. - 2C11. - Vol. 11. https://doi.org/10.1186/1472-6750-11-70

132. microRNA-23a-5p acts as a potential biomarker for sepsis-induced acute respiratory distress syndrome in early stage / S. Liu, C. Liu, Z. Wang [et al.] // Cellular and molecular biology. - 201б. - Vol. б2, no. 2. - P. 31-37.

133. A review on the role of mir-16-5p in the carcinogenesis / S. Ghafouri-Fard, T. Khoshbakht, B. M. Hussen [et al.]. - DOI: 10.1186/s12935-022-02754-0 // Cancer Cell Int. - 2022. - Vol. 22, no. 1. - P. 342.

134. Role of microRNAs in cardiac hypertrophy and heart failure / N. Wang, Z. Zhou, X. Liao, T. Zhang // IUBMB Life. - 2009. - Vol. 61. - P. 566-71.

135. Diagnostic value of microRNA for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis / Y. B. Hu, C. B. Li, N. Song, Y. Zou [et al.] // Front Aging Neurosci.

- 2016. - Vol. 8. - P. 13.

136. MicroRNAs in psoriasis / J. E. Hawkes, G. H. Nguyen, M. Fujita [et al.] // J Invest Dermatol. - 2016. - Vol. 136. - P. 365-71.

137. O'Reilly, S. MicroRNAs in fibrosis: opportunities and challenges / S. O'Reilly // Arthritis Res Ther. - 2016. - Vol. 18. - P. 11.

138. miR-16 inhibits NLRP3 inflammasome activation by directly targeting TLR4 in acute lung injury / Y. Yang [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019.

- Vol. 112. - P. 108664.

139. miR15b and miR16 modulate multidrug resistance by targeting BCL2 in human gastric cancer cells / L. Xia [et al.] //International journal of cancer. - 2008. - Vol. 123, no. 2. - P. 372-379.

140. The mechanism of miR-16-5p protection on LPS-induced A549 cell injury by targeting CXCR3 / G. P. Liu [et al.] //Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology. - 2019. - Vol. 47, no. 1. - P. 1200-1206.

141. Pfeffer, S. R. The role of miR-21 in cancer / S. R. Pfeffer, C. H. Yang, L. M. Pfeffer // Drug development research. - 2015. - Vol. 76, no. 6. - P. 270-277.

142. High expression of miR-21 and miR-155 predicts recurrence and unfavourable survival in non-small cell lung cancer / M. Yang [et al.] // European journal of cancer. - 2013. - Vol. 49, no. 3. - P. 604-615.

143. MicroRNA expression and clinical outcomes in patients treated with adjuvant chemotherapy after complete resection of non-small cell lung carcinoma / J. Voortman [et al.] // Cancer research. - 2010. - Vol. 70, no. 21. - P. 8288-8298.

144. miR-21-5p targets PTEN and reduces H2O2-induced apoptosis in rat AECII

cells / S. Qin, Y. Hui, G. Liu [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2019. - Vol. 12, no. 5. -P. 5630-5637.

145. MiR-22-3p suppresses cell growth via MET/STAT3 signaling in lung cancer / X. Yang [et al.] // American Journal of Translational Research. - 2021. - Vol. 13, no. 3.

- P. 1221.

146. Hermeking, H. The miR-34 family in cancer and apoptosis / H. Hermeking // Cell Death & Differentiation. - 2010. - Vol. 17, no. 2. - P. 193-199.

147. miR-34b-5p inhibition attenuates lung inflammation and apoptosis in an LPS-induced acute lung injury mouse model by targeting progranulin / W. Xie, Q. Lu, K. Wang [et al.]. - DOI: 10.1002/jcp.26274// Journal of cellular physiology. - 2018. - Vol. 233, no. 9. - P. 6615-6631.

148. Altered microRNA expression in COVID-19 patients enables identification of SARS-CoV-2 infection / R. J. Farr [et al.] // PLoS pathogens. - 2021. - Vol. 17, no. 7.

- e1009759.

149. SnoRNAs and miRNAs networks underlying COVID-19 disease severity / A. Parray [et al.] // Vaccines. - 2021. - Vol. 9, no. 10. - P. 1056.

150. Increased expression of microRNA-155-5p by alveolar type II cells contributes development of lethal ARDS in H1N1 influenza A virus-infected mice / P. S. Woods [et al.] // Virology. - 2020. - Vol. 545. - P. 40-52.

151. The expression patterns of MALAT-1, NEAT-1, THRIL, and miR-155-5p in the acute to the post-acute phase of COVID-19 disease / M. Abbasi-Kolli [et al.] // Brazilian Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 26.

152. miR-195 inhibits macrophages pro-inflammatory profile and impacts the crosstalk with smooth muscle cells / J. P. Bras, A. M. Silva, G. A. Calin [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0188530 // PloS one. - 2017. - Vol. 12, no. 11. - e0188530.

153. MicroRNA-326 regulates profibrotic functions of transforming growth factor-^ in pulmonary fibrosis / S. Das [et al.] // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2014. - Vol. 50, no. 5. - P. 882-892.

154. MiR-326 inhibits inflammation and promotes autophagy in silica-induced pulmonary fibrosis through targeting TNFSF14 and PTBP1 / T. Xu [et al.] // Chemical

Research in Toxicology. - 2019. - Vol. 32, no. 11. - P. 2192-2203.

155. Catechin regulates miR-182/GGPPS1 signaling pathway and inhibits LPS-induced acute lung injury in mice / Y. Zhao [et al.] // Immunopharmacology and Immunotoxicology. - 2022. - Vol. 44, no. 1. - P. 58-66.

156. LncRNA NEAT1 Knockdown Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury by Modulation of miR-182-5p/WISP1 Axis / S. Lv [et al.] // Biochemical Genetics. - 2021. - Vol. 59, no. 6. - P. 1631-1647.

157. Исследование экспрессии циркулирующих микроРНК в плазме крови пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом / А. В. Микутин, И. А. Аллилуев, В. Л. Коробка, Н. Д. Ушакова. - DOI: 10.17513/spno.32896 // Современные проблемы науки и образования. - 2023. № 4. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32896 (дата обращения: 08.11.2024).

158. Lin, W. W. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer / W. W. Lin, M. Karin // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, no. 5. - P. 1175-1183.

159. Cabillic, F. Regulation of transdifferentiation and retrodifferentiation by inflammatory cytokines in hepatocellular carcinoma / F. Cabillic, A. Corlu // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 151, no. 4. P. 607-615.

160. Sinha, P. Is a «Cytokine Storm» Relevant to COVID-19? / P. Sinha, M. A. Matthay, C. S. Calfee. - DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.3313 // JAMA Intern Med. - 2020. - Vol. 180, no. 9. - P. 1152-1154.

161. Higher serum procalcitonin and IL-6 levels predict worse diagnosis for acute respiratory distress syndrome patients with multiple organ dysfunction / L. Hui, X. Zhang, X. An [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2017. - Vol. 10, no. 7. - P. 7401-7407.

162. Postlethwaite, A. E. Stimulation of fibroblast chemotaxis by human recombinant tumor necrosis factor a (TNF-a) and a synthetic TNF-a31-68 peptide / A. E. Postlethwaite, J. M. Seyer // The Journal of Experimental Medicine. - 1990. - Vol. 172, no. 6. - P. 1749-17.

163. Dada, L. A. Hypoxia and the Circulation / L. A. Dada, J. I. Sznajder // Springer US. Hypoxic inhibition of alveolar fluid reabsorption. - 2007. P. 159-168.

164. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome / W. Y. Park, R. B. Goodman, K. P. Steinberg [et al.]. - DOI: 10.1164/ajrccm.164.10.210401356. - DOI: 10.1084/jem.172.6.1749 // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2001. - Vol. 164, no. 10. - P. 1896-1903.

165. Inflammatory cytokines in the BAL of patients with ARDS. Persistent elevation over time predicts poor outcome / G. U. Meduri, G. Kohler, S. Headley [et al.].

- DOI: 10.1378/chest.108.5.1303 // Chest. - 1995. - Vol. 108, no. 5. - P. 1303-1314.

166. Biomarkers of lung epithelial injury and inflammation distinguish severe sepsis patients with acute respiratory distress syndrome / L. B. Ware, T. Koyama, Z. Zhao [et al.] // Crit Care. - 2013. - Vol. 17. R253.

167. Цитокиновый профиль крови пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом / А. В. Микутин, А. Б. Сагакянц, Н. Д. Ушакова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2024. № 3. https://science-education.ru/ru/article/view?id=33508.

168. On the Alert for Cytokine Storm: Immunopathology in COVID-19 / L. A. Henderson, S. W. Canna, G. S. Schulert [et al.]. - D0I:10.1002/art.41285 // Arthritis Rheumatol. - 2020. - Vol. 72. - P. 1059-1063.

169. Behrens, E. M. Cytokine Storm Syndrome / E. M. Behrens, G. A. Koretzky.

- DOI 10.1002/art.40071 // J Arthritis & Rheumatolog. - 2017. - Vol. 69, no. 6. - P. 1135-1143.

170. Cutting edge: severe SARS-CoV-2 infection in humans is defined by a shift in the serum lipidome, resulting in dysregulation of eicosanoid immune mediators / B. Schwarz [et al.] // The Journal of Immunology. - 2021. - Vol. 206, no. 2. - P. 329-334.

171. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспаления: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса / Е. Р. Черных, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова [и др.] // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, №. 3. -С. 415-429.

172. Multisystem Inflammatory Syndrome and Autoimmune Diseases Following COVID-19: Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities / P. Hosseini, M. S. Fallahi, S. M. Zaresadeh [et al.]. - DOI:0.3389/fmolb.2022.804109. // Molecular

Diagnostics and Therapeutics. - 2022. - Vol. 9. Front. Mol. Biosci.April 2022; Sec.

173. Proinflammatory activity in bronchoalveolar lavage fluids from patients with ARDS, a prominent role for interleukin-1 / J. Pugin, B. Ricou, K. P. Steinberg [et al.]. -DOI: 10.1164/ajrccm. 153.6.8665045 // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1996. - Vol. 153, no. 6. - P. 1850-1856.

174. Distinct molecular of direct vs indirect ARDS in single - center and multicenter studies / C. S. Calfee, D. R. Janz, G. R. Bernard [et al.] // Chest. - 2015. -Vol. 147. - P. 1539-1548.

175. Imiquimod - a toll like receptor 7 agonist - is an ideal option for management of COVID 19 / A. Angelopoulou, N. Alexandris, E. Konstantinou [et al.] // Environ Res. - 2020. - Vol. 188. - P. 109858.

176. Park, A. Type I and type III interferons - induction, signaling, evasion, and application to combat COVID-19 / A. Park, A. Iwasaki // Cell Host Microbe. - 2020. -Vol. 27, no. 6. - P. 870-878.

177. MDA5 governs the innate immune response to SARS-CoV-2 in lung epithelial cells / X. Yin, L. Riva, Y. Pu [et al.] // Cell Rep. - 2021. - Vol. 34, no. 2. - P. 108628.

178. COVID19 as a mediator of interferon deficiency and hyperinflammation: rationale for the use of JAK1/2 inhibitors in combination with interferon / H. C. Hasselbalch, V. Skov, L. Kjaer [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2021. - Vol. 60. - P. 28-45.

179. Mesev, E. V. Decoding type I and III interferon signalling during viral infection / E. V. Mesev, R. A. LeDesma, A. Ploss // Nat Microbiol. - 2019. - Vol. 4, no. 6. - P. 914-924.

180. Jiménez, D. Immunouniverse of SARSCoV-2 / D. Jiménez, M. T. Arias. -DOI: 10.1080/25785826.2022.2066251 // Immunological Medicine. - 2022. - Vol. 45, no. 4. - P. 186-224.

181. The cytokine storm in COVID-19: an overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system / F. Coperchini, L. Chiovato, L. Croce [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2020. - Vol. 53. - P. 25-32.

182. Interleukin-8 as a predictor of the severity of bacteremia and infectious disease / K. J. Lin, K. Hanasawa, T. Tani [et al.]. - DOI: 10.1097/00024382-20001402000003 // Shock. - 2000. - Vol. 14, no. 2. - P. 95-100.

183. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 / J. S. Kim, J. Y. Lee, J. W. Yang [et al.] // Theranostics. - 2021. - Vol. 11, no. 1. - P. 316-329.

184. Choudhary, S. The interplay between inflammatory pathways and COVID-19: a critical review on pathogenesis and therapeutic options / S. Choudhary, K. Sharma, O. Silakari // Microb Pathog. - 2021. - Vol. 150. - P. 104673.

185. Synergism of TNF-a and IFN-c triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARSCoV-2 infection and cytokine shock syndromes / R. Karki, B. R. Sharma, S. Tuladhar [et al.] // Cell. - 2021. - Vol. 184, no. 1. - P. 149-168.

186. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis / A. G. Laing, A. Lorenc, I. D. Molino del Barrio [et al.] // Nat Med. - 2020. -Vol. 26, no. 10. - P. 1623-1635.

187. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III interferon patterns and flu comparison / I. E. Galani, N. Rovina, V. Lampropoulou [et al.] // Nat Immunol. - 2021. - Vol. 22, no. 1. - P. 32-40.

188. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients / Z. Zhou, L. Ren, L. Zhang [et al.] // Cell Host Microbe. - 2020. - Vol. 27, no. 6. - P. 883-890.

189. Transcriptomic characteristics of bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood mononuclear cells in COVID-19 patients / Y. Xiong, Y. Liu, L. Cao [et al.] // Emerg Microbes Infect. - 2020. - Vol. 9, no. 1. - P. 761-770.

190. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19 / D. Blanco-Melo, B. E. Nilsson-Payant, W. C. Liu [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181, no. 5. - P. 1036-1045.

191. Plasma IP-10 and MCP-3 levels are highly associated with disease severity and predict the progression of COVID19 / Y. Yang, C. Shen, J. Li [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2020. - Vol. 146, no. 1. - P. 119-127.

192. Janiuk, K. Significance of NETs formation in COVID-19 / K. Janiuk, E.

Jablonska, M. Garley // Cells. - 2021. - Vol. 10, no. 1. - P. 151.

193. The signal pathways and treatment of cytokine storm in COVID-19 / L. Yang, X. Xie, Z. Tu [et al.] // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - Vol. 6, no. 1. - P. 255.

194. Khalil, B. A. Chemokines and chemokine receptors during COVID-19 infection / B. A. Khalil, N. M. Elemam, A. A. Maghazachi // Comput Struct Biotechnol J. - 2021. - Vol. 19. - P. 976-988.

195. Immune response and COVID-19: a double edged sword / L. Y. Tan, T. V. Komarasamy, R. Balasubramaniam [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 742941.

196. Weinberg, R. A. The Biology of Cancer / R. A. Weinberg // Garland Science. - 2007. - P. 804-809.

197. Cancer-related inflammation / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica [et al.] Nature. - 2008. - Vol. 454, no. 7203. - P. 436-444.

198. Multhoff, G. Chronic inflammation in cancer development. Front immunolog / G. Multhoff, M. Molls, J. Radons. - DOI: 10.3389/fimmu.2011.00098// Sec. Inflammation. - 2012. - Vol. 2. https://doi.org/10.3389/fimmu.2011.00098

199. Роль цитокинов при гепатоцеллюлярной карциноме / Т. Агаев, Е. К. Титерина, М. В. Хорева, Л. В. Ганковская. - DOI: 10.15789/1563-0625-ROC-2512 // Медицинская иммунология. - 2022. - T. 24, № 5. - C. 889-902.

200. Рыбкина, В. Л. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований / В. Л. Рыбкина, Г. В. Адамова, Д. С. Ослина. - DOI 10.18699/SSMJ20230202 // Сибирский научный медицинский журнал. - 2023. - T. 43, № 2. - C. 15-28.

201. Association of serum interleukin-6, interleukin-8, and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score with clinical outcome in patients with acute respiratory distress syndrome / D. Swaroopa, K. Bhaskar, T. Mahathi [et al.] // Indian J. Crit. Care Med. - 2016. - Vol. 20, no. 9. - P. 518-525.

202. Способ устранения дыхательной недостаточности в стратегии постковидной реабилитации / А. В. Микутин, А. В. Стаканов, Е. И. Колодяжный [и

др.]. - DOI: 10.55359/2782-3296.2022.72.44.031 // Военная и тактическая медицина, медицина неотложных состояний. - 2022. - Т. 3, №. 6. - С. 8.

203. Современные аспекты протективной вентиляции легких в абдоминальной хирургии / А. В. Стаканов, А. В. Микутин, Н. В. Панова [и др.] // Военная и тактическая медицина, медицина неотложных состояний. - 2022. - Т. 3, №. 6. - С. 8.

204. Применение дерекрутмент-теста при респираторной поддержке и сурфактант-терапии у пациентов с острым повреждением легких / А. А. Сметкин, В. В. Кузьков, К. М. Гайдуков [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - T. 6. - C. 4-9.

205. Incidence and outcomes of acute lung injury / G. D. Rubenfeld, E. Caldwell, E. Peabody [et al.] // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 353, no. 16. - P. 1685-1693.

206. Surfactant Protein B Plasma Levels: Reliability as a Biomarker in COPD Patients / M. D'Ascanio, F. Viccaro, D. Pizzirusso [et al.]. - D0I:10.3390/ biomedicines 11010124 // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, no. 1. - P. 124.

207. Медицина критических состояний. Сурфактант-терапия синдрома острого повреждения легких / А. М. Гранов, О. А. Розенберг, Э. К. Цыбулькин [и др.] // Вестник РАМН. - 2001. - T. 5. - C. 34-38.

208. High-frequency percussive ventilation improves oxygenation in trauma patients with acute respiratory distress syndrome: a retro-spective review / A. Eastman, D. Holland, J. Higgins [et al.] // Am J Surg. - 2006. - Vol. 192. - P. 191-195.

209. Уметов, М. А. Влияние интрапульмональной перкуссионной вентиляции на качество жизни больных с хронической обструктивной болезнью легких / М. А. Уметов, Д. А. Урусбамбетов // Научные известия. Медицинские науки. - 2016. - T. 5. - C. 121-124.

210. Salim, A. High-frequency percussive ventilation / A. Salim, M. Martin // Crit Care Med. - 2005. - Vol. 33. - P. 241-245.

211. Intra-pulmonary percussive ventilation in tracheostomised patients: a randomised controlled trial / E. M. Clini, F. D. Antoni, M. Vitacca [et al.] // Intensive Care Med. - 2006. - Vol. 32. - P. 1994-2001.

212. Intrapulmonary percussive ventila-tion improves the outcome of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmo-nary disease using a helmet / V. Antonaglia, U. Lucangelo, W. A. Zin [et al.] // Crit Care Med. - 2006. - Vol. 34. - P. 940-2945.

213. Сурфактант-терапия в комплексном лечении больных бронхиальной астмой. Влияние на клинические симптомы и показатели функции внешнего дыхания / О. А. Розенберг, О. В. Ловачева, К. Г. Шаповалов [и др.]. - DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-9-23-30 // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96, № 9. - С. 23-30.

214. Haitsma, J. J. Lung protective ventilation in ARDS: role of mediators, PEEP and surfactant / J. J. Haitsma, R. A. Lachmann, B. Lachmann // Monaldi Arch Chest Dis.

- 2003. - Vol. 59, no. 2. - P. 108-18.

215. Devendra, G. Lung surfactant in subacute pulmonary disease / G. Devendra, R. G. Spragg. - DOI: 10.1186/rr168 // Respir. Res. - 2002. - Vol. 3. - P. 1930.

216. Surface activity of sputum from acute asthmatic patients / K. Kurashima, M. Fujimura, T. Matsuda, T. Kobayashi // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155.

- P. 1254-1259.

217. Complex Evaluation of Surfactant Protein A and D as Biomarkers for the Severity of COPD / M. Y. Lv, L. X. Qiang, B. C. Wang [et al.]. - DOI:10.2147 // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2022. - Vol. 17. - P. 1537-1552.

218. The relationship between serum levels of surfactant protein D in COPD exacerbation severity and mortality / F. E. Gunaydin, G. Gunluoglu, N. Kalkan [et al.]. -DOI: 10.3906/sag-1809-6 // Turk J Med Sci. - 2019. - Vol. 49, no. 3. - P. 888-893.

219. Multiomics links global surfactant dysregulation with airflow obstruction and emphysema in COPD / V. A. Hristova, A. Watson, R. Chaerkady [et al.]. -DOI:10.1183/23120541.00378-2022 // ERJ Open Res. - 2022. - Vol. 9, no. 3.

220. Villar, J. Current incidence and outcome of the acute respiratory distress syndrome / J. Villar, J. Blanco, R. M. Kacmarek. - DOI: 10.1097/MCC.0000000000000266 // Curr Opin Crit Care. - 2016. - Vol. 22, no. 1. - P. 1-6. PMID: 26645551.