Оптимизация ведения подростков с олигоменореей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Латынин Андрей Николаевич

• Латынин Андрей Николаевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Латынин Андрей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА И МАРКЕРОВ АПОПТОЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Терминология и определение

1.2 Клиническая картина олигоменореи

1.3 Этиология и патогенез аменореи и олигоменореи у подростков

1.3.1 Нарушение эпифизарной регуляции менструального цикла

1.4 Современные данные о фолликулогенезе

1.4.1 Овариальный резерв

1.4.2 Маркеры состояния и функционирования гранулезных клеток -антимюллеров гормон и ингибин В

1.4.3 Методы оценки овариального резерва

1.5 Роль пролиферации и апоптоза в фолликулогенезе

1.5.1 Апоптоз фолликулов в норме и патологии

1.5.2 Современные данные о роли дизрегуляции ангиогенеза в патогенезе овариальной недостаточности

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

2.1 Возрастная и антропометрическая характеристика пациенток клинических групп

2.2 Характеристика менструального цикла у пациенток клинических групп

2.3 Экстрагенитальная патология, выявленная у пациенток исследуемых групп

2.3.1 Течение неонатального периода жизни

2.3.2. Заболеваемость пациенток исследуемых групп

2.3.3 Состояние тиреоидной функции у пациенток исследуемых групп

ГЛАВА 3. РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФОРМИРОВАНИЕ ОВАРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПОДРОСТКОВ

3.1 Заболеваемость родителей

3.2 Заболевания репродуктивной системы и реализация репродуктивной функции матерей пациенток клинических групп

3.3 Течение беременности и родов у матерей пациенток клинических групп

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЯИЧНИКОВ У ПОДРОСТКОВ С ОЛИГОМЕНОРЕЕЙ

4.1 Исследование функционального состояния гипофизарнояичниковой системы у подростков исследуемых групп

4.2 Исследование функционального состояния гипофизарно-адреналовой системы у подростков исследуемых групп

4.3 Исследование мелатонина - маркера эпифизарной регуляции менструального цикла у пациенток клинических групп

4.4 Ультразвуковое исследование матки и яичников у пациенток I, II, III и контрольной групп

4.5 Исследование роли маркеров овариального резерва в патогенезе олигоменореи у подростков

4.5.1 Исследование уровня АМГ в сыворотке крови и результаты ультразвукового исследования яичников пациенток исследуемых групп

4.6 Исследование рецептора АМГ II типа - М^ЯЛ и индекса свободного АМГ у пациенток исследуемых групп

4.7 Исследование ингибина В в сыворотке крови пациенток I, II, III и контрольной групп

ГЛАВА 5. РОЛЬ ФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА И МАРКЕРОВ АПОПТОЗА В ГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ

5.1 Определение уровня СЭФР у пациенток клинических групп и в группе контроля

5.2 Определение уровня Тромбоспондина-1 у пациенток клинических групп

5.3 Исследование соотношения СЭФР/TSP-! у пациенток клинических групп

5.4 Определение сывороточного содержания факторов апоптоза у пациенток клинических групп и в группе контроля

5.4.1 Определение сывороточного содержания sFas в сыворотке крови у пациенток исследуемых групп

5.4.2 Определение сывороточного содержания sFasL в сыворотке крови у пациенток исследуемых групп

5.4.3 Соотношение sFas/sFasL у пациенток исследуемых групп

ГЛАВА 6. АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ С ОЛИГОМЕНОРЕЕЙ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЕГО ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

6.1 Прогностические критерии дальнейшего течения овариальной гипофункции у подростков

6.1.1 Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у девочек-подростков с нормогонадотропной олигоменореей

6.2 Диагностический порог уровня АМГ для диагностики овариальной недостаточности у подростков

6.3 Алгоритм обследования и лечения девочек-подростков с

олигоменореей

6.4 Применение алгоритма обследования и лечения девочек-подростков с олигоменореей и расчет его экономической эффективности

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ведения подростков с олигоменореей»

ВВЕДЕНИЕ

Национальная цель «Сохранение населения, здоровье и благополучие людей» включает в себя обеспечение устойчивого роста численности населения Российской Федерации [Указ Президента Российской Федерации от 21 июля 2020 г. № 474 «О национальных целях развития Российской Федерации на период до 2030 года»]. Подростки являются репродуктивным потенциалом страны и, поэтому, сохранение их здоровья является важнейшей задачей российской медицины.

Одной из приоритетных проблем здравоохранения являются нарушения менструального цикла в пубертатном периоде, поскольку распространенность данной патологии занимает второе место в структуре гинекологической заболеваемости у подростков, [Геворкян Г.А., Ипатова М.В., Уварова Е.В., с соавт., 2020 г.]. Олигоменорея выявляется у 12,6% девушек 15-18 летнего возраста. У женщин в репродуктивном периоде жизни распространенность аменореи варьирует от 5% до 13%, олигоменореи - от 8% до 22% [Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., с соавт. 2017].

Олигоменорея и аменорея, не смотря на имеющиеся коды в международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10), являются гетерогенными заболеваниями, а не самостоятельной нозологией, что неоднократно рассматривалось в работах Е.В. Уваровой и В.О. Андреевой [Уварова Е.В., 2018]. Различия в определении олигоменореи и вторичной аменореи заключаются лишь в длительности межменструальных интервалов: не более 90 дней в первом случае, и более 3 (при ранее регулярном менструальном цикле) - 6 месяцев (при ранее нерегулярном цикле) - во втором случае [Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Артымук Н.В., 2021]. Следовательно, заключение: «Вторичная аменорея» больше указывает на время, которое было упущено для правильной постановки основного диагноза и назначения адекватной терапии, чем на причину, которая вызвала отсутствие менструаций в течение длительного периода, превышающего 6 месяцев [Андреева В.О., Петров Ю.А., 2023].

В настоящее время нарушение фолликулогенеза рассматривается как ключевой фактор патогенеза олигоменореи и вторичной аменореи [Гуркин Ю.А., 2019; Йен С.С.К., 2019; Боярский К.Ю., 20019; Уварова Е.В., 2018; Андреева В.О., 2013 и др.].

Обсуждается взаимосвязь фолликулогенеза с ангиогенезом, поскольку оба процесса являются ключевыми в функционировании репродуктивной системы [Набиева К.Р., Бурлев В.А., Межевитинова Е.А., с соавт., 2019]. Работами последних лет установлено, что менструальный цикл представляет собой физиологическую «модель» ангиогенеза, регуляция которого осуществляется активаторами и ингибиторами васкуляризации с преобладающим ингибирующим контролем антиангиогенных факторов [Набиева К.Р., Бурлев В.А., Межевитинова Е.А., с соавт., 2019]. Биологическая роль превалирования ингибиторов васкуляризации продолжает изучаться и состоит в предотвращении формирования гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы [Набиева К.Р., Бурлев В.А., Межевитинова Е.А., с соавт., 2019].

Циклический ангиогенез в физиологических условиях происходит в эндометрии и яичниках, а также во время репаративных процессов. Патологический ангиогенез наблюдается в злокачественных опухолях, при ревматоидном артрите, псориазе, в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоза, аномальных маточных кровотечений, формирование фолликулярных кист [Зенкина В.Г., 2016].

В работах В.Г. Зенкиной показано, что при уменьшении фолликулярного резерва (физиологическом или патологическом) циклический ангиогенез прекращается, уменьшается число капилляров, что ведет к уменьшению объема и изменению структуры яичника [Зенкина В.Г., 2016].

Известно, что основным индуктором циклического ангиогенеза является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Результаты исследований, касающихся влияния уровня яичниковых гормонов на продукцию СЭФР, проводимых, в основном, на биологических моделях, противоречивы. В работах

В.А. Бурлева с соавторами (2021) показано повышение продукции СЭФР и мРНК СЭФР на локальном уровне - в эндометрии - во время менструации, когда имеется физиологический гормональный спад овариальных стероидов [Бурлев В.А., Ильясова Н.А., 2022; Бурлев В.А., Межевитинова Е.А., Ильясова Н.А., Набиева К.Р., 2021]. С другой стороны, в ряде работ указано, что повышенный уровень СЭФР выявляется при пролиферативных заболеваниях, сопровождающихся аномальным неоангиогенезом, дебют которых происходит на фоне гиперэстрогении - абсолютной или относительной [Набиева К.Р., Бурлев В.А., Межевитинова Е.А., с соавт., 2019]. При этом особенности продукции СЭФР при олигоменореи у подростков, как правило, сопровождающейся феноменом относительной гиперэстрогении, не изучены.

В немногочисленных научных работах, касающихся изучения участия СЭФР в фолликулогенезе, указаны ингибиторы СЭФР, к которым можно отнести Тромбоспондин-1 - гликопротеин тромбоцитов, опосредующий клеточную сигнализацию, ранозаживление, клеточную адгезию и ангиогенез. Тромбоспондин-1 обнаружен в клетках теки и гранулезы фолликулов яичника [Зенкина В.Г., 2018]. Данный фактор ингибирует ангиогенез через индукцию апоптоза эндотелиальных клеток и атрезию фолликулов. СЭФР препятствует апоптозу эндотелиальных клеток, тем самым сохраняя их жизнеспособность [Зенкина В.Г., 2018]. Роль тромбоспондина-1 в физиологии и патологии фолликулогенеза у подростков в настоящее время практически не изучена, хотя немало работ посвящено изучению процессов роста и созревания фолликула.

Так, известно, что атрезия фолликулов при селекции доминантного фолликула в яичнике на 9 день менструального цикла инициируется интерфероном гамма (ИФ-у), с дальнейшим участием ИЛ-1, ТФР-а и ТФР-Р, ФНО-а, ФРФ [Martinez-Fabregas J., Wilmes S., Wang L., 2019]. Постоянная цитокинопродукция, отличающаяся от физиологической своей перманентностью, а не цикличностью, с вовлечением все большего числа фолликулов приводит к атрезии большого числа фолликулов и формированию овариальной недостаточности [Martinez-Fabregas J., Wilmes S., Wang L., 2019].

Изучению продукции цитокинов при олигоменореи у подростков посвящено немало научных работ [Левкович М.А., Андреева В.О., Хошаби К.Э., 2020, Андреева В.О., Петров Ю.А., 2021], но в аспект изучаемой проблемы входила только олиго-аменорея на фоне аномальной массы тела. Поэтому перспективным является исследование продукции цитокинов у девочекподростков в различные фазы менструального цикла как в норме, так и при различных видах овариальной дисфункции вне связи с сопутствующей патологией.

Клеточный гомеостаз в организме здорового человека определяется балансом между апоптозом и пролиферацией клеток. Парадоксальным фактом является то, что апоптоз способствует выживанию организма за счет устранения патологических клеток [Кутузова Л.А., Тончева К.С., 2016].

Превалирование пролиферации над апоптозом в связи с его преждевременной индукцией или патологическим угнетением, играет роль в канцерогенезе, патологии сердечно-сосудистой системы, патогенезе нейродегенеративных заболеваний, острых и хронических воспалительных процессов [Кутузова Л.А., Тончева К.С., 2016].

Известны три основные причины индукции апоптоза: активация факторов роста, рецепторов смерти и повреждение клетки. Апоптоз может возникнуть на любой стадии развития фолликула [Regan S.L.P., Knight P.G., Yovich J.L., 2018]. Клеточный рецептор CD95 (Fas) является одним из маркеров апоптоза, уровень его экспрессии косвенно указывает на активацию иммунных клеток и возможность наступления FAS-индуцированного апоптоза [Плосконос М.В., 2015]. Индуктором апоптоза являются лиганды, а эффекторным звеном - каспазы.

Лигандом Fas-рецептора является Fas-лиганд (FasL -Apo-1/CD95 ligand), после начала синтеза которого в клетке запускается процесс гибели, то есть апоптоз [Плосконос М.В., 2015]. Связывание FasR с FasL приводит к олигомеризации цитоплазматических белков, и активации апоптозоспецифической протеазы (каспазы-8), что приводит к клеточной гибели [Regan S.L.P., Knight P.G., Yovich J.L., 2018].

В исследованиях J. Martinez-Fabregas, S . Wilmes, L. Wang (2019) установлено, что наряду с экспрессией мембранных рецепторов активация иммунокомпетентных клеток также сопровождается синтезом растворимых форм рецепторных молекул, являющихся регуляторами активности цитокинов [Martinez-Fabregas J., Wilmes S., Wang L., 2019]. Fas-лиганд, связанный с мембраной, под действием металлопротеиназы превращается в растворимую форму [Volpe E., Sambucci M., Battistini L., 2016]. Растворимые формы маркеров Fas-опосредованного апоптоза -белок sFas и его лиганд - sFasL, образуются за счет протеолитического слущивания их внеклеточной части с поверхности клетки или альтернативного сплайсинга матричной РНК [Volpe E., Sambucci M., Battistini L., 2016]. Уровень растворимых форм sFas и sFasL может отражать активность процессов апоптоза в тканях [Regan S.L.P., Knight P.G., Yovich J.L., 2018; Yamada A., Arakaki R., Saito M., 2017].

Высокий уровень sFas свидетельствует о «блокаде» апоптоза [Yamada A., Arakaki R., Saito M., 2017]. Растворимая форма FasL (sFasL или sCD178), циркулируя в крови, может связываться с клетками, имеющими на своей поверхности Fas-рецепторы, и, тем самым, инициировать апоптоз [Yamada A., Arakaki R., Saito M., 2017].

Несмотря на представленные данные, дальнейшее изучение маркеров апоптоза при олигоменореи у подростков является перспективным направлением в изучении патологии фолликулогенеза.

Степень разработанности темы

Олигоменорея, особенно, вторичная, может быть одним из первым признаком снижения овариального резерва у подростков и молодых женщин, причем, при исследовании уровня гонадотропинов и половых гормонов, зачастую выявляется нормогонадотропный характер олигоменореи. Следовательно, учитывая не полную информативность определения уровней гонадотропинов и половых гормонов в сыворотке крови, необходим дальнейший поиск маркеров овуляторной дисфункции у подростков и молодых женщин, страдающих олигоменореей, для прогнозирования дальнейшего течения заболевания.

Физиология и патология процесса фолликулогенеза изучена недостаточно, о чем свидетельствует довольно ограниченное число работ, полностью не раскрывающее суть проблемы [Гуркин Ю.А., 2019; Йен С.С.К., 2019; Боярский К.Ю., 20019; Уварова Е.В., 2018; Андреева В.О., Рымашевский А.Н., Латынин А.Н., 2024 и др.]. Наименее изучен гормоннезависимый этап, во время которого происходит формирование пула растущих фолликулов. Неизвестен механизм выхода фолликулов из состояния покоя и те факторы, которые способствуют росту и дифференцировке примордиальных фолликулов [Зенкина В.Г., 2016].

Длительность гормончувствительного этапа фолликулогенеза, а также факторы ее определяющие, также не полностью изучены.

Гормончувствительный этап контролируется многими факторами, из них наиболее известным является антимюллеров гормон (АМГ) [Боярский К.Ю., 2019], но его роль в фолликулогенезе также изучена недостаточно.

В качестве маркера состояния и функционирования гранулезных клеток в течение гормонзависимого этапа фолликулогенеза используется ингибин В [Feyereisen E., 2006], который косвенно отражает овариальный резерв яичников, начиная с препубертата и до постменопаузы.

По изменению сывороточного содержания ингибина В можно прогнозировать наступление менархе и менопаузу [Назаренко Т.А., 2015]. Различные авторы термином «изменение» описывают диаметрально противоположные процессы - от уменьшения концентрации Ингибина В в сыворотке крови - до резкого повышения [Tencer J., Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R., 2018]. Нормативы Ингибина В также имеют большую вариабельность.

Данные о циркулирующей биологически активной форме АМГ (аАМГ) и об изменении данного показателя в зависимости от репродуктивной патологии представлены весьма ограниченным количеством работ, а в подростковой популяции и вовсе отсутствуют, хотя данный показатель отвечает за реализацию биологического действия гормона [McLennan, I. S., Pankhurst M. W., 2015]. Определение аАМГ имеет более важное прогностическое значение, чем сывороточный уровень общего АМГ (оАМГ), так как биологически активные

формы любого гормона определяют его функцию [McLennan, I. S., Pankhurst M. W., 2015].

Роль ангиогенеза и ангиогенных факторов роста в фолликулогенезе не полностью определена. Работы последних лет свидетельствуют о том, что изменение процессов циклического ангиогенеза приводит к неадекватной васкуляризации фолликулов, что нарушает их рост и может способствовать как атрезии, так и персистенции на различной стадии зрелости, вплоть до кистообразования. При неадекватной васкуляризации желтого тела развивается недостаточность лютеиновой фазы, приводящая к различной акушерско-гинекологической патологии, ассоциированной с дефицитом прогестерона [Бурлев В.А., 2016].

Исследований, касающихся апоптоза фолликулов в норме и при различных заболеваниях, наступивших в результате овариальной дисфункции, крайне недостаточно для реализации основной цели - прогнозирования и профилактики преждевременной недостаточности яичников у подростков и молодых женщин. Современные данные о роли апоптоза в функционировании яичников не только в норме, но и при развитии различного рода патологических процессов играют огромную роль в предотвращении и возможности профилактики целого ряда заболеваний репродуктивной системы.

Чаще всего, лечение олигоменореи и аменореи, как у подростков, так и в репродуктивном периоде жизни заключается в назначении циклической витаминотерапии, гестагенов и комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Длительность лечения ни одним руководством не регламентируется. Истинная причина отсутствия менструаций, чаще всего, не выявляется.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения подростков с олигоменореей на основании изучения патогенетической, клиникодиагностической и прогностической роли нарушений системной продукции факторов ангиогенеза и маркеров апоптоза.

Задачи исследования

1. Определить факторы риска формирования овариальной дисфункции у подростков - исследовать семейный анамнез по нарушению репродуктивной функции и течение антенатального периода жизни пациенток;

2. Уточнить структуру олигоменореи у подростков, на основании исследования маркеров овариального резерва;

3. Исследовать взаимосвязь маркеров овариального резерва и системной продукции факторов ангиогенеза и Fas-опосредованного апоптоза у подростков с олигоменореей;

4. На основании оценки взаимосвязи системной продукции факторов ангиогенеза, апоптоза и маркеров овариального резерва, разработать прогностические критерии дальнейшего течения овариальной дисфункции у подростков;

5. Разработать алгоритм обследования и лечения девочек-подростков с олигоменореей с учетом установленных прогностических критериев формирования овариальной дисфункции.

Научная новизна диссертационной работы:

Впервые на основания изучения семейной заболеваемости, течения антенатального и постнатального периодов жизни, установлены предикторы формирования дисфункции яичников при низких, нормальных и высоких показателях маркеров фолликулярного резерва у подростков с олигоменореей.

Впервые исследована взаимосвязь маркеров овариального резерва и системной продукции факторов ангиогенеза и Fas-опосредованного апоптоза, на основании которой выделены три патогенетических варианта формирования овариальной дисфункции и дана их клинико-лабораторная характеристика.

Впервые в подростковой популяции представлены данные о циркулирующей биологически активной форме АМГ и об изменении данного показателя в зависимости от вида овариальной дисфункции.

Впервые у подростков изучена взаимосвязь системной продукции факторов ангиогенеза - СЭФР и тромбоспондина - с оценкой конечного эффекта их

разнонаправленного взаимодействия при выделенных вариантах овариальной дисфункции.

Впервые на основании оценки взаимосвязи системной продукции факторов ангиогенеза, апоптоза и маркеров овариального резерва, разработаны прогностические критерии дальнейшего течения овариальной дисфункции у подростков.

Впервые с учетом установленных прогностических критериев формирования овариальной дисфункции разработан индивидуализированный алгоритм обследования с обоснованием вида терапии для подростков с олигоменорей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установленные и описанные в работе факторы риска формирования овариальной дисфункции у подростков помогут сформировать целевые группы девочек, угрожаемых по нарушению фолликулогенеза, что позволит оптимизировать диагностику и разработать комплекс лечебнореабилитационных мероприятий, направленных на сохранение репродуктивного потенциала.

Структуризация олигоменореи у подростков в зависимости от показателей овариального резерва и разработанная клинико-лабораторная характеристика выделенных патогенетических вариантов течения овариальной дисфункции позволит индивидуализировать тактику лечения данной категории больных.

Установленная взаимосвязь маркеров овариального резерва и системной продукции факторов ангиогенеза и Fas-опосредованного апоптоза при трех различных вариантах течения овариальной дисфункции позволят расширить представления о патогенезе олигоменореи, как о системной патологии.

Разработанные прогностические критерии дальнейшего течения овариальной дисфункции у подростков дают возможность проведения дифференциальной диагностики в спорных случаях между ПНЯ и его отсутствием у пациенток с олигоменореей в пубертатном периоде жизни, что позволит своевременно применить терапию, направленную на максимальное сбережение фолликулярного запаса яичников, в том числе криоконсервацию яичниковой ткани.

Разработанный индивидуализированный алгоритм обследования поможет своевременно диагностировать вид овариальной дисфункции и с позиции доказательной медицины обосновать вид терапии для подростков с олигоменорей.

Методология и методы исследования

Научно-исследовательская работа была проведена на базе гинекологического отделения и консультативной поликлиники НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России в период с 2023 по 2025 гг., была одобрена локальным этическим комитетом.

Объект исследования

Клинические исследования были проведены с учетом требований Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» и в соответствии с Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.2003 г.

Для расчета размера выборки мы использовали формулы для малой генеральной совокупности. После расчета было установлено, что объем выборки должен составлять 184 человека.

В исследовании приняли участие 184 девочек-подростков, из них 144 пациенток с диагнозом «Первичная олигоменорея» [N91.3 по МКБ10] и 40 здоровых девочек, объединенных в группу контроля. Группы были статистически однородны по возрасту - 16,2 (17,2;15,6) лет.

Участницы исследования и их законные представители были ознакомлены с методами исследования, о чем собственноручно подписали информированное согласие на участие в данном исследовании.

Проведя анализ научной литературы, касающейся изучаемой проблемы, нами была сформулирована научная гипотеза: формирование овариальной дисфункции может быть обусловлено дисбалансом системной продукции факторов роста и апоптоза, приводящим к нарушению фолликулогенеза.

Для подтверждения данной гипотезы необходимо было установить взаимосвязь маркеров овариального резерва и системной продукции факторов

роста, ангиогенеза и Fas-опосредованного апоптоза, на основании чего разработать прогностические критерии течения овариальной недостаточности и индивидуализированный алгоритм обследования и терапии подростков с первичной олигоменорей.

Для формирования клинически однородных групп были разработаны общие и групповые критерии включения и невключения (Таблица 1).

Таблица 1 - Общие и дифференцированные критерии включения и не включения для I, II, III и контрольной групп

Группа Критерии включения Критерии невключения

Общие Дифференцированные для I, II и III групп

I (n=30) Низкий уровень АМГ -до 1,49нг/мл Регулярный менструальный цикл

II (n=75) Нормальный уровень АМГ-1,5 - 5,19нг/мл

III (n=39) Высокий уровень АМГ - более 5,2 нг/мл

Контроль (n=40) Здоровые девочки-подростки с регулярным менструальным циклом Нарушение менструального цикла

Общие критерии включения для пациенток исследуемых групп:

1. Возраст 15-17 лет

2. Период после менархе - не менее 2 лет.

3. Подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Общие критерии невключения:

1. Тяжелое течение экстрагенитальных заболеваний;

2. Онкологическая патология;

3. Возраст менее 15 и более 18 лет;

4. Отказ от участия в исследовании;

5. Прием препаратов, вызывающих нарушение стероидогенеза в яичниках и надпочечниках;

6. Ранее диагностированные эндокринные заболевания, - сахарный диабет 1 типа, гиперкортицизм, врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), болезнь Кушинга;

7. Врожденные аномалии развития внутренних половых органов.

Дизайн исследования

Вид клинического исследования - проспективно-ретроспективное.

Диссертационное исследование включало 3 этапа:

I этап: проспективное обсервационное исследование - клинический отбор и клинико-лабораторное исследование пациенток на основании общих критериев включения и невключения;

II этап: ретроспективное обсервационное исследование - рандомизация пациенток на группы согласно критериям включения и невключения для каждой группы, межгрупповой сравнительный анализ полученных результатов по принципу «случай-контроль»; статистическая обработка полученных результатов.

III этап: разработка индивидуализированного алгоритма обследования и обоснования вида терапии подростков с олигоменореей на основании анализа полученных результатов.

Структура исследования

На I этапе проведено проспективное обсервационное исследование -клинический отбор пациенток в исследование на основании общих критериев включения и невключения (таблицы 1; 2); сбор семейного анамнеза по наличию первичного бесплодия, преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), пролиферативных заболеваний (в том числе эндометриоза и патологии эндометрия), СПКЯ, онкологических заболеваний у родственников 1, 2 и 3 степеней родства, эндокринных, психических, соматических заболеваний матери и отца, течение беременности и родов у матери. Исследован анамнез жизни пациенток: течение антенатального и неонатального периодов жизни, перенесенные заболевания, возраст менархе, проведен анализ меноциклограммы.

Таблица 2 - Структура исследования

Этапы Действия Конечные точки исследования

Группы

Пациентки с олигоменореей Контрол

Расчет объема выборки исследования n = 144 n=40

I этап Проспективное обсервационное исследование Клинический отбор и клинико-лабораторное исследование пациенток и здоровых подростков на основании общих критериев включения и невключения Получение результатов клинико-лабораторного исследования 144 пациенток с олигоменореей и 40 здоровых девочек

II этап Ретроспективное обсервационное исследование Рандомизация пациенток с олигоменореей на группы согласно критериям включения и невключения для каждой группы. Формирование файла данных в среде Excel 2003 с разделением по анализируемым группам Сформированные клинические группы Контрол

I n = 30 II n = 75 III n = 39 n=40

Статистический анализ и обработка данных с использованием пакета прикладных программ Statistica, версия 10.0. Определение значений Ме, Kv 75%, Kv 25% количественных величин изучаемых показателей исследование различий данных для несвязанных и связанных групп с использованием критериев Манна-Уитни и Вилкоксона при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода p=0,05 Межгрупповой сравнительный анализ полученных результатов по принципу «случайконтроль». Отбор переменных для вторичного анализа данных.

III этап Аналитический этап Исследование различий данных для несвязанных и связанных групп с использованием критериев Манна-Уитни и Вилкоксона при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода p=0,05 Сформированные клинические группы Контрол

I n = 30 II n = 75 III n = 39 n=40

При наличии факторов, соответствующих критериям невключения, пациентка в исследование не включалась. Для всех пациенток разработаны и заведены индивидуальные медицинские карты участников исследования.

Всем участницам исследования проведена комплексная оценка состояния репродуктивной системы согласно «Стандарту специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при олигоменореи и аменореи» [Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1075н].

Дополнительно к исследованиям, включенным в стандарт, проведено определение сывороточной концентрации маркеров овариального резерва - АМГ, Ингибин В, уровней рецепторов АМГ второго типа (sMISRII), СЭФР тромбоспондина-1, растворимых форм маркеров апоптоза - Fas-рецептора (sFas) и Fas-лиганда (sFasL) и 6-сульфатоксимелатонина в ночной моче.

На II этапе исследования проведено ретроспективное разделение пациенток с олигоменореей на 3 группы в зависимости от показателей антимюллерового гормона (АМГ) в сыворотке крови (таблицы 1; 2):

I группа — 30 пациенток с низким уровнем АМГ - до 1,49нг/мл;

II группа - 75 пациенток с нормальным уровнем АМГ -1,5 - 5,19нг/мл;

III группа - 39 пациенток с высоким уровнем АМГ - более 5,2 нг/мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Латынин Андрей Николаевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, А. А. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ожирения у детей и подростков / А. А. Александров, В. А. Петеркова.

- М.: Практика, 2015. - 136 с. - ISBN: 978-5-89816-144-6

2. Алмасуд, Р. Антимюллеров гормон в норме и при различных заболеваниях / Р. Алмасуд, Е. Е. Титух, Г. А. Юнси, С. А. Василенко // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 6; URL: https://eduherald.ru/ru/artide/view?id=19400 (дата обращения: 18.09.2023). D0I:10.17513/msnv. 19400

3. Андреева, В. О. Олигоменорея у подростков, страдающих ожирением: прогноз и выбор лечебной тактики / В. О. Андреева, Ю. А. Петров // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2021. - Т. 17, № 4 (93). - С. 20-27. DOI: 10.33029/1816-2134-2021 -17-4-20-27

4. Андреева, В. О. Сравнительный анализ клинической эффективности применения низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном и системной энзимотерапии у подростков с гипофункцией яичников аутоиммунного генеза / В. О. Андреева, А. В. Аперян, С. С. Андреева, Т. А. Шухардина // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2019. - Т. 15, №2 3.

- С. 11-21. D0I:10.24411/1816-2134-2019-13002.

5. Андреева, В. О. Клинико-диагностическое значение молекулярно-генетических маркеров в генезе олигоменореи у подростков / В. О. Андреева, А. В. Аперян, Ю. А. Петров // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2019. - Т. 15, № 4. - С. 25-32. DOI: 10.24411/1816-2134-2019-14003.

6. Андреева, В. О. Роль мелатонина и ингибина В в патогенезе олигоменореи у девочек-подростков / В. О. Андреева, Т. Л. Боташева, А. Н. Рымашевский, А. Н. Латынин, Ю. А. Петров, О. П. Заводнов // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2020. - Т. 16, № 3. - С. 56-63. D0I:10.33029/18162134-2020-16-3-56-63.

7. Андреева, В. О. Олигоменорея у подростков. [Монография] / В. О. Андреева, Ю. А. Петров - М.: Медицинская книга, 2023. - 144 с. - ISBN: 978-586093-385-9

8. Андреева, В. О. Показатели антимюллерова гормона и системной продукции факторов Fas-опосредованного апоптоза в прогнозировании течения различных видов овариальной дисфункции у подростков / В. О. Андреева, А. Н. Рымашевский, А. Н. Латынин, Ю. А. Петров, С. С. Андреева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2024. - Т. 20, № 1. - С. 41-51. D0I:10.33029/1816-2134-2024-20-1-41-51

9. Андреева, Е. Н. Аменорея и олигоменорея. Клинические рекомендации. - 2021-2023 гг. / Е. Н. Андреева, Л. В. Адамян, Н. В. Артымук [и др.]. - Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. - Москва, 2021. - 57 с.

10. Антропова, Е. Ю. Значение определения овариального резерва у пациенток с миомой матки после эмболизации маточных артерий / Е. Ю. Антропова // РМЖ. Мать и дитя. - 2019. - Т. 2, № 1. - С. 51-54. D0I:10.32364/2618-8430-2019-2-1-51-54

11. Аперян, А. В. Клинико-диагностическое значение молекулярно-генетических маркеров в генезе олигоменореи у подростков: дисс... канд. мед. наук: 3.1.4 - «акушерство и гинекология» / Аперян Аревик Валерьевна; [Место защиты: Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова]. - Санкт-Петербург, 2022. - 133 с.

12. Боташева, В. С. Характер морфологических изменений при эндемическом зобе / В. С. Боташева, А. А. Калоева, Л. Д. Эркенова // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1-1. - С. 36-40; URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=36761 (дата обращения: 07.05.2023).

13. Боярский К. Ю., Молекулярные процессы фолликулогенеза. От овуляции до формирования желтого тела (обзор литературы) / К. Ю. Боярский, Е. И. Кахиани // Проблемы репродукции. - 2018. - Т. 24, № 2. - С. 9-22. DOI: 10.17116/repro20182429-22

14. Боярский, К. Ю. Роль лютеинизирующего гормона в овариальной стимуляции / К. Ю. Боярский, Т. А. Либова // Проблемы репродукции. - 2016. - № 2. - С. 17-23. DOI: 10.17116/repro201622217-23

15. Боярский, К. Ю. Роль апелинергической системы в репродукции человека (обзор литературы) / К. Ю. Боярский, Е. И. Кахиани, О. С. Арнт, А. А. Жданова // Проблемы репродукции. - 2021. - Т. 27, № 4. - С. 50-55. DOI: 10.17116/repro20212704150

16. Бурлев, В. А. Инверсия ангиогенеза с помощью лекарственных средств, содержащих этинилэстрадиол+диеногест или диеногест+ эстрадиола / В. А. Бурлев, Н. А. Ильясова // Проблемы репродукции. - 2022. - Т. 28, № 4. - С. 8-19. DOI: 10.17116/repro2022280418

17. Бурлев, В. А. Межменструальные кровянистые выделения и ангиогенные факторы на фоне контрацепции комбинированным эстроген-гестагенным препаратом / В. А. Бурлев, Е. А. Межевитинова, Н. А. Ильясова, К. Р. Набиева // Проблемы репродукции. - 2021. - Т. 27, № 2. - С. 90-100. DOI: 10.17116/repro20212702190

18. Введение в медицинскую статистику с основами эпидемиологического анализа. Учебное пособие / Под ред. Н. Д. Ющука, Н. Б. Найговзиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - С. 192. - ISBN: 978-5-9704-6047-4

19. Ветчинникова, О. Н. Инфекция мочевыводящих путей при беременности: учебное пособие 2-е издание, исправленное и дополненное / О. Н. Ветчинникова, И. Г. Никольская, Н. В. Бычкова. - М.: Изд-во ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 2016. - С. 52. - ISBN: 978-5-98511-324-2

20. Геворкян, Г. А. Физическая терапия в лечении девочек-подростков с первичной олигоменореей / Г. А. Геворкян, М. В. Ипатова, Е. В. Уварова, Т. Б. Маланова, С. В. Павлович // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2020. - Т. 8, № 2. - С. 67-74. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-12006

21. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян, Е. И. Манухина. - 4-е изд., перераб. и

доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 304 с. - (Серия "Библиотека врача специалиста"). - ISBN: 978-5-9704-5821-1

22. Гинекология: национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, И. Б. Манухина. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 1008 с. - (Серия «Национальные руководства»).

- ISBN: 978-5-9704-6796-1

23. Гинекология: национальное руководство. Краткое издание /гл. ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 1056 с.- ISBN: 978-5-9704-5739-9

24. Гинекология детского и подросткового возраста: Руководство для врачей / Ю. А. Гуркин, Н. Н. Рухляда. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2019. - 392 с. - ISBN: 978-5-907098-12-1

25. Данькова, И. В. Овариальный резерв у девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного роста / И. В. Данькова, О. А. Мелкозерова, С. В. Гончарова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - № 3. - С. 35-39. - URL: https://rucont.ru/efd/347321 (дата обращения: 18.10.2023).

26. Даренская, А. Д. Молекулярно-биологический маркер Bcl-2 при колоректальном раке: характеристика, роль в механизмах регуляции апоптоза, влияние на прогноз (обзор литературы) / А. Д. Даренская, Н. В. Доброва, Е. В. Степанова // Современная Онкология. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 52-58. D0I:10.26442/18151434.2019.1.190278

27. Денисенко, М. В. Значение исследования биоптата яичника в оценке овариального резерва у пациенток с бесплодием / М. В. Денисенко, М. А. Курцер, Л. Ф. Курило, А. К. Рабаданова // Российский вестник акушера гинеколога. - 2017.

- № 5. - С. 52-56. DOI:10.17116/rosakush201717552-56

28. Дюбкова, Т. П. Влияние табачного дыма на репродуктивное здоровье женщин / Т. П. Дюбкова // София. - 2017. - № 1. - С. 33-42.

29. Зенкина, В. Г. Факторы ангиогенеза при развитии физиологических и патологических процессов женской гонады / В. Г. Зенкина // Бюллетень сибирской

медицины. - 2016. - Т. 15, № 4. - С. 111-119. D0I:10.20538/1682-0363-2016-4-111-119

30. Зенкина, В. Г. Молекулярно-генетические механизмы организации и развития яичников / В. Г. Зенкина, О. А. Солодкова // Бюллетень сибирской медицины. - 2018. - Т. 17, № 2. - С. 133-142. D0I:10.20538/1682-0363-2018-2-133-142

31. Краснопольская, К. В. Влияние количественных параметров фолликулогенеза при контролируемой стимуляции яичников на эффективность ЭКО / К. В. Краснопольская, Т. А. Назаренко, В. М. Здановский, О. А. Анкина, Т. В. Бочарова // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23, № 3. - С. 55-61. DOI: 10.17116/repro201723355-61

32. Кузина, О. В. Значение инсулиноподобного и сосудисто-эндотелиального факторов роста в патогенезе синдрома поликистозных яичников (обзор литературы) / О. В. Кузина, Е. А. Соснова // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2019. - Т. 6, № 2. - С. 80-84. D0I:10.18821/2313-87262019-6-2-80-84.

33. Кумыкова, З. Х. Современные подходы к оценке и сохранению овариального резерва у девочек-подростков с преждевременной недостаточностью яичников / З. Х. Кумыкова, Е. В. Уварова, З. К. Батырова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2022. - Т. 18, № 3. - С. 34-45. DOI: 10.33029/1816-2134-202218-3-34-45

34. Кумыкова, З. Х. Интерпретация и значение определения антимюллерова гормона в практике гинеколога для несовершеннолетних / З. Х. Кумыкова, Е. В. Уварова, З. К. Батырова // Гинекология. - 2021. - Т. 23, № 3. - С. 231-235. D0I:10.26442/20795696.2021.3.200779

35. Кутузова, Л. А. Роль апоптоза в канцерогенезе / Л. А. Кутузова, К. С. Тончева // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 6. - С. 33.

36. Левкович, М. А. Дисбаланс продукции цитокинов при аменорее у девочек-подростков, с ожирением. В книге: Обмен веществ при адаптации и повреждении - дни клинической лабораторной диагностики на Дону / М. А.

Левкович, В. О. Андреева, К. Э. Хошаби // XIX Российская научно-практическая конференция с международным участием. - Ростов-на-Дону, 2020. - С. 30-32.

37. Луговая, А. В. Оценка эффективности Fas-опосредованного апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных сахарным диабетом первого типа / А. В. Луговая, Н. М. Калинина, В. Ф. Митрейкин, Ю. В. Эмануэль, Ю. П. Ковальчук, А. B. Артемова [и др.] // Медицинский алфавит. Серия «Современная лаборатория». - 2019. - Т. 3, № 22. - С. 26-32. DOI:10.33667/2078-5631-2019-3-22(397)-26-32

38. Луговая, А. В. Апоптоз и пролиферация Т-лимфоцитов периферической крови как альтернативные процессы в патогенезе сахарного диабета первого типа / А. В. Луговая, Н. М. Калинина, В. Ф. Митрейкин, Ю. П. Ковальчук, А. В. Артемова, Ю. Р. Белолипетская [и др.] // Медицинский алфавит. Серия «Современная лаборатория». - 2019. - Т. 1, № 4. - С. 16-20. DOI: 10.33667/2078-5631 -2019-1 -4(379)-16-20

39. Мелкозерова, О. А. Молекулярно-генетические предикторы и состояние овариального резерва при глубоком инфильтративном эндометриозе / О. А. Мелкозерова, Е. О. Окулова, А. А. Михельсон, Т. Б. Третьякова // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 11. - С. 175-186. D0I:10.18565/aig.2021.11.175-186

40. Миклишанская, С. В. Типы ожирения и их влияние на отдаленные исходы у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / С. В. Миклишанская, Н. А. Мазур // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18, № 2. - С. 125-131. DOI:10.14341/omet12367.

41. Набиева, К. Р. Локальные ангиогенные эффекты гормональной контрацепции: обзор литературы / К. Р. Набиева, В. А. Бурлев, Е. А. Межевитинова, Н. А. Ильясова // Гинекология. - 2019. - Т. 21, № 6. - С. 16-20. D0I:10.26442/20795696.2019.6.190684

42. Назаренко, Т. А. Стимуляция функции яичников / Т. А. Назаренко. - 5-е изд., доп. и перераб. - М.: МедПресс-Информ, 2015. - 288 с. - ISBN: 978-500030268-2

43. Овариальный резерв и фертильность: сложности XXI века. Рациональный подход к сохранению репродуктивного резерва как залог

фертильности и осознанного деторождения: информационное письмо /К. В. Войташевский, Х. Ю. Симоновская, С. А. Маклецова; под ред. В. Е. Радзинского. -М.: Медиабюро Статус презенс, 2015. - 24 с. - (Приложение к журналу Status Praesens, Проект информационно-образовательный №2 1). - ISBN: 987-5-905796-685.

44. Петеркова, В. А. К вопросу о новой классификации ожирения у детей и подростков / В. А. Петеркова, О. В. Васюкова // Проблемы эндокринологии. - 2015. - Т. 61, № 2. - С. 39-44. DOI: 10.14341/probl201561239-44

45. Петров, И. А. Тканевые и молекулярные основы фолликулогенеза. Механизмы раннего фолликулярного роста / И. А. Петров, М. Л. Дмитриева, О. А. Тихоновская, М. С. Петрова, С. В. Логвинов // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23, № 5. - С. 33-41. DOI: 10.17116/repro201723533-41

46. Петров, Ю. А. Преэклампсия и эклампсия: перспективные возможности диагностики и профилактики / Ю. А. Петров, А. Д. Купина // Акушерство и гинекология. - 2020. - №№ 2. - С. 94-60. D0I:10.24411/2686-7338-2020-10023

47. Плосконос, М. В. Патогенетическая роль ингибитора апоптоза sFas / М. В. Плосконос, А. А. Николаев // Врач - 2015. - № 5. - С. 16-19.

48. Путилина, М. В. Митохондриальная дисфункция / М. В. Путилина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2022. - Т. 122, №2 9. - С. 4853. DOI: 10.17116/j nevro202212209148.

49. Радивилко, А. С. Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности / А. С. Радивилко, Е. В. Григорьев, Д. Л. Шукевич, Г. П. Плотников // Анестезиология и реаниматология. - 2018. - № 6. - С. 15-21. DOI: 10.17116/anesthesiology20180611.

50. Рак, А. Я. Рецептор антимюллерова гормона II типа как потенциальная мишень для противоопухолевой терапии / А. Я. Рак, А. В. Трофимов, А. М. Ищенко // Биомедицинская химия. - 2019. - Т. 65, № 3. - С. 202-213. DOI: 10.18097/PBMC20196503202

51. Рак, А. Я. Динамика сывороточных уровней общего и биологически активного антимюллерова гормона у человека в различные периоды жизни / А. Я. Рак, А. В. Трофимов, А. В. Петров, Н. П. Горбунов, А. М. Ищенко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. - Т. 64, № 6. - С. 342-347. D0I:10.18821/0869-2084-2019-64-6-342-347.

52. Реброва, О. Ю. Статистический анализ количественных биомедицинских данных с использованием свободного программного обеспечения GraphPad QuickCalcs: учебное пособие (практикум) / О. Ю. Реброва. - М.: Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, 2021. - 60 с. - ISBN: 978-5-88458-538-6

53. Рева, И. В. Апоптоз и его роль в нарушении функций нейронов / И. В. Рева, Т. Т. Ямамото, И. А. Одинцова, С. Г. Мартыненко, Р. И. Тоторкулов, Г. А. Николаенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25497 (дата обращения: 16.08.2024). DOI:10.17513/spno.25497

54. Рымашевский, А. Н. Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у девочек подростков с нормогонадотропной олигоменореей / А. Н. Рымашевский, В. О. Андреева, А. Н. Латынин, Т. Л. Боташева, С. С. Андреева, А. В. Аперян [и др.] // Патент на изобретение №2740848. C1. Заявлено: 10.08.2020. Опубликовано: 21. 01. 2021. Бюллетень № 3. - 12 с.

55. Сахарова, Г. М. Эффективные воздействия при прекращении потребления табака: обзор литературы / Г. М. Сахарова, Н. С. Антонов, О. О. Салагай // Лечебное дело. - 2017. - № 4. - С. 57-65.

56. Согоян, Н. С. Роль антимюллерова гормона в репродуктивной системе женщин (обзор литературы) / Н. С. Согоян, И. Ф. Козаченко, Л. В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2017. - № 1. - С. 37-42. DOI:10.17116/repro201723137-42.

57. Соломатина, А. А. Ультразвуковые индикаторы овариального резерва при впервые выявленных и рецидивирующих эндометриоидных образованиях яичников / А. А. Соломатина, В. А. Стрыгина, И. З. Хамзин, Л. С. Булатова, Э. С.

Степанян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - Т. 17, № 4. - С. 4348. D0I:10.17116/ro sakush201717443-48

58. Уварова, Е. В. Опыт использования пролонгированного режима (24/4) комбинированных оральных контрацептивов у подростков с синдромом поликистозных яичников / Е. В. Уварова, Ю. П. Григоренко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2018. - № 1. - С. 45-52.

59. Уварова, Е. В. Проблема репродуктивного потенциала современных детей и подростков стоит остро / Е. В. Уварова // Эффективная фармакотерапия. -2019. - Том 15, № 26. - С. 6-7.

60. Указ Президента Российской Федерации от 21 июля 2020 г. № 474 «О национальных целях развития Российской Федерации на период до 2030 года». -Москва, Кремль. - 2020. - 3 с.

61. Фомина, М. М. Методы оценки состояния овариального резерва в пубертатном периоде у девочек, рожденных недоношенными (аналитический обзор) / М. М. Фомина, И. К. Богатова, О. Ю. Киселева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2015. - № 5. - С. 56-65.

62. Хамзин, И. З. Органосохраняющие операции у пациенток с доброкачественными образованиями яичников. Состояние овариального резерва при использовании современных методов гемостаза: дисс... канд. мед. наук: 14.01.01 - «акушерство и гинекология» / Хамзин Ильдар Закирович; [Место защиты: Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова]. - Москва, 2018. - 188 с.

63. Хащенко, Е. П. Клинико-диагностические особенности синдрома поликистозных яичников у подростков с учетом провоспалительных факторов и оксидативного стресса: дисс. канд. мед. наук: 14.01.01 - «акушерство и гинекология» / Хащенко Елена Петровна; [Место защиты: Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова]. - Москва, 2017. - 174 с.

64. Хомякова, Е. В. Факторы, регулирующие ангио/васкулогенез плаценты при осложненном течении беременности и родов / Е. В. Хомякова, М. М.

Зиганшина, О. Р. Баев // Акушерство и гинекология. - 2023. - № 9. - С. 12-21. D01:10.18565/aig.2023.149

65. Шагина, В. Н. Современный взгляд на синдром преждевременной недостаточности яичников / В. Н. Шагина, И. И. Блохина, И. С. Серов // Молодой ученый. - 2020. - № 37 (327). - С. 42-44. - URL: https://moluch.ru/archive/327/73602/ (дата обращения: 17.04.2023).

66. Aburima, A. Thrombospondin-1 promotes hemostasis through modulation of cAMP signaling in blood platelets / A. Aburima, M. Berger, B. E. J. Spurgeon, B. A. Webb, K. S. Wraith, M. Febbraio [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 137, № 5. - Р. 678-689. D0I:10.1182/blood.2020005382

67. Ahmadi, M. The effect of Melatonin on histological changes of ovary in induced polycystic ovary syndrome model in mice / M. Ahmadi, A. Rostamzadeh, F. Fathi, M. Mohammadi, M. J. Rezaie // Middle East Fertility Society Journal. - 2017. -Vol. 22. - Р. 255-259. D0I:10.1016/j.mefs.2017.03.009

68. Al-Qadhi, H. I. Effect of melatonin supplementation on serum LH level and BMI in women with polycystic ovarian syndrome / H. I. Al-Qadhi // J Pharm Sci Res. -2018. - Vol. 10, № 1. - Р. 1-4.

69. Althumairy, D. Glycoprotein G-protein Coupled Receptors in Disease: Luteinizing Hormone Receptors and Follicle Stimulating Hormone Receptors / D. Althumairy, X. Zhang, N. Baez, G. Barisas, D. A. Roess, G. R. Bousfield, D. C. Crans // Diseases. - 2020. - Vol. 8, № 3. - Р. 35. DOI: 10.3390/diseases8030035.

70. Andreeva, E. N. Melatonin status in obese patients with ovarian dysfunction at reproductive age / E. N. Andreeva, O. R. Grigoryan, Y. S. Absatarova, E. V. Sheremetyeva, R. K. Mikheev // Probl Endokrinol (Mosk). - 2022. - Vol. 68, № 1. - Р. 94-100. D0I:10.14341/probl12849.

71. Barbieri, R. L. Chapter 22 - Female Infertility. In Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology, 8th ed.; J. F. Strauss, R. L. Barbieri / Eds.; Elsevier: Philadelphia, PA, USA, 2019. - Р. 556-581. - ISBN: 978-0-323-47912-7

72. Bedenk, J. The role of anti-Müllerian hormone (AMH) in ovarian disease and infertility / J. Bedenk, E. Vrtacnik-Bokal, I. Virant-Klun // J Assist Reprod Genet. -2020. - Vol. 37, № 1. - P. 89-100. DOI:10.1007/s10815-019-01622-7.

73. Bhide, P. Biomarkers of ovarian reserve in childhood and adolescence: A systematic review / P. Bhide, J. Pundir, R. Homburg, G. Acharya // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2019. - Vol. 98, № 5. - P. 563-572. D0I:10.1111/aogs.13574.

74. Bhimwal, T. Understanding polycystic ovary syndrome in light of associated key genes / T. Bhimwal, P. A. Priyadarshani // Egypt J Med Hum Genet. - 2023. - Vol. 24, № 38. DOI: 10.1186/s43042-023-00418-w

75. Burlev, V. A. The inflammation stress: systemic angiogenesis, acute phase proteins and tissue destruction products in patients with chronic recurrent salpingoophoritis / V. A. Burlev // Russian Journal of Human Reproduction. - 2011. - № 5. - C. 25-32.

76. Caillon, H. Evaluation of sFlt1/PlGF ratio for predicting and improving clinical management of pre-eclampsia: Experience in a specialized perinatal care center / H. Caillon, C. Tardif, E. Dumontet, N. Winer, D. Masson // Annals of Laboratory Medicine. - 2018. - Vol. 38, № 2. - P. 95-101. D0I:10.3343/alm.2018.38.2.95.

77. Chau, K. Placental growth factor and pre-eclampsia / K .Chau, A. Hennessy, A. Makris // Journal of human hypertension. - 2017. - Vol. 31, № 12. - P. 782-786. D0I:10.1038/jhh.2017.61

78. Chen, Q. A Novel tRNA-Derived Fragment, tRFGlnCTG, Regulates Angiogenesis by Targeting Antxr1 mRNA / Q. Chen, L. Shen, T. Liao, Y Qiu, Y Lei, X. Wang [et al.] // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24, № 19. - P. 14552. DOI: 10.3390/ijms241914552.

79. Cheon, K. Y Expression of Müllerian-Inhibiting Substance/Anti-Müllerian Hormone Type II Receptor in the Human Theca Cells / K. Y Cheon, Y J. Chung, H. H. Cho, M. R. Kim, J. H. Cha, C. S. Kang [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2018. - Vol. 103, № 9. - P. 3376-3385. D0I:10.1210/jc.2018-00549.

80. Chulkov, V. S. Arterial hypertension in pregnant women: definition, classification, diagnosis, management tactics, prevention of complications /V. S. Chulkov // Cardiology: News. Opinions. Training. - 2016. - Vol. 3, № 10. - P. 34-42.

81. Dogan, N. U. Anti-Mullerian hormone is associated with extrauterine involvement and stage of disease in patients with endometrial cancer / N. U. Dogan, O. S. Kerimoglu, P. Karabagli, A. Pekin, S. A. Yilmaz, F. Incesu, C. Celik // J Obstet Gynaecol. - 2015. - Vol. 35, № 2. - P. 178-182. D01:10.3109/01443615.2014.941343.

82. Dumas, G. Mass-spectrometry analysis of the human pineal proteome during night and day and in autism / G. Dumas, H. Goubran-Botros, M. Matondo, C. Pagan, C. Boulegue, T. Chaze [et al.] // J Pineal Res. - 2021. - Vol. 70, № 3. - e12713. DOI: 10.1111/jpi.12713.

83. Fessler, D. M. T. Evolutionary determinants of polycystic ovary syndrome. Pt 2 / D. M. T. Fessler, B. Natterson-Horowitz, R. Azziz // Fertil Steril. - 2016. - Vol. 106, № 1. - P. 42-47. D0I:10.1016/j.fertnstert.2016.05.016.

84. Fu, Y X. Assessment of AntiMullerian Hormone and Anti-Mullerian Hormone Type II Receptor Variants in Women with Repeated Implantation Failures / Y X. Fu, H. M. Yang, X. E. OuYang, R. Hu, T. Hu, F. M. Wang // Reprod Sci. - 2021. - Vol. 28, № 2. - P. 406-415. DOI: 10.1007/s43032-020-00303-6.

85. Galli, G. Fas/CD95 Signaling Pathway in Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP)-Sensing Receptors / G. Galli, P. Vacher, B. Ryffel, P. Blanco, P. Legembre // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 9. - P. 1438. DOI:10.3390/cells11091438

86. Ganguly, R. TSP-1 (Thrombospondin-1) Deficiency Protects ApoE-/- Mice Against Leptin-Induced Atherosclerosis / R. Ganguly, S. Khanal, A. Mathias, S. Gupta, J. Lallo, S. Sahu [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2021. - Vol. 41, № 2. - P. 112-127. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314962.

87. Garrido, M. P. Angiogenesis in Gynecological Cancers: Role of Neurotrophins / M. P. Garrido, I. Torres, M. Vega, C. Romero // Front Oncol. - 2019. -Vol. 9. - P. 913. DOI:10.3389/fonc.2019.00913.

88. Gleicher, N. Reconsidering the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) / N. Gleicher, S. Darmon, P. Patrizio, D. H. Barad // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, № 7. -P. 1505. DOI: 10.3390/ biomedicines10071505

89. Gowkielewicz, M. Anti-Mullerian Hormone Type II Receptor Expression in Endometrial Cancer Tissue / M. Gowkielewicz, A. Lipka, M. Majewska, A .Piotrowska, M. Szadurska-Noga, J. J. Nowakowski [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 10. - P. 2312. D0I:10.3390/cells9102312.

90. Gutierrez, L. S. Thrombospondin 1 in Metabolic Diseases / L. S. Gutierrez, J. Gutierrez // Front. Endocrinol. - 2021. - Vol. 12. - P. 638536. D0I:10.33 89/fendo .2021.638536

91. Ishizuka, B. Current Understanding of the Etiology, Symptomatology, and Treatment Options in Premature Ovarian Insufficiency (POI) / B. Ishizuka // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol. 12, № 12. - P. 626-924. D0I:10.33 89/fendo .2021.626924.

92. Ivanets, T. Yu. Diagnostic value of placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase-1 determination as pre-eclampsia markers / T. Yu. Ivanets, M. L. Alekseeva, N. E. Can, V. L. Tyutyunnik, E. U. Amiraslanov, D. M. Nasonova [et al.] // Reproduction problems. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 129-133. D0I:10.17116/repro2015214129-133.

93. Karlsson, T. Time-dependent effects of oral contraceptive use on breast, ovarian, and endometrial cancers / T. Karlsson, T. Johansson, J. Hoglund, W. E. Ek, A. Johansson // Cancer Res. - 2021. - Vol. 81, № 4. - P. 1153-1162. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2476.

94. de Kat A. C. Role of AMH in Prediction of Menopause / A. C. de Kat, F. J. M. Broekmans, C. B. Lambalk // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol. 12. - P. 733-731. D0I:10.3389/fendo.2021.733731.

95. Klein, E. Influence of the sFlt-1/PlGF ratio on clinical decision-making in women with suspected preeclampsia / E. Klein, D. Schlembach, A. Ramoni, E. Langer, F. Bahlmann, S. Grill [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 5. - P. 0156013. DOI: 10.1371/journal.pone.0156013.

96. Laurent, M. R. Sex hormone-binding globulin regulation of androgen bioactivity in vivo: validation of the free hormone hypothesis / M. R. Laurent, G. L. Hammond, M. Blokland, F. Jardí, L. Antonio, V. Dubois [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 35539. DOI: 10.1038/srep35539

97. Li, C. Melatonin promotes the proliferation of GC-1 spg cells by inducing metallothionein-2 expression through ERK1/2 signaling pathway activation / C. Li, X. Zhu, S. Chen, L. Sun, X. Zhou // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 39. - P. 65627-65641. DOI: 10.18632/oncotarget.20019

98. Liu, H. N. MiR-93 inhibits trophoblast cell proliferation and promotes cell apoptosis by targeting BCL2L2 in recurrent spontaneous abortion / H. N. Liu, X. M. Tang, X. Q. Wang, J. Gao, N. Li, Y. Y Wang [et al.] // Reprod Sci. - 2020. - Vol. 27, № 1. - P. 152-162. DOI:10.1007/ s43032-019-00003-w

99. Liu, L. Diagnostic and prognostic utility of plasma thrombospondin-1 levels in traumatic brain injury / L. Liu, R. Huang, C. Fan, X. Chen // Eur J Trauma Emerg Surg.

- 2024. - Vol. 50, № 5. - P. 2229-2237. DOI: 10.1007/s00068-024-02605-9

100. Lopes-Coelho, F. A Metabolic Signature to Monitor Endothelial Cell Differentiation, Activation, and Vascular Organization / F. Lopes-Coelho, F. Martins, A. Hipólito, S. V. Conde, S .A. Pereira, L. G. Gonfalves, J. Serpa // Biomedicines. - 2022.

- Vol. 10, № 9. - P. 2293. DOI:10.3390/biomedicines10092293.

101. Madison, T. O. AMH is Higher Across the Menstrual Cycle in Early Postmenarchal Girls than in Ovulatory Women / T. O. Madison, C. Lauren, J. A. McGrath, T. Kangarloo, J. M. Adams, P. M. Sluss [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2020. - Vol. 105, № 4. - P. 1762-1771. DOI:10.1210/clinem/dgaa059.

102. Martinez-Fabregas, J. Kinetics of cytokine receptor trafficking determine signaling and functional selectivity / J. Martinez-Fabregas, S. Wilmes, L. Wang, M. Hafer, E. Pohler, J. Lokau [et al.] // Elife, 2019. - Vol. 8. - P. 49314. DOI:10.7554/eLife.49314.

103. McLennan, I. S. Anti-Müllerian hormone is a gonadal cytokine with two circulating forms and cryptic actions / I. S. McLennan, M. W. Pankhurst // J. Endocrinol.

- 2015. - Vol. 226, № 3. - P. 45-57. DOI:10.1530/JOE-15-0206.

104. Mclucas, B. Anti Mullerian hormone levels before and after uterine artery embolization: A preliminary report / B. Mclucas, W. D. Voorhees 3rd, K. J. C. Chua // Minim Invasive Ther Allied Technol. - 2015. - Vol. 24, № 4. - P. 242-245. D01:10.3109/13645706.2015.1012084

105. Megha, K. B. Significance of Melatonin in the Regulation of Circadian Rhythms and Disease Management / K. B. Megha, A. Arathi, S. Shikha, R. Alka, P. Ramya, P. V. Mohanan // Mol Neurobiol. - 2024. - Vol. 61, № 8. - P. 5541-5571. D0I:10.1007/s12035024-03915-0

106. Messina, M. F. Inhibin B. in adolescents and young adults with Turner syndrome / M. F. Messina, T. Aversa, G. Salzano, D. Costanzo, C. Sferlazzas, S. Mirabelli [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 28, № 11-12. - P. 1209-1214. D0I:10.1515/jpem-20140229.

107. Mojaverrostami S., The role of melatonin in polycystic ovary syndrome: A review / S. Mojaverrostami, N. Asghari, M. Khamisabadi, H. Heidari Khoei // J Reprod BioMed. - 2019. - Vol. 17, № 12. - P. 865-882. D0I:10.18502/ijrm.v17i12.5789

108. Monniaux, D. Folliculogenesis / D. Monniaux, V. Cadoret, F. Clément, R. Dalbies-Tran, S. Elis, S. Fabre [et al.] / In: Ilpo Huhtaniemi and Luciano Marti, (Eds.) / Encyclopedia of Endocrine Diseases, Second Edition. - Oxford: Academic Press, 2019.

- Vol. 2. - P. 377-398. D0I:10.1016/B978-0-12-812199-3.64550-4.

109. Munro, M. G. Practical aspects of the two FIGO systems for management of abnormal uterine bleeding in the reproductive years / M. G. Munro // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2017. - Vol. 40. - P. 3-22. D0I:10.1016/j.bpobgyn.2016.09.011

110. Narayan, P. In Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology (Eighth Edition), Chapter 2 - Gonadotropin Hormones and Their Receptors / P. Narayan, A. Ulloa-Aguirre, J. A. Dias / Editor(s): Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri // Elsevier, 2019. - P. 25-57.

- ISBN: 978-0-323-47912-7.

111. Ozaltin, S. Are antral follicle count and serum anti-Mullerian hormone level, as reliable markers of ovarian reserve, affected by UV radiation? / S. Ozaltin, H. G. Celik, E. Kar, A. K. Baran, K. Uzun, M. Naki // Gynecological Endocrinology . - 2022. - Vol. 38, № 8. - P. 639-643. DOI:10.1080/09513590.2022.2087217

112. Pankhurst, M. W. Relative levels of the proprotein and cleavage-activated form of circulating human antiMüllerian hormone are sexually dimorphic and variable during the life cycle / M. W. Pankhurst, Y H. Chong, I. S. McLennan // Physiol. Rep. -2016. - Vol. 4, № 9. - P. 12783. DOI: 10.14814/phy2.12783

113. Pekel, A. Changes of sFas and sFasL, oxidative stress markers in serum and follicular fluid of patients undergoing IVF / A. Pekel, A. Gonenf, N. O. Turhan, H. Kafali // J Assist Reprod Genet. - 2015. - Vol. 32, № 2. - P. 233-241. D01:10.1007/s10815-0140396-8

114. Peña, A. S. Adolescent polycystic ovary syndrome according to the international evidence-based guideline / A. S. Peña, S. F. Witchel, K. M. Hoeger, S. E. Oberfield, M. G. Vogiatzi, M. Misso [et al.] // BMC Med. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 72. DOI: 10.1186/s12916-020-01516-x

115. Perelló, J. Heavy Menstrual Bleeding Visual Analog Scale, an Easy-to-Use Tool for Excessive Menstrual Blood Loss That Interferes with Quality-of-Life Screening in Clinical Practice / J. Perelló, P. Pujol, M. Pérez, M Artés, J. Calaf // Womens Health Rep (New Rochelle). - 2022. - Vol. 3, № 1. - P. 483-490. D0I:10.1089/whr.2021.0139

116. Pierre, A. Most Cleaved Anti-Müllerian Hormone Binds Its Receptor in Human Follicular Fluid but Little Is Competent in Serum / A. Pierre, C. Racine, R. A. Rey, R. Fanchin, J. Taieb, J. Cohen-Tannoudji [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2016. - Vol. 101, № 12. - P. 4618-4627. D0I:10.1210/jc.2016-1742

117. Reddy, L. V. K. Recent Approaches for Angiogenesis in Search of Successful Tissue Engineering and Regeneration / L. V. K. Reddy, D. Murugan, M. Mullick, E. T. Begum Moghal, D. Sen // Curr Stem Cell Res Ther. - 2020. - Vol. 15, № 2. - P. 111-134. D0I:10.2174/1574888X14666191104151928

118. Regan, S. L. P. Involvement of Bone Morphogenetic Proteins (BMP) in the Regulation of Ovarian Function / S. L. P. Regan, P. G. Knight, J. L. Yovich, Y Leung, F. Arfuso, A. & Dharmarajan // Ovarian Cycle. - 2018. - Vol. 107. - P. 227-261. DOI:10.1016/bs.vh.2018.01.015

119. Roh, E. Y Single nucleotide polymorphisms in the TGF-01 gene are associated with polycystic ovary syndrome susceptibility and characteristics: a study in

Korean women / E. Y Roh, J. H. Yoon, E. Y Song, J. J. Kim, K. R. Hwang, S. H. Seo [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2017. - Vol. 34, № 1. - P. 139-147. DOI:10.1007/s10815-016-0824-z

120. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored consensus workshop group 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 41-47. DOI: 10.1093/humrep/deh098

121. Russell, N. Clinical Utilities of Anti-Müllerian / N. Russell, A. Gilmore, W. E. Roudebush // J Clin Med. - 2022. - Vol. 11, № 23. P. 7209. D0I:10.3390/jcm11237209

122. Sadeghi, H. M. Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review of Pathogenesis, Management, and Drug Repurposing / H. M. Sadeghi, I. Adeli, D. Calina, A. O. Docea, T. Mousavi, M. Daniali [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, № 2. -P. 583. DOI: 10.3390/ijms23020583

123. Saxena, A. Efficacy of optimal nutraceutical combination in treating PCOS characteristics: an in-silico assessment / A. Saxena, M. Sherkane, R. Bhoite, M. P. Sadananda, V. Satyavrat, V. Kareenhalli // BMC Endocr Disord. - 2024. - Vol. 24, № 1. - P. 44. DOI:10.1186/s12902-024-01571-y

124. Shiverick, K. T. Cigarette Smoking and Reproductive and Developmental Toxicity. Reproductive and Developmental Toxicology (second edition). - Chapter 25 / K. T. Shiverick. - 2017. - P. 447-463. DOI:10.1016/B978-0-12-804239-7.00025-1

125. Siddiqui, S. A brief insight into the etiology, genetics, and immunology of polycystic ovarian syndrome (PCOS) / S. Siddiqui, S. Mateen, R. Ahmad, S. Moin // J Assist Reprod Genet. - 2022. - Vol. 39, № 11. - P. 2439-2473. DOI:10.1007/s10815-022-02625-7

126. Sidorova, I. S. Results of a confidential audit of maternal mortality from preeclampsia and eclampsia in Russia in 2017-2018 / I. S. Sidorova, N. A. Nikitina, E. V. Guseva // Obstetrics and Gynecology. - 2020. - № 1. - P. 119-127. DOI: 10.18565/aig.2020.1.119-127

127. Singh, M. Melatonin: functions and ligands / M. Singh, H. R. Jadhav // Drug Discovery Today. - 2014. - Vol. 19, № 9. - P. 1410-1418. DOI:10.1016/j.drudis.2014.04.014

128. Singh, S. Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Current Management, and Future Therapeutics / S. Singh, N. Pal, S. Shubham, D.K. Sarma, V. Verma, F. Marotta, M. Kumar // J. Clin. Med. - 2023. - Vol. 12, № 4. - P. 1454. DOI: 10.3390/jcm12041454

129. Sonigo, C. Anti-Müllerian Hormone in Fertility Preservation: Clinical and Therapeutic Applications / C. Sonigo, I. Beau, N. Binart, M. Grynberg // Clin Med Insights Reprod Health. - 2019. - Vol. 13. - P. 1179558119854755. DOI:10.1177/1179558119854755

130. Stepan, H. Implementation of the sFlt 1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre eclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice / H. Stepan, I. Herraiz, D. Schlembach, S. Verlohren, S. Brennecke, F. Chantraine [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2015. - Vol. 45, № 3. - P. 241-246. DOI: 10.1002/uog.14799

131. Strauss, J. Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 8th Edition / J. Strauss, R. Barbieri, A. Gargiulo. - Elsevier, 2019. - 1369 p. - ISBN: 978-0-323-47912-7

132. Tal, R. Ovarian reserve testing: a user's guide / R. Tal, D. B. Seifer // Am J Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 217, № 2. - P. 129-140. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.02.027

133. Tan, W. MiR-93- 5p promotes granulosa cell apoptosis and ferroptosis by the NF-kB signaling pathway in polycystic ovary syndrome / W. Tan, F. Dai, D. Yang, Z. Deng, R. Gu, X. Zhao, Y. Cheng // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 967151. DOI:10.33 89/fimmu.2022.967151

134. Teede, H. J. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. International PCOS Network / H. J. Teede, M. L. Misso, M. F. Costello, A. Dokras, J. Laven, L. Moran [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2018. - Vol. 89, № 3. - P. 251-268. DOI:10.1111/cen.13795

135. Tencer, J. Serum Inhibin B Concentration as a Predictor of Age at First Menstruation in Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty / J. Tencer, P. Lemaire, S. Brailly-Tabard, R. Brauner // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 12. - P. 02058. DOI: 10.1371/journal.pone.0205810.

136. Walecka-Kapica, E. Melatonin and female hormone secretion in postmenopausal overweight women / E. Walecka-Kapica, J. Chojnacki, A. St^pien, P. Wachowska-Kelly, G. Klupinska, C. Chojnacki // Int J Mol Sci. - 2015. - Vol. 16, № 1.

- P. 1030-1042. DOI:10.3390/ijms16011030.

137. Warzecha, D. Anti-Mullerian hormone - a marker of upcoming menopause or a questionable guesswork? / D. Warzecha, I. Szymusik, B. Pietrzak, M. Wielgos // Neuro Endocrinol Lett. - 2017. - Vol. 38, № 2. - P. 75-82.

138. Welt, C. K., Barbieri R. L. Causes of primary amenorrhea / In Martin KA (Ed.), UpToDate. URL: https://www.uptodate.com/contents/causes-of-primary-amenorrhea (Retrieved January 22, 2021, from).

139. Yamada, A. Dual Role of Fas/FasL-Mediated Signal in Peripheral Immune Tolerance / A. Yamada, R. Arakaki, M. Saito, Y. Kudo, N. & Ishimaru // Frontiers in Immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 403. DOI:10.3389/fimmu.2017.00403

140. Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. - J. Strauss, R. Barbieri. - 8th edition. - 2019. - 1369 p. -ISBN: 978-0-323-47912-7

141. Yelamanchi, S. D. Characterization of human pineal gland proteome / S. D. Yelamanchi, M. Kumar, A. K. Madugundu, L. Gopalakrishnan // Molecular BioSystems.

- 2016. - Vol. 12, № 12. - P. 3622-3633. DOI:10.1039/c6mb00507a.

142. Zhu, M. Restoring placental growth factor-soluble fms-like tyrosine kinase-1 balance reverses vascular hyper-reactivity and hypertension in pregnancy / M. Zhu, Z. Ren, J. S. Possomato-Vieira, R. A. Khalil // The American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P. 505521. DOI: 10.1152/ajpregu.00137.2016

143. Zhu, J. Chronological age vs biological age: a retrospective analysis on age-specific serum anti-Mullerian hormone levels for 3280 females in reproductive center

clinic / J. Zhu, T. Li, W. Xing, H. Lin, J. Ou // Gynecol Endocrinol. - 2018. - Vol. 34, № 10. - P. 890-894. DOI: 10.1080/09513590.2018.1462317

144. Zheng, M. X. Anti-Mullerian hormone gene polymorphism is associated with androgen levels in Chinese polycystic ovary syndrome patients with insulin resistance / M. X. Zheng, Y. Li, R. Hu, F. M. Wang, X. M. Zhang, B. Guan // J Assist Reprod Genet. - 2016. - Vol. 33, № 2. - P. 199-205. D0I:10.1007/s10815-015-0641-9