Оптимизация акушерской тактики и прогнозирования перинатальных исходов при задержке роста плода с учетом метаболомного профиля тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гасанбекова Аида Пирмагомедовна

• Гасанбекова Аида Пирмагомедовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Гасанбекова Аида Пирмагомедовна

Введение

Актуальность темы

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.ЗРП: клиническая картина, прогнозы для новорождённого и современные прогностические и диагностические подходы

1.2 Современные методы прогнозирования и диагностики задержки роста плода во время беременности (функциональные методы и молекулярные предикторы)

1.3 Методы метаболомного анализа при ЗРП

1.4 Роль полиаминов

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Функциональные методы исследования

2.2.3. Специальные методы исследования

2.2.4. Изучение здоровья новорожденных

2.2.5. Статистические методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Ретроспективный анализ случаев ЗРП и ПЭ в НМИЦ АГП

3.2 Особенности течения беременности, родов и послеродового периода в исследуемой группе

3.3 Неонатальные исходы новорождённых в течение раннего неонатального периода

3.4 Анализ здоровья детей в течение первого года жизни

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА ДАННЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация акушерской тактики и прогнозирования перинатальных исходов при задержке роста плода с учетом метаболомного профиля»

Введение Актуальность темы

Задержка роста плода (ЗРП) - термин, характеризующий патологически маленького плода, который не достиг своего потенциала роста и имеет высокий риск перинатальных осложнений (отмечается замедление показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) <10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным УЗ-допплерографии либо значения ПМП и/или ОЖ <3-го процентиля) [1].

Критерии, предложенные международным консенсусом Delphi, являются наиболее признанными.

На сегодняшний день ЗРП затрагивает от 5% до 10% всех беременностей во всем мире [1].

По данным отечественных авторов, ЗРП варьирует с частотой от 5 до 17,6%. Широкий диапазон в показателях во многом можно объяснить разными подходами к диагностическим критериям. По последним отечественным данным, на протяжении последних 10 лет частота ЗРП находится в пределах 3,5-4,6%. В странах Центральной и Западной Европы - эта цифра достигает 4%, а в США частота ЗРП составляет 3- 7%. Частота развития задержки роста у недоношенных детей, как правило, выше и варьирует от 15,7% до 22%. Это, в первую очередь, связано со сложностями пренатальной эхографической диагностики.

Существует несколько классификаций ЗРП. В настоящее время общепринятой считают классификацию по времени проявления: ранняя и поздняя. Если задержка роста плода проявляется до 32 недель беременности, то ее относят к ранней, если после 32 недель беременности - то к поздней. Этот подход позволяет выделить 2 различных фенотипа ЗРП, которые различаются по причинам возникновения и степени выраженности [2].

По данным ряда авторов существующие способы диагностики и лечения не удовлетворяют полностью потребности широкой клинической практики. Высокая перинатальная заболеваемость и смертность новорождённых с

задержкой внутриутробного роста требует от практического врача научно обоснованного подхода к акушерскому и неонатальному менеджменту.

Исследованиями установлено, что в основе морфологической незрелости и низкой массы плода новорождённого лежит изменение метаболизма. Однако, его роль в патогенезе задержки внутриутробного развития остается не до конца раскрытой, в связи с чем отсутствуют критерии диагностики основных нарушений метаболических процессов, не обоснована их коррекция.

Обширная группа природных органических соединений, включающая жиры и жироподобные вещества, необходима для построения клеточных мембран и регуляции обмена веществ и представляет несомненный исследовательский интерес в системе «мать - плацента - плод». Жирные кислоты и липиды во время эмбрионального периода играют первостепенную роль в росте и развитии. Дисбаланс потребления жирных кислот в перинатальном периоде изменяет состав жирных кислот мембранных фосфолипидов плода, что может вызвать структурные и функциональные проблемы в его клетках. Кроме того, метаболическая и нейроэндокринная среда плода и новорождённого играет ключевую роль в регулировании энергетического баланса. Дисбаланс жирных кислот и липидов во время беременности может привести к необратимым изменениям в контроле нейроэндокринной функции и энергетическом обмене у плода, что приводит к метаболическому программированию [3]. Таким образом детекция уровня липидов позволяет зафиксировать нарушения в функционировании системы «мать - плацента - плод» еще на доклиническом этапе. Результаты Mizugishi К. показывают, что метаболический путь сфинголипидов играет критическую роль в толерантности плода и матери, регулируя врожденный иммунитет на границе децидуальной оболочки как в экспериментах с животными, так и у людей, и может дать новое понимание разработки терапевтических стратегий лечения акушерских осложнений [4]. Во время беременности метаболические изменения происходят во всех системах организма женщины, в том числе и в липидном обмене. Холестерин и свободные жирные кислоты необходимы для клеточного синтеза эмбриональных мембран.

Плод синтезирует липиды и широко использует материнские, хотя свободный трансплацентарный транспорт материнских липопротеинов ограничен «плацентарным барьером». Фосфолипиды и триацилглицериды из организма матери не проникают напрямую к плоду. Существует ряд механизмов транспорта жирных кислот на территорию плода, которые задействуют способность связывать жирные кислоты [5] и интенсивно транспортировать их через плаценту. Циркулирующие липиды имеют разнообразные эффекты на функцию эндотелиальных клеток. Дислипидемия часто связана с дисфункцией этих клеток [6].

При синдроме задержки роста плода на фоне нарушений структуры и функции плаценты, как правило, врачами отмечаются проявления проблемы на территории плода, тогда как нарушения со стороны материнского организма остаются вне поля зрения. В ряде исследований было установлено, что при беременности, осложненной ЗРП, происходит снижение содержания уровня липидов в пуповинной крови и крови матери, а также уменьшение числа их рецепторов. Снижение уровня липидов и их рецепторов в фето - плацентарном комплексе вероятно будет иметь весьма серьезные последствия для нормального роста и развития плода, так как они не будут способны в достаточной мере обеспечивать транспорт холестерина, нормальное функционирование плаценты и гармоничный рост плода [7,8].

Одной из интегральных биохимических систем, играющих важную роль в защитных реакциях организма и перспективной для включения в изучение метаболомного профиля при плацента - ассоциированных заболеваниях, является набор полиаминов (ПА), таких как спермидин, спермин, путресцин и кадаверин. Полиамины содержатся в милли - и наномолярных количествах во многих физиологических жидкостях (желчи, поте, слюне, сперме, цереброспинальной, дуоденальной, амниотической жидкостях). Существует прямая зависимость между содержанием полиаминов (спермина) и рибонуклеиновых кислот, в основном рибосомальной РНК, в плаценте [9].

Различные внутриклеточные функции ПА и их необычные и консервативные регуляторные особенности указывают на то, что метаболизм ПА является критическим для нормального существования клетки и эволюционно древним. Когда метаболизм ПА нарушается, затрагивается множество клеточных процессов, включая транскрипцию, трансляцию, экспрессию генов, регмеуляцию, аутофагию и стрессоустойчивость. Роль ПА связана с клеточным ростом, их старением, нарушением памяти, нейродегенеративными заболеваниями, нарушением обмена веществ и раком. Помимо известной роли полиаминов в регуляции процессов биосинтеза белка, РНК, ДНК, репаративной регенерации, развитии онкопроцессов, установлено, что полиамины могут выступать качестве модуляторов нейромедиаторных систем мозга. Есть множество дказательств того, что нарушения обмена полиаминов могут привести к развитию различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Как острая, так и хроническая гипоксия приводят к значительной активации орнитиндекарбоксилазы и увеличению уровня путресцина. Одновременно возрастает концетрация продуктов окисления полиаминов, таких как 3-аминопропаналь и акролеин. В исследованиях Ивановой С. и соавторов, было показано, что при длительной (2-часовой) ишемии головного мозга увеличивается содержания 3-аминопропаналя, что является одной из причин гибели как нейронов и глиальных клеток. Исследователи доказали, что 3-аминопропаналь может вызывать гибель глиальных клеток через апоптоза, а нейронов - через некроз [10]. В экспериментах R. Seiko и соавторов на модели фокальной ишемии мозга у мышей (фотоиндуцированный тромбоз мозга) было установлено, что в зоне повреждения мозга значительно увеличивается активность ферментов отвественных за синтез и распад полиаминов. Это приводит к дисбалансу содержания полиаминов: уменьшается количество спермина и спермидина, одновременн увеличивается содержание путресцина и акролеина. Продукты окислительных реакций,такие как, 3-аминопропаналь и акролеин, рассматриваются авторами как одни из основных нейротоксических факторов, содействующих развитию острому нарушению мозгового

кровообращения [11]. Таким образом детекция уровня ПА в динамике при реализации ЗРП и нарастании гипоксического влияния на плод, может послужить хорошим диагностическим и прогностическим тестом определения нарушения тяжести состояния плода.

Исследование обменных процессов у плода и новорождённого в эксперименте и клинике позволит выявить новые звенья в патогенезе задержки внутриутробного развития, разработать критерии диагностики метаболических нарушений, обосновать их коррекцию.

Степень разработанности темы

Задержка роста плода серьезное осложнение беременности, которое является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности новорождённых. Родоразрешение является единственным методом лечения задержки роста плода. Зачастую оценка тяжести данного осложнения затруднительна, поэтому на сегодняшний день ведётся активный поиск диагностических маркеров ЗРП, которые будут способствовать выбору оптимальной тактики, времени и метода родоразрешения. Перспективным диагностическим, а возможно, и прогностическим маркером ЗРП являются различные полиамины и аминокислоты которые были выявлены в ходе исследования. Профили и уровни аминокислот и полиаминов в организме матери и плода, могут дать ценную информацию о состоянии плода и матери. Для более детального понимания участия ПА и их использовании в диагностических и прогностических целях необходимы дальнейшие исследования.

Таким образом, понимание роли полиаминов и аминокислот в развитии акушерских и перинатальных осложнений остается актуальной исследовательской областью и может способствовать улучшению результатов беременностей и здоровья новорождённых.

Цель исследования

Поиск диагностических маркеров задержки роста плода с учетом метаболомного анализа с целью дальнейшей оптимизации акушерской тактики и прогнозирования перинатальных исходов.

Задачи исследования

1. Представить сравнительную клинико-анамнестическую характеристику и оценить особенности течения беременности, состояния плода и новорождённых у пациенток с задержкой роста плода;

2. Выявить клинико - анамнестические факторы риска развития задержки роста плода и других плацента-ассоциированных расстройств у беременных на основании ретроспективного анализа;

3. Оценить отдаленные результаты новорождённых в зависимости от степени декомпенсации состоянии плода и сроков родоразрешения;

4. Сравнить содержание и уровень полиаминов и аминокислот в периферической крови и моче беременной женщины при изолированной форме ЗРП, и при сочетании ЗРП с преэклампсией, и их корреляцию с перинатальными исходами;

5. Установить прогностические возможности детектирования полиаминов и аминокислот в периферической крови матери для выявления нарастания тяжести состояния плода при ЗРП;

6. На основании полученных данных комплексного метаболомного анализа выявить малоинвазивные маркеры ЗРП, с целью оптимизации акушерской тактики у данной когорты беременных.

Научная новизна исследования

Установлено, что для беременных с задержкой роста плода характерны более низкий индекс массы тела перед родоразрешением, наличие хронической артериальной гипертензии. Разработана диагностическая панель выявления изолированной формы ЗРП и при сочетании с другими плацента -

ассоциированными расстройствами с последующей верификацией степени декомпенсации плода при ЗРП и оптимизацией тактики ведения данной когорты беременных женщин.

Впервые проведен сравнительный анализ полиаминов и аминокислот в периферической крови и моче беременных с ЗРП, в результате которого удалось выделить значимые изменения данных метаболитов, в зависимости от акушерского осложнения (преэклампсии (ПЭ) или ЗРП), установить их корреляционную зависимость с рядом клинических данных и прогностический потенциал.

Впервые установлен прогностический потенциал полиаминов периферической венозной крови в предикции риска реализации дистресса плода при ЗРП (как при изолированной, так и сочетанной с ранней ПЭ формах). Динамическое определение уровня полиаминов в венозной крови беременных с ЗРП совместно с определением допплерометрического показателя церебро -плацентарного отношения (ЦПО) после 32 недель гестации может быть использовано для прогноза перинатальной заболеваемости и оптимизации типа и срока родоразрешения.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выявлены клинико-анамнестические факторы (низкий индекс массы тела, хронический эндометрит, гиперплазия эндометрия, неразвивающаяся беременность в анамнезе и ятрогенные вмешательства в архитектонику матки) риска формирования задержки роста плода. На основании ретроспективного исследования выполнен детальный анализ клинико-анамнестических факторов риска ЗРП и отдаленных исходов для новорожденных с ЗРП на протяжении первых двенадцати месяцев жизни.

Сформулированы выводы, позволяющие оптимизировать акушерский менеджмент при ЗРП. Установлена значимая зависимость своевременного проведения однократной профилактики респираторного дистресс синдрома (РДС) плода с ЗРП, рожденных преждевременно, и снижения неонатальной заболеваемости и смертности. Тотальное назначение препаратов низко -

молекулярных гепаринов (НМГ) при ЗРП не подтвердили своей клинической значимости.

Впервые разработаны методы диагностики и мониторинга уровня полиаминов у беременных женщин с ЗРП, которые могут служить инструментами для предсказания риска акушерских синдромов и оценки их тяжести. Проведен анализ роли полиаминов в группах с изолированными патологиями для прогноза плацента-ассоциированных осложнений с разработкой моделей логистической регрессии, обладающих максимально высокой чувствительностью 1 (1; 1) и специфичностью 1 (1; 1), при площади под кривой АиС равной 1 и пороговом значении 0,5.

На основании полученных результатов разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм ведения пациенток высокого риска ЗРП, основанный на комплексной оценке стандартных клинико-лабораторных параметров, дополненный специальными методами. Применение алгоритма в клинической практике позволит снизить частоту акушерских осложнений и улучшить перинатальные исходы.

Методология и методы исследования

В исследовании использовался ретроспективный и одномоментный анализ данных историй пациенток с изолированной задержкой роста плода, также с ЗРП осложненной преэклампсией и с нормальной беременностью. Были применены стандартные методы исследования, включая клинические, лабораторно-инструментальные, аналитические и статистические методы обработки данных, а также специальные: масс-спектрометрическое исследование метаболитов.

Данная научно-квалификационная работа проведена на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (далее - Центр). Проведение диссертационной работы было одобрено локальным этическим комитетом Центра (Выписка из протокола заседания №11 от 11 ноября 2021) для проведения исследования в рамках научно-квалификационной работы.

Положения выносимые на защиту.

1. ЗРП - это акушерский синдром с мультифакторным генезом развития. К значимым клиническим факторам риска реализации ранней ЗРП следует относить: низкую массу тела, первую беременность или первые предстоящие роды с неразвивающейся беременностью в анамнезе и хроническим эндометритом. При поздней ЗРП к факторам риска следует относить: повторные роды, низкий ИМТ, гиперплазию эндометрия и ятрогенные вмешательства в архитектонику матки (РДВ, рубец на матке после операции кесарева сечения).

2. Ранние и отдаленные исходы для новорождённых при ЗРП в 55 % случаев связаны с преждевременным родоразрешением, сроками и кратностью выполнения профилактики респираторного дистресс синдрома плода и включают в себя: дыхательную недостаточность, гипертрофию миокарда, недостаточность кровообращения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови в неонатальном периоде и детский церебральный паралич, невротические реакции, задержку речевого развития в первые 12 месяцев жизни.

3. Содержание полиаминов в крови и моче, а также аминокислот в крови значимо изменяется при плацента-ассоциированных осложнениях беременности, что позволяет рассматривать их в качестве биомаркеров соответствующих состояний. Прогностические модели верификации изолированной и сочетанной форм ЗРП обладают высокой чувствительностью (от 95 до 100%) и специфичностью (от 76 до 100%).

4. Определение уровня полиаминов периферической венозной крови в динамике обладает высоким прогностическим потенциалом в выявлении группы риска реализации дистресса плода при ЗРП. Уровни Спермина, 1,3-Диаминопропана, 1,7-Диаминогептана, К-Ацетилпутресцина, Спермидина статистически значимо увеличиваются на фоне падения уровня N1-Ацетилспермина при присоединении прогрессирующей внутриутробной гипоксии плода среди пациенток с ЗРП.

Личный вклад автора

Автор активно участвовал в выборе темы, разработке цели, задач и дизайна исследования. Он самостоятельно проводил обзор современной литературы и систематизаровал литературные данные по теме диссертации. Диссертант подготовил информированное добровольное согласие и «информацию для пациента», в которых описал значимость исследования и необходимый биологический материал, который будет использоваться в данном исследовании. Автор проводил выбор пациенток, включаемых в исследование, согласно критериям отбора. Непосредственно участвовал в ведении, обследовании и родоразрешении данных пациенток. Диссертант лично проводил забор биологического материала и формирование базы данных, содержащей всю необходимую информацию о пациентках. Диссертантом была самостоятельно проведена статистическая обработка полученных данных и интерпретация данных лабораторных исследований. Автор предложил научное обоснование полученных результатов, что позволило оформить их в виде диссертации, сформулировать выводы и предложить практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4. «Акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2, 3, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Внедрение результатов работы

Выводы и положения разработанные на основе результатов исследования, активно применяются в практической деятельности акушерских и поликлинического отделений ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор академик РАН Г.Т. Сухих). Значимые заключения и рекомендации включены в лекции и практические семинары для клинических ординаторов и аспирантов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава

России, что способствует повышению уровня подготовки специалистов и улучшению качества медицинской помощи.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 статей в рецензируемых журналах из перечня ВАК РФ.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы доложены на межклинической конференции акушерских отделений 20 августа 2024 года и заседании апробационной комиссии ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (02.12.2024, протокол №17). Результаты работы представлены на XVой Научно-образовательном форуме «Мать и дитя» и Пленум правления РОАГ (Санкт-Петербург, 28-30 июня 2022); IVой Национальном Конгрессе с международным участием Лабораторные Технологии в Репродуктивной Медицине и Неонатологии: «Цифровая трансформация: современный тренд в лабораторной диагностике» (Москва, 28 - 30 сентября 2022), XVIой Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя - 2023» (Санкт-Петербург, 28- 30.06.2023).

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в традиционном формате и состоит из 166 страниц машинописного текста. Включает оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список литературы, содержащий 206 литературных источников, из которых 10 - на русском языке и 196 - на английском. Работа иллюстрирована 26 рисунками, 37 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ЗРП: клиническая картина, прогнозы для новорождённого и современные прогностические и диагностические подходы.

Время, когда закладываются основы здоровья человека на всю жизнь - это период, включающий первую тысячу дней жизни между зачатием и вторым днем рождения ребенка [12]. Соответствующее питание во время этого критического временного интервала жизни оказывает глубокое влияние не только на рост и развитие в раннем возрасте, но и на здоровье человека в будущем. Эту концепцию следует расширить, включив в нее не только питание, но и все окружение, в которой младенец пребывает с множеством эпигенетических факторов.

Задержка внутриутробного развития — парадигматическое состояние, при котором «враждебная внутриутробная среда» может препятствовать развитию плода с потенциальным воздействием на здоровье в долгосрочной перспективе. Появляющийся термин «экспосома» относится ко всему набору негенетических воздействий, которые вместе с геномом определяют окончательный фенотип в течение последующей жизни [13].

На сегодняшний день ЗРП затрагивает от 5% до 10% всех беременностей во всем мире [1]. Данное осложнение оказывает сильное прямое влияние на краткосрочные и долгосрочные исходы для здоровья новорождённого. Основной трудностью при диагностике ЗРП является его определение. ЗРП относится к состоянию, при котором плод не может достичь своего генетически детерминированного потенциального размера. Хотя термин часто используется и для характеристики малого для гестационного возраста плода (маловесного плода). ЗРП это термин, описывающий пренатально обнаруженное ограничение роста плода, подтверждённое документально.

В 2016 году, результате международного консенсуса, в рамках протокола Delfi, были сформулированы определение и критерии диагностики задержки роста плода. ЗРП может быть диагностирована по крайней мере по одному из следующих параметров на сроке <32 недель: окружность живота <3-го

процентиля и/или расчетная масса тела плода <3-го процентиля или нулевой диастолический кровоток в пупочной артерии; окружность живота или предполагаемая масса тела плода <10 процентилей в сочетании с индексом пульсации >95-го процентиля в пупочной и/или в маточной артерии. В сроке > 32 недель ЗРП может быть диагностирована если окружность живота <3-го процентиля и/или расчетная масса тела плода <3-го процентиля; или при наличии минимум двух из следующих критериев: окружность живота и/или предполагаемая масса тела плода <10-го процентиля, замедление динамики прироста окружности живота и/или предполагаемой массы плода, пересекающие более двух квартилей на процентильных графиках роста, церебрально-плацентарное отношение <5-го процентиля или пульсационный индекс в артериях пуповины >95-го процентиля.

Плоды с врожденными аномалиями исключаются из этой классификации. С другой стороны, понятие «маловесный плод» (МП) относится к периоду новорождённости, когда вес ребенка при рождении ниже 10 процентиля для его гестационного возраста. Оба эти определения имеют свои недостатки.

Учет только массы тела при рождении может привести к переоценке частоты случаев МП с включением новорождённых, которые просто конституционально малы, но вне зоны риска неблагоприятных исходов. С другой стороны, оценка только пренатальных рисков может привести к тому, что некоторые случаи останутся недиагностированными из-за ограничения или остановки роста, происходящие незадолго до родов, которые не были диагностированы с помощью УЗИ [14].

В идеале внимание должно переключаться с отдельных параметров роста (окружность головы и живота, веса и т. д.) до оценки потенциала роста плода -по сути, индивидуального роста. В настоящее время разработаны модели для прогнозирования траекторий роста в третьем триместре на основании измерения скорости роста во втором триместре. Примечательно, что 42% из 126 плодов, оцененных как «маловесные», при использовании рутинных методов оценки, на

самом деле растут нормально при оценке с помощью индивидуализированных моделей роста [15].

Этиология замедления развития плода (ЗРП) представляет собой сложное мультифакториальное явление, которое может быть разделено на несколько категорий, а именно материнские, внутриутробные и маточно-плацентарные (сосудистая недостаточность) причины. Зачастую эти факторы взаимодействуют между собой.

Среди факторов, связанных с плодом, следует выделить следующие: хромосомные аномалии, особенно трисомии 13, 18 и 21, которые составляют от 5% до 20% случаев ЗРП, особенно на ранних стадиях развития [16]. Генетические синдромы, включая мутации в генах, ответственных за синтез инсулиноподобного фактора роста [17]. Внутриутробные инфекции, вызванные вирусами, такие как краснуха, цитомегаловирус, ветряная оспа и токсоплазма, могут привести к различным патологическим изменениям. Многоплодная беременность также может быть связана с ЗРП [18], где в 15-30% случаев развивается данное осложнение, особенно у монохориальных близнецов [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гасанбекова Аида Пирмагомедовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Fetal growth restriction: current knowledge / L.M.M. Nardozza [et al.] // Arch Gynecology Obstetrics. -2017. - Vol. 295, № 5. - P. 1061-1077.

2. Figueras, F. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol / F. Figueras, E. Gratacós // Fetal Diagnostic Therapy. - 2014. - Vol. 36, № 2. - P.86-98.

3. Kabaran, S. Do fatty acids affect fetal programming? / S. Kabaran. H. T. Besler // J Health Popular Nutr. - 2015. - Vol. 33. - P. 14.

4. Sphingolipid pathway regulates innate immune responses at the fetomaternal interface during pregnancy / K. Mizugishi [ et al.] // J Biology Chem. - 2015.

- Vol. 290, № 4. - P. 2053-2068.

5. Influence of amino acid imbalance in maternal and fetal organisms on the development of placental insufficiency and the course of the neonatal period / T. N. Pogorelova [et al.] // Klinichescheskaya Laboratornaya Diagnostika. Izdatel'stvo Meditsina. - 2018. - Vol. 63, № 10. - P. 610-614.

6. Newborn piglet lungs release endothelin-1: effect of alpha-thrombin and hypoxia / T. Perreault [ et al.] // Can J Physiology Pharmacology. - 1993. -Vol. 71, № 3-4. - P. 227-233.

7. Metabolomic Research on Newborn Infants with Intrauterine Growth Restriction / J. Liu [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, № 17. - P. e3564.

8. Okunade, K. Preterm delivery and low maternal serum cholesterol level: Any correlation? / K. Okunade, A. Oluwole, M. Adegbesan-Omilabu // Nigerian Medical Journal. - 2014. - Vol. 55, № 5. - P. 406.

9. Placental polyamine metabolism differs by fetal sex, fetal growth restriction, and preeclampsia / S. Gong [ et al.] // JCI Insight. NLM (Medline). - 2018. -Vol. 3, № 13.

10.Cerebral ischemia enhances polyamine oxidation: identification of enzymatically formed 3-aminopropanal as an endogenous mediator of neuronal and glial cell death / S. Ivanova [ et al.] // J Experimental Medicine.

- 1998. - Vol. 188, № 2. - P. 327-340.

11.Intense correlation between brain infarction and protein-conjugated acrolein / R. Saiki [ et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, № 10. - P. 3356-3361.

12.Cusick, S.E. The Role of Nutrition in Brain Development: The Golden Opportunity of the "First 1000 Days"/ S. E. Cusick, M. K. Georgieff // J Pediatrics. - 2016. - Vol. 175. - P. 16-21.

13.Buck, Louis G.M. The Exposome Research Paradigm: An Opportunity to Understand the Environmental Basis for Human Health and Disease / G. M. Buck Louis, M. M. Smarr, C. J. Patel // Current Environ Health Reproduction.

- 2017. - Vol. 4, № 1. - P. 89-98.

14.Diagnosis and management of postnatal fetal growth restriction / E. Giabicani [ et al.] // Best Practice Res Clinical Endocrinology Metabolism. - 2018. -Vol. 32, № 4. - P. 523-534.

15.Fetal growth pathology score: a novel ultrasound parameter for individualized assessment of third trimester growth abnormalities/ R. L. Deter [et al.] // J Maternal Fetal Neonatal Medicine. - 2018. - Vol. 31, № 7. - P. 866-876.

16.Current concepts of fetal growth restriction: Part I. Causes, classification, and pathophysiology / C.-C. Lin, J. Santolaya-Forgas. - 1998.

17.IGF-I Receptor Mutations Resulting in Intrauterine and Postnatal Growth Retardation / M. J. Abuzzahab [et al.] // N Eengl j Medicine. - 2003. - Vol. 23, № 4. - P. 2211-2233.

18.Neerhof, M.G. CAUSES OF INTRAUTERINE GROWTH RESTRICTION / M. G. Neerhof // CLINICS IN PERINATOLOGY. - 1995. - Vol. 22. - 375 P.

19.Blickstein, I. Is it normal for multiples to be smaller than singletons? / I. Blickstein // Best Practice and Research: Clinical Obstetrics and Gynecology Bailliere Tindall Ltd. - 2004. - Vol. 18, № 4. - P. 613-623.

20.Fetal growth restriction and intra-uterine growth restriction: guidelines for clinical practice from the French College of Gynecologists and Obstetricians / C. Vayssiere [ et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. -2015. - Vol. 193. - P. 10-18.

21.Sharma, D. Intrauterine Growth Restriction: Antenatal and Postnatal Aspects / D. Sharma, S. Shastri, P. Sharma // Clinical Medicine Insights Pediatrics. -2016. - Vol. 10. - P. CMPed.S40070.

22.Short-term and long-term sequelae in intrauterine growth retardation (IUGR) / S. Longo [ et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. -2013. - Vol. 26, № 3. - P. 222-225.

23.Hales, C.N. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis / C. N Hales, D.J.P. Barker // Diabetologia. - 1992. -Vol. 35, № 7. - P. 595-601.

24.Developmental programming in response to intrauterine growth restriction impairs myoblast function and skeletal muscle metabolism / D. T. Yates [et al.] // J Pregnancy. - 2012. - Vol. 2012. - P. 631038.

25.Growth in utero and serum cholesterol concentrations in adult life / D. J. Barker [et al.] // BMJ. - 1993. - Vol. 307, № 6918. - P. 1524-1527.

26.Plasma cortisol and adrenocorticotropin in appropriate and small for gestational age fetuses / D. L. Economides [et al.] // Fetal Therapy. - 1988. -Vol. 3, № 3. - P. 158-164.

27.Norman, M. Low birth weight and the developing vascular tree: a systematic review / M. Norman // Acta Pediatrics. - 2008. - Vol. 97, № 9. - P. 1165-1172.

28.Aortic intima media thickness in fetuses and children with intrauterine growth restriction / E. Cosmi [ et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 2009. -Vol. 114, № 5. - P. 1109-1114.

29.Placental gene expression is related to glucose metabolism and fetal cord blood levels of insulin and insulin-like growth factors in intrauterine growth restriction / M. H. Lee [et al.] // Early Human Dev. -2010. - Vol. 86, № 1. -P. 45-50.

30.0rnoy, A. Prenatal origin of obesity and their complications: Gestational diabetes, maternal overweight and the paradoxical effects of fetal growth restriction and macrosomia / A. Ornoy // Reproduction Toxicology. - 2011. -Vol. 32, № 2. - P. 205-212.

31.Relationship between early growth and CVD risk factors in adolescents / M. G. Musa [et al.] // J Dev Original Health Dis. - 2016. -Vol. 7, № 2. - P. 132143.

32.Birth weight, subsequent growth, and cholesterol metabolism in children 812 years old born preterm / M. Mortaz [ et al.] // Arch Dis Child. - 2001. -Vol. 84, № 3. - P. 212-217.

33.Promotion of faster weight gain in infants born small for gestational age: is there an adverse effect on later blood pressure? / A. Singhal [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 2. - P. 213-220.

34.Incidence of metabolic bone disease in preterm infants of birth weight <1250 g and in those suffering from bronchopulmonary dysplasia / P. Gaio [et al.] // Clinical Nutr ESPEN. - 2018. - Vol. 23. - P. 234-239.

35.Working group reports: evaluation of the evidence to support practice guidelines for nutritional care of preterm infants-the Pre-B Project / D. J. Raiten [et al.] // Am J Clinical Nutr. - 2016. - Vol. 103, № 2. - P. 648S-78S.

36.Intrauterine, early neonatal, and postdischarge growth and neurodevelopmental outcome at 5.4 years in extremely preterm infants after intensive neonatal nutritional support / A. R. Franz [ et al.] // Pediatrics. -2009. -Vol. 123, № 1. - P. e101-109.

37.Grantham-McGregor, S. A review of studies of the effect of severe malnutrition on mental development / S. Grantham-McGregor // J Nutr. -1995. - Vol. 125, № 8. - Suppl. P. 2233S-2238S.

38.Nutrition and neurodevelopmental outcomes in preterm infants: a systematic review / S. H. T. Chan [et al.] // Acta Pediatrics. - 2016. - Vol. 105, № 6. - P. 587-599.

39.Intrauterine Growth Restriction: Screening, Diagnosis, and Management / A. Lausman [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynecology Canada. - 2013. -Vol. 35, № 8. - P. 741-748.

40.Dudley, N.J. A systematic review of the ultrasound estimation of fetal weight / N. J. Dudley // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2005. - Vol. 25, № 1. -P. 80-89.

41.Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee Et al. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. // Am J Obstetrics Gynecology. - 2012. - Vol. 206, № 4. - P. 300-308.

42.Kingdom, J.C. Pathology and clinical implications of abnormal umbilical artery Doppler waveforms / J. C. Kingdom, S. J. Burrel, P. Kaufmann // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 1997. - Vol. 9, № 4. - P. 271-286.

43.Alfirevic, Z. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in normal pregnancy // Cochrane Database of Systematic Reviews / Z. Alfirevic, T. Stampalija, G. M. Gyte / ed. Alfirevic Z. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. - 2010.

44.Ghidini, A. Doppler of the ductus venosus in severe preterm fetal growth restriction: a test in search of a purpose? / A. Ghidini // Obstetrics and Gynecology. - 2007. - Vol. 109, № 2 Pt 1. - P. 250-252.

45.Perinatal morbidity and mortality in early-onset fetal growth restriction: cohort outcomes of the trial of randomized umbilical and fetal flow in Europe (TRUFFLE) / C. Lees [ et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2013. - Vol. 42, № 4. - P. 400-408.

46.Trudinger, B.J. Uteroplacental blood flow velocity-time waveforms in normal and complicated pregnancy / B. J. Trudinger, W. B. Giles, C. M. Cook // Br J Obstetrics Gynecology. - 1985. - Vol. 92, № 1. - P. 39-45.

47.New doppler technique for assessing uteroplacental blood flow / S. Campbell [ et al.] // Lancet. - 1983. - Vol. 1, № 8326 Pt 1. - P. 675-677.

48.Qualitative assessment of uteroplacental blood flow: early screening test for high-risk pregnancies / S. Campbell [ et al.] // Obstetrics and Gynecology. -1986. - Vol. 68, № 5. - P. 649-653.

49.Zhong, Y. First-trimester assessment of placenta function and the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction / Y. Zhong, M. Tuuli, A. O. Odibo // Prenatal Diagnostic. - 2010. - Vol. 30, № 4. - P. 293-308.

50.Sequential changes in uterine artery blood flow pattern between the first and second trimesters of gestation in relation to pregnancy outcome / O. Gómez [ et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2006. - Vol. 28, № 6. - P. 802808.

51.First-trimester uterine artery Doppler indices in the prediction of small-for-gestational age pregnancy and intrauterine growth restriction / K. Melchiorre [et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2009. - Vol. 33, № 5. - P. 524529.

52.Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation / A. T.

Papageorghiou [et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2001. - Vol. 18, № 5. - P. 441-449.

53.Prediction of pre-eclampsia, low birthweight for gestation and prematurity by uterine artery blood flow velocity waveforms analysis in low risk nulliparous women / O. Irion [ et al.] // BJOG. - 1998. - Vol. 105, № 4. - P. 422-429.

54.Bower, S. Doppler ultrasound screening as part of routine antenatal scanning: prediction of pre-eclampsia and intrauterine growth retardation / S. Bower, K. Schuchter, S. Campbell // Br J Obstetrics Gynecology. - 1993. - Vol. 100, № 11. - P. 989-994.

55.Uterine artery Doppler flow velocity waveforms in the second trimester for the prediction of preeclampsia and fetal growth retardation / R. A. North [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 1994. - Vol. 83, № 3. - P. 378-386.

56.First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction / L. Dugoff [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2005. - Vol. 193, № 3 Pt 2. - P. 1208-1212.

57.Stampalija, T. Utero-placental Doppler ultrasound for improving pregnancy outcome / T. Stampalija, G. M. Gyte, Z. Alfirevic // Cochrane Database System Rev. - 2010. - № 9. - P. CD008363.

58.Imaging of placental vasculature using three-dimensional ultrasound and color power Doppler: a preliminary study / D. H. Pretorius [et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 1998. - Vol. 12, № 1. - P. 45-49.

59.Power Doppler US: a potentially useful alternative to mean frequency-based color Doppler US / J. M. Rubin [et al.] // Radiology. - 1994. -Vol. 190, № 3. - P. 853-856.

60.First-trimester placental volume and vascularization measured by 3-dimensional power Doppler sonography in pregnancies with low serum pregnancy-associated plasma protein a levels / G. Rizzo [et al.] // J Ultrasound Medicine. - 2009. - Vol. 28, № 12. - P. 1615-1622.

61.Comparison between three-dimensional placental volume at 12 weeks and uterine artery impedance/notching at 22 weeks in screening for pregnancy-induced hypertension, pre-eclampsia and fetal growth restriction in a low-risk population / E. Hafner [ et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2006. -Vol. 27, № 6. - P. 652-657.

62.Zhong, Y. First-trimester assessment of placenta function and the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction / Y. Zhong, M. Tuuli, A. O. Odibo // Prenatal Diagnostic. - 2010. - Vol. 30, № 4. - P. 293-308.

63.Prediction of Small-for-Gestation Neonates from Biophysical and Biochemical Markers at 11-13 / G. Weeks Karagiannis [ et al.] // Fetal Diagnostic Therapy. - 2011. - Vol. 29, № 2. - P. 148-154.

64.First trimester maternal serum free beta human chorionic gonadotrophin and pregnancy associated plasma protein A as predictors of pregnancy

complications / C. Y. T. Ong [ et al.] // BJOG. - 2000. - Vol. 107, № 10. - P. 1265-1270.

65.First-Trimester Maternal Serum a Disintegrin and Metalloprotease 12 (ADAM12) and Adverse Pregnancy / L. C.Y. Outcome Poon [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2008. - Vol. 112, № 5. - P. 1082-1090.

66.Cowans, N.J. First-trimester ADAM12 and PAPP-A as markers for intrauterine fetal growth restriction through their roles in the insulin-like growth factor system / N. J. Cowans, K. Spencer // Prenatal Diagnostic. -2007. - Vol. 27, № 3. - P. 264-271.

67.ADAM 12-S Cleaves IGFBP-3 and IGFBP-5 and Is Inhibited by TIMP-3/ F. Loechel [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - Vol. 278, № 3. -P. 511-515.

68.A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound / K. H. Nicolaides [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2006. - Vol. 27, № 1. - P. 13-17.

69.First-trimester placental protein 13 screening for preeclampsia and intrauterine growth restriction / I. Chafetz [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2007. -Vol. 197, № 1. - P. 35. e1-35. e7.

70.Cowans, N.J. First-trimester maternal placental protein 13 levels in pregnancies resulting in adverse outcomes / N. J. Cowans, K. Spencer, H. Meiri // Prenatal Diagnostic. - 2008. - Vol. 28, № 2. - P. 121-125.

71.Combined Screening for Preeclampsia and Small for Gestational Age at 1113 / L. C.Y. Weeks Poon [et al.] // Fetal Diagnostic Therapy. - 2013. - Vol. 33, № 1. - P. 16-27.

72.Novel biomarkers for predicting intrauterine growth restriction: a systematic review and meta-analysis /A. Conde-Agudelo [et al.] // BJOG. -2013. - Vol. 120, № 6. - P. 681-694.

73.Dykxhoorn, D.M. Killing the messenger: short RNAs that silence gene expression / D. M. Dykxhoorn, C. D. Novina, P. A. Sharp // Nat Rev Molecular Cell Biology. - 2003. - Vol. 4, № 6. P. - 457-467.

74.Bartel, D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function / D. P. Bartel // Cell. - 2004. - Vol. 116, № 2. - P. 281-297.

75.He, L. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation / L. He, G. J. Hannon // Nat Rev Genetic. -2004. - Vol. 5, № 7. - P. 522-531.

76.Sequence-specific inhibition of microRNA- and siRNA-induced RNA silencing / G. Meister [ et al.] // RNA. - 2004. - Vol. 10, № 3. - P. 544-550.

77.Mello, C.C. Revealing the world of RNA interference / C. C. Mello, D. Conte // Nature. -2004. - Vol. 431, № 7006. - P. 338-342.

78.Bartel, D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions / D. P. Bartel // Cell. - 2009. - Vol. 136, № 2. - P. 215-233.

79.MicroRNAs expressed by herpes simplex virus 1 during latent infection regulate viral mRNAs/ J. L. Umbach [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 454, № 7205. - P. 780-783.

80.MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts / T. Thum [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 456, № 7224. - P.980-984.

81.MicroRNA profiling reveals distinct signatures in B cell chronic lymphocytic leukemias / G. A. Calin [et al.] // Proc Natl Academ. Sci U S A. - 2004. - Vol. 101, № 32. - P. 11755-11760.

82.Kloosterman, W.P. The diverse functions of microRNAs in animal development and disease / W. P. Kloosterman, R. H.A. Plasterk // Dev Cell. -2006. - Vol. 11, № 4. - P. 441-450.

83.Hwang, H.-W. MicroRNAs in cell proliferation, cell death, and tumorigenesis / H.-W. Hwang, J. T. Mendell // Br J Cancer. - 2007. - Vol. 96 Suppl. - P. R40-44.

84.Dysregulation of cardiogenesis, cardiac conduction, and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2 / Y. Zhao [ et al.] // Cell. - 2007. - Vol. 129, № 2. - P. 303-317.

85.MicroRNAs and leukemias: how strong is the connection? / G. A. Calin [et al.] // Leuk Res. - 2006. - Vol. 30, № 6. - P. 653-655.

86.MicroRNAs and noncoding RNAs in hematological malignancies: molecular, clinical and therapeutic implications / M. Fabbri [et al.] // Leukemia. - 2008. - Vol. 22, № 6. - P. 1095-1105.

87.Esquela-Kerscher, A. Oncomirs - microRNAs with a role in cancer / A. Esquela-Kerscher, F. J. Slack // Nat Rev Cancer. - 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 259-269.

88.Taylor, D.D. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer / D. D. Taylor, C. Gercel-Taylor // Gynecology Oncology. - 2008. - Vol. 110, № 1. - P. 13-21.

89.Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection / P. S. Mitchell [et al.] // Proc Natl Academic Sci U S A. - 2008. - Vol. 105, № 30. - P. 10513-10518.

90.Serum microRNAs are promising novel biomarkers / S. Gilad [ et al.] // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, № 9. - P. e3148.

91.Detection and characterization of placental microRNAs in maternal plasma / S. S. C. Chim [et al.] // Clinical Chem. - 2008. - Vol. 54, № 3. - P. 482-490.

92.Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases / X. Chen [ et al.] // Cell Res. - 2008. -Vol. 18, № 10. - P. 997-1006.

93.Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells / H. Valadi [ et al.] // Nat Cell Biology. -2007. - Vol. 9, № 6. - P. 654-659.

94.Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers / J. Skog [ et al.] // Nat Cell Biology. - 2008. - Vol. 10, № 12. - P. 1470-1476.

95.Thery, C. Membrane vesicles as conveyors of immune responses / C. Thery, M. Ostrowski, E. Segura // Nat Rev Immunology. - 2009. - Vol. 9, № 8. - P. 581-593.

96.Tumor-released microvesicles as vehicles of immunosuppression / R. Valenti [et al.] // Cancer Res. - 2007. -Vol. 67, № 7. - P. 2912-2915.

97.Mincheva-Nilsson, L. The role of placental exosomes in reproduction / L. Mincheva-Nilsson, V. Baranov // Am J Reproduction Immunology. - 2010. -Vol. 63, № 6. - P. 520-533.

98.Taylor, D.D. Pregnancy-associated exosomes and their modulation of T cell signaling / D. D. Taylor, S. Akyol, C. Gercel-Taylor // J Immunology. - 2006.

- Vol. 176, № 3. - P. 1534-1542.

99.Cytoplasmic microvesicular form of Fas ligand in human early placenta: switching the tissue immune privilege hypothesis from cellular to vesicular level / L. Frängsmyr [ et al.] // Molecular Human Reproduction. - 2005. - Vol. 11, № 1. - P. 35-41.

100. Human villous trophoblasts express and secrete placenta-specific microRNAs into maternal circulation via exosomes / S. -S. Luo [ et al.] // Biology Reproduction. - 2009. - Vol. 81, № 4. - P. 717-729.

101. MiR-205 silences MED1 in hypoxic primary human trophoblasts / J. -F. Mouillet [et al.] // FASEB J. - 2010. - Vol. 24, № 6. - P. 2030-2039.

102. The levels of hypoxia-regulated microRNAs in plasma of pregnant women with fetal growth restriction / J. -F. Mouillet [et al.] // Placenta. -2010. - Vol. 31, № 9. - P. 781-784.

103. The biomarkers of fetal growth in intrauterine growth retardation and large for gestational age cases: from adipocytokines to a metabolomic all-in-one tool / A. Dessi [et al.] // Expert Rev Proteomics. - 2015. - Vol. 12, № 3.

- P. 309-316.

104. Cord plasma concentrations of adiponectin and leptin in healthy term neonates: positive correlation with birthweight and neonatal adiposity / P. -J. Tsai [ et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2004. - Vol. 61, № 1. - P. 88-93.

105. Correlation of serum adiponectin and leptin concentrations with anthropometric parameters in newborns / S. Palcevska-Kocevska [ et al.] // Srp Arh Celok Lek. - 2012. - Vol. 140, № 9-10. - P. 595-599.

106. Leptin and adiponectin levels in discordant dichorionic twins at 72 hours of age-associations with anthropometric parameters and insulin resistance / S. J. Milenkovic [et al.] // J Pediatrics Endocrinology Metabolism. - 2017. - Vol. 30, № 4. - P. 417-426.

107. Effect of intrauterine growth pattern on serum visfatin concentrations in full-term infants at birth and at 6 months of life / M. S. Shemi [et al.] // J Neonatal Perinatal Medicine. - 2016. - Vol. 9, № 1. - P. 73-82.

108. Perinatal circulating visfatin levels in intrauterine growth restriction / A. Malamitsi-Puchner [et al.] // Pediatrics. - 2007. - Vol. 119, № 6. - P. e1314-e 1318.

109. Urinary S100B protein concentrations are increased in intrauterine growth-retarded newborns / P. Florio [ et al.] // Pediatrics. - 2006. - Vol. 118, № 3.- P. e747-e754.

110. Associations between neural injury markers of intrauterine growth-restricted infants and neurodevelopment at 2 years of age / E. Mazarico [ et al.] // J Maternal Fetal Neonatal Medicine. - 2019. - Vol. 32, № 19. - P. 31973203.

111. Are Global DNA methylation and telomere length useful biomarkers for identifying intrauterine growth restricted neonates? / R. Gurugubelli Krishna [et al.] // J Maternal Fetal Neonatal Medicine. - 2021. - Vol. 34, № 5. - P. 761-764.

112. Kostyuchenko, L.N.K. Medicine of the new era: personalized approach in nutritiology / L. N.K. Kostyuchenko // Pharmateca. - 2018. - Vol. 2. - P. 27-35.

113. HMDB 4.0: the human metabolome database for 2018 / D. S. Wishart [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2018. - Vol. 46, № D1. - P. D608-D617.

114. Metabolomics in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR): urine reveals markers of metabolic syndrome / A. Dessi [et al.] // J Maternal Fetal Neonatal Medicine. - 2011. - Vol. 24, Supp. 2. - P. 35-39.

115. Urinary metabolomics (GC-MS) reveals that low and high birth weight infants share elevated inositol concentrations at birth / L. Barberini [ et al.] // J Maternal Fetal Neonatal Medicine. - 2014. - Vol. 27 Suppl. 2. - P. 20-26.

116. Cord blood metabolomic profiling in intrauterine growth restriction / D. Favretto [ et al.] // Anal Bioanal Chem. - 2012. - Vol. 402, № 3. - P. 11091121.

117. Selective intrauterine growth restriction in monochorionic twin pregnancies: markers of endothelial damage and metabolomic profile/ E. Cosmi [ et al.] // Twin Res Human Genetic. - 2013. - Vol. 16, № 4. - P. 816826.

118. Metabolic derangements in IUGR neonates detected at birth using UPLC-MS/ M. A. Abd El-Wahed [et al.] // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2017. - Vol. 18, № 3. - P. 281-287.

119. Characteristics of the gut microbiota colonization, inflammatory profile, and plasma metabolome in intrauterine growth restricted piglets during the first 12 hours after birth / S. Huang [et al.] // J Microbiology. -2019. - Vol. 57, № 9. - P. 748-758.

120. Tabor, H. Spermidine, Spermine, and related amines / H. Tabor, C. W. Tabor // Pharmacology Rev. - 1964. - Vol. 16. - P. 245-300.

121. Polyamines: essential factors for growth and survival / T. Kusano [ et al.] // Planta. - 2008. - Vol. 228, № 3. - P. 367-381.

122. Proline metabolism in the conceptus: implications for fetal growth and development /G. Wu [et al.] // Amino Acids. - 2008. - Vol. 35, № 4. - P. 691-702.

123. Larqué, E. Biological significance of dietary polyamines/ E. Larqué, M. Sabater-Molina, S. Zamora // Nutrition. - 2007. - Vol. 23, № 1. - P. 87-95.

124. Dicyclohexylamine, a potent inhibitor of spermidine synthase in mammalian cells / H. Hibasami [et al.] // FEBS Lett. - 1980. - Vol. 116, № 1.

- P. 99-101.

125. RUSSELL, D.H. Increased Polyamine Concentrations in the Urine of Human Cancer Patients / D. H. RUSSELL // Nat New Biology. - 1971. - Vol. 233, № 39. - P. 144-145.

126. Durie, B.G. Polyamines as markers of response and disease activity in cancer chemotherapy / B. G. Durie, S. E. Salmon, D. H. Russell // Cancer Res.

- 1977. - Vol. 37, № 1. - P. 214-221.

127. Serum Metabolomics of Slow vs. Rapid Motor Progression Parkinson's Disease: A Pilot Study / J. R. Roede [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - P. e77629.

128. L-Ornithine decarboxylase:an essential role in early mammalian embryogenesis/ J. R. Fozard [et al.] // Science. - 1980. - Vol. 208, № 4443. -P. 505-508.

129. Reddy, P.R. Alpha-difluoromethylornithine as a postcoitally effective antifertility agent in female rats/ / P. R. Reddy, V. Rukmini // Contraception.

- 1981. - Vol. 24, № 2. - P. 215-221.

130. Inhibition of rat embryonic development by the intrauterine administration of alpha-difluoromethylornithine / J. D. Méndez [ et al.] // Contraception. - 1983. - Vol. 28, № 1. - P. 93-98.

131. Inhibition of murine embryonic development by alpha-difluoromethylornithine, an irreversible inhibitor of ornithine decarboxylase / J. R. Fozard [et al.] // European J Pharmacology. - 1980. - Vol. 65, № 4. - P. 379-391.

132. Galliani, G. Contragestational effects of DL-alpha-difluoro-methylornithine, an irreversible inhibitor of ornithine decarboxylase, in the hamster / G. Galliani, G. Colombo, F. Luzzani // Contraception. - 1983. - Vol. 28, № 2. - P. 159-170.

133. Polyamines are implicated in the emergence of the embryo from obligate diapause. / P. L. C. Lefevre [et al.] // Endocrinology. -2011. -Vol. 152, № 4. - P. 1627-1639.

134. Molecular and morphological changes in placenta and embryo development associated with the inhibition of polyamine synthesis during midpregnancy in mice / C. Lopez-Garcia [et al.] // Endocrinology. - 2008. -Vol. 149, № 10. - P. 5012-5023.

135. Manen, C.A. Ornithine decarboxylase inhibitors and fetal growth retardation in mice / C. A. Manen, R. D. Hood, J. Farina // Teratology. - 1983.

- Vol. 28, № 2. - P. 237-242.

136. Inhibition of placental ornithine decarboxylase by DL-alpha-difluoro-methyl ornithine causes fetal growth restriction in rat / M. Ishida [et al.] // Life Sci. - 2002. - Vol. 70, № 12. - P. 1395-1405.

137. Shibley, I.A. Ethanol's Effect on Tissue Polyamines and Ornithine Decarboxylase Activity: A Concise Review/ I. A. Shibley, M. D. Gavigan, S. N. Pennington // Alcohol Clinical Experimental Res. - 1995. - Vol. 19, № 1.

- P. 209-215.

138. Sessa, A. Ethanol and polyamine metabolism: physiologic and pathologic implications: a review / A. Sessa, A. Perin // Alcohol Clinical Experimental Res. - 1997. - Vol. 21, № 2. - P. 318-325.

139. Developmental and polyamine metabolism alterations in Rhinella arenarum embryos exposed to the organophosphate chlorpyrifos / V. Sotomayor [ et al.] // Environ Toxicology Chem. -2012. - Vol. 31, № 9. - P. 2052-2058.

140. Pegg, A.E. Mammalian polyamine metabolism and function / A. E. Pegg // IUBMB Life. - 2009. -Vol. 61, № 9. - P. 880-894.

141. Sandstrom, L.P. Ethanol-induced insulin resistance suppresses the expression of embryonic ornithine decarboxylase activity / L. P. Sandstrom, P. A. Sandstrom, S. N. Pennington // Alcohol. - 1993. - Vol. 10, № 4. - P. 303-310.

142. Diehl, A.M. Supplemental putrescine reverses ethanol-associated inhibition of liver regeneration / A. M. Diehl, S. Abdo, N. Brown // Hepat. -1990. - Vol. 12, № 4. - P. 633-637.

143. Alcohol-induced premature permeability in mouse placenta-yolk sac barriers in vivo / S. Haghighi Poodeh [et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33, № 10. - P. 866-873.

144. Consensus definition of fetal growth restriction: A Delphi procedure /

5. J. Gordijn [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. -2016. - Vol. 48, № 3. - P. 333-339.

145. Fenton, T.R. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants / T. R. Fenton, J. H. Kim // BMC Pediatrics -. 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 59.

146. Fetal growth standards: the NICHD fetal growth study approach in context with INTERGROWTH-21st and the World Health Organization Multicentre Growth Reference Study / K. L. Grantz [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2018. - Vol. 218, № 2. - P. S641-S655.e28.

147. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Эклампсия Преэклампсия. Клинические рекомендации. - М.; 2021. -79 C.

148. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Нормальная беременность. Клинические рекомендации. - М. - 2023. - 90 C.

149. Министерство здравоохранения Российской Федерации.Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). Клинические рекомендации (протокол лечения). - М. -2022. - 71 C.

150. The World Health Organization fetal growth charts: concept, findings, interpretation, and application / T. Kiserud [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2018. - Vol. 218, № 2. - P. S619-S629.

151. Why we succeed and fail in detecting fetal growth restriction: A population-based study / L. A. Andreasen [et al.] // Acta Obstetrics Gynecology Scand. - 2021. - Vol. 100, № 5. - P. 893-899.

152. Jansson, T. Placental Transport of Leucine and Lysine Is Reduced in Intrauterine Growth Restriction1 /T. Jansson, V. Scholtbach, T. L. Powell // Pediatrics Res. - 1998. - Vol. 44, № 4. - P. 532-537.

153. Predictive factors for intrauterine growth restriction / A. R. Albu [et al.] // J Medicine Life. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. 165-171.

154. Blue, N.R. Recurrence Risk of Fetal Growth Restriction / N. R. Blue, J. M. Page, R. M. Silver // Obstetrics Gynecology Clinical North Am. - 2021. -Vol. 48, № 2. - P. 419-436.

155. Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study / A. Khalil [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2013. - Vol. 42, №

6. - P. 634-643.

156. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies / E. Bartsch [et al.] // BMJ. - 2016. - P. i1753.

157. Preterm Preeclampsia with Severe Features: Composite Maternal and Neonatal Morbidities Associated with Fetal Growth Restriction / O. Balogun [et al.] // Am J Perinatology. - 2018. - Vol. 35, № 08. - P. 785-790.

158. Placental lesions associated with oligohydramnios in fetal growth restricted (FGR) pregnancies / A. Spinillo [et al.] // Placenta. - 2015. - Vol. 36, № 5. - P. 538-544.

159. Gestational diabetes: opportunities for improving maternal and child health / P. Saravanan [ et al.] // Lancet Diabetes Endocrinology. - 2020. - Vol. 8, № 9. - P. 793-800.

160. Early Fetal Growth Restriction with or Without Hypertensive Disorders: A Clinical Overview / F. Mecacci [et al.] // Reproductive Sciences. - 2024.

161. Diagnosis, Prevention, and Management of Fetal Growth Restriction (FGR) / P. Tsikouras [ et al.] // J Perspective Medicine. - 2024. - Vol. 14, № 7. - P. 698.

162. Nawathe, A. Prophylaxis and treatment of fetal growth restriction / A. Nawathe, A. L. David // Best Practice Res Clinical Obstetrics Gynecology. -2024. - Vol. 49. - P. 66-78.

163. Chen, J. Low-molecular-weight heparin for the prevention of preeclampsia in high-risk pregnancies without thrombophilia: a systematic review and meta-analysis / J. Chen, J. Huai, H. Yang // BMC Pregnancy Childbirth. - 2024. - Vol. 24, № 1. - P. 68.

164. Roberts, D. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth / D. Roberts, S. R. Dalziel // Cochrane Database of Systematic Reviews / ed. Roberts D. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. - 2006.

165. Avery, C.M. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants, by G. C. Liggins, MB, PhD, FRCOG, and R. N. Howie, MB, MRACP, Pediatrics, 1972;50:515-525 / C. M. Avery // Pediatrics. - 1998. - Vol. 102, № 1, Pt 2. - P. 250-251.

166. Mark, B. Landon H.L.G.E.R.M.J.D.A.D.V.B.W.A.G.S.J.K.A.G.C. Gabbe's Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. - 2020.

167. Committee Opinion No. 713: Antenatal Corticosteroid Therapy for Fetal Maturation // Obstetrics & Gynecology. - 2017. - Vol. 130, № 2. - P. e102-e109.

168. Gould, J.B. The relationship between accelerated pulmonary maturity and accelerated neurological maturity in certain chronically stressed pregnancies / J. B. Gould, L. Gluck, M. V. Kulovich // Am J Obstetrics Gynecology. - 1977. - Vol. 127, № 2. - P. 181-186.

169. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction / I. M. Bernstein [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology -. 2000. - Vol. 182, № 1. - P. 198-206.

170. Antenatal corticosteroid treatment in singleton, small-for-gestational-age infants born at 24-31 weeks' gestation: a population-based study / S. Riskin-Mashiah [ et al.] // BJOG. - 2016. - Vol. 123, № 11. - P. 1779-1786.

171. Antenatal Corticosteroids and Outcomes of Small-for-Gestational-Age Neonates / N. Melamed [ et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2016. - Vol. 128, № 5. - P. 1001-1008.

172. Schaap, A. Effects of antenatal corticosteroid administration on mortality and long-term morbidity in early preterm, growth-restricted infants / A. Schaap // Obstetrics & Gynecology. - 2001. - Vol. 97, № 6. - P. 954-960.

173. No short-term benefits of antenatal corticosteroid treatment in severely preterm growth restricted fetuses: A case-control study van / G. Stralen [et al.] // Early Human Dev. -2009. -Vol. 85, № 4. - P. 253-257.

174. Mitsiakos, G. Are antenatal steroids beneficial to severely growth restricted fetuses? / G. Mitsiakos, L. Kovacs, A. Papageorgiou // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2013. - Vol. 26, № 15. - P. 1496-1499.

175. The fetal cardiovascular response to antenatal steroids in severe early-onset intrauterine growth restriction / M. J. Simchen [ et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. -2004. - Vol. 190, № 2. - P. 296-304.

176. Polyamines: their significance for maintaining health and contributing to diseases / M. Xuan [ et al.] // Cell Communication and Signaling. - 2023. -Vol. 21, № 1. - P. 348.

177. The old and new biochemistry of polyamines / D.-H. Bae [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. -2018. - Vol. 1862, № 9. - P. 2053-2068.

178. Zahedi, K. Polyamines and Their Metabolism: From the Maintenance of Physiological Homeostasis to the Mediation of Disease / K. Zahedi, S. Barone, M. Soleimani // Medical Sciences. - 2022. - Vol. 10, № 3. - P. 38.

179. Igarashi, K. The functional role of polyamines in eukaryotic cells / K. Igarash, K. Kashiwagi // International J Biochemie Cell Biology. - 2019. -Vol. 107. - P. 104-115.

180. Zahedi, K. Polyamines and Their Metabolism: From the Maintenance of Physiological Homeostasis to the Mediation of Disease / K. Zahedi, S. Barone, M. Soleimani // Medical Sciences. - 2022. - Vol. 10, № 3. - P. 38.

181. Abdulhussein, A.A. Polyamines and membrane transporters/ A. A. Abdulhussein, H. M. MWallace // Amino Acids. - 2014. - Vol. 46, № 3. - P. 655-660.

182. Damiani, E. Polyamines and Cancer / E. Damiani, H. M. Wallace. -2018. - P. 469-488.

183. Polyamines in cancer: integrating organismal metabolism and antitumour immunity / C. E. Holbert [et al.] // Nat Rev Cancer. -2022. -Vol. 22, № 8. - P. 467-480.

184. Polyamines in Parkinson's Disease: Balancing Between Neurotoxicity and Neuroprotection / S. Vrijsen [ et al.] // Annual Rev Biochem. - 2023. -Vol. 92, № 1. - P. 435-464.

185. Polyamines and Kynurenines at the Intersection of Immune Modulation / E. Proietti [ et al.] // Trends Immunology. - 2020. - Vol. 41, № 11. - P. 10371050.

186. Lefevre, P.L.C. Polyamines on the Reproductive Landscape / P. L.C. Lefevre, M. -F. Palin, B. D. Murphy // Endocrinology Rev. - 2011. - Vol. 32, № 5. - P. 694-712.

187. Spermidine from arginine metabolism activates Nrf2 and inhibits kidney fibrosis / S. Aihara [ et al.] // Commun Biology. - 2023. - Vol. 6, № 1. - P. 676.

188. The old and new biochemistry of polyamines / D. H. Bae [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. - 2018. - Vol. 1862, № 9. - P. 2053-2068.

189. A comprehensive review of spermidine: Safety, health effects, absorption and metabolism, food materials evaluation, physical and chemical processing, and bioprocessing / D. Zou [et al.] // Compr Rev Food Sci Food Saf. - 2022. - Vol. 21, № 3. - P. 2820-2842.

190. Effect of N1-guanyl-1,7-diaminoheptane, an inhibitor of deoxyhypusine synthase, on endothelial cell growth, differentiation and apoptosis / Y. Lee [ et al.] // Molecular Cell Biochemie. - 2002. - Vol. 237, № 1/2. - P. 69-76.

191. Molecular mechanisms relating to amino acid regulation of protein synthesis / Y. Cao [ et al.] // Nutr Res Rev. - 2019. - Vol. 32, № 2. - P. 183191.

192. Role of L-Arginine in Nitric Oxide Synthesis and Health in Humans / G. Wu [ et al.]. - 2021. - P. 167-187.

193. Proline and hydroxyproline metabolism: implications for animal and human nutrition / G. Wu [et al.] // Amino Acids. - 2011. - Vol. 40, № 4. - P. 1053-1063.

194. Petersen, L.K. Cervical collagen in non-pregnant women with previous cervical incompetence / L. K. Petersen, N. Uldbjerg // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 1996. - Vol. 67, № 1. - P. 41-45.

195. Serum levels of kynurenine in pregnancies with fetal growth restriction and oligohydramnios / S. Yaman [ et al.] // J Perinat Medicine. - 2023. - Vol. 51, № 5. - P. 641-645.

196. Role of Doppler in the middle cerebral artery in prediction of fetal distress during labor in uncomplicated pregnancies at 40 weeks and beyond / N. N. Rukhlyada [et al.] // Journal of Obstetrics and women's diseases. - 2020. - Vol. 69, № 1. - P. 63-72.

197. Semina, V.I. Perinatal Hypoxia: Pathogenetic Aspects and Approaches to Diagnostics (Review of Literature) / V. I. Semina, A. Stepanova Yu // Part II. Medical Visualization. -2015. -Vol. (2). - Р. 95-105. (In Russ.)

198. Yarygina, Y.T.A. Cerebral-placental-uterine ratio as a novel combined parameter of obstetric Doppler ultrasonography / Y. T.A. Yarygina, B. R.S. Bataeva, G. A.I. Gus // Akush Gynecology (Mosk). - 2020. - Vol. 10. - P. 5562.

199. A fetal cardiovascular score to predict infant hypertension and arterial remodeling in intrauterine growth restriction /M. Cruz-Lemini [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2014. - Vol. 210, № 6. - P. 552.e1-552.e22.

200. Sehgal, A. Cardiac function and arterial indices in infants born small for gestational age: analysis by speckle tracking / A. Sehgal, T. Doctor, S. Menahem // Acta Pediatrics. - 2014. - Vol. 103, № 2.

201. Особенности допплерографических параметров при оценке церебральной гемодинамики у плодов с врожденными пороками сердца / T. A. Ярыгина [и др.] // Children's heart and vascular diseases. - 2022. -Vol 19 № 2. - P 117-127.

202. Агеева, М.И. Диагностическое значение допплерографии в оценке функционального состояния плода / М. И. Агеева. -М. -2008. 48 C.

203. Fetal growth and development / edited by Richard Harding and Alan D. Bocking. - 2001. - P. 284-285.

204. Three-dimensional sonographic calculation of the volume of intracranial structures in growth-restricted and appropriate-for-gestational age fetuses / A. Benavides-Serralde [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2009. - Vol. 33, № 5. - P. 530-537.

205. Reference Values for Doppler Parameters of the Fetal Anterior Cerebral Artery throughout / J. A. Gestation Benavides-Serralde [et al.] // Gynecology Obstetrics Invest. - 2010. - Vol. 69, № 1. - P. 33-39.

206. Baschat, A.A. Neurodevelopment following fetal growth restriction and its relationship with antepartum parameters of placental dysfunction / A. A. Baschat // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2011. - Vol. 37, № 5. -P. 501-514.

ПРИЛОЖЕНИЕ А: АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА