Обнаружение и моделирование переключений между режимами электрической активности головного мозга по данным магнитной энцефалографии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Панкратова, Наталья Михайловна

• Панкратова, Наталья Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Панкратова, Наталья Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СУЩЕСТВУЮЩИЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И МОДЕЛИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЧЕЛОВЕКА

Методы диагностики

Модели сложных биологических систем

Обработка экспериментальных данных МЭГ

Глава 2. ОБРАБОТКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ МЭГ

ПРИ ОТСУТСТВИИ ИНФОРМАЦИИ ОБ ОПОРНЫХ ТОЧКАХ

Выделение патологической активности из

экспериментальных данных с патологией тиннитус

Глава 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ПЕРЕКЛЮЧЕНИЯ МЕЖДУ РЕЖИМАМИ

Переключатель

Специфическое переключение между режимами

Моделирование неспецифического переключения в сигналах электрической активности головного мозга

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обнаружение и моделирование переключений между режимами электрической активности головного мозга по данным магнитной энцефалографии»

ВВЕДЕНИЕ

Головной мозг человека состоит из огромного числа клеток, каждая из которых является сложной системой. Но эти клетки целенаправленно координируют свою деятельность, что дает человеку возможность двигаться, мыслить, чувствовать; при этом, его организм проявляет слаженную работу различных жизненных систем (дыхание, кровеносная система и т.д.) Во всех этих случаях интегративная способность нашего мозга проявляется качествами, которые отсутствуют на уровне отдельных клеток. Научные исследования проводятся на различных уровнях:

1. Изучение работы отдельных нейронов и нейронных ансамблей.

2. Изучение функционирования различных отделов мозга и их взаимодействие.

3. Изучение суммарной активности, т.е. изучение головного мозга в целом.

В первом случае разность электрического потенциала снимается на нейронах

in vitro, во втором данные регистрируются со вживленных в различные структуры мозга электродов, либо неинвазивная регистрация электрического или магнитного поля над интересующими структурами. В третьем случае речь идет о неинвазивных методах исследования - энцефалографии, когда датчики покрывают всю поверхность головы.

С появлением современных методов исследования существенно возросло количество экспериментальной информации. Задача неинвазивной энцефалографии состоит в том, чтобы узнать, как работает мозг по магнитному или электрическому полю, регистрируемому на поверхности головы. В решении этой задачи большие надежды возлагаются на магнитную энцефалографию (МЭГ). Рассматриваемые в данной работе записи магнитной энцефалографии (МЭГ) представляют собой

огромный массив данных. Магнитные энцефалографы строятся с использованием высокочувствительных физических приборов - СКВИДов (SQUID сверхрпроводящий квантовый интерференционный прибор), которые позволяют измерять даже очень слабое магнитное поле на поверхности головы с высокой точностью. Современные установки МЭГ насчитывают сотни каналов регистрации с частотой съема от 500 до 900 Гц. Большое количество каналов и высокая частота регистрации дают возможность получать весьма подробное пространственно-временное распределение магнитного поля, отражающее всю электрическую активность мозга в течение эксперимента. В результате, запись одного эксперимента в течение 10 минут имеет сотни временных рядов, каждый из которых содержит десятки тысяч точек отсчета. Сложная структура суммарной электрической активности приводит к необходимости выделения ее компонент, отвечающих разным задачам. Поэтому необходимо разрабатывать методики численного анализа таких массивов, позволяющие быстро находить особенности конкретного эксперимента, указывая моменты времени их проявления и пространственную локализацию источника этой особенности. Решению этой проблемы посвящена одна из глав данной диссертации.

Таким образом, объектом исследования в данной работе является головной мозг человека. Предмет исследования - пространственно-временное распределение магнитного поля на поверхности головы, создаваемое суммарной электрической активностью головного мозга и регистрируемое датчиками установки магнитной энцефалографии.

Предполагается, что избавление от внешних по отношению к мозгу магнитных полей обеспечивается условиями регистрации МЭГ (экранирование установки и конфигурация датчиков). Шумы от работы сердца, дыхания и других

систем организма устраняются в ходе предварительной обработки полученных данных с помощью фильтрации всех частот меньше 1 Гц. При анализе данных МЭГ производится выделение полезного сигнала на фоне общей спонтанной активности мозга, а затем решается обратная задача: по магнитному полю определяется расположение электрических источников на магниторезонансной томограмме головного мозга испытуемого и делаются научные или диагностические выводы.

Типичной для магнитной энцефалографии является ситуация, когда искомый сигнал на порядок слабее спонтанной активности и лежит в той же полосе частот. Как правило, для выделения сигналов малой амплитуды используются либо внешние проявления патологической активности, например, запись миограммы при паркинсоническом треморе, либо запись стимула при экспериментах с вызванной активностью. По этим данным определяются опорные точки, по которым полезный сигнал выделяется усреднением. Этот подход доказал свою эффективность во многих экспериментах и широко используется в энцефалографии. Однако, остается актуальной задача выделения полезного сигнала при отсутствии дополнительной информации. Особенно остро эта проблема возникает при обработке данных, снятых у пациентов с какой-либо патологией. Поскольку обнаружить патологию просто просматривая экспериментальные данные удается очень редко, а в случае большой экспериментальной базы - это просто невозможно, необходима методика обнаружения патологической или другой искомой активности.

При изучении спонтанной активности головного мозга методами магнитной энцефалографии у пациентов с патологией тиннитус (субъективные слуховые ощущения, возникающие без очевидных внешних раздражителей) были обнаружены переключения между режимами, качественно изменяющие вид энцефалограмм. Целью работы является выяснение механизма переключения между режимами на

записях магнитной энцефалографии головного мозга. Задачи исследования

1. Изучение специфики электрической активности головного мозга при патологии тиннитус.

2. Создание методики выделения активности, отвечающей заданному пространственному распределению магнитного поля, на фоне общей спонтанной активности мозга без использования внешней информации о моментах возникновения искомого сигнала.

3. Математическое описание процесса переключения между режимами, наблюдаемыми на экспериментальных данных МЭГ при патологии тиннитус. Обработка экспериментальных данных проводилась с использованием

спектральных методов: разложение в ряды Фурье с шириной окна равной длине всего эксперимента и построение ортогонального базиса Карунена-Лоэва. Использование широкооконного разложения Фурье позволяет выявить в эксперименте даже слабую периодическую компоненту. При построении моделей использовались качественные методы исследования динамических систем.

Для понимания процесса смены режимов была выдвинута гипотеза о возможном механизме перехода головного мозга между возможными для него режимами функционирования. Для иллюстрации этой гипотезы предложены две динамические системы, качественно описывающие процесс, происходящий на экспериментальных данных. Для постановки целенаправленных экспериментов полезно использовать математические модели. В рамках модели предварительно могут быть проверены различные гипотезы, а, следовательно, и необходимость проведения того или иного эксперимента. Кроме того, адекватно построенная модель позволит определить диапазон допустимых значений параметров, увидеть

режимы функционирования системы при разных условиях.

Математические модели головного мозга можно разделить на два класса: структурные и функциональные.

При моделировании сложной системы, ее «разбирают» на составные части с определенными свойствами, описывая взаимодействия между ними. В случае головного мозга, состоящего из 100 миллиардов нейронов, каждый из которых имеет до 104 связей, необходимо сразу определиться с тем уровнем, на котором мы хотим его изучать. Моделирование нейронов и их связей дает представление о динамике на уровне отдельных клеток и механизмах их взаимодействия. Существуют модели описания свойств и взаимодействия отдельных структур головного мозга. Это так называемые структурные модели, помогающие найти связи между регистрируемыми потенциалами и структурами, которые их генерируют. Независимо от способа моделирования, важно развивать новые методы исследования электрической активности головного мозга. Важно понять ее природу, научиться разделять разные типы активности, при этом точно локализуя их источники - цель, которая позволит практикующим клиницистам продвинуться вперед в лечении многих патологий.

По способу представления объекта, построенные в данной работе модели, являются функциональными, т.е. отражают только внешнее проявление электрической активности головного мозга, не учитывая его устройство и механизмы взаимодействия его структур. В данной работе этот подход напрашивается анализируемыми и моделируемыми данными. Поля, которые регистрируются на поверхности головы, есть суммарный результат работы миллиардов нейронов, которые, группируясь в различные центры, взаимодействуют между собой и организуются сообразно решаемым мозгом на данный момент задачам. Такой взгляд на моделирование можно отнести к синергетическому способу

изучения самоорганизующихся систем. Синергетика - междисциплинарная область исследований, начало которой положено выдающимся немецким ученым Германом Хакеном в 1969 году. В основе идеи синергетической системы лежит представление о том, что вследствие кооперации отдельных ее частей в результате самоорганизации у нее возникают новые качества. Изучение головного мозга, основанное на экспериментальных данных энцефалографии, т.е. наблюдение активности, являющейся следствием взаимодействия и самоорганизации различных структур мозга, позволяет применить в данном случае синергетический подход при моделировании. Использование такого подхода объясняется изначально поставленной задачей: построить модель, которая качественно воспроизводит режимы, наблюдаемые на временных рядах экспериментальных записях активности, зарегистрированной на поверхности головы человека.

В работе используется программный комплекс MEGMRIAn - графическая среда для визуализации и анализа магниторезонансных томограмм (МРТ) головного мозга и магнитоэнцефалограмм (МЭГ); широкооконное преобразование Фурье, в том числе для каждого канала, с возможностью восстановления сигнала по гармоникам; CONTENT - программа для численного исследования динамических систем.

Диссертация состоит из введения и трех глав. В первой главе представлены существующие методы диагностики электрической активности головного мозга; описывается экспериментальное оборудование, на котором были получены исследуемые данные: магнитометр Magnes 2500 WH - 148 каналов регистрации и градиометр CTF MEG System - 275 каналов регистрации. Приборы установлены в Центре нейромагнетизма медицинского факультета Нью-Йоркского университета. Дается обзор литературы, посвященной математическому моделированию данных

энцефалографии как магнитной, так и электрической. Также рассмотрены традиционные методы обработки данных МЭГ. Вторая глава посвящена решению проблемы обработки данных МЭГ при отсутствии внешней информации о возникновении искомой активности. Представляются экспериментальные данные МЭГ. Дано описание экспериментов с регистрацией спонтанной активности головного мозга как у пациентов, так и контрольных испытуемых. В данной работе особое внимание уделено записям спонтанной активности у пациентов с патологией тиннитус. Под патологией тиннитус подразумеваются субъективные слуховые ощущения, возникающие в ухе или голове без очевидных раздражителей -субъективный шум. На этих данных обнаружен новый эффект, который проявляется в возникновении кратковременной высокочастотной пароксизмальной активности с локализацией ее источника в слуховую область коры головного мозга.

Предложена методика усреднения сигнала по моментам возникновения на временной записи экспериментальных данных пространственного признака искомой активности. Методика выделения сигнала состоит из последовательных четырех этапов:

1) разложение Карунена-Лоэва, которое позволяет определить доминирующие в эксперименте активности;

2) выбор одной из функций в качестве пространственного признака;

3) определение моментов проявления искомой активности по локальным максимумам проекции - опорных точек;

4) очищение сигнала усреднением по опорным точкам.

В третьей главе предложена математическая интерпретация двух возможных механизмов возникновения высокочастотного режима на данных МЭГ. Представлена модель при внешнем периодическом воздействии на систему (силовое

переключение) и модель, демонстрирующая смену режима функционирования за счет внутреннего изменения параметров системы (параметрическое переключение).

Результаты диссертационной работы являются новыми и имеют практическую и теоретическую значимость. Обнаруженная на экспериментальных данных с патологией тиннитус высокоамплитудная активность, демонстрирует диагностическую значимость всего частотного спектра получаемых данных, включая высокие, до 90 Гц, частоты. Локализация активности в слуховую зону коры головного мозга подтверждает внутреннюю природу слуховых ощущений при данной патологии с наличием обнаруженной пароксизмальной активности. Однако подобная локализация патологической активности встречается и при височной эпилепсии, сопровождаясь также слуховыми ощущениями [1]. Возможно полученные результаты говорят о необходимости исключения или подтверждения у пациентов височной эпилепсии. Наличие симптомов тиннитуса в отсутствии высокочастотного режима на записях МЭГ говорит скорее об иной природе патологии и требует дальнейшего обследования.

Методика выделения сигнала из многоканальных данных большого объема может эффективно использоваться при анализе экспериментальных данных, имеющих пространственную структуру, не только энцефалографии. Предложенный алгоритм решает проблему отыскания опорных точек для усреднения при отсутствии внешней информации о моментах происхождения искомой активности.

Модель с параметрическим переключением описывает механизм перехода от одного режима функционирования в другой в результате большого диапазона колебаний управляющих параметров системы, физический смысл которых может соответствовать концентрациям нейротрансмиттеров или принимаемых лекарственных препаратов. Модель со специфическим переключением между

режимами демонстрирует эффект, известный как рефлекторная эпилепсия, также описывает экспериментальную модель височной эпилепсии, например, электрического киндлинга (раскачки).

Обе модели, построенные в работе, используются в рамках курса «Математические модели в биологии» в учебном центре математической биологии Пущинского государственного естественно научного института (ПущГЕНИ).

Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации. Все результаты, представленные в диссертации получены автором лично. Изложенные в диссертации выводы основаны на анализе собственных результатов, совместных работ, а также данных литературы.

Автор благодарен своим научным руководителям A.M. Молчанову и М.Н. Устинину за постановку задачи и внимательное ведение работы, за предоставление программного обеспечения, которое использовалось в работе, и тем, кто принимал участие в обсуждении работы и полученных результатов, Г.Ю. Ризниченко, В.В. Сычеву, А.Н. Панкратову, С.А. Махортых, Н.В. Савиной, Р.В.Полозову.

ГЛАВА 1.

СУЩЕСТВУЮЩИЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И МОДЕЛИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЧЕЛОВЕКА

В 1861 году французский хирург Поль Брока [2] обнаружил, что при ударе четко локализованной области мозга происходит нарушение речи. Так был открыт речевой центр, названный центром Брока. Травмы мозга и инсульты фактически стали первыми невольными инструментами исследования специфических функций определенных участков мозга. Развитие науки позволило получить несколько физических методов исследования различных свойств мозга, не причиняя вреда и не нарушая целостности головы человека.

Рассмотрим особенности основных физических неинвазивных методов изучения различных свойств головного мозга.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Компьютерная томография (КТ) - метод неразрушающего послойного исследования объекта. Биологический объект, в нашем случае головной мозг, просвечивается рентгеновским излучением под различными углами, после чего по полученным рентгенограммам решается задача восстановления трехмерного изображения. Получаемые изображения имеют очень высокую степень разрешения, что позволяет дифференцировать ткани с минимальными структурными различиями. При этом изображения весьма похожи на привычные для клинициста срезы, которые имеются в анатомических атласах. Физической основой метода является экспоненциальный закон ослабления излучения для чисто поглощающих сред. В рентгеновском диапазоне излучения экспоненциальный закон выполняется с высокой точностью, что и было использовано в 1917 году австрийским математиком

И. Радоном при разработке первых алгоритмов для КТ [3]. В 1963 году американский физик А. Кормак [4] снова решил задачу томографического восстановления и в 1969 году английский инженер-физик Г. Хаунсфилд [5] сконструировал первый компьютерный рентгеновский томограф. В 1979 году Кормак и Хаунсфилд были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за «разработку компьютерной томографии».

Магнитно-резонансная томография (MPT, MRI) [6] - как и КТ является неинвазивным методом послойного исследования внутренних органов и тканей на основе ядерного магнитного резонанса. МРТ позволяет получить детальное изображение исследуемой ткани. Чем выше напряженность магнитного поля томографа, тем тоньше визуализируются слои, тем точнее результат исследования. В МРТ-исследовании используются те же принципы кодирования пространственной информации и обработки данных, что и при КТ. Но МРТ имеет некоторые преимущества. Одно из них - возможность получения изображения в любой проекции: аксиальной, фронтальной, сагиттальной. Другое - возможность исследования отделов нервной системы, изображение которых нельзя получить с помощью КТ из-за перекрытия исследуемой мозговой ткани прилежащими костными структурами. Кроме того, при МРТ можно различать недоступные КТ изменения плотности ткани мозга, белое и серое вещество и пр. Очень важно, что при МРТ больной не подвергается ионизирующему облучению.

В основе электромагнитной активности живых клеток лежит перемещение ионов через клеточную мембрану. Эти заряженные частицы создают внутриклеточный ток, порождающий электромагнитное поле [7]. Работающий нейрон также является слабым источником тока, диполем, который создает вокруг себя электрическое и магнитное поля (рис.1). Хаотично ориентированные диполи

создают поля, вектора, напряженности которых в сумме дают ноль, и не регистрируются ни магнитной, ни электрической энцефалографией. Если диполи одинаково ориентированы, их поля суммируются и создают поле, которое может быть измерено приборами регистрации электрического или магнитного полей.

Рис.1. В основе электромагнитной активности живых клеток лежит перемещение

ионов через клеточную мембрану.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) - метод исследования функционального состояния головного мозга путем регистрации на поверхности головы электрического поля, вызванного его биоэлектрической активностью. В 1849 году Д. Рэймоном было впервые показано, что мозг обладает электрическими свойствами подобно нерву и мышце. В 1929 году австрийский психиатр Г. Бергер [8] получил первую запись ЭЭГ человека и назвал ее «электроэнцефалограмма». Регистрация ЭЭГ осуществляется специальными электродами, каждый из которых подключен к усилителю. Производится запись разницы потенциалов между этими электродами и электродом сравнения (референтом) с нулевым потенциалом, за который принимается мочка уха или кончик носа [1]. Стандартная запись ЭЭГ - запись с

а

десятков электродов, расположенных на поверхности головы по определенной схеме. Анализируется временная зависимость потенциалов с определенного участка головного мозга или с отведений из разных областей.

Магнитоэнцефалография (МЭГ) - так же неинвазивный метод, позволяющий измерить и визуализировать магнитные поля на поверхности головы. Эти магнитные поля порождаются те ми же процессами в мозге, что и потенциалы регистрирующиеся с помощью ЭЭГ. Впервые магнитные поля на поверхности головы были измерены в 1968 году физиком Дэвидом Коэном [9] из Иллинойса внутри специально экранированной комнаты, еще без использования специальных датчиков. Дальнейшее развитие метода требовало чувствительных приборов для регистрации слабых магнитных полей.

В последнее время магнитная энцефалография становится все более мощным и распространенным средством изучения высшей нервной деятельности человека и диагностики различных патологий. Современные магнитные энцефалографы располагаются внутри помещений с магнитной изоляцией, задача которой, в первую очередь экранировать магнитное поле Земли, и состоят из сотен СКВИД-датчиков, расположенных вокруг головы, работа которых основана на эффекте Джозефсона [10], открытого в 1962 году. Аббревиатура СКВ ИД (SQUID) составлена из начальных букв слов Superconducting Quantum Interference Device (сверхрпроводящий квантовый интерференционный прибор). СКВИД-магнитометр позволяет измерять магнитное поле с точностью до 1015 Тл, тогда как порядок сигналов, регистрируемых на поверхности головы, составляет 1012 Тл. Впервые СКВИД был использован для регистрации МЭГ в 1972 году [11].

Это был прорыв в области магнитоэнцефалографии, которая стала развиваться сначала с использованием одного датчика со СКВИД, а в середине 80-х

годов появились первые системы с 5-7 каналами регистрации. В настоящее время МЭГ системы имеют сотни датчиков, которые расположены по поверхности головы в виде шлема (рис.2). На этом же рисунке показано расположение датчиков, регистрирующих положение головы, по данным которых затем происходит совмещение с данными магнитной томографии головного мозга.

Временная частота регистрации приборов составляет от 500 до 1000 Гц [12]. В результате, получается очень подробное пространственное и временное описание динамики процессов, происходящих в мозге. И, как следствие, колоссальный объем данных, который необходимо научиться обрабатывать.

Рис.2 Датчики МЭГ расположены над поверхностью головы в виде шлема. На носу и на ухе стрелочками указаны датчики, регистрирующие положение

головы в течение эксперимента.

Основной задачей анализа данных, как магнитной, так и электрической энцефалографии, является выделение полезного сигнала на фоне общей спонтанной активности мозга.

Сравнение МЭГ и ЭЭГ

Таким образом, источник информации, получаемой методами ЭЭГ и МЭГ, один и тот же - электрическая активность нейронов мозга. Тем не менее, данные снятые этими двумя методами отличаются друг от друга [13,14], что говорит о взаимодополняющем характере этих двух методов. В целом, МЭГ позволяет более точно локализовать кортикальные биоэлектрические токи по сравнению с обычной записью ЭЭГ. К числу существенных отличий между ЭЭГ и МЭГ относится следующее:

1. Проблема электрода сравнения: ЭЭГ регистрирует разность потенциалов между некоторой точкой на черепе и точкой сравнения. Электрический потенциал не имеет фиксированного значения в данной точке пространства в определенный момент времени, но разность потенциалов между двумя точками пространства определена однозначно. До сих пор не существует общепринятого стандарта электрода сравнения. Если референтный электрод не является нейтральным, он добавляет постоянную составляющую в запись под каждым электродом, но это никак не сказывается на решении обратной задачи ЭЭГ (лишь бы референтный электрод был общий). Величина, измеряемая СКВИДами, представляет собой тангенциальную составляющую магнитного поля, т.е. физическую величину, однозначно определенную в данной точке пространства в любой момент времени. Поэтому эксперименты МЭГ свободны от артефактов, вызванных различным выбором электрода сравнения, как в случае ЭЭГ.

2. Искажения проводимости: данные ЭЭГ подвержены объемным искажениям проводимости, которые вносят череп и ткани головы. В случае СКВИДов таких искажений нет, т.к. череп и ткани прозрачны для магнитных полей, создаваемых электрическими токами в мозге.

3. Неоднородности: на МЭГ не влияют неоднородности, которые «смазывают» картину ЭЭГ.

Но есть существенные различия и в пользу ЭЭГ:

4. Различная зависимость от глубины расположения источника: с увеличением расстояния от источника до датчика СКВИД амплитуда регистрируемого магнитного поля падает значительно быстрее, чем ЭЭГ.

5. Радиальные источники: СКВИДы улавливают источники, расположенные тангенциально относительно головы и не регистрируют радиальные источники. ЭЭГ регистрирует и те, и другие источники.

6. Дороговизна и громоздкость установки МЭГ. Эта методика требует использования специальных экранирующих внешние поля камер, СКВИДы работают при погружении в большой дьюар с жидким гелием, что необходимо для создания низких температур.

Кроме того, во всем мире имеются лишь немногочисленные многоканальные системы МЭГ, тогда как ЭЭГ системы компактны и доступны.

Для анализа данных ЭЭГ и МЭГ применимы примерно одни и те же подходы. Электрические и магнитные поля хорошо аппроксимируются полем токового диполя. Традиционно, цель исследования ЭЭГ - стремление найти участки той или иной специфической активности мозга - зрения, слуха и даже определенных видов мышления. Такие исследования важны для нахождения центров эпилептической активности, поскольку появляется возможность удалить их хирургическим путем и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Панкратова, Наталья Михайловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). Руководство для врачей. 5_е изд. - М.:МЕДпресс-информ, 2012. - 356 с.

2. Потеря слова, хроническое размягчение и частичное разрушение передней левой доли. О месте языковой способности. Perte de la parole, ramollissement chronique et destruction partielle du lobe anterieur gauche. Sur le siege de la faculte du langage // Bulletin de la Societe d"Anthropologie. — 1861, tome II. — P.235-238.

3. J. Radon. Über die Bestimmung von Funktionen durch ihre Integralwerte längs gewisser Mannigfaltigkeiten // Berichte Sächsische Akademie der Wissenschaften, Bande 29, s. 262-277, Leipzig, 1917

4. Cormack A.M. Early two-dimensional reconstruction and recent topics stemming from it // Nobel Lectures in Physiology or Medicine 1971—1980. — World Scientific Publishing Co., 1992. — p. 551—563

5. Hounsfield G.N. Computed Medical Imaging // Nobel Lectures in Physiology or Medicine 1971—1980. — World Scientific Publishing Co., 1992. —p. 568—586

6. .J.P. Hornak Based of MRI, http://www.cis.rit.edu/htbooks/mri/

7. J.Vrba, S.E.Robinson, Signal Processing in Magnetoencephalography.METHODS 25, 249-271,2001

8. Berger, H. (1929) Arch. Psychiat. Nervenkr. 7,527-570

9. Cohen D. "Magnetoencephalography: evidence of magnetic fields produced by alpha rhythm currents." Science 1968;161:784-6

10. Josephson, B.D. (1962) Phys. Lett. 1, 251-253

11. Cohen, D. (1972) Magnetoencephalography: Detection of the Brain's Electrical Activity with a Superconducting Magnetometer. Science 175,664-666.

12. Magnetism in medicine: a handbook/ ed. by W.Andrä, H.Nowak - led.: Wiley-VCH, 1998

13. Гнездицкий B.B. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография (картирование и локализация источников электрической активности мозга). ~ М.:МЕДпресс-информ, 2004. - 624 с.

14. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. -М.:МЕДпресс-информ, 2003. - 264с.

15. Ilmoniemi R.J., Alanko S, Dabek J., Lin F-H., Nieminen J.O., Pollari M., Vesanen P.T., Zevenhoven К. Ultra-Low-Field Magnetic Resonance Imaging Combined with Magnetoencephalography. 978-1-4244-6051-9/11/S26.00 ©2011 IEEE

16. Hämäläinen M., Hari R., Ilmoniemi R.J., Knuutila J., Lounasmaa O.V. Magnetoencephalography - theory, instrumentation, and application to noninvasive studies of the working human brain. Rev. Mod. Phys. 1993. V. 65. P. 413^97. doi: 10.1103/RevModPhys.65.413.

17. Mosher J.C., Lewis P.S., Leahy R.M. Multiple dipole modeling and localization from spatio-temporal MEG data. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 1992. V. 39. № 5. P. 541-557.

18. Baillet S., Mosher J.C., Leahy R.M. Electromagnetic brain mapping. Signal Processing Magazine, IEEE 18 (6), 14-30,2001.

19. Устинин M.H., Дис. «Спектрально-аналитические методы обработки данных вычислительного и натурного эксперимента» д-ра физ.-мат. наук (Пущино, 2004)

20. Устинин М.Н., Сычев В.В., Линас P.P. Интегрированный пакет программ MEGMRLAn для анализа и моделирования данных магнитной энцефалографии.

Математическая биология и биоинформатика. 2013. Т. 8. № 2. С. 691-707. URL: http://www.matbio.org/2013/Ustinin_8_691.pdf

21.Llinas RR; Ribary U; Jeanmonod D; Kronberg E; Mitra PP . "Thalamocortical dysrhythmia: A neurological and neuropsychiatric syndrome characterized by magnetoencephalography". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999; 96: 15222-15227.

22. Schulman J.J., Cancro R., Lowe S., Lu F., Walton K.D., Llinas R.R. Imaging of thalamocortical dysrhythmia in neuropsychiatry. Front. Hum. Neurosci. 2011. V. 5. P. 69. doi: 10.3389/fnhum.2011.00069.

23. Ustinin M.N., Kronberg E., Filippov S.V., Sychev V.V., Sobolev E.V., Llinas R. Kinematic visualization of human magnetic encephalography. Mathematical Biology and Bioinformatics. 2010. V. 5. № 2. P. 176-187. URL: http://www.matbio.org/downloads_en/Ustinin2010(5_176).pdf.

24. Sarvas J. Basic mathematic and electromagnetic concepts of the biomagnetic inverse problem. Phys. Med. Biol. 1987. V. 32. P. 11-22.

25. Geselowitz D.B., "On Bioelectric Potentials in an Inhomogeneous Volume Conductor", Biophysical Journal, 7: 1-11,1967.

26. Karhunen K. Uber lineare Methoden in der Wahrscheinlichkeitsrechnung // Ann. Acad. Sci. Fennicae. Ser. A. I. Math.-Phys.,_1947._№37.__P. 1-79.

27. Loeve M. Probability theory // Vol. II, 4th ed., Graduate Texts in Mathematics, Vol. 46, Springer-Verlag, 1978.

28. Айвазян C.A., Бухштабер B.M., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика. Классификация и снижение размерности.— М.: Финансы и статистика, 1989.— 607 с.

29. Kelso J.A.S., Fuchs A. Self-organizing dynamics of the human brain; Critical instabilities and Sil'nikov chaos. Chaos, 1995, vol.5, No.l, pp.64-69.

30. Jirsa V.K., Friedrich R., Haken H., Kelso J.A.S. A theoretical model of phase transitions in the human brain. Biol.Cybernetics,1994, Vol.71, pp.27-35

31. Осовец C.M. и др. УФН, 1983, том 141, вып.1, с. 103-148

32. Бабаев В.К., Вышкинд С.Я., Гелашвили Д.Б., Орлов Б.Н. Динамика биологических популяций. Межвузовский сборник, Горький, 1986

33. Балт. Ван-дер-Поль. Нелинейная теория электрических колебаний. -Связьтехиздат. Москва, 1935.

34. M.G. Velarde, V.I. Nekorkin, V.B. Kazantsev, V.I. Makarenko, R. Llinas, Neural Networks 15,2002.

35. Гурфинкель B.C., Осовец C.M. Биофизика, 1973, том 18, вып.4, c.731-738

36. Н.К. Гаврилов, Л.П. Шильников, "О трехмерных динамических системах, близких к системам с негрубой гомоклинической кривой. I", Матем. сб., 88(130):4(8), 1972, 475-492

37. Adrian E.D. The physical background of perception. Oxford, 1947

38. Хакен Г. Принципы работы головного мозга: Синергетический подход к активности мозга, поведению и когнитивной деятельности. — М.: Per Se, 2001. — 353 с.

39. Хакен Г. Синергетика. — М.: Мир, 1980. — 406 с.

40. Рубин А.Б., Пытьева Н.Ф., Ризниченко Г.Ю., Кинетика биологических процессов. М.: Изд-во МГУ, 1987.

41. Рубин А.Б. Биофизика (учебник) в 2-х т.т. — М., 2002.

42. Устинин М.Н., Махортых С.А., Молчанов A.M., Ольшевец М.М., Панкратов А.Н., Панкратова Н.М., Сухарев В.И., Сычев В.В., Задачи анализа данных магнитной энцефалографии. В книге «Компьютеры и суперкомпьютеры

в биологии». Под редакцией В.Д. Лахно и М.Н. Устинина. - Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2002 - С.327-348.

43. Дж.Ту,Р. Гонсалес. Принципы распознавания образов. М.:"Мир", 1978

44. W. Govaerts, Yu.A. Kuznetsov, В. Sijnav, Ed. by E. Docdel and L.S. Tickerman "Numerical methods for Bifurcation Problems and Large-Seale Dynemical Systems". Springer - Verlag, New-York, 2000, pp. 163-184.

45. Махортых C.A., Сычев B.B. Алгоритмы вычисления характеристик стохастических сигналов и их применение к анализу электрофизиологических данных. Сборник тезисов: Математическая и вычислительная биология, 4-я Пущинская конференция молодых ученых, 1999.

46. Llinás R.R., Ustinin M.N. Precise frequency-pattern analysis to decompose complex systems into functionally invariant entities: U.S. Patent pending. 2012.

47. Панкратова H.M., Устинин M.H., Молчанов A.M., Линас P. Математическая интерпретация переключений между режимами в сигналах электрической активности головного мозга. Биофизика, 2009, т.54, №5, с.916-920

48. Панкратова Н.М., Устинин М.Н., Линас Р. Обнаружение патологической активности головного мозга по данным магнитной энцефалографии. Математическая биология и биоинформатика, 2013. Т.8. №2. С.679-690. URL:http://www.matbio.org/2013/Pankratova_8_679.pdf

49. Беликова Т.П. Моделирование линейных фильтров для обработки рентгеновских изображений в задачах медицинской диагностики. Цифровая оптика. Обработка изображений и полей в экспериментальных исследованиях. Сборник научных трудов. М.: Наука, 1990.

50. Беликова Т.П. Синтез линейных фильтров для выделения диагностически важных объектов в задачах медицинской интроскопии. Цифровая оптика в медицинской интроскопии. М.: Наука, 1992.

51. Jastreboff, P.J. A neurophsychological approach to tinnitus: clinical implications / P.J. Jastreboff, J. Hazell // Br. J. Audiol. - 1993. - Vol. 27. - P. 1-11.

52. Лопотко, А.И. Шум в ушах / А.И. Лопотко, Е.А. Приходько, A.M. Мельник; под ред. А.И. Лопотко. - СПб., 2006. - 278 с.

53. Петрухин А.С. Эпилептология детского возраста. Руководство для врачей под редакцией профессора Петрухина А.С. Москва «Медицина» 2000.

54. A.Hug, A.Bartsch, A. Gutschalk. Voices behind the left shoulder: Two patients with right-sided temporal lobe epilepsy. Journal of the Neurological Sciences 305, 2011, 143-146

55. Асташева E.B., Кичигина В.Ф. Нарушение осцилляторной активности и межструктурных взаимодействий в мозге при фармакологическом киндлинге медиальной септальной области. Фундаментальные исследования. 2013. № 4. Ч. 5. С. 1114-1119.

56. Staba RJ. Normal and Pathologic High-Frequency Oscillations. In Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW, Delgado-Escueta AV, editors. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012.

57. Jacobs, J., Zijlmans, M., Zelmann, R., Chatillon, C. E., Hall, J., Olivier, A., et al. (2010). High-frequency electroencephalographic oscillations correlate with outcome of epilepsy surgery. Ann. Neurol. 67,209-220.

58. Criswell, E. Cram's Introduction to Surface Electromyography. London: Jones and Bartlett Publishers. 2011

59. Muthukumaraswamy S.D. High-frequency brain activity and muscle artifacts in MEG/EEG: a review and recommendations. Frontiers in Human Neuroscience, 7, 138, 2013. doi:10.3389/fnhum.2013.00138

60. Cervenka, M. C., Franaszczuk, P. J., Crone, N. E., Hong, В., Caffo, B. S., Bhatt, P., et al. (2013b). Reliability of early cortical auditory gamma-band responses. Clin. Neurophysiol. 124, 70-82.

61. Schepers, I. M„ Hipp, J. F., Schneider, T. R., Roder, В., and Engel, A. K. (2012). Functionally specific oscillatory activity correlates between visual and auditory cortex in the blind. Brain 135, 922-934.

62. Makarenko, R. Llinas, In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15747-15752, 1998

63. P. Grassberger and I. Procaccia Measuring the strangeness of strange attractors //Physica D: Nonlinear Phenomena, 1983, Volume 9, Issue 1-2, p. 189-208

64. Grassberger P., Procaccia I. Characterization of strange attractors. Phys. Rev. Lett. 1983,50, 346-349.

65. F. Takens. In D.A.Rand, L.S.Young, (Eds.), "Lecture Notes in Mathematics",vol.898, Detecting strange attractors in turbulence, pp.366-381, Springer, Berlin, 1981

66. Федер E. Фракталы. - M.: Мир, 1991

67. C.B. Кияшко, А.С. Пиковский, М.И. Рабинович, РиЭ, т.25, с. 336-343. 1980

68. М.И. Рабинович, Д.И. Трубецков, Введение в теорию колебаний и волн. М.: Наука, 1984