Оптимизация диагностики расширения корня аорты у лиц с дисплазией соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Семенова, Елена Владимировна

• Семенова, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова, Елена Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология патологии аорты

1.2 Синдромное расширение аорты

1.3 Несиндромное расширение аорты

1.4 Патогенез и морфология расширения аорты при ДСТ

1.5 Клиническое течение патологии корня аорты

1.6 Возможности лечения расширения корня аорты

1.7 Проблемы диагностики расширения корня аорты

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Состояние корня аорты у лиц с ДСТ, оцененное при одномоментном обследовании и в динамике

3.2 Точность общепринятых способов определения должных значений в оценке корня аорты

3.3 Модифицированный способ определения должного диаметра корня аорты

3.4 Оценка диагностической значимости модифицированного способа определения должного диаметра корня аорты в выявлении его расширения у лиц с дисплазией соединительной ткани в сравнении с традиционными алгоритмами при одномоментном обследовании и динамическом

наблюдении

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики расширения корня аорты у лиц с дисплазией соединительной ткани»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Встречаемость расслоения грудной аорты составляет 3-4 случая на 100 000 человек в год [122]. Согласно имеющимся в литературе данным расслоение и разрыв аорты составляют 1-2% случаев смертей в промышленно развитых странах и имеют постоянную тенденцию к росту [162].

Известно, что расширение корня аорты, аневризмы артерий, патологическая извитость сосудов часто ассоциировано с дисплазией соединительной ткани (ДСТ) [43, 80, 81, 136, 151]. Наиболее изучено увеличение диаметра корня аорты у лиц с синдромными формами дисплазии соединительной ткани, в случаях, когда генетический дефект удается установить, таких как синдром Марфана (СМ), Элерса-Данло (СЭД) и др [59; 176]. Существуют убедительные данные о том, что, при секционном и патоморфологическом исследовании в сосудах эластического типа у лиц молодого возраста, имеющих внешние и внутренние признаки ДСТ, наблюдаются изменения, сходные с таковыми при синдромных формах [28, 36, 37]. Кроме того, представлены данные о том, что в отсутствии нозологического диагноза при ДСТ могут развиваться те же кардиоваскулярные синдромы и осложнения с повышением частоты ранней и внезапной смерти в сравнении с общей популяцией [3, 9].

Актуальность изучения данной проблемы и необходимость уточнения алгоритмов диагностики расширения корня аорты у лиц с дисплазией соединительной ткани продиктована высокой распространенностью несиндромных форм данной патологии и отдельных фенотипических признаков ДСТ [3, 14, 15, 27, 35, 40], тенденцией к накоплению этих признаков в популяции, прогредиентностью течения заболевания и отсутствием симптомов расширения корня аорты вплоть до развития летальных осложнений [45]. Выявление минимальных отклонений диаметра корня аорты от индивидуальной нормы может иметь важное значение для определения прогноза и профилактики осложнений. Известен ряд способов определения должного диаметра корня

аорты, основанных на расчете по формулам, учитывающим пол, возраст и антропометрические параметры обследуемого. Точность способа зависит от здоровой референтной группы, данные обследования которой использованы для его разработки. Потенциальное включение лиц с ДСТ, не являющейся нозологической единицей, в эти выборки может снижать их точность и диагностическую ценность. Таким образом, несмотря на большое количество исследований в этой области, вопросы диагностики данного состояния до сих пор остаются дискутабельными и требуют дальнейшего изучения.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день имеется большое количество работ, посвященных распространенности расширения аорты у лиц с синдромными формами ДСТ [84, 149, 162], в то время как работы с определением частоты встречаемости расширения корня аорты у лиц с признаками ДСТ, не укладывающимися в определенную нозологическую форму единичны [8-10]. Схожая ситуация сложилась и касательно степени прогрессирования имеющегося расширения корня аорты и его диагностики [149, 162].

Физиологические размеры аорты зависят от пола, возраста и размеров тела [58, 72, 76, 101, 117, 123, 140, 158, 177, 179]. Известен ряд способов определения должного диаметра корня аорты, основанных на расчете по формулам, учитывающим перечисленные параметры обследуемого [76, 158]. Используя данные способы расчета должного размера аорты, можно выявить расширение корня аорты по отклонению фактического значения, определяемого с помощью эхокардиографии, от должного (/-критерий более или равно 2) [20, 76, 154, 158]. Потенциальным недостатком определения нормативных значений диаметра корня аорты с использованием имеющихся способов и причиной их неточности являются критерии включения в референтные группы пациентов, на которых были получены формулы для расчета данного показателя. Учитывая высокую распространенность отдельных признаков дисплазии соединительной ткани в популяции [3, 24, 27, 35, 40], малую освещенность проблемы в зарубежной литературе и отсутствие данной патологии в международной классификации

болезней, при разработке способов прицельного поиска и исключения из референтных групп лиц с дисплазией соединительной ткани ранее не проводилось. Кроме того, по данным оригинальных статей в референтные группы были включены родственники пациентов с синдромом Марфана [76, 158]. В то же время, известно, что предиктором расширения корня аорты у родственников пациентов с синдромом Марфана может быть только высокий рост [57]. Потенциально это могло привести к включению в референтные группы лиц с расширением корня аорты, завышению должных значений этого показателя и недооценке имеющихся патологических изменений.

Таким образом, используемые в настоящее время способы выявления расширения корня аорты могут обладать рядом недостатков, не позволяют на достаточном уровне диагностировать расширение корня аорты на ранних этапах изменений.

Цель исследования

На основании изучения состояния корня аорты у лиц с ДСТ разработать и обосновать клиническое использование модифицированного способа определения должного диаметра корня аорты.

Задачи исследования

1. Оценить состояние корня аорты у лиц с ДСТ при одномоментном обследовании и при динамическом наблюдении и определить связи показателей ДСТ с расширением корня аорты.

2. Оценить точность общепринятых способов определения должных значений в оценке корня аорты.

3. Разработать новый способ определения должного диаметра корня аорты.

4. Оценить диагностическую значимость нового способа в выявлении расширения корня аорты у лиц с дисплазией соединительной ткани.

Научная новизна исследования

Настоящее исследование показало, что, в среднем, у лиц с ДСТ корень аорты шире, чем должно в соответствии с физиологической нормой. Увеличение

диаметра корня аорты с возрастом даже при исходно нормальных размерах, не зависящее от изменений размеров тела и сердца, при ДСТ происходит быстрее, чем у лиц без данной патологии (в среднем 5 мм против 2 мм на каждые 10 лет жизни, соответственно). Размеры корня аорты при одномоментном обследовании и скорость расширения с возрастом прямо связаны с такими характеристиками пациента, как количество баллов системной вовлеченности и диагностический коэффициент ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996г.). Группу наиболее высокого риска по расширению корня аорты составляют лица с ДСТ имеющие 3 и более баллов системной вовлеченности или значения диагностического коэффициента 35 и более баллов.

В ходе исследования при исключении из референтной группы лиц с дисплазией соединительной ткани разработан новый способ определения должных значений диаметра корня аорты. Использование нового способа показало, что средние предельные нормальные значения диаметра корня аорты для возраста 15-65 лет меньше, чем дают общепринятые способы (3,5 см против 3,7 см). Модифицированный способ обладает более высокой чувствительностью в выявлении расширения корня аорты у лиц с ДСТ как при одномоментном обследовании, так и в динамике. Его использование показало, что частота встречаемости расширения корня аорты при ДСТ составляет около 10%, а при динамическом контроле у лиц без исходного расширения возможно выявление патологии корня аорты на более ранних этапах.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в исследовании данные уточняют сведения о роли наследственных нарушений соединительной ткани в развитии структурных изменений аорты и распространенности расширения корня аорты среди лиц с ДСТ и углубляют представления о ДСТ как о гетерогенной популяции, потенциально включающей лиц с недиагностированными синдромными формами ДСТ. Полученные данные имеют важное общеклиническое значение, доказывая, что наличие дисплазии соединительной ткани необходимо учитывать при оценке

состояния корня аорты наряду с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска.

Разработанный модифицированный способ определения должных значений диаметра корня аорты, более эффективный в выявлении ее расширения и синдромных форм при ДСТ, может применяться в первичном звене здравоохранения, на амбулаторном кардиологическом приеме, в терапевтических и кардиологических отделениях стационаров, для выявления групп риска для динамического наблюдения, определения показаний к более углубленному обследованию, включая генетическое тестирование, и к назначению профилактической терапии.

Результаты проведенного исследования могут быть использованы в образовательном процессе на кафедрах терапии, кардиологии, в том числе в системе последипломного образования медицинских ВУЗов, при подготовке учебных пособий, рекомендаций для врачей-терапевтов, кардиологов, врачей функциональной диагностики.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, результаты которого позволяют совершенствовать и оптимизировать диагностику расширения корня аорты у лиц с дисплазией соединительной ткани. Предметом исследования явились лица с дисплазией соединительной ткани. Объект исследования - 208 лиц с дисплазией соединительной ткани от 15 до 65 лет. Группа контроля - 256 практически здоровых лиц.

Гипотеза исследования: существующие способы оценки нормальности корня аорты могут быть не точны и, соответственно, недооценивать его патологию в силу особенностей формирования референтных групп, и данная проблема может быть решена при помощи разработки нового способа определения должных значений диаметра корня аорта на выборке здоровых лиц, не включающей лиц с ДСТ.

В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение, описание, измерение, сравнение), специальные методы (эхокардиография), математические методы (статистические).

Одномоментное поперечное исследование типа «случай-контроль» с элементами проспективного наблюдательного проводилось на базе ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России и Клиники ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ в период с 2014 г. по 2018 г. Включение в исследование осуществлялось при обследовании пациентов не занимающихся тяжелым физическим трудом, проходивших ежегодный профилактический медицинский осмотр, ранее состоявших под специализированным медицинским наблюдением на базе исследования (в Центре ДСТ), либо направленных на осмотр врачами-специалистами при выявлении признаков ДСТ. Общие критерии включения: В группу дисплазии соединительной ткани включались мужчины и женщины, соответствующие критериям ДСТ, приведенным в актуальных рекомендациях [17, 20]; в группу здоровых добровольцев включались здоровые мужчины и женщины, с возможным наличием единичных признаков ДСТ с вовлечением менее 2-х систем организма [17], лица, не соответствующие ни одному из фенотипов ДСТ [20] и по совокупности признаков имевшие показатель прогноза течения ДСТ менее 17 баллов [17]; возраст от 15 до 65 лет; добровольное информированное согласие пациента на участие в проведении исследования. Общие критерии исключения: наличие синдромных форм дисплазии соединительной ткани (синдром Марфана, Элерса-Данло, и т.д.); положительный семейный анамнез в отношении синдромных форм ДСТ, разрывов и расширений аорты, внезапной смерти; костные деформации в результате травматических повреждений; наличие острых или обострение хронических соматических заболеваний; наличие заболеваний, способных оказать влияние на результаты исследования; алкоголизм, наркомания, использование препаратов, которые могут повлиять на результат исследования; беременность и лактация; отказ пациента от участия в исследовании. В простое наблюдательное (неинтервенционное) исследование были включены лица из основной обследованной выборки, давшие добровольное информированное

согласие на повторное обследование, в сроки от 2 до 5 лет от момента первичного обследования. Критерием включения в группу динамического наблюдения было отсутствие расширения корня аорты, выявленного с помощью способов Roman M.J. и соавт., 1989, Devereux R.B. и соавт., 2012, Campens L. и соавт., 2014 или модифицированного способа.

Методы обследования больных включали общеклиническое обследование по стандартной схеме с детальным расспросом больного, выявлением факторов сердечно-сосудистого риска (наличие в анамнезе курения, уровня физической активности, психо-эмоционального стресса, неблагоприятной наследственности по сердечно-сосудистой патологии, семейного анамнеза разрывов и расширений аорты, внезапной смерти), оценка антропометрических данных (рост, вес) с расчетом индекса массы тела (ИМТ) и площади поверхности тела [1], выявление внешних признаков ДСТ [4, 16, 19, 21, 26, 38, 39], измерение АД. Анализ амбулаторных карт пациентов с оценкой имеющихся результатов обследований (рентгенологические, ультразвуковые, эндоскопические исследования) для выявления внутренних признаков дисплазии соединительной ткани. Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование на ультразвуковом аппарате «VIVID - 4».

Обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере в программе «SPSS forWindows v.13.00».

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц с ДСТ в среднем корень аорты шире, чем должен быть в соответствии с размерами тела и сердца. Увеличение диаметра корня аорты с возрастом даже при исходно нормальных размерах происходит быстрее, чем у лиц без данной патологии. Диагностический коэффициент ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996г.) и количество баллов системной вовлеченности прямо связаны с более высокими значениями диаметра корня аорты и более быстрым его увеличением в динамике.

2. Общепринятые способы определения должного диаметра корня аорты завышают его нормальные значения у здоровых лиц и недооценивают изменения

у лиц с ДСТ как при одномоментном обследовании, так и при динамическом наблюдении, тогда как модифицированный способ адекватно характеризует здоровую популяцию и более чувствителен к изменениям корня аорты при ДСТ, что обосновывает его клиническое применение.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется достаточным объемом и корректным формированием изучаемых выборок, информативностью методов обследования, адекватностью математических методов обработки данных поставленным задачам. Сформулированные выводы аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" ГНИЦ ПМ, с присвоением 1 места в конкурсе молодых ученых (27-29 мая 2015 года, г. Москва); Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (2225 сентября, 2015 г., г. Москва, РАН); Конгрессе Европейского Общества Кардиологов EuroPrevent meeting, (14-15 июня 2016 г., г. София Антиполис, Франция); Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (20-23 сентября 2016 г., г. Екатеринбурге); Конгрессе Европейского Общества Кардиологов EuroGUCH (5-6 мая 2017 г., г. Лозанна, Швейцария); Съезде кардиологов СФО (57 октября 2017 г., г. Омск) с присвоением 2 места в конкурсе молодых ученых, IV Межвузовской научной сессии молодых ученых и студентов ОмГМУ (20-21 апреля 2018 г., г. Омск) с присвоением 3 места в конкурсе молодых ученых.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 5 в изданиях, рекомендованных ВАК, ведущих рецензируемых научных журналов и изданий для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата медицинских наук, патент на изобретение «Способ определения должного диаметра корня аорты» (патент РФ на изобретение RU № 2627603), 3 тезиса, 1 из которых в European Journal of Preventive Cardiology (ИФ 3,606).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней и семейной медицины ДПО и используются в лекционном курсе соответствующей кафедры.

Материалы исследования использованы при составлении Российских клинических рекомендаций Российского Научного Общества Терапевтов «Дисплазии соединительной ткани» 2017 года, первый пересмотр (член рабочей группы).

Патент внедрен в клиническую практику ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России (Акт от 08.09.2017), Клиники ФГБОУ ВО ОмГМУ (Акт от 08.09.2017), БУЗОО «ГКБ № 1 им. Кабанова А.Н.» (Акт от 12.10.2017).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология патологии аорты

Заболевания аорты включают широкий спектр приобретенных и наследственных состояний различных ее отделов [45, 85]. Патология аорты входит в двадцатку в списке ведущих причин смертельных исходов [50].

Важная роль в структуре патологии аорты отводится расширению, аневризмам, разрывам и расслоениям сосуда. Аневризмы и расширения аорты являются вторым самым частым заболеванием аорты после атеросклероза [85]. В зависимости от отдела поражения выделяют расширения грудного (корня, восходящего ее отдела, дуги) и брюшного отделов аорты [85]. Согласно Сосудистому исследованию, проведенному Оксфордским Университетом, заболеваемость расширением грудной аорты составляет приблизительно 6 на 100000 чел. в год [104]. Количество случаев расслоения грудной аорты имеет постоянную тенденцию к росту. Случаи выявления патологии более часты среди мужчин и увеличиваются с возрастом [144], прогноз при этом хуже у женщин [100]. Исследования LeMaire SA, Russell L (2011) установили, что расслоение грудной аорты встречается в 3-4 случаев на 100 000 человек в год и ассоциировано с высоким риском смерти [122]. Согласно имеющимся в литературе данным, расслоение и разрыв аорты составляют 1-2% случаев всех смертей в промышленно развитых странах [162] Проект GlobalBurdenDisease (2010) продемонстрировал, что смертность от аневризм и расслоений аорты с 1999 по 2009 гг возросла с 2,49 на 100 000 до 2,78 на 100 000 населения, при этом отмечается увеличение смертности в возрастных группах до 45 лет, особенно среди мужчин [160].

1.2 Синдромное расширение аорты

Расширение аорты встречается при многих заболеваниях с вовлечением сердечно-сосудистой системы таких как, артериальная гипертензия, ишемическая

болезнь сердца, аномалии развития и пороки сердца, наследственные нарушения соединительной ткани и т.д.

По современным данным, 20-25% случаев аневризм и расслоений грудной аорты определяет генетическая предрасположенность, практически в 100% объясняющая патологические изменения среди молодых лиц [52, 64, 130]. Генетически детерминированное состояние, возникающее вследствие нарушения метаболизма соединительной ткани, характеризующееся нарушением структуры компонентов экстрацеллюлярного матрикса (волокон и основного вещества) и приводящее к формированию прогредиентных морфо-функциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов называют дисплазией соединительной ткани (ДСТ). Несмотря на широкий спектр полисистемных и полиорганных клинических проявлений при ДСТ именно сердечно-сосудистая патология и, в первую очередь, патология грудной аорты, определяет трудоспособность и жизненный прогноз [17]. Асимптомность течения изменений и отсутствие клинических признаков вплоть до развития острого аортального синдрома способствует поздней диагностике расширения корня аорты [45, 85]. У пациентов с синдромными формами ДСТ аортальные осложнения являются ведущей причиной смертности [111, 120].

Синдромные формы ДСТ характеризуются редкой встречаемостью, более четкой клинической картиной, установленными генными и биохимическими дефектами, определенным типом наследования, относительной невысокой распространенностью в популяции [20]. Наиболее часто расширение аорты встречается при следующих формах ДСТ: синдром Марфана (СМ), синдром Лойса-Дитца, синдром аневризмы-остеоартрита, синдром доминантной артериальной извитости, синдром Элерса-Данло (СЭД), несовершенный остеогенез [149]. При СМ расширение аорты встречается в 60-80% случаев [45, 84]. Согласно Dëtamt и соавторам к возрасту 60 лет практически у 100% пациентов с СМ развивается различной степени расширение аорты и % этих пациентов подвергаются протезированию аорты. [74]. По современным представлениям кардиоваскулярная патология является причиной около 90%

преждевременных смертей пациентов с СМ [150]. В США расслоения и разрывы аорты при СМ и близких ему состояниях являются причиной смерти в 50 тыс. случаев в год [146].

1.3 Несиндромное расширение корня аорты

По результатам анализа международного регистра пациентов с диссекцией аорты было выявлено, что у пациентов младше 40 лет лишь в 50 % случаев имеется подтвержденный генный дефект, у оставшейся половины молодых людей объяснить причину изменений аорты и дальнейшей диссекции в генетическом аспекте не удается [107]. В указанном регистре у молодых пациентов часто выявлялась значимая проксимальная дилатация аорты даже при отсутствии СМ. Смертность от расслоения аорты этих пациентов оказалась неожиданно высокой, схожей с лицами старше 40 лет, независимо от типа диссекции и не связанной с задержкой в постановке диагноза.

Показано, что положительный семейный анамнез поражения аорты у пациентов, не имеющих известные синдромы ДСТ, встречается с частотой до 19 %. [30, 130, 133]. Соответственно, выделяют, так называемые, семейные аневризмы/диссекции аорты. Точный генетический дефект при этих формах на сегодняшний день не определен [130, 162]. При этом у пациентов могут выявляться фенотипические признаки костно-скелетных аномалий в виде врожденной деформации грудной клетки (воронкообразной и килевидной), арахнодактилии, арковидного неба и т.д. [30, 31, 168]

Совокупность фенотипических признаков патологии соединительной ткани, не укладывающуюся в синдромные формы в отечественной литературе обозначают как несиндромную ДСТ (НДСТ) [17]. НДСТ характеризуется наличием у пациента набора клинических признаков дисплазии соединительной ткани, которые могут включать сколиоз, деформации грудной клетки, миопию, астигматизм, пролапс митрального клапана, плоскостопие, арахнодактилию и т.д.

В отечественной школе существует несколько подходов к верификации диагноза НДСТ. С точки зрения ученых диагноз может быть поставлен при вовлечении в патологический процесс двух и более систем организма, при

значениях диагностического коэффициента ДСТ по В.М. Яковлеву и Г.И. Нечаевой >17 баллов [17, 25, 39, 40], по соответствию одному из фенотипов ДСТ (марфаноподобный, марфаноидная внешность, элерсоподобный, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый, повышенная диспластическая стигматизация/ повышенная преимущественно висцеральная диспластическая стигматизация) [20]. Учитывая прогредиентность течения диспластического процесса до 35-тилетнего возраста, по мнению авторов нельзя быть категоричным в заявлении о единичных проявлениях ДСТ [17, 23, 26, 40].

В зарубежной литературе единство терминологии не достигнуто [10, 46, 56, 94, 113, 118, 137], в последние годы термин «дисплазия соединительной ткани» («connective tissue dysplasia») используется крайне редко, в единичных публикациях. Mensink KA, и соавт. (2006) использует этот термин как синоним более широко распространенному в иностранных публикациях «connective tissue abnormalities» для характеристики имеющихся у пациентов фенотипических особенностей в виде пролапса митрального клапана, сколиоза, гипермобильности суставов, гиперэластичной кожи и пр., что полностью соответствует понятийному содержанию отечественного термина [129]. Glesby MJ характеризует это клиническое разнообразие понятием «фенотипическая протяженность» (phenotypic continuum) [10, 16, 20, 96].

По данным различных источников отдельные фенотипические проявления дисплазии соединительной ткани встречаются в популяции в 0,6-80,0% наблюдений [26]. Имеются сведения, что расширение аорты у лиц с признаками ДСТ выявляется достоверно чаще, чем в популяции, при этом семейный анамнез в отношении данной патологии часто отсутствует [16, 96]. По данным исследования Rhee D, и соавт. (2008) у 9 из 37 пациентов с воронкообразной деформацией грудной клетки (ВДГК) присутствовало расширение корня аорты (РКА), в то время как в группе контроля из 43 человек аорта у всех была нормальных размеров. Интерес вызывает то, что только у 2-х пациентов из 5 с расширением аорты при генетическом исследовании подтвержден СМ [157]. Согласно

собственным исследованиям, РКА у лиц с НДСТ встречается примерно в 10% случаев [10], при этом в качестве факторов риска формирования расширения/аневризм аорты определяются мужской пол, наличие диспластикозависимой патологии кожи, позвоночных артерий, вен, диагностический коэффициент ДСТ по В.М. Яковлеву и Г.И. Нечаевой >23, сочетание ДСТ с двустворчатым аортальным клапаном, с артериальной гипертензией, профессиональными занятиями спортом, тяжелым физическим трудом [2, 5, 32].

Расширение аорты при ДСТ имеет клиническое значение. По данным проспективных наблюдений было определено, что клинические исходы при несиндромных аневризмах аорты и НДСТ сходны с таковыми при СМ [10, 163].

1.4 Патогенез и морфология расширения аорты при ДСТ

Существует множество патогенетических факторов формирования аневризм и расширений аорты. За исключением ограниченного числа исследований этиология и патогенез аневризм восходящего отдела аорты изучены недостаточно [59, 108].

При дисплазии соединительной ткани чаще поражается грудной отдел аорты, что сопряжено с мутацией генов, участвующих в сложных процессах сборки и распада компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) [30]. При СМ, являющемся классическим и наиболее ярким проявлением наследственных нарушений соединительной ткани, протекающих с расширением и разрывами аорты клинические проявления связаны с мутациями в гене фибриллина-1 (FBN1). Hutchinson S, и соавт. (2003) предположили, что различия в экспрессии FBN1 в норме может способствовать клинической изменчивости наблюдаемой в семьях с СМ, и должно быть рассмотрено как потенциальный модификатор фенотипа [59, 105]. В свете высокой внутрисемейной изменчивости, следует полагать, что внешние и, возможно, эпигенетические факторы играют значительную роль в определении тяжести фенотипа у пациента с данной мутацией. Кроме классического СМ, указанные изменения в генах также были обнаружены у пациентов с другими ДСТ, включая неонатальный СМ [55], семейную

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова, Елена Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бунак, В. В. Методика антропометрических исследований / В. В. Бунак. -М.: Медгиз, 1931. - 222 с.

2. Викторова, И. А. Клинико-прогностические критерии дисплазии соединительной ткани./ И.А. Викторова, Г.И. Нечаева, В.П. Конев и др. // Рос. мед. вести. - 2009. - Т.14 №1. - с. 102-111.

3. Викторова, И. А. Методология курации пациентов с ДСТ семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти : дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.05 / Викторова Инна Анатольевна. - Омск, 2004. - 429 с.

4. Викторова, И. А. Диагностика гипермобильности суставов в амбулаторной практике / И. А. Викторова, Д. С. Киселёва, Н. В. Коншу // Российские медицинские вести. - 2010. - № 3. - С. 76-83.

5. Гайдар, Б.В. Оценка реактивности мозгового кровотока с применением ультразвуковых методов диагностики. Ультразвуковая допплерографическая диагностика сосудистых заболеваний. / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов. - М.: «Видар». - 1998. - С. 241-249.

6. Дисплазия соединительной ткани / под ред. Т. И. Кадуриной, В. Н. Горбуновой. - СПб.: Элби-СПб, 2009. - 714 с.

7. Дрокина, О. В. Клиническая значимость оценки жесткости артерийи вазомоторной функции эндотелия при дисплазии соединительной ткани : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Дрокина Ольга Васильевна. - Омск, 2013. - 164 с.

8. Друк, И.В. Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани: характеристика клинических проявлений, прогнозирование течения, методология оказания лечебно-профилактической помощи: дис. .д-ра мед. наук / Друк Инна Викторовна. - Омск, 2015. - 317 с.

9. Друк, И.В. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов молодого возраста с

дисплазией соединительной ткани./ И.В. Друк, Г.И. Нечаева // Кардиология. - 2014. - №12. - С.4-8.

10. Друк, И.В. Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста: частота регистрации, факторы формирования./ И.В. Друк, Г.И. Нечаева, Е.А. Лялюкова, и др. // Лечащий врач. - 2014. - № 6. - с. 72.

11. Жеденков, В.Н. Легкие и сердце животных и человека./В.Н. Жеденков. -М.: «Советская наука», 1954. - 202 с.

12. Земцовский, Э. В. Возрастные аспекты проблемы диагностики наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани / Э. В. Земцовский, Н. Н. Парфёнова, Э. Г. Малеев // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 2. - С. 63-68.

13.Иртюга, О. Б. Активность матриксных металлопротеиназ у больных с аневризмой восходящего отдела аорты различной этиологии / О. Б. Иртюга [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2010. - Т. 16, № 6. - С. 587-591.

14.Исакова, Е.Ю. Сопряженность поздних потенциалов желудочков с нарушениями ритма у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца и сопутствующей артериальной гипертензией / Е.Ю.Исакова, О.Н.Рагозин // Рос. кардиол. журн. - 2010. - № 2. - С. 14-17.

15.Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани : руководство для врачей / Т. И. Кадурина, В. Н. Горбунова. - Санкт-Петербург : Элби-СПб, 2009. -704 с.

16.Клеменов, А.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани: клинические проявления, возможности диагностики и патогенетического лечении / А.В. Клеменов. - М. 2005. - 136 с.

17. Клинические рекомендации Российского Научного Медицинского Общества Терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр)/А. И. Мартынов, Г. И. Нечаева [и соав.].// Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. -Т. 13. - № 1-2. - С. 137-209.

18.Конев, В.П. Основные морфологические феномены для секционной диагностики дисплазии соединительной ткани. /В.П. Конев // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 3-2. - С.19-22.

19.Кононова, Н. Ю. Антропометрия в комплексном подходе диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани у женщин с преждевременным старением. / Н.Ю. Кононова, Р.М. Загртдинова//Дерматовенерология. Косметология. - 2017. - № 1. - С. 100107.

20. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Рос. кардиол. журн. - 2013. -№ 1 (99), прил. 1. - С. 1-32.

21.Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова. -Омск : Типография БЛАНКОМ, 2007. - 188 с.

22. Нечаева, Г. И. Возможности применения бисогаммы для контроля частоты сердечных сокращений у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани. /Г.И. Нечаева, О.В. Дрокина // Кардиология. - 2014. - № 5. - С. 14-18.

23.Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: сердечно-сосудистые изменения, современные подходы к диагностике и лечению./ Г.И. Нечаева, А.И. Мартынов. - Москва: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2017. - 400 с.

24.Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова, И. В. Друк // Врач. - 2006. - № 1. - С. 19-23.

25.Нечаева, Г. И. Кардиогемодинамические синдромы при дисплазиях соединительной ткани (клиника, диагностика, прогноз) : дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.06 / Нечаева Галина Ивановна. - Омск, 1994. - 115 с.

26. Нечаева, Г. И. Выявление и тактика ведения пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани : метод. рекомендации для врачей. / Г.И. Нечаева, В.П. Конев, И.В. Друк. - М.: РГ ПРЕ100, 2011. - 52 с.

27.Нечаева, Г.И. Гендерно-возрастные особенности адренореактивности у пациентов с нарушениями сердечного ритма на фоне дисплазии соединительной ткани / Г.И.Нечаева, Ю.В.Москвина, И.В.Друк // Врач-аспирант. - 2010. - № 6. - С. 543-549.

28.Новак В. Г. Клинико-морфологическая оценка изменений сердечнососудистой системы при дисплазии соединительной ткани в аспекте внезапной смерти : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06 / Новак Владимир Геннадьевич. - Томск, 1997. - 16 с.

29.Организация проведения диспансеризации и профилактических осмотров взрослого населения [Электронный ресурс]: методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. - М., 2013. - Режим доступа:http://profmed.rosminzdrav.ru/downloads/c2m1i2/%CC%E5%F2%EE% E4%20%F0%E5%EA%EE%EC%20%E4%E8%F 1 %EF%E0%ED%F 1 %Е5°/с^0 %Е8%Е7%Е0,^6%Е80/с^^ (дата обращения : 15.09.2013).

30.Рудой, А.С. Аортопатии при наследуемых нарушениях соединительной ткани. Наднациональные (международные) рекомендации. / А.С. Рудой [и соавт.]. - Минск; 2016. - 108 с.

31.Рудой, А.С. Структурные аномалии сердца. Наднациональные (международные) рекомендации. / А.С. Рудой [и соавт.]. - Минск; 2016. -92 с.

32. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК. Анализ генома./ К. Смит, С. Калко, Ч. Кантор - М: Мир, 1990. - с. 5894.

33.Статистика: Учебное пособие. / Т.М. Сизова- СПб.: СПб ГУИТМО, 2005. -80 с.

34.Статистические методы анализа : учебное пособие / И. С. Шорохова, Н. В. Кисляк, О. С. Мариев; М-во образования и науки Рос. Федерации, Урал. федер. ун-т. — Екатеринбург : Изд во Урал. ун-та, 2015. — 300 с.

35.Суменко В.В. Недифференцированный синдром соединительнотканной дисплазии в популяции детей и подростков : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Суменко Владимир Валерьевич. - Оренбург, 2000. - 43 с.;

36.Царегородцев, А. Г. Сосудистая патология при дисплазии соединительной ткани в танатогенезе при внезапной смерти лиц молодого возраста / А. Г. Царегородцев // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, № 1 (вып. 1). - С. 55-58.

37.Шилова, М.А. Патология сосудов у лиц с дисплазией соединительной ткани в аспекте внезапной смерти./ М.А. Шилова. В.П. Конев, А.Г. Царегородцев// Казан. мед. журн. - 2007. - Т. 88, №5. - с.33-35.

38.Яковлев, В. М. Основы клинической диагностики дисплазии соединительной ткани : руководство для практического врача / В. М. Яковлев, Г. И. Нечаева, Е. Г. Бакулина. - Ставрополь : АГРУС, 2011. - 408 с.

39.Яковлев, В. М. Дисплазия соединительной ткани в практике врачей первичного звена здравоохранения : руководство для врачей. / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, А.И. Мартынов, И.А. Викторова. - М. : КСТ Интерфорум, 2016. - 520 с.

40.Яковлев, В.М. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани./ В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева. - Омск: Изд-во ОГМА, 1994. - 217 с.

41.Aalberts, J.J.J. Prophylactic aortic root surgery in patients with Marfan syndrome: 10 years' experience with a protocol based on body surface area. / J.J.J Aalberts, T.W. Waterbolk // Eur J Cardiothorac Surg. - 2008. Vol 34. - P.589-594.

42.Aalberts, J.J.J. Marfan syndrome and related connective tissue disorders. Cardiological and genetic aspects. / J.J.J Aalberts // University of Groningen, 2014. - 132 p.

43.Aburawi, E. H. Relation of aortic root dilatation and age in Marfan's syn-drome / E. H. Aburawi, J. O'Sullivan // J. Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 376-379.

44.ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology // Circulation. - 2006. -Vol. 114, № 5. - P. 84-231.

45.ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease. // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P.266-369.

46. Adam, M.P. Marshall-Smith syndrome: natural history and evidence of an osteochondrodysplasia with connective tissue abnormalities. / M.P. Adam, R.C.M. Hennekam, L.D. Keppen, et al. // Am. J. Med. Genet. A. - 2005. - Vol. 137. - N. 2. - P. 117-24.

47.Agg, B. Possible extracardiac predictors of aortic dissection in Marfan syndrome./ B. Agg, K. Benke// BMC Cardiovascular Disorders. - 2014. - Vol. 14. - T. 47. - 11 p.

48.Albornoz, G. Familial thoracic aortic aneurysms and dissections: incidence,modes of inheritance, and phenotypic patterns./ G. Albornoz, M.A. Coady, M. Roberts, R.R. Davies, et al.// Ann Thorac Surg. - 2006. - Vol. 82. -1400-1405.

49.Angeloni, E. Effects of statin therapy on ascending aorta aneurysms growth: A propensity-matched analysis. / E. Angeloni, A. Vitaterna, M. Pirelli , et al. // Int J Cardiol. - 2015. - Vol. 15. - № 191. - p. 52-55.

50. Arias, E. Deaths: Preliminary Data for 2001. / E. Arias, B.L. Smith // National Vital Statistics Reports. - 2003. - Vol. 5. - № 351. - p. 1-45.

51.Beighton, P. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 / P. Beighton, et al. // Am. J. Med. Gen. - 1998. - Vol. 77, № 1. - P. 31-37.

52.Biddinger, A. Familial thoracic aortic dilatations and dissections: a case control study. / A. Biddinger, M. Rocklin, J. Coselli, et al. // J. Vasc. Surg. - 1997. -Vol. 25. - p. 506-511.

53.Black, C. Correlation of a recurrent FBN1 mutation (R122C) with an atypical familial Marfan syndrome phenotype./ C. Black, A.P. Withers, J.R. Gray et al. // Hum Mutat . - 1998. - Suppl.198-200.

54.Blockmans, D. Repetitive 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in giant cell arteritis: a prospective study of 35 patients./ D. Blockmans, L. de Ceuninck, S. Vanderschueren, et al. //Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 55. - p. 131-137.

55.Booms, P. Novel exon skipping mutation in the fibrillin-1 gene: two 'hot spots' for the neonatal Marfan syndrome. / P. Booms, J. Cisler, K.R. Mathews, et al. //Clin Genet. - 1999. - Vol. 55. - p.110-117.

56.Brandt, T. Association of cervical artery dissection with connective tissue abnormalities in skin and arteries. / T. Brandt, M. Morcher, I. Hausser // Front. Neurol. Neurosci. - 2005. - Vol. 20. - p.16-29.

57.Bruno, L. Cardiac, skeletal, and ocular abnormalities in patients with Marfan's syndrome and in their relatives Comparison with the cardiac abnormalities in patients with kyphoscoliosis. / L. Bruno, S. Tredici, M. Mangiavacchi, et al. // Br Heart J. - 1984. - Vol. 51. - p. 220-230.

58.Burman, E.D. Aortic root measurement by cardiovascular magnetic resonance: specification of planes and lines of measurement and corresponding normal values. / E.D.Burman, J. Keegan, P.J. Kilner // Circ Cardiovasc Imaging. -2008. - Vol. 1. - p. 104-113.

59.Caglayan, A.O. Inherited diseases and syndromes leading to aortic aneurysms and dissections. / A.O. Caglayan, M. Dundar. // European Journal of Cardio-thoracic Surgery. - 2009. - Vol. 35. - p. 931-40.

60.Campens, L. Reference values for echocardiographic assessment of the diameter of the aortic root and ascending aorta spanning all age categories. / L. Campens, L. Demulier, K. De Groote, et al. // The American journal of cardiology. - 2014. - Vol. 114. - №6. - p. 914-20.

61. Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference 2001 update; Recommendations for the Management of Adults with Congenital Heart Disease-

Part II. / J. Themen, M. Gatzoulis, T. Graham, et al. // Can J Cardiol . - 2001. -Vol. 17. - p. 1029-1050.

62.Cantinotti, M. Echocardiography nomograms for ventricular, valvular and arterial dimensions in caucasian children with a special focus on neonates, infants and toddlers./ M. Cantinotti, M. Scalese, B. Murzi, et al // J Am Soc Echocardiogr.- 2014. - Vol. 27. - № 2. - p.179-191.

63.Cigarroa, J. E. Diagnostic imaging in the evaluation of suspected aortic dissection. Old standards and new directions / J. E. Cigarroa, E.M. Isselbacher, R.W. DeSanctis, et al. // N Engl J Med. - 1993. - Vol. 328. - p. 35-43.

64.Coady, M.A. Familial patterns of thoracic aortic aneurysms. / M.A. Coady, R.R. Davies, M. Roberts, et al. //Arch Surg. - 1999. - Vol.134. - p. 361-367.

65.Colan, S.D. Validation and re-evaluation of a discriminant model predicting anatomic suitability for biventricular repair in neonates with aortic stenosis. / S.D. Colan, D.B. McElhinney, E.C. Crawford, et al. // J Am Coll Cardiol. -2006. - Vol. 47. - №9. - p.1858-1865.

66.Collins, M.J. Variation in the histopathological features of patients with ascending aortic aneurysms: a study of 111 surgically excised cases. / M.J. Collins, V.Dev, B.H. Strauss, et al. // J Clin Pathol . - 2008. - Vol. 61. - p. 519-23.

67. Crawford E.S. Surgical treatment of aneurysm and/or dissection of the ascending aorta, transverse aortic arch, and ascending aorta and transverse aortic arch. Factors influencing survival in 717 patients./ E.S. Crawford, L.G. Svensson, J. S. Coselli, et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1989. -Vol. 98. - p. 659-673.

68.Daimon M. Normal values of echocardiographic parameters in relation to age in a healthy Japanese population: the JAMP study. / M. Daimon, H. Watanabe, Y. Abe, et al. // Circ J . - 2008. - Vol. 72. - p.1859-1866.

69.Dallaire, F. Bias related to body mass index in pediatric echocardiographic Z scores. / F. Dallaire, J.L. Bigras, M. Prsa, et al. // Pediatr Cardiol. - 2015. - Vol. 36. - № 3. - p.667-676.

70. Daubeney, P.E. Relationship of the dimension of cardiac structures to body size: an echocardiography study in normal infants and children. / P.E. Daubeney, E.H. Blackstone, R.G. Weintraub, et al. // Cardiol Young. - 1999. - Vol. 9. - № 4. -p. 402-410.

71.Davies, R.R.Yearly rupture or dissection rates for thoracic aortic aneurysms: simple prediction based on size / R.R. Davies, L.J. Goldstein, M.A. Coady et al. // Ann Thorac Surg . - 2002. - Vol. 73. - p. 17-27.

72. De Backer, J. A critical analysis of minor cardiovascular criteria in the diagnostic evaluation of patients with Marfan syndrome / J. De Backer, B. Loeys, D. Devos, et al. // Genet Med. - 2006. - Vol. 8. - p. 401-408.

73.De Paepe, A. Bleeding and bruising in individuals with Ehlers-Danlos syndrome and other collagen vascular disorders / A. De Paepe, F. Malfait // Br J Haematol.

- 2004. - Vol. 127. - p. 491-500.

74.Détaint, D. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation / D. Détaint, L. Faivre // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - 18. - p. 2223-2229.

75.Detaint, D. Aortic dilatation patterns and rates in adults with bicuspid aortic valves: a comparative study with Marfan syndrome and degenerative aortopathy / D. Detaint, H.I. Michelena, V.T. Nkomo, et al. // Heart . - 2014. - 100 p.

76.Devereux, R.B. , Normal limits in relation to age, body size and gender of two-dimensional echocardiography aortic root dimensions in persons >/=15 years of age / R.B. Devereux, G. de Simone, D.K. Arnett et al. // Am J Cardiol. - 2012. -Vol. 110. - p. 1189-1194.

77.Dietz, H.C. Four novel FBN1 mutations: significance for mutant transcript level and EGF-like domain calcium binding in the pathogenesis of Marfan syndrome / H.C. Dietz, I. Mcintosh, L.Y. Sakai, et al. // Genomics. - 1993. - 17. - 468-475.

78. Echocardiography in aortic diseases: EAE recommendations for clinical practice. / A. Evangelista, F.A. Flachskampf, R. Erbel et al. // Eur J Echocardiogr. - 2010.

- Vol. 11. - 645-658.

79.Elefteriades, J.A. Indications for aortic replacement. / J.A. Elefteriades // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2010. - Vol. 140. - p. 5-9.

80. Elefteriades, J. A. Thoracic Aortic Aneurysm Clinically Pertinent Contro-versies and Uncertainties / J. A. Elefteriades, E. A. Farkas // J. Am. College Cardiol. -2010. - Vol. 55, № 9. - P. 841-857.

81. Elefteriades, J. A. Thoracic aortic aneurysm: reading the enemy's playbook / J. A. Elefteriades // Curr Probl. Cardiol. - 2008. - Vol. 33. - P. 203-277.

82.Erbel, R. Diagnosis and management of aortic dissection / R. Erbel, F. Alfonso, C. Boileau et al. // Eur Heart J. - 2001. - Vol. 22. - p.1642-1681.

83.Erbel, R. Echocardiography in diagnosis of aortic dissection / R. Erbel, R. Engberding, W. Daniel et al. // Lancet. . - 1989. - Vol. 1. - p. 457-461.

84.ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease / European Heart Journal . - 2010. - Vol. 31. - p. 2915-2957.

85.ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the ESC / R. Erbel. V. Aboyans, C. Boileau et al. // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 1. - № 35. - I.41. - p. 2873-926.

86.ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease The Task Force for the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). / European Heart Journal. - 2017. - Vol. 38. - p. 2739-2791.

87.Evangelista, A. Usefulness of real-time threedimensional transoesophageal echocardiography in the assessment of chronic aortic dissection / A.Evangelista, R. Aguilar, H.Cuellar et al. // Eur J Echocardiogr. - 2011. - Vol. 12. - p. 272277.

88. Evangelista, A. Echocardiography in aortic diseases: EAE recommendations for clinical practice. / A. Evangelista, F.A. Flachskampf, R. Erbel et al. // Eur J Echocardiogr. - 2010. - Vol. 11. - p. 645-658.

89.Forteza, A. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial / A. Forteza, A. Evangelista V. Sanchez, et al. // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37. - p. 978-985.

90.Francke, U. Glyl 127Ser mutation in an EGF-like domain of the fibrillin-1 gene is a risk factor for ascending aortic aneurysm and dissection./ U. Francke, M.A. Berg, K. Tynan, et al // Am J Hum Genet. - 1995. - Vol. 56. - p. 1287-1296.

91.Francois, C.J. MRI of the thoracic aorta. / C.J. Francois, J.C. Carr // Cardiol Clin.

- 2007. - Vol. 25. - p. 171-184.

92.Garcier, J.M. diameter of the thoracic aorta in adults: a magnetic resonance imaging study. / J.M. Garcier, V. Petitcolin, M. Filaire, et al. // Surg Radiol Anat.

- 2003. Vol. 25. - p.322-329.

93.Gautier, M. Nomograms for aortic root diameters in children using two-dimensional echocardiography. / M. Gautier, D.Detaint, C.Fermanian, et al. // Am J Cardiol. - 2010. - Vol. 105. - № 6. - p. 888-894.

94. Gdynia, H.J. Connective tissue disorders in dissections of the carotid or vertebral arteries. / H.J. Gdynia, P. Kuhnlein, A.C. Ludolph, et al. // J. Clin. Neurosci. -2008. - Vol. 15. - № 5. - p. 489-494.

95.Gersony, D.R. The effect of beta-blocker therapy on clinical outcome in patients with Marfan's syndrome: A meta-analysis / D.R. Gersony, M.A. McClaughlin, Z. Jin, et al. // Int J Cardiol. - 2007. - Vol. 114. - p. 303-308.

96.Glesby, M.J. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum / M.J. Glesby, R.E. Pyentz // J.Amer.Med.Ass. - 1989. - Vol. 262. - № 4. - p.523-528.

97.Grahame, R. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of be-nign joint hypermobility syndrome (BJHS) / R. Grahame, H. A. Bird, A. Child // J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27, № 7. - P. 1777-1779.

98.Groenink, M. Changes in aortic distensibility and pulse wave velocity assessed with magnetic resonance imaging following beta-blocker therapy in the Marfan syndrome. / M. Groenink, A. de Roos, B.J. Mulder, et al. //Am J Cardiol. - 1988.

- Vol. 82. - №. 2. - p. 203-208.

99.Habashi, J.P. Losartan, an at1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome/ J.P. Habashi, D.P. Judge, T.M. Holm et al. // Science. - 2006. - Vol. 312. - p.117-121.

100. Hagan, P.G. The International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD): new insights into an old disease. / P.G. Hagan, C.A. Nienaber, E.M. Isselbacher et al // JAMA. - 2000. - Vol. 283. - p. 897-903.

101. Hager, A. Diameters of the thoracic aorta throughout life as measured with helical computed tomography. / A.Hager, H.Kaemmerer, U.Rapp-Bernhardt et al.// J Thorac Cardiovasc Surg. - 2002. - Vol. 123. - p.1060-1066.

102. Haouzi A. Heterogeneous aortic response to acute beta-adrenergic blockade in Marfan syndrome. / A. Haouzi, H. Berglund, P.C. Pelikan, et al. // Am Heart J. -1997. - Vol. 133. - № 1. - p. 60-63.

103. Hayward, C. A novel mutation in the fibrillin gene (FBN1) in familial arachnodactyly. / C. Hayward, M.E. Porteous, D.J. Brock // Mol Cell Probes. -1994. - Vol. 8. - p. 325-327.

104. Howard, D.P. Populationbased study of incidence and outcome of acute aortic dissection and premorbid risk factor control: 10-year results from the Oxford Vascular Study. / D.P. Howard, A. Banerjee, J.F. Fairhead, et al. // Circulation. - 2013. - Vol. 127. - p. 2031-2037.

105. Hutchinson, S. Allelic variation in normal human FBN1 expression in a family with Marfan syndrome: a potential modifier of phenotype? / S. Hutchinson, A. Furger, D. Halliday, et al. // Hum Mol Genet . - 2003. - Vol. 12. - p. 2269-2276.

106. Hwa, J. The natural history of aortic dilatation in Marfan syndrome/ J. Hwa et al. // Med. J. Aust. - 1993. - Vol. 158. - № 8. - p. 558-562.

107. Januzzi, J.L. Characterizing the Young Patient With Aortic Dissection: Results From the International Registry of Aortic Dissection / J.L. Januzzi, E.M. Isselbacher, R. Fattori et al. // Journal of the American College of Cardiology. -2004. - Vol. 43. - № 4. - p. 665-669.

108. Jones, J.A. The Pathogenesis of Aortopathy in Marfan Syndrome and Related Diseases. / J.A. Jones, J.S. Ikonomidis // Curr Cardiol Rep. - 2010. -Vol. 12. - p. 99-107.

109. Kalsch, H. , Lehmann N, Mohlenkamp S, et al. Body-surface adjusted aortic reference diameters for improved identification of patients with thoracic aortic aneurysms: results from the population-based Heinz Nixdorf Recall study. / H. Kalsch, N. Lehmann, S. Mohlenkamp et al. // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 163. - p. 72-78.

110. Kapustin, A.J. Diagnostic imaging for aortic dissection. / A.J. Kapustin, H.I. Litt // Semin Thorac Cardiovasc Surg. - 2005. - Vol. 17. - p. 214-223.

111. Karkos, C.D. Rupture of the abdominal aorta in patients with Ehlers-Danlos syndrome. / C.D. Karkos, V. Prasad, U. Mukhopadhyay et al. //Ann. Vasc. Surg. - 2000. - Vol. 14. - № 3. - p. 274-277.

112. Kim, E.K. Aortic diameter predicts acute type A aortic dissection in patients with Marfan syndrome but not in patients without Marfan syndrome / E.K. Kim, S.H. Choi, K. Sung // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2014. - Vol. 147. - № 5. - p. 1505-1510.

113. Kirschner, J. Ullrich congenital muscular dystrophy: connective tissue abnormalities in the skin support overlap with Ehlers-Danlos syndromes / J. Kirschner, I. Hausser, Y. Zou et al. // Am. J. Med. Genet. A. - 2005. - Vol.132.

- № 3. - p. 296-301.

114. Klompas, M. Does this patient have an acute thoracic aortic dissection? / M. Klompas // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - p. 2262-2272.

115. Kuzmik, G.A. Natural history of thoracic aortic aneurysms. / G.A. Kuzmik, A.X.Sang, J.A. Elefteriades // J Vasc Surg. - 2012. - Vol. 56. - p. 565-571.

116. Lacro, R.V.. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. / R.V. Lacro, H.C. Dietz, L.A. Sleeper et al. // N Engl J Med.

- 2014. - Vol. 371. - p. 2061-2071.

117. Lam, C.S. Aortic root remodeling over the adult life course: longitudinal data from the Framingham Heart Study. / C.S. Lam, V. Xanthakis, L.M. Sullivan et al. //Circulation. - 2010. - Vol. 122. - p. 884-890.

118. Lammers, K. Pelvic organ prolapse and collagen-associated disorders. / K. Lammers, S.L. Lince, A. Marian Spath et al. // Int Urogynecol J. - 2012. - Vol. 23. - № 3. - p. 313-319.

119. Lawrie, G.M. Long-term fate of the aortic root and aortic valve after ascending aneurysm surgery. / G.M. Lawrie, N. Earle, M.E. DeBakey // Ann Surg. - 1993. - Vol. 217. - p. 711-720.

120. Lebreiro, A. Marfan syndrome: clinical manifestations, pathophysiology and new outlook on drug therapy. / A. Lebreiro, E. Martins, C. Cruz et al. // Rev Port Cardiol. . - 2010. - Vol. 29. - p. 1021-1036.

121. Legget, M.E. Aortic root complications in Marfan's syndrome: identification of a lower risk group. / M.E. Legget, T.A. Unger et al. // Heart. -1996. - Vol. 75. - p. 389-395.

122. LeMaire, S.A. , Russell L. Epidemiology of thoracic aortic dissection. / S.A. LeMaire, L. Russell // Nat Rev Cardio. - l 2011. - Vol. 8. - № 2. - p. 103113.

123. Lin, F.Y. Assessment of the thoracic aorta by multidetector computed tomography: ageand sex-specific reference values in adults without evident cardiovascular disease. / F.Y. Lin, R.B. Devereux, M.J. Roman et al. // J Cardiovasc Comput Tomogr . - 2008. - Vol. 2. - p. 298-308.

124. Lonnqvist, L. A novel mutation of the fibrillin gene causing ectopia lentis. / L. Lonnqvist, A. Child, K. Kainulainen et al. // Genomics. - 1994. - Vol. 19. - p. 573-576.

125. Lu, H. The role of the renin-angiotensin system in aortic aneurysmal diseases. / H. Lu, D.L.Rateri, L.A. Cassis et al. // Curr Hypertens Rep. - 2008. -Vol. 10. - p. 99-106.

126. Lu, T.L. Ascending aorta measurements as assessed by ECG-gated multi-detector computed tomography: a pilot study to establish normative values for

transcatheter therapies. / T.L. Lu, C.H. Huber, E. Rizzo et al. // Eur Radiol. -2009. - Vol. 19. - p. 664-669.

127. Mao, S.S. Normal thoracic aorta diameter on cardiac computed tomography in healthy asymptomatic adults: impact of age and gender. / S.S. Mao, N. Ahmadi, B. Shah et al. // Acad Radiol. - 200. - Vol. 15. - p. 827-834.

128. McLoughlin, D. Pravastatin reduces Marfan aortic dilation. / D. McLoughlin, , J. McGuinness, J. Byrne et al. // Circulation. - 2011 . - Vol. 13. -№ 124. - p.168-173.

129. Mensink, K.A. Connective tissue dysplasia in five new patients with NF1 microdeletions: further expansion of phenotype and review of the literature. / K.A. Mensink, R.P. Ketterling, H.C. Flynn et al. // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43. - № 2. - p. 8.

130. Milewicz, D.M. Regalado Genes Predisposing to Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections: Associated Phenotypes, Gene-Specific Management, and Genetic Testing./ D.M. Milewicz, A.A. Carlson et al. Cardiol. Clin 2010. -Vol. 28. - № 2. - p. 191-197.

131. Milewicz, D.M. A mutation in FBN1 disrupts profibrillin processing and results in isolated skeletal features of the Marfan syndrome. / D.M. Milewicz, J.Grossfield , S.N. Cao et al.// J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95. - p. 2373-2378.

132. Milewicz, D.M. Fibrillin-1 (FBN1) mutations in patients with thoracic aortic aneurysms. / D.M. Milewicz, K. Michael, N. Fisher et al.// Circulation. -1996. - Vol. 94. - p. 2708-2711.

133. Milewicz, D.M. De novo ACTA2 mutation causes a novel syndrome of multisystemic smooth muscle dysfunction. / D.M. Milewicz, J.R. 0stergaard, L.M. Ala-Kokko et al. // Am J Med Genet A. - 2010. - Vol. 152A. - p. 24372443.

134. Miller, J.S. Evaluating aortic dissection: when is coronary angiography indicated? / J.S. Miller, S.A. Lemaire, J.S. Coselli // Heart. - 2000. - Vol. 83. - p. 615-616.

135. Milleron, O. Marfan Sartan: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. / O. Milleron, F. Arnoult, J. Ropers et al. // Eur Heart J. - 2015. -Vol. 36. - p. 2160-2166.

136. Mimoun, L. Dissection in Marfan Syndrome. The Importance of the Descending Aorta / L. Mimoun et al. // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32 - № 4. -P. 443-449.

137. Morris, S.A. Increased vertebral artery tortuosity index is associated with adverse outcomes in children and young adults with connective tissue disorders / S.A. Morris, D.B. Orbach, T. Geva, et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - № 3. - p. 388-396.

138. Mueller, G.C. Retrospective analysis of the effect of angiotensin II receptor blocker versus ß-blocker on aortic root growth in paediatric patients with Marfan syndrome / G.C. Mueller, L.Stierle, V.Stark et al. // Heart. - 2014. - Vol. 100. -p. 214-218.

139. Mullen, M.J. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter study of the effects of irbesartan on aortic dilatation in Marfan syndrome (AIMS trial): study protocol. / M.J. Mullen, M.D. Flather // Trials. -2013. - Vol. 14. - 408 p.

140. Multimodality Imaging of Diseases of the Thoracic Aorta in Adults: From the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging Endorsed by the Society of Cardiovascular Computed Tomography and Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. / S.A. Goldstein, A. Evangelista, S. Abbara, et al. J Am Soc Echocardiogr . - 2015. -Vol. 28. - p. 119-182.

141. Muraru, D. Ascending aorta diameters measured by echocardiography using both leading edge-to-leading edge and inner edge-to-inner edge conventions in healthy volunteers. / D. Muraru, F. Maffessanti, G.Kocabay et al. // Eur Heart J. Cardiovasc Imaging. - 2014. - Vol. 15. - p. 415-422.

142. Nwabuo, C.C. Association of Aortic Root Dilation from Early Adulthood to Middle Age with Cardiac Structure and Function: The CARDIA Study/ C.C.

Nwabuo, H.T.Moreira, H.D. Vasconcellos, et al.// J Am Soc Echocardiogr. -2017. - V. 30. - № 12. - p. 1172-1179.

143. Oderich G.S. The spectrum, management and clinical outcome of Ehlers— Danlos syndrome type IV: a 30-year experience. / G.S. Oderich, J.M. Panneton, T.C. Bower, et al. // J Vasc Surg. - 2005. - Vol. 42. - p. 98-106.

144. Olsson, C. Thoracic aortic aneurysm and dissection: increasing prevalence and improved outcomesreported in a nationwide population-based study of more than 14,000 cases from 1987 to 2002. / C. Olsson, S.Thelin , E. Stahleet al. // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - p. 2611-2618.

145. Pape, L.A. International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD) Investigators. Aortic diameter >or j 5.5 cm is not a good predictor of type A aortic dissection: observations from the International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD) / L.A. Pape, T.T. Tsai, E.M. et. al. // Circulation. -2007. -Vol. 116. - p. 1120-1127.

146. Pearson, G. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute and National Marfan Foundation Working Group on Research in Marfan Syndrome and Related Disorders. / G. Pearson, R.Devereux, B.Loeys, et al. // Circulation. -2008. - Vol. 118. - p. 785-791.

147. Pepin, M. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. / M. Pepin, U. Schwarze, A. Superti-Furga, et al. // N Engl J Med. - 2000. -Vol. 342. - p. 673-680.

148. Pettersen, M. D. Regression equations for calculation of z scores of cardiac structures in a large cohort of healthy infants, children, and adolescents: an echocardiographic study./ M. D. Pettersen, W.Du, M.E. Skeens et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 2008. - Vol. 21. - №8. - p. 922-934.

149. Pomianowski, P. The genetics and genomics of thoracic aortic disease./ P. Pomianowski, J. A. Elefteriades // Ann Cardiothorac Surg. - 2013. - Vol. 2. -№ 3. - p. 271-279.

150. Pyeritz, R.E. The Marfan syndrome. / R.E. Pyeritz //Annu Rev Med. -2000. - Vol. 51. - p. 481-510.

151. Pyeritz, R. E. Marfan syndrome: 30 years of research equals 30 years of additional life expectancy / R. E. Pyeritz // Heart. - 2009. - Vol. 95. - P. 173175.

152. Quint, L.E. Proximal thoracic aortic diameter measurements at CT: repeatability and reproducibility according to measurement method. / L.E. Quint, P.S. Liu, A.M. Booher, et al. // Int J Cardiovasc Imaging. - 2013. - Vol. 29. - p. 479-488.

153. Ramanath, V.S. Acute aortic syndromes and thoracic aortic aneurysm. Mayo Clinic Proceedings./ V.S. Ramanath et al. // Elsevier. - 2009. - Vol. 84. -№ 5. - p. 465-481.

154. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. // European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. - 2015. - Vol. 16. - p. 233271.

155. Recommendations for transesophageal echocardiography: update 2010. / F. A. Flachskampf et al.// Eur J Echocardiogr. - 2010. - Vol. 11. - p.557-76.

156. Redheuil A., Yu W., Mousseaux E., et al. Age-Related Changes in Aortic Arch Geometry// J Am Coll Cardiol. - 2011. - V. 58. №. 12. - P. 1262-70.

157. Rhee D. Incidence of Aortic Root Dilatation in Pectus Excavatum and Its Association With Marfan Syndrome. / D. Rhee, D. Solowiejczyk // Arch Pediatr Adolesc Med. - 2008. - Vol. 162. - № 9. - p. 882-85.

158. Roman, M.J. Two-dimensional echocardiography aortic root dimensions in normal children and adults. / M.J.Roman, R.B. Devereux, R. Kramer-Fox, et al. // Am J Cardiol. - 1989. - Vol. 64. - p.507-512.

159. Rozendaal, L. Marfan syndrome in children and adolescents: an adjusted nomogram for screening aortic root dilation. / L.Rozendaal, M. Groenink, M.S. Naeff, et al. // Heart. - 1998. - Vol.78. - p.69-72.

160. Sampson, U.K. Global and regional burden of aortic dissection and aneurysms: mortality trends in 21 world regions, 1990 to 2010. / U.K.

Sampson, P.E. Norman, F.G. Fowkes, et al. // Glob Heart. - 2014. Vol. 9. - №1. -p.171-180.

161. Savunen, T. Annulo-aortic ectasia. Light and electron microscopic changes in aortic media. Virchows Arch. / T. Savunen, H.J. Aho // A Pathol. Anat. Histopathol . - 1985. - Vol. 407. - p.279-288.

162. Schoenhoff, F. Management of aortic aneurysms in patients with connective tissue disease. / F. Schoenhoff, J.Schmidli, M. Czerny et al. // J Cardiovasc Surg. - 2013. - Vol. 54. - № 1. - p.125-134.

163. Sherrah, A.G. Nonsyndromic Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection: Outcomes With Marfan Syndrome Versus Bicuspid Aortic Valve Aneurysm. / A.G. Sherrah, S. Andvik, D. van der Linde, et al. //JACC. - 2016. - Vol. 67. -№ 6. - p. 618-626.

164. Shores, J. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan's syndrome. / J. Shores, K.R. Berger, E.A. Murphy, et al. // N Engl J Med. - 1994. - Vol. 330. - p. 1335-1341.

165. Silverman, D.I. Life expectancy in the Marfan syndrome. / D.I. Silverman, K.J. Burton, J. Gray, et al. //Am J Cardiol. - 1995. - Vol. 75. -№ 2. - p. 157160.

166. Sommer, T. Aortic dissection: a comparative study of diagnosis with spiral CT, multiplanar transesophageal echocardiography, and MR imaging. / T. Sommer, W. Fehske, N. Holzknecht, et al. // Radiology. - 1996. - Vol. 199. - p. 347-352.

167. Stahl-Hallengren, C. An extra cysteine in one of the non-calciumbinding epidermal growth factor-like motifs of the FBN1 polypeptide is connected to a novel variant of Marfan syndrome./ C. Stahl-Hallengren, T. Ukkonen, K. Kainulainen , et al. // J Clin Invest . - 1994. - Vol. 94. - p. 709-713.

168. Sutherland, A. D-dimer as the sole screening test for acute aortic dissection: a review of the literature. / A. Sutherland, J.Escano, T.P. Coon // Ann Emerg Med. - 2008. -Vol. 52. - p. 339-343.

169. Thakur, V. A systematic review of the pharmacological management of aortic root dilation in Marfan syndrome. / V. Thakur, K.N. Rankin, L. Hartling, et al. // Cardiology in the Young. - 2013. - Vol. 23. - p. 568-81.

170. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome / B. L. Loeys, et al. // J. Med. Genet. - 2010. - Vol. 47. - P. 476-485.

171. Tsai, T.T. Acute aortic syndromes. / T.T. Tsai, C.A. Nienaber, K.A. Eagle // Circulation. 2005. - Vol. 112. - p. 3802-3813.

172. Tsang, J.F. Multimodality imaging of aortic dimensions: comparison of transthoracic echocardiography with multidetector row computed tomography. / J.F. Tsang, M. Lytwyn, A. Farag, et al. // Echocardiography. - 2012. - Vol. 29. -p. 735-741.

173. Umana J.P. What is the best treatment for patients with acute type B aortic dissections: medical, surgical, or endovascular stent-grafting? / J.P. Umana, D.C. Miller, R.S. Mitchell //Ann Thorac Surg. - 2002. - Vol.74. - p. 1840-1843.

174. United Nations, Demographic Year Book Review: National Reporting of Age and Sex Specific Data. - 2004. - 107 p.

175. United Nations, Provisional Guidelines on Standard International Age Classifications, United Nations, New York, 1982. / STATISTICAL PAPERS. -1982. - M. - №74. - 32 p.

176. Vanakker, O. M. Hereditary Connective Tissue Diseases in Young Adult Stroke: A Comprehensive Synthesis / O. M. Vanakker, D. Hemelsoet, A. De Paepe // Stroke Res. Treat. - 2011. - Vol. 2011. -18 p.

177. Vasan, R.S. Echocardiography reference values for aortic root size: the Framingham Heart Study. / Vasan, R.S. M.G. Larson, E.J. Benjamin, et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 1995. - Vol. 8.- p.793-800.

178. Vasan, R.S. Determinants of echocardiographic aortic root size. The Framingham Heart Study. / R.S. Vasan, M.G. Larson, D. Levy // Circulation. -1995. - Vol. 91. - p.734-40.

179. Vriz, O. Aortic root dimensions and stiffness in healthy subjects. / O. Vriz, C. Driussi, M. Bettio, et al. // Am J Cardiol. - 2013. - Vol. 112. - p. 1224-1229.

180. Warren, A.E. Dilatation of the ascending aorta in paediatric patients with bicuspid aortic valve: frequency, rate of progression and risk factors. / A.E. Warren, M.L. Boyd, C. O'Connell, et al. // Heart. - 2006. - Vol. 92. - № 10. - p. 1496-500.

181. Wolak, A. Aortic size assessment by noncontrast cardiac computed tomography: normal limits by age, gender, and body surface area./ A. Wolak, H. Gransar, L.E. Thomson, et al. // JACC Cardiovasc Imaging. - 2008. - Vol. 1. - p. 200-209.

182. World Health Organization-International Sociaty of Hypertension. Guidelines for the Management of Hypertensional. / J. Hypertens. - 1999. Vol. 17. - p. 151-183.

183. Zilberman, M.V. Two-dimensional echocardiography valve measurements in healthy children: gender-specific differences. / M.V. Zilberman, P.R. Khoury, R.T. Kimball// Pediatr Cardiol. - 2005. - Vol.26. - №4. -p. 356-60.