Оптимизация мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при аутологичной трансплантации костного мозга у пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Елхова Светлана Сергеевна

• Елхова Светлана Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Елхова Светлана Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристики трансплантата

1.2 Режимы мобилизации

1.3 Факторы риска неудовлетворительной мобилизации

1.4 Способы преодоления неудовлетворительной мобилизации гемопоэтических стволовых клеток

1.4.1 Добавление плериксафора

1.4.2 Лейкоцитаферез большим объемом обрабатываемой крови

1.4.3 Химиомобилизация

1.4.4 Повторное проведение мобилизации

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика пациентов

2.3 Режимы мобилизации

2.4 Процедура и параметры проведения лейкоцитафереза

2.5 Курс высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

2.6 Конечные точки исследования

2.7 Статистический анализ

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка эффективности мобилизации

3.2 Оценка токсичности режимов мобилизации

3.3 Результаты трансплантации

3.4 Изучение влияния негативных предикторов неудовлетворительной мобилизации

3.5 Алгоритм мобилизации пациентов с факторами риска неудовлетворительной мобилизации гемопоэтических стволовых клеток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное). Токсичность по СТСАЕ версии

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при аутологичной трансплантации костного мозга у пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора.»

Актуальность темы исследования

Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективной опцией лечения для пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Мобилизация СБ34+ клеток в периферическую кровь - один из важных этапов ее проведения, так как в случае заготовки недостаточного количества гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) аутоТГСК становится невозможной.

Мобилизация аутологичных ГСК проводится с применением Г-КСФ (на стабильном кроветворении) либо комбинацией химиотерапии с Г -КСФ (химиомобилизация). При мобилизации на стабильном кроветворении Г-КСФ назначается при восстановленном клеточном составе после проведения химиотерапии. Мобилизация на стабильном кроветворении характеризуется низкой токсичностью, однако ассоциирована с невысокой эффективностью [13, 68, 92]. По этой причине мобилизацию Г-КСФ целесообразно применять только у пациентов с множественной миеломой, получивших не более 1 линии химиотерапии [68]. При проведении химиомобилизации Г -КСФ рекомендуется назначать в течение 1 -5 дней после завершения введения химиопрепаратов во время лечебного или мобилизационного курса химиотерапии [92]. Химиомобилизация в сравнении с мобилизацией только Г-КСФ позволяет достичь более высоких показателей сбора СБ34+ клеток [23]. Самым распространенным режимом химиомобилизации в настоящее время является циклофосфамид в дозе 2-4 г/м2 [1, 92]. Заготовка СБ34+ клеток при помощи циклофосфамида ассоциирована с большей частотой гематологической токсичности, инфекционных осложнений, тошноты и рвоты.

У 25% пациентов мобилизация существующими режимами оказывается неэффективной [74]. Наиболее часто сбор недостаточного для проведения

аутоТГСК СБ34+ клеток наблюдается у пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора (пожилой возраст; неудовлетворительная мобилизация в анамнезе; проведение полного курса химиотерапии, потенциально влияющего на мобилизацию ГСК; опухолевая инфильтрация костного мозга и др.) [77, 81]. Неэффективная мобилизация также становится особенно критичной для пациентов, которым запланирована тандемная аутоТГСК. Разработанный с целью повышения эффективности мобилизации антагонист CXCR4 рецептора плериксафор увеличивает число заготовленных СБ34+ клеток почти в 3 раза [72]. Однако его рутинное применение ограничено высокой стоимостью [90, 97].

Таким образом, эффективная мобилизация стволовых клеток крови в периферическую кровь до сих пор остается нерешенной задачей, особенно у пациентов группы риска неудовлетворительного сбора. Поиск оптимального режима химиомобилизации позволит обеспечить проведение консолидирующего курса ВДХТ большему числу пациентов, которым она показана, и нивелировать недостатки этого метода мобилизации ГСК.

Степень разработанности темы исследования

Цитарабин в качестве режима мобилизации впервые стал изучаться у пациентов с лимфомой из клеток мантии. Заготовка СБ34+ клеток во время проведения блока курсом высокодозного цитарабина продемонстрировала высокую эффективность, но в то же время и высокую токсичность [42, 58]. В дальнейшем цитарабин как мобилизационный агент изучался у пациентов с другими онкогематологическими заболеваниями. Впервые эффективность мобилизации цитарабином в промежуточной дозе 2,4 г/м2 была доказана в 2004 году [89]. Т. Кта2е1 й а1. (2012) сравнили эффективность и токсичность мобилизации цитарабином в суммарной дозе 2,4 г/м2 с суммарной дозой 1,6 г/м2. По результатам их исследования статистически значимых различий в количестве заготовленных СБ34+ клеток найдено не было [101].

В более поздних контролируемых исследованиях мобилизация цитарабином доказала свою эффективность и безопасность в сравнении с мобилизацией Г -КСФ на стабильном кроветворении у пациентов благоприятной группы прогноза [46]. T. Jelinek et al. (2019), A. Bogucka-Fedorczuk et al. (2020) также доказали преимущество мобилизационного курса цитарабина в виде увеличения количества собранных CD34+ клеток в сравнении с курсом циклофосфамида [28, 39]. В мета-анализе C. Luo et al. (2022) мобилизация цитарабином также оказалась эффективнее мобилизации циклофосфамидом у пациентов с множественной миеломой [34].

Мобилизация цитарабином + Г-КСФ применяется также для пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора. В исследовании T. Kruzel et al. (2012) и C. Calderón-Cabrera et al. (2015) изучалась эффективность цитарабина в качестве режима мобилизации второй линии [1, 50]. Ретроспективные данные А. Callera et al. (2019) показали эффективность мобилизации цитарабином у предлеченных пациентов с онкогематологическими заболеваниями и герминогенными опухолями [16].

Однако клинических исследований, сравнивающих эффективность этого режима с мобилизацией циклофосфамидом и комбинацией плериксафора с Г-КСФ для пациентов группы риска неудовлетворительного сбора CD34+ клеток, нет. Изучение применения цитарабина с мобилизационной целью может решить проблему неудовлетворительной мобилизации у пациентов с факторами риска.

Цель исследования

Цель: повышение эффективности мобилизации стволовых клеток крови у пациентов с факторами риска неудовлетворительной мобилизации.

Задачи исследования

1. Сравнить эффективность мобилизации цитарабином + Г-КСФ с мобилизацией циклофосфамидом + Г-КСФ и плериксафором + Г-КСФ у пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора ГСК.

2. Сравнить токсичность мобилизации цитарабином + Г -КСФ с мобилизацией циклофосфамидом + Г-КСФ у пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора ГСК.

3. Оценить факторы риска неудовлетворительного сбора ГСК.

4. Разработать алгоритм мобилизации пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора ГСК.

Научная новизна

1. Впервые проанализирована эффективность и токсичность мобилизации цитарабином + Г-КСФ в сравнении с мобилизацией циклофосфамидом + Г -КСФ и плериксафором + Г-КСФ у пациентов группы высокого риска неудовлетворительного сбора ГСК.

2. Цитарабин + Г-КСФ определен оптимальным режимом мобилизации у пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина из группы высокого риска неудовлетворительного сбора.

3. Диагноз неходжкинской лимфомы, неудовлетворительная мобилизация в анамнезе и <20 СБ34+ клеток в 1 мкл периферической крови в день проведения афереза валидированы как негативные предикторы заготовки оптимального числа ГСК.

4. Разработан алгоритм мобилизации пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора ГСК.

Теоретическая и практическая значимость работы

Исследование вносит вклад в понимании роли мобилизации ГСК цитарабином у пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора. Впервые получены данные сравнительного анализа эффективности и токсичности мобилизации цитарабином + Г-КСФ с существующими стандартными режимами мобилизации циклофосфамидом + Г-КСФ и плериксафором + Г-КСФ.

С практической точки зрения определен оптимальный режим мобилизации для пациентов с лимфомами группы риска неудовлетворительного сбора. Разработан алгоритм мобилизации пациентов этой группы с учетом выявленных негативных предикторов сбора оптимального количества CD34+ клеток. На основании результатов сравнительного анализа данного исследования пациентам с лимфомами группы риска неудовлетворительного сбора мобилизацию ГСК предлагается проводить цитарабином + Г -КСФ. Предложены оптимальные сроки начала курса мобилизации, а также контроля показателей клинического анализа крови и CD34+ клеток крови для начала афереза в наиболее благоприятный период.

С помощью предложенного алгоритма возможно повысить эффективность заготовки CD34+ клеток, тем самым расширяя возможности проведения консолидирующего курса ВДХТ с аутоТГСК.

Методология и методы исследования

Настоящая научно-квалификационная работа является когортным ретроспективным нерандомизированным одноцентровым исследованием.

Были проанализированы данные 87 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, которым показано проведение аутоТГСК. Все пациенты получали лечение в отделении гематологии и химиотерапии с палатой реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с апреля 2019 года по июнь 2023 года.

В исследовании использовались архивные данные из историй болезни. Были изучены результаты мобилизации на основании количества заготовленных CD34+ клеток, CD34+ клеток в периферической крови, числа сеансов лейкоцитафереза, потребовавшихся для сбора целевого значения ГСК. Подвергнуты анализу факторы риска неудовлетворительной мобилизации, предложенные Grappa Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) 2012 и 2018 гг [77, 81]. Лейкоцитаферез проводился на аппарате Spectra Optia® Apheresis System (Terumo BCT, Lakewood, CO, USA) в режиме сбора мононуклеаров. Количество CD34+ клеток в периферической крови и лейкоконцентрате определялись методом проточной цитофлоуметрии.

Статистический анализ и графическое представление результатов выполнялись на базе программы SPSS Statistics v23, IBM. Диаграммы и база данных формировались на основе Microsoft Excel.

Положения, выносимые на защиту

1. Мобилизация цитарабином + Г-КСФ является наиболее эффективным режимом мобилизации ГСК в сравнении с мобилизацией циклофосфамидом + Г -КСФ и плериксафором + Г-КСФ у пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора.

2. Диагноз неходжкинской лимфомы, неудовлетворительная мобилизация в анамнезе и <20 CD34+ клеток в 1 мкл периферической крови в день афереза являются независимыми негативными предикторами заготовки оптимального количества CD34+ клеток.

3. Предложенный алгоритм мобилизации пациентов с факторами риска неудовлетворительного сбора позволит оптимизировать заготовку ГСК.

Степень достоверности и апробации результатов

Дизайн квалификационной работы соответствуют достижению поставленных цели и выполнению задач исследования. Подсчет данных проводился с использованием методов статистического анализа. Объем выборки исследования (включение 87 пациентов) позволил получить статистически значимые результаты. Были выбраны адекватные критерии статистического анализы с учетом оцениваемого параметра и объема выборки в каждой из групп. В настоящей работе применяются актуальные методы лечения и режимы мобилизации ГСК, используется современное оборудование и методы лабораторной диагностики.

Основные результаты исследования были обсуждены на различных научно-практических отечественных и международных конгрессах и форумах: международном конгрессе «The EHA 2023 Congress» (Франкфурт, Германия, 8-11 июня 2023 г.); IX Петербургский Международный онкологический форум «Белые ночи 2023» (Санкт-Петербург, 3-8 июля 2023 г.); международном конгрессе «The EHA 2024 Congress» (Мадрид, Испания, 13-16 июня 2024 г.); X Петербургский Международный онкологический форум «Белые ночи 2024» (Санкт-Петербург, 37 июля 2024 г.); XI Петербургский Международный онкологический форум «Белые ночи 2025» (Санкт-Петербург, 3-6 июля 2025 г.)

Публикации

По материалам полученных результаты исследования опубликовано 9 печатных работ. Из них 3 статьи опубликованы в журналах Перечня рецензируемых научных изданий ВАК при Минобрнауки России, 2 журнала из которых входят в международную базу цитирования Scopus.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования изложены в научных работах и включены в практическую деятельность отделения гематологии и химиотерапии с палатой реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Акт о внедрении от 30.06.2025).

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие на всех этапах работы: включение пациентов в исследование и сбор данных, статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов, подготовка материалов для публикации научных работ и их представление на конференциях. Провела поиск и анализ существующих отечественных и международных литературных данных. Курировала пациентов, включенных в исследование, и проводила процедуры лейкоцитафереза.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Оптимизация мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при аутологичной трансплантации костного мозга у пациентов с факторами риска неудовлетворительной мобилизации» соответствует пункту 5 паспорта специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия («медицинские науки»).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 87 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов, заключения и практических рекомендаций. Работа содержит 15 таблиц и 5 рисунков. Библиографический указатель включает 103 источника, из них - 2 отечественных и 101 зарубежный.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристики трансплантата

АутоТГСК является эффективным методом лечения ряда онкогематологических заболеваний, применяемым как для лечения рефрактерных и рецидивных форм лимфопролиферативных заболеваний, так и для консолидации ответа, полученного в результате первой линии терапии. Существует два основных способа заготовки стволовых клеток крови: миелокэксфузия и мобилизация ГСК в периферическую кровь. Миелоэксфузия проводится под общей анестезией путем множества проколов гребней подвздошных костей и аспирации костного мозга. При мобилизации стволовых клеток крови сбор ГСК проводится путем лейкоцитафереза периферической крови. В настоящее время наиболее частым источником стволовых клеток крови при аутоТГСК является стволовая клетка крови, мобилизованная в периферическую кровь. Этот метод менее травматичный и исключает развитие осложнений, связанных с инвазивным вмешательством. Кроме того, трансплантация ГСК, мобилизованной в периферическую кровь, характеризуется более короткими сроками приживления и восстановления кроветворения, чем при трансплантации клеток, полученных методом миелоэксфузии [92].

Основной характеристикой трансплантата является количество CD34+ клеток в заготовленном лейкоконцетрате. Минимальным количеством CD34+ клеток, достаточным для проведения аутоТГСК считается 2 х106/кг массы тела, оптимальным - 5х106/кг массы тела CD34+ клеток [13, 68]. Было доказано, что количество трансплантируемых ГСК влияет на сроки приживления трансплантата. Трансплантация >5х106/кг массы тела CD34+ клеток доказала уменьшение сроков восстановления кроветворения, уменьшение количества трансфузий гемокомпонентов и увеличение показателей безрецидивной

выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) [19, 32, 40, 55, 60, 95]. Но некоторые исследования демонстрируют противоречивые результаты [91]. Так, P. Stiff et al. (2011) доказали отсутствие различий в сроках приживления трансплантата у 438 пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и множественной миеломой (ММ), трансплантированных 2-4*106, 4-6*106 и >6*106 CD34+ клеток/кг [96]. В исследовании M. Fiala et al. (2014) разница в медиане восстановления количества нейтрофилов и тромбоцитов в группах трансплантируемых 2*106 CD34+ клеток/кг и >5х106 CD34+ клеток/кг оказалась клинически не значимой и не повлияла на отдаленные результаты [94].

В последнее время также активно изучаются другие характеристики трансплантата, влияющие как на сроки приживления, так и на показатели контроля над заболеванием, безрецидивную и общую выживаемость. К ним относят абсолютное количество лимфоцитов, количество NK-клеток, Т- и В-лимфоцитов, дендритных клеток, субпопуляции CD34+/CD33- , CD34+/CD38-стволовых клеток крови. Так, абсолютное количество лимфоцитов в трансплантате коррелирует с показателями БРВ и ОВ у пациентов с лимфомами и ММ [49, 64, 76, 102]. У пациентов с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой и реанжировками генов MYC/BCL2, MYC/BCL6 и MYC/BCL2/BCL6, трансплантированных лейкоконцентратом, содержащим абсолютное количество лимфоцитов >0,5*109 клеток/кг, 5-летняя ОВ составила 73% в сравнении с 18% группы контроля с абсолютным количеством лимфоцитов <0,5 х109 клеток/кг (ОР=0,251, 95% ДИ 0,117-0,539, p<0,0004) [12]. Количество трансплантируемых Т-лимфоцитов, NK-клеток, дендритных клеток также увеличивало БРВ и ОВ у пациентов с ММ и лимфомами [17, 29, 31, 80].

Качественная характеристика трансплантата может зависеть от режима мобилизации. Лейкоконцентрат, полученный при мобилизации циклофосфамидом характеризуется меньшим абсолютным количеством лимфоцитов и его субпопуляций: T-, B-лимфоцитов и NK-клеток [14, 102]. При мобилизации плериксафором было доказано большее содержание NK-, дендритных клеток, CD34+/CD38- клеток [3, 18, 20]. Таким образом, от режима

мобилизации зависит не только количество CD34+ клеток, но и клеточный состав трансплантата [64, 102]. Однако изучение влияния этих характеристик требует дальнейших исследований, валидации, и в настоящее время в клинической практике не используется [92].

1.2 Режимы мобилизации

Существует два способа мобилизации ГСК в периферическую кровь: с применением только Г-КСФ на стабильном кроветворении и химиомобилизация [92]. При мобилизации на стабильном кроветворении используется Г -КСФ в дозе 10 мкг/кг в течение 5-7 дней. Преимуществами этого метода являются короткие сроки мобилизации, прогнозируемый день сбора СКК, низкая токсичность. Это основной метод мобилизации стволовых клеток в периферическую кровь у пациентов без факторов риска неудовлетворительной мобилизации, а также у доноров костного мозга при проведении аллогенной трансплантации ГСК. Однако при мобилизации с применением только Г-КСФ некоторым пациентам, которым показана аутоТГСК, не удается заготовить достаточное количество CD34+ клеток для ее проведения.

С целью повышения эффективности мобилизации на стабильном кроветворении используется препарат плериксафор [13, 68]. Механизм мобилизации плериксафора отличается от механизма действия Г -КСФ. Плериксафор - это антагонист CXCR4-рецептора и изначально исследовался как компонент антиретровирусной терапии [61]. Взаимодействие CXCR4-рецептора с его лигандом CXCL12, или SDF-1, обеспечивает удержание, избирательную миграцию и приживление ГСК в нишах костного мозга. Блокировка оси CXCR4-CXCL12 способствует выходу ГСК в периферическую кровь [9]. В регистрационном исследовании I. DiPersio й а1. (2009) продемонстрировали увеличение показателей сбора в 3 раза при использовании плериксафора

в комбинации с Г-КСФ в сравнении с мобилизацией только Г-КСФ у пациентов с неходжкинксими лимфомами [72]. Однако, высокая стоимость плериксафора ограничивает его рутинное использование для каждого пациента.

Изучается применение другого антагониста СХСЯ4-рецептора мотиксафортида. Его эффективность была продемонстрирована в исследовании 3 фазы, доказавшем эффективность комбинации мотиксафортида + Г-КСФ в сравнении с мобилизацией только Г-КСФ у пациентов с ММ [65]. В России применение этого препарата пока не зарегистрировано.

Также ведутся исследования по изучению эффективности и безопасности нового агониста СХСК2--рецептора МОТА-145. Его применение в комбинации с плериксафором демонстрирует высокую эффективность и низкую токсичность у пациентов с ММ, в том числе получавших леналидомид и анти-СБ38 моноклональные антитела [71].

Еще одним методом мобилизации ГСК в периферическую кровь является химиомобилизация. Заготовка СБ34+ клеток в этом случае осуществляется в момент восстановления кроветворения после проведения химиотерапии в комбинации с Г-КСФ. Химиомобилизация демонстрирует более высокую эффективность сбора стволовых клеток крови и обладает дополнительным противоопухолевым ответом. Но и в то же время характеризуется большей частотой осложнений, как правило, за счет гематологической токсичности и инфекционных осложнений, что увеличивает длительность госпитализации [22, 59, 63, 87, 93]. При мобилизации с помощью химиотерапии в комбинации с Г -КСФ день максимального выхода СБ34+ клеток в периферическую кровь и, соответственно, день начала афереза также менее прогнозируемы [69]. Это, в свою очередь, сопровождается необходимостью более частого и тщательного контроля клинического анализа крови и количества СБ34+ клеток в периферической крови методом проточной цитофлюометрии.

Химиомобилизация возможна как во время лечебного курса химиотерапии, так и отдельным мобилизационным курсом. Мобилизация лечебным курсом химиотерапии обычно проводится специфическими для опухоли

химиопрепаратами. В ретроспективном исследовании А. Sarici е! а1. (2021) было продемонстрировано, что мобилизация лечебными курсами химиотерапии по схемам DHAP и ESHAP более эффективна, чем мобилизация на стабильном кроветворении у пациентов с лимфомами [83]. В. Dhaka1 е! а1. (2016) доказали более высокую эффективность химиомобилизация курсом ГСЕ в сравнении с мобилизацией комбинацией плериксафора и Г -КСФ [37]. Такой подход позволяет заготовить ГСК на раннем этапе лечения, исключает необходимость дополнительной мобилизации, тем самым снижает риск неудовлетворительной мобилизации [13].

При мобилизации стволовых клеток отдельным курсом химиотерапии стандартным режимом является циклофосфамид + Г-КСФ [13, 68]. Циклофосфамид используется в дозе 2-4 г/м2. Изучаются различные дозы циклофосфамида с целью поиска оптимальной дозы, обеспечивающей приемлемую эффективность с минимальной токсичностью. М. Нашаёаш е! а1. (2012) сравнили эффективность мобилизации циклофосфамида в дозе 3-4 г/м2 + Г-КСФ с дозой циклофосфамида 1,5 г/м2. Количество заготовленных CD34+ клеток оказалось больше при мобилизации 3-4 г/м2 (7,5*106/кг и 16,6*106/кг CD34+ клеток, р<0,001) [52]. В мета-анализе преимущество в количестве заготовленных CD34+ клеток при мобилизации циклофосфамидом 3-4 г/м2 в сравнении с дозой 1-2 г/м2 не было доказано [23]. В. 7аппей е! а1. (2021) изучили эффективность мобилизации низких доз циклофосфамида 1-2 г/м2, промежуточных доз >3 г/м2 и мобилизации на стабильном кроветворении с возможностью добавления к режимам мобилизации плериксафора «по требованию» у пациентов с ММ в эпоху применения новых лекарств. Медиана заготовленных CD34+ клеток составила 9,1^106/кг, 9,7^106/кг и 5,6^106/кг в сравниваемых группах соответственно, р=0,0001. Частота добавления плериксафора оказалась выше в группе мобилизации Г-КСФ (76%) в сравнении с 19% в группе мобилизации низкой дозой циклофосфамида и 6% в группе мобилизации промежуточной дозой циклофосамида [59].

С учетом высокой эффективности и доступности химиомобилизации, активно ведется поиск и других режимов. Наиболее изученным в настоящее время является мобилизация цитарабином в комбинации с Г -КСФ. Мобилизация цитарабином в дозе 4-6 г/м2 во время лечебного курса пациентов с лимфомой из клеток зоны мантии демонстрировала высокую эффективность [42, 58]. С целью снижения токсичности цитарабин стал изучаться в качестве отдельного мобилизационного курса в промежуточной дозе 400 мг/м2 (суммарная 1,6 г/м2).

Мобилизация цитарабином оказалась более эффективной, чем мобилизация циклофосфасмидом у пациентов с множественной миеломой. Это было доказано T. Jelinek et al. в 2018 году. По результатам этого исследования целевого значения в 10х106/кг CD34+ клеток достигли 98% пациентов в группе мобилизации цитарабином в сравнении с 57% пациентов в группе циклофосфамида, р<0,0001. Профиль токсичности был сопоставим между группами, за исключением частоты тромбоцитопении 4 степени при мобилизации цитарабином (50% пациентов против 7% пациентов при мобилизации циклофосфамидом, р<0,0005) и необходимости трансфузии тромбоконцентрата (48% против 10%, р<0,001). Эпизодов кровотечения не наблюдалось ни в одной из групп [28].

В другом ретроспективном исследовании А. Bogucka-Fedorczuk et al. (2020) подтвердили эти данные. У пациентов с ММ, мобилизованных цитарабином + Г-КСФ или циклофосфамидом + Г-КСФ, медиана заготовленных клеток оказалась выше в группе цитарабина: 10,3х106/кг против 4,5х106/кг, р<0,001. Неэффективной мобилизация оказалась в 2% случаев при мобилизации цитарабином + Г-КСФ и 19% случаев при мобилизации циклофосфамидом + Г-КСФ, p=0,013. Трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитарной взвеси также потребовались чаще пациентам при мобилизации цитарабином (p=0,00005 и p=0,0023 соответственно) [39].

В рандомизированном исследовании мобилизация цитарабином + Г-КСФ также доказала свою эффективность в сравнении с мобилизацией на стабильном кроветворении только Г-КСФ у пациентов с ММ. Первичной конечной точки в >5^106/кг заготовленных CD34+ клеток достигли 98% пациентов в группе

цитарабина + Г-КСФ и 70% пациентов в группе Г-КСФ, р=0,0003. Медиана заготовленных CD34+ клеток также была выше при мобилизации цитарабином (20,2х106/кг против 5,9х106/кг при мобилизации Г-КСФ, р<0,000001). Сроки восстановления кроветворения оказались на 1 день короче у пациентов, мобилизованных цитарабином [46].

C. Luo et al. (2022) в систематическом обзоре и сетевом мета-анализе сравнили эффективность различных режимов у пациентов с ММ и лимфомами. По результатам их исследования химиомобилизация цитарабином или циклофосфамидом, мобилизация комбинацией плериксафора с Г-КСФ являются более эффективными, чем мобилизация только Г-КСФ у пациентов с ММ. Но цитарабин + Г-КСФ и плериксафор + Г-КСФ продемонстрировали более высокую частоту заготовки >4-6х106/кг CD34+ клеток. На основании сетевого мета-анализа было выявлено, что эффективность мобилизации комбинацией плериксафором с Г-КСФ ниже в сравнении с мобилизацией цитарабином, но выше в сравнении с мобилизацией циклофосфамидом. С учетом этих данных исследователи пришли к выводу, что мобилизация цитарабином + Г -КСФ может стать оптимальным режимом для пациентов с ММ [34].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Елхова Светлана Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лимфома из клеток мантии : клинические рекомендации / Е.Н. Паровичникова, И.В. Поддубная, А.Д. Каприн [и др.]. - МЗ РФ, 2024. -URL: httpsV/diseases.medelement.com/disease/лимфома-из-клеток-мантии-кр-рф-2024/ 18290 (дата обращения 20.03.2025).

2. Плериксафор у пациентов со сниженной мобилизационной способностью аутологичных гемопоэтических стволовых клеток / М.А. Кучер, М.С. Моталкина, О.У. Климова [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2016. - Т. 9, № 2. - С. 155-161.

3. A combination of granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) and plerixafor mobilizes more primitive peripheral blood progenitor cells than G-CSF alone: results of a European phase II study / S. Fruehauf, M.R. Veldwijk, T. Seeger [et al.] // Cytotherapy. - 2009. - Vol. 11, № 8. - P. 992-1001. - doi: 10.3109/ 14653240903121245.

4. A German-Wide Systematic Study on Mobilization and Collection of Hematopoietic Stem Cells in Poor Mobilizer Patients with Multiple Myeloma prior to Autologous Stem Cell Transplantation / M. Bittrich, K. Kriegsmann, C. Tietze-Stolley [et al.] // Transfus Med Hemother. - 2023. - Vol. 50, № 6. - P. 475-490. -doi: 10.1159/000531935.

5. A randomized evaluation of vinorelbine versus gemcitabine chemotherapy mobilization of stem cells in myeloma patients / B. Jeker, S. Farag, B.M. Taleghani [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2020. - Vol. 55, № 10. -P. 2047-2051. - doi: 10.1038/s41409-020-0875-8.

6. Addition of plerixafor to G-CSF is useful to achieve efficient collection even in very poor mobilizers: hope for patients with diminished hematopoietic function / M. Mohty, P. Drillat, J.M. Grouin [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2017. -Vol. 52, № 7. - P. 1049-1050. - doi: 10.1038/bmt.2017.80.

7. Additional plerixafor to granulocyte colony-stimulating factors for haematopoietic stem cell mobilisation for autologous transplantation in people with malignant lymphoma or multiple myeloma / T. Hartmann, K. Hubel, I. Monsef [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - Vol. 2015, № 10. - P. CD010615. -doi: 10.1002/14651858.CD010615.pub2.

8. AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD34+ cells from non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: compassionate use data / G. Calandra, J. McCarty, J. McGuirk [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 41, № 4. - P. 331-338. - doi: 10.1038/sj.bmt.1705908.

9. Analysis of data collected in the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Registry on a cohort of lymphoma patients receiving plerixafor / A. Sureda, C. Chabannon, T. Masszi [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2020. - Vol. 55, № 3. - P. 613-622. - doi: 10.1038/s41409-019-0693-z.

10. Anti-CD38 monoclonal antibody impairs CD34+ mobilization and affects clonogenic potential in multiple myeloma patients / A. Zappaterra, I. Civettini, A.M. Cafro [et al.] // Blood Transfus. - 2024. - Vol. 22, № 4. - P. 328-337. -doi: 10.2450/BloodTransfus.667.

11. Ataca Atilla, P. How to manage poor mobilizers for high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation? / P. Ataca Atilla, S.M. Bakanay Ozturk, T. Demirer // Transfus Apher Sci. - 2017. - Vol. 56, № 2. - P. 190-198. -doi: 10.1016/j.transci.2016.11.005.

12. Autograft-Absolute Lymphocyte Count Infusion Predicts Survival in Double/Triple Hit Lymphomas Post-Autologous Peripheral Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation / L.F. Porrata, D.J. Inwards, S.M. Ansell [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138, Suppl. 1. - P. 1836-1836. - doi: 10.1182/blood-2021-144345.

13. Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and

Marrow Transplantation / M. Mohty, K. Hubel, N. Kroger [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2014. - Vol. 49, № 7. - P. 865-872. - doi: 10.1038/bmt.2014.39.

14. Blood graft cellular composition and posttransplant outcomes in myeloma patients mobilized with or without low-dose cyclophosphamide: a randomized comparison / J. Valtola, R. Silvennoinen, A. Ropponen [et al.] // Transfusion. - 2016. -Vol. 56, № 6. - P. 1394-1401. - doi: 10.1111/trf.13574.

15. Bone marrow adipocytes promote the regeneration of stem cells and haematopoiesis by secreting SCF / B.O. Zhou, H. Yu, R. Yue [et al.] // Nat. Cell. Biol. - 2017. - Vol. 19, № 8. - P. 891-903. - doi: 10.1038/ncb3570.

16. Callera, A.F. Intermediate-dose cytarabine plus G-CSF as mobilization regimen for newly diagnosed multiple myeloma and heavily pre-treated patients with hematological and non-hematological malignancies / A.F. Callera, E.S. Rosa, F. Callera // Transfus Apher Sci. - 2019. - Vol. 58, № 3. - P. 318-322. -doi: 10.1016/j.transci.2019.03.018.

17. CD34+ cell mobilization, blood graft composition, and posttransplant recovery in myeloma patients compared to non-Hodgkin's lymphoma patients: results of the prospective multicenter GOA study / A. Turunen, A. Partanen, J. Valtola [et al.] // Transfusion. - 2020. - Vol. 60, № 7. - P. 1519-1528. - doi: 10.1111/trf.15820.

18. CD34+ cell subclasses and lymphocyte subsets in blood grafts collected after various mobilization methods in myeloma patients / V. Varmavuo, P. Mantymaa, R. Silvennoinen [et al.] // Transfusion. - 2013. - Vol. 53, № 5. - P. 1024-1032. -doi: 10.1111/j.1537-2995.2012.03848.x.

19. CD34+ hematopoietic progenitor cell dose as a predictor of engraftment and survival in multiple myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation / E. Aladag Karakulak, H. Demiroglu, Y. Buyuka§ik [et al.] // Turk. J. Med. Sci. - 2020. - Vol. 50, № 8. - P. 1851-1856. - doi: 10.3906/sag-2001-173.

20. Characterization of peripheral blood stem cell grafts mobilized by granulocyte colony-stimulating factor and plerixafor compared with granulocyte colony-stimulating factor alone / B. Gaugler, J. Arbez, S. Legouill [et al.] // Cytotherapy. -2013. - Vol. 15, № 7. - P. 861-868. - doi: 10.1016/j.jcyt.2013.03.013.

21. Chemomobilization with Etoposide is Highly Effective in Patients with Multiple Myeloma and Overcomes the Effects of Age and Prior Therapy / W.A. Wood, J. Whitley, D. Moore [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 17, № 1. - P. 141-146. - doi: 10.1016/j.bbmt.2010.06.021.

22. Comparable efficacy and lower cost of PBSC mobilization with intermediate-dose cyclophosphamide and G-CSF compared with plerixafor and G-CSF in patients with multiple myeloma treated with novel therapies / F. Awan, S.T. Kochuparambil, D.E. Falconer [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2013. -Vol. 48, № 10. - P. 1279-1284. - doi: 10.1038/bmt.2013.52.

23. Comparison of the efficiency, safety, and survival outcomes in two stem cell mobilization regimens with cyclophosphamide plus G-CSF or G-CSF alone in multiple myeloma: a meta-analysis / L. Wang, H. Xiang, Y. Yan [et al.] // Ann. Hematol. - 2021. - Vol. 100, № 2. - P. 563-573. - doi: 10.1007/s00277-020-04376-w. Erratum in: Ann Hematol. - 2021. - Vol. 100, № 2. - P. 575. -doi: 10.1007/s00277-021 -04427-w.

24. Cost and Efficacy of Upfront Plerixafor Versus a "Just-in-Time" (JIT) Approach in Hematopoietic Progenitor Cell (HPC) Mobilization / L.W. Veltri, A. Cumpston, A. Shillingburg [et la.] // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 21. - P. 1127-1127. -doi: 10.1182/blood.V124.21.1127.1127.

25. Cost-effectiveness of hematopoietic stem cell mobilization strategies including plerixafor in multiple myeloma and lymphoma patients / A. Tichopad, V. Vitova, Z. Koristek, D. Lysak // J. Clin. Apher. - 2013. - Vol. 28, № 6. - P. 395-403. -doi: 10.1002/jca.21290.

26. Cost-effectiveness of on-demand plerixafor added to chemotherapy and granulocyte-colony stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in multiple myeloma / G. Milone, M. Martino, S. Leotta [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2018. - Vol. 59, № 1. - P. 42-48. - doi: 10.1080/10428194. 2017.1324161.

27. Current status of autologous stem cell transplantation for multiple myeloma / R. Al Hamed, A.H. Bazarbachi, F. Malard [et al.] // Blood Cancer J. - 2019. - Vol. 9, № 4. - P. 44. - doi: 10.1038/s41408-019-0205-9.

28. Cytarabine + G-CSF is more effective than cyclophosphamide + G-CSF as a stem cell mobilization regimen in multiple myeloma / T. Jelinek, L. Adamusova, T. Popkova [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2019. - Vol. 54, № 7. - P. 11071114. - doi: 10.1038/s41409-018-0396-x.

29. Dendritic cells in autologous hematopoietic stem cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: graft content and post transplant recovery predict survival / R. Dean, P. Masci, B. Pohlman [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2005. -Vol. 36, № 12. - P. 1049-1052. - doi: 10.1038/sj.bmt. 1705183.

30. Destrampe, E. Successful autologous peripheral blood stem cell collection using large volume leukapheresis in patients with very low or undetectable peripheral blood CD34+ progenitor cells / E. Destrampe, A.J. Schlueter // Transfus Apher Sci. - 2021. - Vol. 60, № 4. - P. 103170. - doi: 10.1016/j.transci.2021.103170.

31. Early lymphocyte recovery predicts superior survival after autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin lymphoma: a prospective study / L.F. Porrata, D.J. Inwards, S.M. Ansell [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. -Vol. 14, № 7. - P. 807-816. - doi: 10.1016/j.bbmt.2008.04.013.

32. Effect of CD34 cell dose on hematopoietic reconstitution and outcome in 508 patients with multiple myeloma undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation / J. Klaus, D. Herrmann, I. Breitkreutz [et al.] // Eur. J. Haematol. -2007. - Vol. 78, № 1. - P. 21-28. - doi: 10.1111/j.0902-4441.2006.t01-1-EJH2895.x.

33. Effectiveness of etoposide chemomobilization in lymphoma patients undergoing auto-SCT / W.A. Wood, J. Whitley, R. Goyal [et al.] // Bone Marrow Transplant. -2013. - Vol. 48, № 6. - P. 771-776. - doi: 10.1038/bmt.2012.216.

34. Efficacy of hematopoietic stem cell mobilization regimens in patients with hematological malignancies: a systematic review and network meta-analysis of

randomized controlled trials / C. Luo, G. Wu, X. Huang [et al.] // Stem. Cell. Res. Ther. - 2022. - Vol. 13, № 1. - P. 123. - doi: 10.1186/s13287-022-02802-6.

35. Efficacy of vinorelbine plus granulocyte colony-stimulation factor for CD34+ hematopoietic progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma / P. Samaras, S. Pfrommer, B. Seifert [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. -2015. - Vol. 21, № 1. - P. 74-80. - doi: 10.1016/j.bbmt.2014.09.020.

36. Getting blood out of a stone: Identification and management of patients with poor hematopoietic cell mobilization / J. Chen, H.M. Lazarus, P.B. Dahi [et al.] // Blood Rev. - 2021. - Vol. 47. - P. 100771. - doi: 10.1016/j.blre.2020.100771.

37. Hematopoietic Progenitor Cell Mobilization with Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide Chemotherapy versus Plerixafor-Based Strategies in Patients with Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma / B. Dhakal, L.W. Veltri, T.S. Fenske [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - Vol. 22, № 10. - P. 17731780. - doi: 10.1016/j.bbmt.2016.06.016.

38. Hematopoietic recovery kinetics predicts for poor CD34+ cell mobilization after cyclophosphamide chemotherapy in multiple myeloma / C.H. Ozsan, I.N. Micallef, A. Dispenzieri [et al.] // Am. J. Hematol. - 2012. - Vol. 87, № 1. - P. 1-4. -doi: 10.1002/ajh.22179.

39. Higher efficacy of intermediate dose cytarabine + G-CSF compared to cyclophosphamide + G-CSF in hematopoietic stem cell mobilization in patients with multiple myeloma / A. Bogucka-Fedorczuk, A. Czyz, E. Kalicinska [et al.] // J. Clin. Apher. - 2020. - Vol. 35, № 4. - P. 246-254. - doi: 10.1002/jca.21784.

40. Higher infused CD34+ hematopoietic stem cell dose correlates with earlier lymphocyte recovery and better clinical outcome after autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma / D.H. Yoon, B.S. Sohn, G. Jang [et al.] // Transfusion. - 2009. - Vol. 49, № 9. - P. 1890-900. - doi: 10.1111/ j.1537-2995.2009.02202.x.

41. Hopman, R.K. Advances in stem cell mobilization / R.K. Hopman, J.F. DiPersio // Blood Rev. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 31-40. - doi: 10.1016/j.blre.2014. 01.001.

42. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909 / L.E. Damon, J.L. Johnson, D. Niedzwiecki [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 36. - P. 6101-6108.

- doi: 10.1200/JC0.2009.22.2554.

43. Impact of daratumumab on stem cell mobilization and collection, engraftment and early post-transplant complications among multiple myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation / E. Eleutherakis Papaiakovou, E. Terpos, N. Kanellias [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2023. - Vol. 64, № 13. - P. 2140-2147.

- doi: 10.1080/10428194.2023.2253479.

44. Impact of Mobilization Strategies on Peripheral Blood Stem Cell Collection Efficiency and Product Quality: A Retrospective Single-Center Study / P. Rajsp, M. Branka, N. Besson [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, № 24. -P. 6259. - doi: 10.3390/cancers14246259.

45. Impact of Plerixafor Use at Different Peripheral Blood CD34+ Thresholds on Autologous Stem Cell Collection in Patients with Multiple Myeloma / E.E. Shah, R.P. Young, S.W. Wong [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2020. -Vol. 26, № 5. - P. 876-883. - doi: 10.1016/j.bbmt.2019.11.024.

46. Increased Efficacy of Stem Cell Chemomobilization with Intermediate-Dose Cytarabine Plus Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) Compared with G-CSF Alone in Patients with Multiple Myeloma: Results of a Randomized Trial / T. Czerw, M. Sadus-Wojciechowska, K. Michalak [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2019. - Vol. 25, № 2. - P. 248-255. - doi: 10.1016/j.bbmt. 2018.09.023.

47. Increasing the economic efficacy of peripheral blood progenitor cell collections by monitoring peripheral blood CD34+ concentrations / K. Gutensohn, M.M. Magens, P. Kuehnl, W. Zeller // Transfusion. - 2010. - Vol. 50, № 3. - P. 656-62. -doi: 10.1111/j.1537-2995.2009.02466.x.

48. Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022 /

J.A. Snowden, I. Sanchez-Ortega, S. Corbacioglu [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2022. - Vol. 57. - P. 1217-1239 - doi: 10.1038/s41409-022-01691-w.

49. Infused Autograft Absolute Lymphocyte Count Predicts Superior Survival in Diffuse Large B Cell Lymphoma Patients Post-Autologous Peripheral Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Matched Case-Control Study / L.F. Porrata, E.A. Burgstaler, J.L. Winters [et al.] // Transplant. Cell. Ther. - 2021.

- Vol. 27, № 9. - P. 769.e1-769.e8. - doi: 10.1016/j .jtct.2021.05.026.

50. Intermediate doses of cytarabine plus granulocyte-colony-stimulating factor as an effective and safe regimen for hematopoietic stem cell collection in lymphoma patients with prior mobilization failure / C. Calderón-Cabrera, M. Carmona González, J. Martín [et al.] // Transfusion. - 2015. - Vol. 55, № 4. - P. 875-879. -doi: 10.1111/trf.12906.

51. Intermediate-dose Ara-C plus G-CSF for stem cell mobilization in patients with lymphoid malignancies, including predicted poor mobilizers / S. Giebel, T. Kruzel, T. Czerw [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2013. - Vol. 48, № 7. - P. 915-921.

- doi: 10.1038/bmt.2012.269.

52. Intermediate-dose versus low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in patients with multiple myeloma treated with novel induction therapies / M. Hamadani, S.T. Kochuparambil, S. Osman [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2012. -Vol. 18, № 7. - P. 1128-35. - doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.005.

53. International myeloma working group (IMWG) consensus statement and guidelines regarding the current status of stem cell collection and high-dose therapy for multiple myeloma and the role of plerixafor (AMD 3100) / S. Giralt, E.A. Stadtmauer, J.L. Harousseau [et al.] // Leukemia. - 2009. - Vol. 23, № 10. -P. 1904-1912. - doi: 10.1038/leu.2009.127.

54. Irradiation induces bone injury by damaging bone marrow microenvironment for stem cells / X. Cao, X. Wu, D. Frassica [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2011. - Vol. 108, № 4. - P. 1609-1614. - doi: 10.1073/pnas.1015350108. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108, № 14. - P. 5921.

55. Jantunen, E. Importance of blood graft characteristics in auto-SCT: implications for optimizing mobilization regimens / E. Jantunen, S. Fruehauf // Bone Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 46, № 5. - P. 627-635. - doi: 10.1038/bmt.2010.320.

56. Lenalidomide-induced upregulation of CXCR4 in CD34+ hematopoietic cells, a potential mechanism of decreased hematopoietic progenitor mobilization / S. Li, J. Fu, H. Ma [et al.] // Leukemia. - 2013. - Vol. 27, № 6. - P. 1407-1411. -doi: 10.1038/leu.2012.323.

57. Local Radiation Therapy Before and During Induction Delays Stem Cell Mobilization and Collection in Multiple Myeloma Patients / S. Sauer, K. Erdmann, A.D. Jensen [et al.] // Transplant. Cell. Ther. - 2021. - Vol. 27, № 10. - P. 876.e1-876.e11. - doi: 10.1016/j.jtct.2021.06.025.

58. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive frontline immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group / C.H. Geisler, A. Kolstad, A. Laurell [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 7. - P. 2687-2693. -doi: 10.1182/blood-2008-03-147025.

59. Low-Dose Cyclophosphamide versus Intermediate-High-Dose Cyclophosphamide versus Granulocyte Colony-Stimulating Factor Alone for Stem Cell Mobilization in Multiple Myeloma in the Era of Novel Agents: A Multicenter Retrospective Study / B.A. Zannetti, F. Saraceni, C. Cellini [et al.] // Transplant Cell Ther. -2021. - Vol. 27, № 3. - P. 244.e1-244.e8. - doi: 10.1016/j.jtct.2020.12.009.

60. Low-dose peripheral blood stem cell graft after high-dose chemotherapy - an evaluation of hematopoietic reconstitution / S. Sauer, P. Pavel, A. Schmitt [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 353. - doi: 10.1186/s12885-020-06873-7.

61. Mehrpouri, M. The contributory roles of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis in normal and malignant hematopoiesis: A possible therapeutic target in hematologic malignancies / M. Mehrpouri // Eur. J. Pharmacol. - 2022. - Vol. 920. - 174831. -doi: 10.1016/j.ejphar.2022.174831.

62. Mobilization and Hematopoietic Stem Cell Collection in Poor Mobilizing Patients with Lymphoma: Final Results of the German OPTIMOB Study / K. Kriegsmann,

M. Bittrich, S. Sauer [et al.] // Transfus. Med. Hemother. - 2023. - Vol. 50, № 5. -P. 403-416. - doi: 10.1159/000531936.

63. Mobilization strategies with and without plerixafor for autologous stem cell transplant in patients with multiple myeloma / Z.M. Avigan, S. Arinsburg, D. Pan [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2024. - Vol. 59, № 10. - P. 1440-1448. -doi: 10.1038/s41409-024-02385-1. Erratum in: Bone Marrow Transplant. - 2025.

- Vol. 60, № 1. - P. 115. - doi: 10.1038/s41409-024-02442-9.

64. Mobilized peripheral blood grafts include more than hematopoietic stem cells: the immunological perspective / F. Saraceni, N. Shem-Tov, A. Olivieri, A. Nagler // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50, № 7. - P. 886-891. - doi: 10.1038/ bmt.2014.330.

65. Motixafortide and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous transplantation in multiple myeloma: a randomized phase 3 trial / Z.D. Crees, M.P. Rettig, R.G. Jayasinghe [et al.] // Nat. Med. - 2023. - Vol. 29. - P. 869-879.

- doi: 10.103 8/s41591 -023 -02273-z.

66. Neurotoxicity of stem cell mobilization chemotherapy with vinorelbine in myeloma patients after bortezomib treatment / S. Keller, K. Seipel, U. Novak [et al.] // Leuk Res. - 2015. - Vol. 39, № 7. - P. 786-792. - doi: 10.1016/j.leukres. 2015.03.015.

67. Optimal chemo-mobilization for the collection of peripheral blood stem cells in patients with multiple myeloma / G.Y. Song, S.H. Jung, S.Y. Ahn [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 59. - doi: 10.1186/s12885-019-5285-1.

68. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: consensus guidelines and recommendations / S. Giralt, L. Costa, J. Schriber [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2014. - Vol. 20, № 3. -P. 295-308. - doi: 10.1016/j.bbmt.2013.10.013.

69. Orchestration of Chemomobilization and G-CSF Administration for Successful Hematopoietic Stem Cell Collection / K. Kriegsmann, A. Schmitt, M. Kriegsmann [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2018. - Vol. 24, № 6. - P. 1281-1288.

- doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.007.

70. Peripheral blood CD34+ cell enumeration as a predictor of apheresis yield: an analysis of more than 1,000 collections / P. Gambell, K. Herbert, M. Dickinson [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2012. - Vol. 18, № 5. - P. 763-772. -doi: 10.1016/j.bbmt.2011.10.002.

71. Phase II study of novel CXCR2 agonist and Plerixafor for rapid stem cell mobilization in patients with multiple myeloma / S. Sidana, A.K. Bankova,

H. Hosoya [et al.] // Blood Cancer J. - 2024. - Vol. 14. - P. 173. - doi: 10.1038/ s41408-024-01152-1.

72. Phase III prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin's lymphoma / J.F. DiPersio,

I.N. Micallef, P.J. Stiff [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 28. -P. 4767-4773. - doi: 10.1200/JC0.2008.20.7209.

73. Plerixafor in patients with lymphoma and multiple myeloma: effectiveness in cases with very low circulating CD34+ cell levels and preemptive intervention vs remobilization / I. Sánchez-Ortega, S. Querol, M. Encuentra [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50, № 1. - P. 34-39. - doi: 10.1038/bmt. 2014.196.

74. Plerixafor in poor mobilizers with non-Hodgkin's lymphoma: a multi-center timemotion analysis / M. Mohty, N. Azar, C. Chabannon [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2018. - Vol. 53, № 3. - P. 246-254. - doi: 10.1038/s41409-017-0033-0.

75. Poor mobilization of hematopoietic stem cells-definitions, incidence, risk factors, and impact on outcome of autologous transplantation / P. Wuchter, D. Ran, T. Bruckner [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 16, № 4. -P. 490-499. - doi: 10.1016/j.bbmt.2009.11.012.

76. Porrata, LF. The Impact of Infused Autograft Absolute Numbers of Immune Effector Cells on Survival Post-Autologous Stem Cell Transplantation /

L.F. Porrata // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 14. - P. 2197. - doi: 10.3390/ cells11142197.

77. Predicting failure of hematopoietic stem cell mobilization before it starts: the predicted poor mobilizer (pPM) score / J. Olivieri, I. Attolico, R. Nuccorini [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2018. - Vol. 53, № 4. - P. 461-473. - doi: 10.1038/ s41409-017-0051-y.

78. Predicting Successful Hematopoietic Stem Cell Collection in Healthy Allogeneic Donors / S. Kayser, R.F. Schlenk, M. Steiner [et al.] // Transfus. Med. Hemother. -2023. - Vol. 50, № 5. - P. 396-402. - doi: 10.1159/000531236.

79. Predictive factors for inadequate stem cell mobilization in Chinese patients with NHL and HL: 14-year experience of a single-center study / X. Han, L. Ma, L. Zhao [et al.] // J. Clin. Apher. - 2012. - Vol. 27, № 2. - P. 64-74. - doi: 10.1002/jca. 21204.

80. Prognostic Impact of CD3 Count in Apheresis Collection in Multiple Myeloma Patients Undergoing Autologous Stem Cell Transplan / M. Kaddoura, M.A. Gertz, D. Dingli [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138, Suppl. 1. - P. 3774-3774. -doi: 10.1182/blood-2021-151439.

81. Proposed definition of 'poor mobilizer' in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo / A. Olivieri, M. Marchetti, R. Lemoli [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2012. - Vol. 47, № 3. - P. 342-351. - doi: 10.1038/bmt.2011.82.

82. Radiation Therapy Can Be Safely Incorporated into Pretransplantation Treatment Regimens for Patients with Multiple Myeloma / E.P. Damron, M.H. Qazilbash, P.Q. Fang [et al.] // Transplant. Cell. Ther. - 2023. - Vol. 29, № 1. - P. 37.e1-37.e7. - doi: 10.1016/j.jtct.2022.10.020.

83. Selection of the mobilization regimen in lymphoma patients: A retrospective cohort study / A. Sarici, M.A. Erkurt, I. Kuku [et al.] // Transfus. Apher Sci. -2021. - Vol. 60, № 5. - P. 103251. - doi: 10.1016/j.transci.2021.103251.

84. Single-dose etoposide is an effective and safe protocol for stem cell mobilization in patients with multiple myeloma / Y. Park, D.S. Kim, M.J. Jeon [et al.] // J. Clin. Apher. - 2019. - Vol. 34, № 5. - P. 579-588. - doi: 10.1002/jca.21734.

85. Stem cell mobilization chemotherapy with gemcitabine is effective and safe in myeloma patients with bortezomib-induced neurotoxicity / B.U. Mueller, S. Keller, K. Seipel [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2016. - Vol. 57, № 5. - P. 1122-1129. -doi: 10.3109/10428194.2015.1079315.

86. Stem Cell Mobilization for Multiple Myeloma Patients Receiving Daratumumab-Based Induction Therapy: A Real- World Experience / A. Thurlapati, K. Roubal, J.A. Davis [et al.] // Transplant. Cell. Ther. - 2023. - Vol. 29, № 5. - P. 340.e1-340.e4. - doi: 10.1016/j.jtct.2023.02.013.

87. Stem Cell Mobilization in Multiple Myeloma: Comparing Safety and Efficacy of Cyclophosphamide +/- Plerixafor versus Granulocyte Colony-Stimulating Factor +/- Plerixafor in the Lenalidomide Era / A. Johnsrud, A. Ladha, L. Muffly [et al.] // Transplant. Cell. Ther. - 2021. - Vol. 27, № 7. - P. 590.e1-590.e8. - doi: 10.1016/ j.jtct.2021.04.016.

88. Stem Cell Mobilization Yields with Daratumumab- and Lenalidomide-Containing Quadruplet Induction Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Findings from the MASTER and GRIFFIN Trials / S. Chhabra, N. Callander, N.L. Watts [et al.] // Transplant. Cell. Ther. - 2023. - Vol. 29, № 3. - P. 174.e1-174.e10. -doi: 10.1016/j.jtct.2022.11.029.

89. Successful CD34+ cell mobilization by intermediate-dose Ara-C in chronic lymphocytic leukemia patients treated with sequential fludarabine and Campath-1H / M. Montillo, A. Tedeschi, V. Rossi [et al.] // Leukemia. - 2004. - Vol. 18, № 1. - P. 57-62. - doi:10.1038/sj.leu.2403190.

90. Successful stem cell remobilization using plerixafor (mozobil) plus granulocyte colony-stimulating factor in patients with non-hodgkin lymphoma: results from the plerixafor NHL phase 3 study rescue protocol / I.N. Micallef, P.J. Stiff, J.F. DiPersio [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2009. - Vol. 15, № 12. -P. 1578-1586. - doi: 10.1016/j.bbmt.2009.08.005.

91. Supermobilizers with High CD34 + Cell Collection for Autologous Transplant and Impact on Survival Outcomes in Multiple Myeloma / E. Lebel, K. Lajkosz, E. Masih-Khan [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138, Suppl. 1. - P. 1837-1837. -doi: 10.1182/blood-2021-151862.

92. The EBMT Handbook: Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies / A. Sureda, S. Corbacioglu, R. Greco [et al.] editors. - 8th ed. - Cham (CH): Springer, 2024. - doi: 10.1007/978-3-031-44080-9.

93. The Efficacy and Safety of Chemotherapy-Based Stem Cell Mobilization in Multiple Myeloma Patients Who Are Poor Responders to Induction: The Mayo Clinic Experience / I. Vaxman, E. Muchtar, E. Jacob [et al.] // Transplant. Cell. Ther. - 2021. - Vol. 27, № 9. - P. 770.e1-770.e7. - doi: 10.1016/j.jtct.2021. 06.016.

94. The impact of CD34+ cell dose and comorbidities on engraftment following autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) / M.A. Fiala, P.K. Bhamidipati, S. Wang [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, № 15, suppl. - P. 7046-7046. - doi: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.7046.

95. Therapeutic relevance of CD34 cell dose in blood cell transplantation for cancer therapy / S. Siena, R. Schiavo, P. Pedrazzoli, C. Carlo-Stella // J. Clin. Oncol. -2000. - Vol. 18, № 6. - P. 1360-1377. - doi: 10.1200/JC0.2000.18.6.1360.

96. Transplanted CD34(+) cell dose is associated with long-term platelet count recovery following autologous peripheral blood stem cell transplant in patients with non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma / P.J. Stiff, I. Micallef, A.P. Nademanee [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 17, № 8.

- P. 1146-1453. - doi: 10.1016/j.bbmt.2010.11.021.

97. Treatment with plerixafor in non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma patients to increase the number of peripheral blood stem cells when given a mobilizing regimen of G-CSF: implications for the heavily pretreated patient / P. Stiff, I. Micallef, P. McCarthy [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2009.

- Vol. 15, № 2. - P. 249-256. - doi: 10.1016/j.bbmt.2008.11.028.

98. UK consensus statement on the use of plerixafor to facilitate autologous peripheral blood stem cell collection to support high-dose chemoradiotherapy for patients with malignancy / K.W. Douglas, M. Gilleece, P. Hayden [et al.] // J. Clin. Apher.

- 2018. - Vol. 33, № 1. - P. 46-59. - doi: 10.1002/jca.21563.

99. Upfront plerixafor plus G-CSF versus cyclophosphamide plus G-CSF for stem cell mobilization in multiple myeloma: efficacy and cost analysis study / S. Afifi, N.G. Adel, S. Devlin [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2016. - Vol. 51, № 4. -P. 546-552. - doi: 10.1038/bmt.2015.322.

100. Upfront use of plerixafor and granulocyte-colony stimulating factor (GCSF) for stem cell mobilization in patients with multiple myeloma: efficacy and analysis of risk factors associated with poor stem cell collection efficiency / A. Ogunniyi, M. Rodriguez, S. Devlin [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2017. - Vol. 58, № 5. -P. 1123-1129. - doi: 10.1080/10428194.2016.1239261.

101. Very high efficacy of intermediate-dose cytarabine in combination with G-CSF as a second-line mobilization of hematopoietic stem cells / T. Kruzel, M. Sadus-Wojciechowska, J. Najda [et al.] // Int. J. Hematol. - 2012. - Vol. 96, № 2. -P. 287-289. - doi: 10.1007/s12185-012-1135-5.

102. Wei, X. Stem cell mobilization in multiple myeloma: challenges, strategies, and current developments / X. Wei, Y. Wei // Ann. Hematol. - 2023. - Vol. 102, № 5.

- P. 995-1009. - doi: 10.1007/s00277-023-05170-0.

103. Yuan, S. How do we mobilize and collect autologous peripheral blood stem cells? / S. Yuan, S. Wang // Transfusion. - 2017. - Vol. 57, № 1. - P. 13-23. -doi: 10.1111/trf.13868.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Упрощенная шкала прогнозируемой неудовлетворительной

мобилизации 01ТМ0 2018 г. (адаптировано из 0!твп а1, 2018 [77])...........22

Таблица 2 - Определения пациентов с «доказанной неудовлетворительной мобилизацией» и «прогнозируемой неудовлетворительной мобилизацией»,

предложенной 01ТМ0 в 2012 г.............................................................................29

Рисунок 1 - Дизайн исследования........................................................................31

Таблица 3 - Характеристика пациентов ..............................................................32

Рисунок 2 - Заболевания пациентов, включенных в исследование....................34

Рисунок 3 - Медиана числа заготовленных СБ34+ клеток в лейкоконцентрате при использовании различных режимов мобилизации аутологичных ГСК

у пациентов с гематологическими опухолями (кЛХ, НХЛ, ММ).......................40

Рисунок 4 - Медиана максимального числа циркулирующих СБ34+ клеток в периферической крови при использовании различных режимов мобилизации аутологичных ГСК у пациентов с гематологическими

опухолями (кЛХ, НХЛ, ММ).................................................................................41

Таблица 4 - Результаты мобилизации и сбора ГСК в различных режимах.......42

Таблица 5 - Токсичность различных режимов химиомобилизации аутологичных ГСК у пациентов с гематологическими опухолями

(кЛХ, НХЛ, ММ)....................................................................................................45

Таблица 6 - Частота трансфузий гемокомпонентов при различных режимах химиомобилизации аутологичных ГСК у пациентов с гематологическими

опухолями (кЛХ, НХЛ, ММ).................................................................................46

Таблица 7 - Сроки восстановления кроветворения после проведения курса высокодозной химиотерапии с аутоТГСК при мобилизации различными

режимами................................................................................................................47

Таблица 8 - Сроки восстановления кроветворения при инфузии <5х106/кг и >5х106/кг СБ34+ клеток.....................................................................................48

Таблица 9 - Сроки восстановления кроветворения при инфузии <2х106/кг,

2-5х106/кг и >5х106/кг СБ34+ клеток...................................................................49

Таблица 10 - Сроки восстановления кроветворения при трансплантации

2-5^106 СБ34+ клеток/кг при мобилизации различными режимами..................50

Таблица 11 - Сроки восстановления кроветворения при трансплантации

>5х106 СБ34+ клеток/кг при мобилизации различными режимами...................51

Таблица 12 - Результаты унивариантного анализа влияния факторов риска неудовлетворительной мобилизации, предложенных 01ТМ0 в 2012

и 2018 году, на сбор <5х106 СБ34+ клеток/кг......................................................52

Таблица 13 - Результаты мультивариантного анализа влияния факторов риска неудовлетворительной мобилизации, предложенных 01ТМ0 в 2012

и 2018 году..............................................................................................................55

Таблица 1 4 - Рекомендуемые дни недели для начала мобилизации аутологичных ГСК и предполагаемые дни недели первого афереза

при мобилизации различными режимами............................................................56

Рисунок 5 - Алгоритм мобилизации аутологичных ГСК у пациентов

с факторами риска неудовлетворительной мобилизации СБ34+ клеток...........58

Таблица А1 - Токсичность по СТСАЕ версии 5.0...............................................85

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное)

Таблица А1 - Токсичность по СТСАЕ версии 5.0

Состояние Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4 Степень 5

Тромбоцитопения <75х 109/л <75-50х 109/л <50-25х 109/л <25х109/л

Анемия <100 г/л <100-80 г/л <80 г/л, показана гемотранс-фузия Жизне- угрожающие последствия, необходимость срочных вмешательств смерть

Нейтропения <1,5х 109/л <1,5-1х 109/л <1,5-1х 109/л <0,5х109/л

Фебрильная - - Абсолютное Жизне- смерть

нейтропения количество нейтрофилов менее <1,0х109/л и однократный подъем температуры тела >38,3 °С угрожающие последствия, необходимость срочных вмешательств

Продолжение таблицы А1

Состояние Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4 Степень 5

или подъем температуры тела >38,0 °С в течение 1 часа и более