Оптимизация лекарственного лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Петкау, Владислав Владимирович

• Петкау, Владислав Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петкау, Владислав Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Статистика заболеваемости и смертности от рака молочной железы.

1.2. Прогностические факторы течения рака молочной железы.

1.3. Лечение местно-распространенного рака молочной железы.

1.4. Лечение метастатического рака молочной железы.

1.5. Фармакоэкономические методы анализа медикаментозного лечения больных.

Выводы к главе I.

ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III.

АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ

ОТ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ.

ГЛАВА IV.

МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

4.1. Клиническая эффективность химиотерапии при МР РМЖ.

4.2. Оценка качества жизни на фоне химиотерапии в режимах РАС и АЭ.

4.3. Фармакоэкономический анализ применения химиотерапии в режимах РАС и АБ у пациенток с МР РМЖ.

Выводы к главе IV.

ГЛАВА V.

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

5.1. Клиническая эффективность первой и второй линии химиотерапии при М РМЖ.

5.2. Клиническая эффективность чередования различных режимов химиотерапии при М РМЖ.

5.3. Фармакоэкономический анализ применения химиотерапии у пациенток с М РМЖ.

Выводы к главе V.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лекарственного лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы»

Актуальность темы

Проблема рака молочной железы является одной из приоритетных в онкологии. В течение последних 20 лет РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения и второе место — в структуре смертности. Ежегодно в России регистрируется более 40 ООО новых случаев злокачественных новообразований молочной железы. Прирост заболеваемости РМЖ составляет 5,8% в год (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2008).

Несмотря на улучшение диагностики, проведение лечебно-профилактических и образовательных мероприятий, большое число пациенток обращается уже на поздних стадиях заболевания. По данным российской статистики на долю третьей и четвертой стадии РМЖ приходится 39,4% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007 г.). Аналогичный показатель в странах Европейского Союза и США составляет 15-20% и вопреки значительным финансовым вливаниям не меняется в течение последних 10 лет. Стадия РМЖ является определяющей для прогноза течения заболевания. Пятилетняя выживаемость при третьей стадии составляет 45-80%, а при четвертой - 25-30% (Летягин В.П., 2004).

Местно-распространенный и метастатический рак молочной железы рассматриваются сегодня как системное заболевание, требующее комплексного лечения. Необходимость проведения лекарственного лечения указывается во всех современных рекомендациях. Между тем, единства мнений по выбору препаратов, их рациональному сочетанию и чередованию, фармакоэкономическому анализу нет (Тюляндин С.А., 2000).

С момента активного внедрения в клиническую практику цитостатиков прошло чуть более 30 лет. Первой свою эффективность показала схема СМБ, которую называли схемой XX века номер один. Лечение в данном режиме получило наибольшее количество женщин. Позднее были получены лучшие результаты при лечении антрациклин-содержащими схемами. А в 90-х годах прошлого столетия в практику вошли Таксаны. Однако никто не отказывается от «старых» схем. Они продолжают звучать в рекомендациях мировых онкологических сообществ. Современные препараты, показывая лучшую непосредственную эффективность, оказывают относительно небольшое влияние на безрецидивную и общую выживаемость (Fossati R. et al, 1998).

Открытия в области биологии опухолевого роста привели к новому направлению в лечении РМЖ. Нашли свое применение так называемые таргетные препараты с конкретной точкой приложения (Трастузумаб, Бевацизумаб, Тайверб и др.). Подбор такой терапии осуществляется в зависимости от варианта опухоли. Делаются первые шаги применения биологических характеристик злокачественного новообразования для выбора тактики лечения, в т. ч. для подбора цитостатиков (Семиглазов В.Ф., 2000; Duffy M.J., 2004).

По всему миру широко исследуются новые лекарственные средства, проводятся многоцентровые рандомизированные исследования по изучению эффективности и безопасности препаратов. Это привело к расширению спектра используемых препаратов и усложнило выбор клинициста при лечении конкретного пациента. Между тем, в современных условиях медицина неотрывно связана с экономикой. Ограниченность финансовых ресурсов, невозможность угнаться за всеми нововведениями диктуют необходимость создания регионарных стандартов лечения, соответствующих с одной стороны современным представлениям о лечении РМЖ, а с другой — экономическим возможностям региона. Помимо клинических преимуществ организаторам здравоохранения приходится учитывать и финансовую составляющую при формировании заявок на лекарственные средства (Поддубная И.В., 2001; Воробьев П.А., 2004).

Все вышеизложенное определило целесообразность изучения применяемых сегодня в клинической практике схем лечения больных с раком молочной железы как с позиции клинической эффективности и безопасности, так и с позиции фармакоэкономики.

Цель исследования

Оптимизация лекарственного лечения больных с местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Проанализировать показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы женского населения Свердловской Области на протяжении 10 лет с 1997 по 2007 годы.

2. Оценить непосредственную эффективность, переносимость, изменение качества жизни, время до прогрессирования и общую выживаемость у больных с МР РМЖ получавших ПХТ в режимах РАС и АО.

3. Рассчитать стоимость-эффективность двух схем лечения МР РМЖ: РАС и АО.

4. Оценить непосредственную эффективность, время до прогрессирования и общую выживаемость у больных с М РМЖ получавших различные варианты чередования схем ПХТ: РАС-РР, АР-УшоСар, РАС-Р!:.

5. Рассчитать стоимость-эффективность трех наиболее часто используемых вариантов системного лечения М РМЖ: РАС-РР, АР-УтоСар, ¥АС-РЬ

Научная новизна

Впервые проведен анализ клинического и фармакоэкономического аспектов проводимого лекарственного лечения больных МР РМЖ и М РМЖ, изучена эффективность чередования различных режимов ПХТ при М РМЖ.

Установлено, что каждый приобретаемый дополнительно месяц жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АО при МР РМЖ обходится государственному бюджету в 93 831 рубль. Стоимость дополнительно приобретенного месяца жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов РАС и РР составляет 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и УтоСар - 44 700 рублей. Стоимость всех предложенных вариантов ПХТ не превышает финансовый порог, рекомендуемый ВОЗ для внедрения новых технологий.

Практическая значимость

Определена эффективность различных вариантов современного лечения больных с РМЖ. Рассчитанная стоимость повышения эффективности соотнесена с расходом государственного бюджета на лекарственное обеспечение в онкологии. Результаты исследования позволяют оптимизировать тактику лечения больных с МР РМЖ и М РМЖ. Определена клиническая и экономическая целесообразность применения таких современных препаратов, как Паклитаксел, Винорельбин, Капецитабин, в одной, а не в двух линиях химиотерапии М РМЖ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу Свердловского областного онкологического диспансера и Городского маммологического центра ГКБ № 40 г. Екатеринбурга, в материалы лекций и семинаров кафедры онкологии Уральской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту

1. При продолжающемся росте заболеваемости РМЖ в Свердловской Области (на 33,7% за 10 лет), сохраняется высокий удельный вес III и IV стадии (39,4% всех новых случаев РМЖ в 2007 году). Несмотря на это, отмечается тенденция к снижению одногодичной летальности (с 17,5% в 2003 г. до 12,9% в 2007 г.).

2. При лечении больных с МР РМЖ режимы химиотерапии АО и РАС обладают равной непосредственной эффективностью в отношении первичной опухоли, одногодичной и двухлетней общей выживаемости, а также обладают схожим спектром токсичности. Преимущество схемы АЕ) перед схемой РАС выявлено во времени до прогрессирования, медиана которого увеличилась на 3,5 месяца.

-83. Стоимость приобретаемого дополнительно месяца жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АО при МР РМЖ составила 93 831 рубль.

4. По сравнению с чередованием режимов БАС и при М РМЖ проведение химиотерапии в режиме РР после режима РАС увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 19,5%. Чередование режимов АР и УтоСар увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 26,4%. При этом не отмечается лучшей непосредственной эффективности или увеличения времени до прогрессирования.

5. Каждый дополнительно приобретенный месяц жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов БАС и РР обходится в 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и УтоСар обходится в 44 700 рублей.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 36 таблицами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 40 отечественных и 127 зарубежных работ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Петкау, Владислав Владимирович

выводы

1. Заболеваемость РМЖ женского населения Свердловской Области за 10 лет увеличилась на 33,7%. За это же время удельный вес III и IV стадии снизился на 5,6% и составил в 2007 г. 39,4% всех новых случаев РМЖ. При этом одногодичная летальность уменьшилась с 17,5% в 2003 г. до 12,9% в 2007 г.

2. Применение режима АБ в лечении МР РМЖ обладает преимуществом перед схемой БАС во времени до прогрессирования, позволяя увеличить его медиану на 3,5 месяца, без дополнительного увеличения частоты побочных эффектов и ухудшения качества жизни.

3. При МР РМЖ более выраженное увеличение времени до прогрессирования на фоне схемы АО отмечается у молодых пациенток (моложе 40 лет) и в случае опухоли, негативной по стероидным рецепторам и НЕЮ/пеи.

4. Каждый дополнительно приобретаемый месяц жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АХ) при МР РМЖ обходится бюджету в 93 831 рубль, а стоимость лечения (341 730 рублей) не превышает финансовый порог, рекомендуемый ВОЗ для внедрения новых технологий.

5. Последовательное применение схем ПХТ РАС и РР, или АР и УтоСар, по сравнению с назначением РАС и платиносодержащих режимов, при М РМЖ позволяет увеличить двухлетнюю общую выживаемость на 19,5% и 26,4% соответственно. Время до прогрессирования, одногодичная общая выживаемость при этом достоверно не отличаются.

6. Стоимость каждого дополнительно приобретенного месяца жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов РАС и РР составляет 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и УтоСар - 44 700 рублей. При достоверно не отличающихся показателях общей выживаемости, первый вариант чередования лечения обходится государственному бюджету почти в 2 раза дешевле.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе режима химиотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы необходимо учитывать соотношение вероятного преимущества того или иного вида лечения с его стоимостью.

2. Проведение дорогостоящего лечения МР РМЖ с включением такой схемы как АО дает преимущество во времени до прогрессирования без ухудшения переносимости и качества жизни. Стоимость данной технологии не превышает рекомендуемого ВОЗ финансового лимита.

3. При лечении больных с М РМЖ показано назначение таких современных дорогостоящих препаратов, как Таксаны, Винорельбин, Капецитабин. Проведение схем ПХТ с включением данных препаратов позволяет увеличить общую выживаемость. Их использование клинически и экономически целесообразно в первой или во второй линии, но не в обеих линиях химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петкау, Владислав Владимирович, 2008 год

1. Белоусов Ю.Б. Внедрение клинико-фармакологической службы в систему здравоохранения РФ Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2003. - №3. - С.55

2. Берзин С.А., Чернова A.C., Мельников Д.Ю. Опыт организации профилактических онкологических осмотров Текст. // Вопросы онкологии. -1979.-№7.-С. 78-80.

3. Власов В.В. Рационирование и стандарты помощи Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. - №1. - С.9-18.

4. Возный Э.К. Лекарственная терапия рака молочной железы Текст. // Энциклопедия клинической онкологии под ред. Давыдова М.И., Вышковского Г.Л. -М.: ООО «РЛС-2004», 2004 г. С. 389-397.

5. Воробьев П.A. ABC-, VEN- и частотный анализы в здравоохранении Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении — 2004. №3. - С.3-5.

6. Воробьев П.А. К вопросу о термине «Клинико-экономический анализ» Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. -№4. - С.104-105.

7. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ в медицинской организации (практическое руководство для лиц, принимающих решения) Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2004. №7. - С.82-114.

8. П.Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Клинические перспективы исследования системы активации плазминогена при раке молочной железы Текст. // Вестн. РАМН. 1999. - №8. - С. 58-61

9. Гольберт З.В., Сорокин Э.С. Дольковая карцинома in situ и дольковый рак (лобулярная карцинома) молочной железы Текст. // Архив онкологии. 1977. - №7. - С. 81-89.

10. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. Текст. // Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени H.H. Блохина РАМН. -2006.-Том 17. -№3.

11. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Текст. // Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени H.H. Блохина РАМН. -2007.-Том 17.-№3.

12. Крылова М.О. Редкие формы рака молочной железы (клинико-морфологические особенности и факторы прогноза) Текст. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1989

13. Лактионов К.П., Беришвили А.И. Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы Текст. // Маммология. — 2006. №3. - С. 19-25.

14. Летягин В.П. Рак молочной железы Текст. М.,1996.

15. Летягин В.П. Злокачественные образования молочной железы у женщин и мужчин Текст. // Энциклопедия клинической онкологии под ред. Давыдова М.И., Вышковского Г.Л. М.: ООО «РЛС-2004», 2004 г. - С. 374389.

16. Личиницер М.Р., Летягин В.П., Максимов К.В. Лечение распространенного рака молочной железы Текст. // Маммология. 2005. -№1. - С. 51-53

17. Максимов К.В., Высоцкая И.В., Ермилова В.Д., Летягин В.П., Погодина Е.М., Чемерис Г.Ю., Зикиряходжаев А.Д., Ким Е.А., Мартынова Г.В. Лечение рака молочной железы Т3-4М)М0 стадий Текст. // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. - №1. - С. 20-24

18. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии Текст. М., 2007.

19. Моисеенко В. М., Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы Текст. СПб.: Грифон., 1997.-253 с.

20. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы Текст. // Практическая онкология: избранные лекции. Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2004. - С. 127-132.

21. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний Текст. М.: Практическая медицина. 2005. - 704 с.

22. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение) Текст. Автореф. дисс. д.м.н. М., 1997 306 с.

23. Портной С.М. Возможности лечения отечно-инфильтративной формы рака молочной железы Текст. // Материалы X Российского онкологического конгресса. Москва, 2006. С. 31-35.

24. Портной С.М. Роль хирургического метода в лечении местнораспространенного рака молочной железы Текст. // Практическая онкология. -2000.-№2.-С. 57-59.

25. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И. и др. Опыт лечения больных прогностически отягощенным местно-распространенным раком молочной железы Текст. // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. 2000. — С. 57-69.

26. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномор дикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы Текст. // Вопр. онкол. 1988. - №2. - С. 166-170.)

27. Стенина М.Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы Текст. // Практическая онкология: избранные лекции. — Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2004. С. 116-127.

28. Тюляндин С.А. Лечение диссеминированного рака молочной железы Текст. // Энциклопедия клинической онкологии под ред. Давыдова М.И., Вышковского Г.Л. М.: ООО «РЛС-2004», 2004 г.

29. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы Текст. // Практическая онкология: избранные лекции. Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2004. - С. 104-116.

30. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема Текст. // Российский онкологический журнал. 1998. — №3. - С. 8-21

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) Текст. Москва, 2008.

32. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году Текст. Москва, 2008.

33. Янишевский Ф.И. Рак молочной железы. Клиника, диагностика, лечение Текст. Медицина, 1966 г.

34. Aaronson NC, Ahmedzai S, Bergman B. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ C30: a quality of life instrument for use in international clinical trials in oncology Text. // J. Natl. Cancer Inst. - 1993. -Vol. 85.-P. 365-376.

35. Allan SG, Rodger A, Smyth JF, Leonard RC, Chetty U, Forrest AP. Tamoxifen as primary treatment of breast cancer in elderly or frail patients: a practical management Text. //BMJ 1985; 290:358.

36. Barni S. & Mandala M. Chemotherapy for metastatic breast cancer Text. // Annals of Oncology 16 (Supplement 4): iv23-iv27, 2005

37. Bergman L, van Dongen JA, van Ooijen B, van Leeuwen FE. Should tamoxifen be a primary treatment choice for elderly breast cancer patients with locoregional disease? Text. // Br Cancer Res Treat 1995; 34:77-83.

38. Bernard-Marty C, Cardoso F, Piccart MJ. Facts and Controversies in Systemic Treatment of Metastatic Breast Cancer Text. // The Oncologist 2004;9:617-632

39. Bernard-Marty C, Cardoso F, Piccart MJ. Use and abuse of taxanes in the management of metastatic breast cancer Text. // Eur J Cancer 2003;39:1978-1989.

40. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol 1999; 17: 485^93.

41. Bonneterre J, Roche H, Monnier A et al. Docetaxel vs 5-fluorouracil plus vinorelbine in metastatic breast cancer after anthracycline therapy failure Text. // Br J Cancer 2002;87:1210-1215.

42. Booser D, Frye D, Singletary S et al. Response to induction chemotherapy for breast cancer: a prospective multimodality treatment program Text. Proc Am Soc Clin Oncol 1992; 11:82a.

43. Bradbeer JW, Kyngdon J. Primary treatment of breast cancer in elderly women with tamoxifen Text. // J Clin Oncol 1983; 9:31-4.

44. Burstein HJ, Parker LM, Savoie J et al. Phase II trial of the anti-VEGF antibody bevacizumab in combination with vinorelbine for refractory advanced breast cancer Text. // Breast Cancer Res Treat 2002;76(suppl 1):S115.

45. Burstein HJ. The distinctive nature of HER2-positive breast cancers Text. //N Engl J Med. 2005. - 353. - P. 1652-1654.

46. Buzdar AU, Singletary SE, Booser DJ et al. Combined modality treatment of stage III and inflammatory breast cancer. M.D. Anderson Cancer Center experience Text. // Surg Oncol Clin N Am 1995;4:715-734.

47. Carmichael J. UKCCCR Trial of epirubicin and cyclophosphamide (EC) versus epirubicin and Taxol (ET) in the first line treatment of women with metastatic breast cancer (MBC) Text. // Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:22a.

48. Carter CL, Allen C, Henson DE: Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24 740 breast cancer cases Text. // Cancer 63:181-187, 1989

49. Cella DE, Tulsky DC, Gray G. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure Text. // J. Clin. Oncol.-1993.-Vol. 11.-P. 570-579.

50. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol 1999;17:2341-2354.

51. Ciatto S, Cirillo A, Confortini M, deLuca Cardillo C. Tamoxifen as primary treatment of breast cancer in elderly patients Text. // Neoplasma 1996; 43:43-5.

52. Coates A, Gebski V, Bishop JF. Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. A comparison of intermittent and continuous treatment strategies Text. // N Engl J Med 1987; 317: 1490-1495.

53. Cooper RG. Combination chemotherapy in hormone-resistant breast cancer Text. // Proc Am Assoc Cancer Res — 1969. №10. - P.15.

54. De Oliveira CF, Gervasio H, Gordilho J et al. Neoadjuvant (preoperative) chemotherapy for breast cancer. A randomized trial (preliminary results) Text. // Cancer Chemother Pharmacol 1986;18(suppl l):22a.

55. Debois JM: The significance of a supraclavicular node metastasis in patients with breast cancer; a literature review Text. // Strahlenther Onkol 173:112, 1997

56. DeLena M, Zucali R, Viganotti G et al. Combined chemotherapy-radiotherapy approach in locally advanced (T3b-T4) breast cancer Text. // Cancer Chemother Pharmacol 1978;1:53-59.

57. DeVita V., Hellman S., Rosenberg S. Cancer: Principles and Practice of oncology Text. Fifth Edition. Philadelphia, 1997

58. Diar SG, Clark GM, Osborne CK. Tumor characteristic and clinical outcome of tubular and mucinous breast carcinomas Text. // J Clin Onol 1999. -Vol. 17, №5.-P. 1418-1442.

59. Dimitrov N, Anderson S, Fisher B et al. Dose intensification and increased total dose of adjuvant chemotherapy for breast cancer: findings from NSABP B-22 Text. // Proc Am Soc Clin Oncol 1994;13:64a.

60. Drummond M., Rutten F., Brenna A. Economic evaluation of pharmaceuticals: a European perspective Text. // Pharmacoeconomics. 1993. -Vol.4.-P.173-186.

61. Duffy M.J. Evidence for the clinical use of tumour markers Text. // Ann. Clin. Biochem. 2004. - Vol.41. - P.370-377.

62. Eirmann W, Paepke S, Appfelstaeldt J, Llombart-Cussac A et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicentre study Text. // Ann Oncol 2001; 12:1527-32.

63. Fournier D. Growth rate of tumors and natural life expectancy Text. // Clinical trials in early breast cancer/Ed. H.Scheurlen et al. — Berlin etc.: SpringerVerlag, 1979.-P. 20-27.

64. Fossati R, Confalonieri C, Torri V et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomised trials involving 31 150 women Text. // J Clin Oncol 1998; 16: 34393460.

65. French Epirubicin Study Group. Epirubicin-based chemotherapy in metastatic breast cancer patients: role of dose-intensity and duration of treatment Text. // J Clin Oncol 2000; 18:3115-3124.

66. Gaskell DJ, Hawkins RA, de Carteret S, Chetty U, Sangster AP, Forrest AP. Indications for primary tamoxifen therapy in elderly women with breast cancer Text. // Br J Surg 1992; 79:1317-20.

67. Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of angiogenesis in breast cancer Text. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2001. -Vol. 37 (2).-P. 97-114.

68. Gazet JC, Coombes RC, Ford HT, Griffin M et al. Assessment of the effect of pretreatment with neoadjuvant therapy on primary breast cancer Text. // Br J Cancer 1996;73:758-62

69. Gee JM, Haiper ME, Hutcheson IR et al. The antiepidermal growth factor receptor agent gefitinib (ZD1839/Iressa) improves antihormone response and prevents development of resistance in breast cancer in vitro Text. // Endocrinology 2003;144:5105-5117.

70. Geels P, Eisenhauer E, Bezjak A, Zee B, Day A. Palliative Effect of Chemotherapy: Objective Tumor Response Is Associated With Symptom Improvement in Patients With Metastatic Breast Cancer Text. // J Clin Oncol. -2000.- 18.-P. 2395-2406.

71. Gelber R.D., Colleoni M., Gelber S. Et al. How to improve timing and duration of adjuvant chemotherapy Text. // Breast. 2001. - Vol. 10. - P. 101-105.

72. Glass EL, Heffelfinger S, Blau R et al. Estrogen receptor and progesterone receptor status: differences between primary and metastatic breast cancer Text. // Breast Cancer Res Treat. 2003. - 82(suppl 1). - P. 257a.

73. Goldhirrsch A, Gelber RD, Castiglione M. Relapse of breast cancer after adjuvant treatment in premenopausal and perimenopausal women: patterns and prognoses Text. // J Clin Oncol. 1988. - 6. - P. 89-97

74. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, Ziegler LD, Frye DK, Buzdar AU. Long-tenn follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol. -1996.-P. 2197-2205.

75. Gregory RK, Powles TJ, Chang JC, Ashley S. A randomised trial of six versus twelve courses of chemotherapy in metastatic carcinoma of the breast Text. //Eur J Cancer 1997; 33: 2194-2197.

76. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review on the literature on HER-2/neu, p53 and BCL-2 Text. // Ann. Oncol. 2000. Vol.11(6). - P.341-352.

77. Hansemann Von D: Uber assymetrische zelltheilung in epithelkrebsen und deren biologishce bedeutung Text. // Virchows Arch Pathol Anat 119: 299326, 1890

78. Henderson C., Harris J. Integration of local and systemic therapies Text. // Breast Diseases / Eds. J.Harris et al. 2nd edit. N.Y.: Lippincott Company, 1991.-P. 547-558.

79. A'Hern RP, Smith IE, Ebbs SR. Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: the inclusion of doxorubicin in Cooper type regimens Text. // Br J Cancer 1993;67:801-805.

80. Holmes FA, Buzdar AU, Kau SW et al. Combined-modality approach for patients with isolated recurrences of breast cancer (IV-NED) Text. // The M.D. Anderson experience. Breast Disease 1994;7:7-20.

81. Hortobagyi GN, Buzdar AU. Locally advanced breast cancer: a review including the M.D. Anderson experience. In: Ragaz J, Ariel IM, eds. High-Risk Breast Cancer—Therapy Text. // Berlin: Springer-Verlag, 1991:382-415.

82. Hortobagyi GN. Multidisciplinary management of advanced primary and metastatic breast cancer Text. // Cancer 1994;74:416-423.

83. Joensuu H, Holli K, Heikkinen M et al. Combination chemotherapy versus single agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: a prospective randomized trial Text. // J Clin Oncol 1998; 16: 3720-3730.

84. Johnston SRD, Smith IE, Dowsett M et al. Place of aromatase inhibitors in the endocrine therapy of breast cancer Text. // Miller WR, Santen RJ, eds. Aromatase Inhibition and Breast Cancer. New York: Marcel Dekker, 2001:29-49.

85. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer Text. // Diagn. Mol. Pathol.-2001.-Vol. 109(3). P. 139-152.

86. Kataja V & Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up Text. // Annals of Oncology. 2008. - 19 (Supplement 2). - P. iil l-iil3.

87. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B. et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma Text. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 89 (1). -P. 51-62.

88. Lundgren B. Observations on growth rate of breast carcinomas and its possible implications for lead time Text. // Cancer (Philad.). 1977. - Vol. 40, N4.-P. 1722-1725.

89. Lundin J, Lundin M, Holli K, et al. Omission of histological grading from clinical decision making may result in overuse of adjuvant therapies in breast cancer: results from a nationwide study Text. // J Clin Oncol 19: 28-36, 2001

90. McKenna RJ Jr, McMurtrey MJ, Larson DL et al. A perspective on chest wall resection in patients with breast cancer Text. // Ann Thorac Surg 1984;38:482-487.

91. McQuellon RP, Muss FEB, Hoffman SL et al. Patient preferences for treatment of metastatic breast cancer: a study of women with early-stage breast cancer Text. // J Clin Oncol. 1995. - 13. - P. 858-868.

92. Miles D, Von Minckwitz G, Seidman AD Combination Versus Sequential Single-Agent Therapy in Metastatic Breast Cancer Text. // The Oncologist 2002;7(suppl 6):13-19

93. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology Text. V2. 2007. www.nccn.org

94. Nemoto T, Vana J, Bedwani RN, et al.: Management and survival of female breast cancer: results of a national survey by the American College of Surgeons Text. // Cancer 45:2917-2924, 1980

95. Nooij MA, de Haes JC, Beex LV et al. Continuing chemotherapy or not after the induction treatment in advanced breast cancer patients. Clinical outcomes and oncologists' preferences Text. // Eur J Cancer 2003; 39: 614-621.

96. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results Text. // J Clin Oncol 2002;20:2812-2823.

97. O'Shaughnessy J, Twelves C, Aapro M. Treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer Text. // The Oncologist 2002;7(suppl 6):4-12.

98. Olson JE, Gray R, Sponzo R et al. Primary chemotherapy for nonresectable locally advanced breast cancer: 8 yr results of an ECOG trial. Text. // Breast Cancer Res Treat 1990; 16:148a.

99. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer Text. // Ann Oncol 2003;14:1391-1398.

100. Perloff M, Lesnick GJ, Korzun A et al. Combination chemotherapy with mastectomy or radiotherapy for stage III breast carcinoma: a Cancer and Leukemia Group B study Text. //J Clin Oncol 1988;6:261-269

101. Pierga JY, Scholl S, Asselain B et al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in operable breast cancer: a controlled trial Text. // 4th International Conference on Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer, February 1992;56:26-29a.

102. Rosen PP, Groshen S, Saigo PE, et al. Pathological prognostic factors in Stage I and Stage II breast carcinoma: a study of 644 patients with median follow-up of 18 years Text. // J Clin Oncol 7: 1239-1251, 1989

103. Rosner D, Lane WW. Should all patients with node-negative breast cancer receive adjuvant therapy? Text. // Cancer 68: 1482-1494, 1991

104. Rosso R, Gardin G, Conte PF et al. Combined modality approach in locally advanced breast cancer (LABC) Text. XV ESMO Congress-P3: Breast cancer // Ann Oncol 1990;l(suppl):22a.

105. Rubens RD, Bartelink H, Englesman E et al. Locally advanced breast cancer: the contribution of cytotoxic and endocrine treatment to radiotherapy Text. //Eur J Cancer 1989;25:667-678.

106. Schmitt M, Harbeck N, Thomssen C et al. Clinical impact of the plasminogen activation system in tumor invasion and metastasis: prognostic relevance and target for therapy Text. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78 (1). - P. 285-296.

107. Scinto AF, Ferraresi V, Campioni N et al. Accelerated chemotherapy with high-dose epirubicin and cyclophosphamide plus r-met-HUG-CSF in locally advanced and metastatic breast cancer Text. // Ann Oncol 1995;6:665-671.

108. Semiglazov V, Semiglazov VV, Ivanov VG, Ziltzova EK, Dashyan GA et al. Neoadjuvant endocrine therapy: exemestane vs tamoxifen in postmenopausal ER+ breast cancer patients (T1-4N1-2M0) Text. // Breast Cancer Res Treat 2003;82(suppl.l). [Abstract 111].

109. Semiglazov V.F., Semiglazov V., Ivanov V. et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer Text. // Proc. ASCO 2004, 23:7 (abstract 519).

110. Semiglazov VF, Topuzov EE, Bavli JL et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage Ilb-IIIa breast cancer Text. // Ann Oncol 1994;5:591-595.

111. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene Text. // Science 1987. - Vol.235. - P. 177-182.

112. Smith IE, Harris AL, Morgan M et al. Tamoxifen versus aminoglutethimide in advanced breast carcinoma: a randomized cross-over trial Text. //BMJ 1981;283:1432-1434.

113. Spielmann M, Llombart-Cussac A, Kalla S et al. Single-agent gemcitabine is active in previously treated metastatic breast cancer Text. // Oncology 2001; 60: 303-307.

114. Stiggelbout AM, de Haes JC. Patient preferencesfor cancer therapy: an overview or measurement approaches Text. // J Clin Oncol. 2001. - 19. -P. 220-230.

115. Tabar L. The natural history of breast carcinoma what have we learned from screening? Text. // Cancer. - 1999. - Vol. 86. - P. 449-462.

116. Temple WJ, Ketcham AS. Surgical management of isolated systemic metastases Text. // Semin Oncol 1980;7:468-480.

117. Torney D., Gelman R., Band P. et al. Comparison of induction chemotherapies for metastatic breast cancer Text. // Cancer. 1982. - 50. -P. 1235-1244.

118. Touboul E, Lefrance J-P, Blondon J et al. Multidisciplinary treatment approach to locally advanced non-inflammatory breast cancer using chemotherapy and radiotherapy with or without surgery Text. // Radiother Oncol 1992;25: 167-175.

119. Tripathy D, Slamon D, Cobleigh M et al. Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression Text. // J Clin Oncol 2004;22:1063-1070.

120. Valero V & Hortobagyi GN Primary chemotherapy: A better overall therapeutic option for patients with breast cancer Text. // Annals of Oncology. -1998.-№9.-P. 1151-1154.

121. Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN Locally Advanced Breast Cancer Text. // Oncologist 1996;1;8-17

122. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol 2002;20:719-726.

123. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomic and Health Text. Geneva: WHO, 2001

124. Willsher PC, Robertson JFR, Jackson L, Al-Hilaly M, Blarney RW. Investigation of primary tamoxifen therapy for elderly patients with operable breast cancer Text. // Breast 1997; 6:150-4.

125. Zambetti M, Oriana S, Quattrone P, Verderio P, Terenziani M, Zucali R, Valagussa P, Bonadonna G. Combined sequential approach in locally advanced breast cancer Text. // Annals of Oncology 10. 305-310, 1999.

126. Zelek L, Barthier S, Riofrio M et al. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma Text. // Cancer 2001; 92: 2267-2272.