Органические комплексы тиазиновых и акридиновых красителей с лекарственными препаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Понеделькина, Ирина Юрьевна

• Понеделькина, Ирина Юрьевна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Понеделькина, Ирина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Свойства и применение тиазиновых красителей.

1.1.1. Физико-химические свойства тиазиновых красителей в водных растворах.

1.1.2. Комплексы тиазиновых красителей с биомолекулами и «органическими анионами»

1.2. Акридиновые красители, свойства и применение

1.3. Модификация поверхности биологических и синтетических полимерных материалов

1.3.1. Способы повышения тромборезистентности материалов

1.3.2. Способы модификации биоматериалов с помощью антимикробных препаратов.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Получение и спектрофотометрическое исследование комплексов метиленового синего и этакридина в равновесных условиях

2.2. Получение комплексов красителей в неравновесных условиях. Установление состава и исследование свойств.

2.3. Модификация гепарина 5-аминосалициловой кислотой

2.4. Иммобилизация комплексов красителей с лекарственными препаратами на поверхности биологических тканей. Новые медицинские технологии

2.4.1. Комплексы тиазиновых и акридиновых красителей с гепарином

2.4.2. Комплексы метиленового синего с салицилатами

2.4.3. Органические комплексы метиленового синего с цефалоспориновыми антибиотиками.

2.4.4. Применение комплексов этакридина с салицилатами и цефалоспоринами.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Количественное определение гепарина, комплексно связанного с красителем и поверхностью соединительной ткани

3.2. Количественное определение салициловой и ацетилсалициловой кислот в составе комплексов

3.3. Формирование комплексов красителей с лекарственными препаратами на поверхности биологических тканей

3.4. Получение материалов с антимикробными свойствами

3.5. Определение состава и растворимости комплексов этакридина

3.6. Определение антибиотика цефазолина в составе комплексов с красителями

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Органические комплексы тиазиновых и акридиновых красителей с лекарственными препаратами»

Актуальность темы. Иммобилизация биологически активных органических соединений на поверхности различных биоматериалов при помощи ковалентного или комплексного связывания с матрицей, чаще всего полимерной, является одним из современных и перспективных направлений при разработке лекарственных препаратов и изделий для медицины. При этом достигается снижение токсичности, увеличение длительности действия лекарственных средств, а также обеспечивается более эффективная их «доставка» к органам-мишеням.

Ковалентная связь между матрицей и биологически активным соединением осуществляется, как правило, с помощью различных сшивающих реагентов, например, диаминов, глутарового диальдегида, эпоксисоединений, карбодиимидов и дигидразидов карбоновых кислот. Анализ химических методов и реагентов, применяющихся для модификации полимерной поверхности, показывает, что их набор является достаточно разнообразным, но практически неприемлемым для фиксации лекарственных веществ на поверхности живых тканей. По этой причине представляется актуальным поиск и изучение свойств относительно безопасных для организма соединений из класса катионных красителей, при помощи которых возможно эффективное закрепление некоторых лекарственных препаратов на поверхности органов и тканей человека и животных.

В связи с этим целью настоящей работы является получение органических комплексов катионных красителей метилецового синего и 2-этокси-6,9-диаминоакридина (риванола или этакридина) с некоторыми лекарственными препаратами и разработка новых технологий их фиксации на поверхности различных биоматериалов.

Научная новизна. Получены органические комплексы красителей метиленового синего и этакридина с некоторыми биологически активными 5 веществами, а именно: с антикоагулянтом гепарином, противовоспалительными препаратами - салицилатом натрия и ацетилсалициловой кислотой, а также с антибиотиками цефалоспоринового ряда. Изучены состав, структура и свойства этих комплексов, а также способы их фиксации на поверхности соединительной ткани человека и животных с целью создания эффективной локальной концентрации соответствующих лекарств в зоне хирургической операции.

Впервые получен и охарактеризован полимерный амид, синтезированный реакцией гепарина с 5-аминосалициловой кислотой, который обладает антикоагулянтным и противовоспалительным действием. Последний способен также образовывать прочные комплексы с катионными красителями.

Практическое значение работы заключается в том, что на основе органических комплексов красителей метиленового синего (МС) и этакридина с различными лекарственными препаратами разработаны Новые медицинские технологии в сосудистой и абдоминальной хирургии. Получен новый лекарственный препарат, синтезированный из гепарина и 5-аминосалициловой кислоты полимерный амид с антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами. Разработаны методики фиксации лекарственных средств с помощью катионных красителей на поверхности соединительной ткани человека и животных.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Понеделькина, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Получены органические комплексы состава 1:1 красителей метиленового синего и 2-этокси-6,9-диаминоакридина (этакридина) с бензоатом натрия, салицилатами и антибиотиками цефазолином, цефоперазоном и солютизоном, изучены их физико-химические свойства.

2. Определены значения растворимости полученных комплексов метиленового синего и этакридина с лекарственными препаратами в физиологическом растворе при 37°С.

3. Независимо от природы аниона, входящего в состав комплексов с метиленовым синим, полученные соединения имеют свойство образовывать в водных растворах ассоциаты. Спектрофотометрически оценены значения константы устойчивости комплексов метиленового синего с салицилатами, антибиотиками цефазолином и солютизоном.

4. Осуществлена схема химической модификации гепарина 5-аминосалициловой кислотой. Показано, что реакция между аминогруппами 5-АСК и карбоксильными группами полисахарида с участием водорастворимого 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида происходит с образованием амидной связи и высокой степенью превращения карбоксильных групп гепарина. Установлена структура полученного соединения.

5. Найдено, что количество гепарина, комплексно связанного с тиазиновыми или акридиновыми красителями и поверхностью биоматериала, зависит от агрегационных свойств красителей, вида биоматериала и пропорционально времени контакта красителей с поверхностью.

6. Синтезированные в данной диссертационной работе органические комплексы тиазиновых и акридиновых красителей с лекарственными препаратами успешно прошли фармакологические и ^клинические испытания и используются

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Понеделькина, Ирина Юрьевна, 2000 год

1. Граменицкий Е.М. Прижизненная окраска клеток и тканей - JL: Гос. изд. мед. лит., 1963. - 151 С.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 1.543 С.-Т. 2.-590 С.

3. Ашмарин П.А. Метиленовый синий как аналог окислительного фермента //Рус. физиолог, журнал. 1921. -№ 4. - С. 171-191.

4. Сазыкин Ю.О. О взаимодействии антибиотиков неомициновой группы с метиленовой синью и о невозможности использования метода Тунберга для изучения действия неомицинов на дегидразы бактерий / Антибиотики. 1959.-Т. 4,-№4.-С. 96-99.

5. Колодин A.B. О сочетанном влиянии пенициллина и метиленовой синьки на стафилококковые инфекции / Современные методы исследований. Вып. 1,-Томск, 1968,- С. 109-119.

6. Гавва Л.Н., Игнатов В.В., Панасенко В.И. Влияние метиленового синего на поверхностные структуры клеток золотистого стафилококка / В кн. Стафилококковые инфекции и персистенция микроорганизмов. М. -1980.-С. 7-8.

7. Лесовой В. С. Чувствительность возбудителей некоторых глубоких микозов к метиленовому синему / Тр. Волгогр. мед. инст. 1971. - Т. 24. - С. 601-602.

8. Досычев Е.А., Меркулова Т.Б. Об эффективности лечения чешуйчатого лишая хлористым аммонием и метиленовой синью // Врачебное дело. -1973.-№1,-С. 121-123.

9. Бункус P.M. О фотодинамическом действии метиленовой сини на токсины возбудителей газовой гангрены / Тр. Иркутск, инст. эпидемиологии и гигиены. Иркутск, 1960. - № 5. - С. 163-167.

10. Блинова М.И. Инактивация вируса клещевого энцефалита фото динамическим действием метиленового синего // Вопросы вирусологии. 1962. - № 1.-С. 59-62.

11. Корецкая JI.C. Фото динамическое действие метиленовой сини на патогенные бактерии кишечной группы, измененные под влиянием бактериофага / Тез. докл. I научн. конф. Таджик, биохим. общ. Душанбе, 1962. -С.11-13.

12. Munns R.K., Holland D.C., Roybal J.E. et al. Liquid chromatografic determination of methylene blue and its metabolites in milk // J. AO AC Int. 1992. -V.75.-№5.-P. 796-800.

13. Jlynna X. Основы гистохимии M.: Мир, 1980. - 343 С.

14. Кононский А.И. Гистохимия Киев: Вища школа, 1976. - 278 С.

15. Bergmann К., O'Konski С.Т. A spectroscopic study of methylene blue monomer, dimer, and complexes with montmorillonite // J. Phys. Chem. 1963. - V. 67.-N10.-P. 2169-2177.

16. Mukeree P., Ghosh A.K. The "isoextraction" method and the study of the self-association of methylene blue in aqueous solution // JACS. 1970. - V. 92. - N 22. - P. 6403-6407.

17. Ghosh A.K., Mukeree P. Multiple association equilibria in the self association of methylene blue and other dyes // JACS. 1970. - V. 92. - N 22. - P. 64086412.

18. Ghosh A.K., Mukeree P. Ionic strength effects on the activity coefficient of methylene blue and its self-association // JACS. 1970. - V. 92. - N 22. - P. 6413-6415.

19. Mukeree P., Ghosh A.K. Thermodynamic aspects of the self-association and hydrophobic bonding of methylene blue. A model system for stacking interactions // JACS. 1970. - V. 92. - N 22. - P. 6419-6424.

20. Акбарова Д.М., Левшин JI.B. Влияние структуры молекул красителей на спектроскопические проявления их ассоциации // Ж. прикл. спектроскопии. 1969. - Т. 10. -№ 2. - С. 269-275.

21. Looyahdeh F., Moore J.S., Phillips G.O. Polyanions and their complexes. Part 9. Binding affinities of inorganic ions to heparin // J. Chem. Soc. Perkin II. -1974.-P. 1468-1471.

22. Lawton J.B., Phillips G.O. Polyanions and their complexes. Part 10. Mechanism of dye binding to chemically different sites // J. Chem. Soc. Perkin II. -1977.-P. 38-44.

23. Smith P.K., Mallia A.K., Hermanson G.T. Colorimetric method for the assay of heparin content in immobilizied heparin preparations // Anal. Biochem. -1980.-V. 109.-P. 466-473.

24. Яжебински Дж., Тонска С. О некоторых комплексных соединениях гепарина. IV. Гравиметрическое и колориметрическое определения мукополи-сахарида в виде комплексов с некоторыми красителями // Acta pol. pharm. 1986. - Т. 43. - № 5. - С. 454-460.

25. Enescu М., Lindqvist L. Excited state deactivation mechanism in methylene blue - nucleotide complexes: A picosecond trasient absorption study // J. Phys. Chem. - 1995. - V. 99.-N 20. - P. 8405-8411.

26. Tuite E., Kelly J.M. Beddard G.S., Reid G.S. Femtosecond deactivation of thionine singlet states by mononucleotides and polynucleotides // Chem. Phys. Lett. 1994. - V. 226. - N 5-6. - P. 517-524.

27. Bellin J.S., Yankus C.A. Effects of photodynamic degradation on the viscosity of deoxyribonucleic acid // Biochim. et biophys. acta. 1966. - V. 112. - N 2. -P. 363-371.

28. Jockusch S., Lee D., Turro N.J., Leonard E.F. Photoinduced inactivation of viruses: adsorbtion of methylene blue, thionine and thiopyronine on Qp bacteriophage // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1996. - V. 93. - N 15. - P. 7446-7451.

29. Saitow F. Nakaoka G. Photodynamic action of methylene blue on the Paramecium membrane // Photochem. And Photobiol. 1996. - V.63. - N 6. - P. 868873.

30. Способ получения лекарственного препарата для фотохимиотерапевтиче-ского лечения опухолей мочевого пузыря / Пат. ГДР N 272033.

31. Способ получения лекарственных средств для тепловой обработки опухолевых тканей / Пат. ГДР 259351.32. Яп. заявка 3.1 146829.

32. Tuite Е., Norden В. Sequence specific interactions of methylene blue with polynucleotides and DNA. A spectroscopic study // J. Amer. Chem. Soc. -1994. - V. 116. - N 17. - P. 7548-7556.

33. Fujimoto B.S., Clendenning J.B., Delrow J.J. et al. Fluorecence and photo-bleaching studies of methylene blue binding to DNA // J. Phys. Chem. 1994. -V.98.-N. 26.-P. 6633-6643.

34. Touitou E., Fishen P. Prevention of molecular self-association by sodium salicylate: effect on methylene blue. // J. Pharm. Sci. 1986. - V.75.-N. 4.

35. Hamai S. Complex formation in cationic dye-organic anion systems in aqueuos solutions // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. - V. 58. - N 7. - P. 2099-2106

36. Зеленин A.B. Взаимодействие аминопроизводных акридина с клеткой. -М.:Наука. 1971. - С. 231.

37. Diakun G.P., Edwards Н.Е., Allen J.C., Phillips G.O., Cundall R.B. A simple purpose-built fluorimeter for the titrimetric assay of glycosaminoglycans // Anal. Biochem. 1979. - V. 94. - P. 378-382.

38. Хачатуров E.H., Смирнова E.A. Применение риванола-БОг для цитофлуорометрии ДНК // Изв. АН СССР, сер. биол. 1966. - N 6. - С. 900-904.

39. Русанов В.М., Скобелев Л.И. Фракционирование белков плазмы в производстве препаратов крови М.: Медицина. - 1983. - 224 С.

40. Тукачинский С.Е., Моисеева В.П. Связывание риванола с сывороточными белками // Биохимия. 1961. - Т. 26. -N 1. - С. 120-125.

41. Шараев П.Н., Иванов В.Г. и др. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани // Инф. письмо. Ижевск,-1980.-С. 15.

42. Tatibouet A, Demeunynsk M., Lhomme J. Synthesis of polyfunkctionalezed Troger's Base analogs derived from ethacridine (6,9-diamino-2-ethoxyacridine) // Synth. Commun. 1996. - V. 26. -N 23. - P. 4375-4395.

43. Бармин Д.А., Гончаренко С.Б., Сернов JI.H. Антигипоксическая активность производных 9-аминоакридина. Тез. докл. // 3 Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». Москва, 1996. - Сборник докл. - С. 9.

44. Carrington S., Qarawi М.А., Moss S., Pouton C.W., Blagbrough I.S. // 9-Aminoacridine-spermine conjugates are cytotoxic against murine melanoma cells // J. Pharm. and Pharmacol. 1997. - V. 49. - N 4 - C. 102.

45. Лакин K.M. Современные антитромботические средства (обзор) // Хим,-фарм. журн. 1985. - № 10 - С. 1180-1192.

46. Kitamoto G., Tomita М., Kiyama S. et al. Antithrombotic mechanisms of urokinase immobilized polyurethane // Thromb. Haemostasis. 1991. - V. 65. - N l.-P. 73-75.50. PCT 90 00,343.51. PCT 89 10,377.

47. Барбараш Л.С., Барбараш Н.А., Журавлева И.Ю. Биопротезы клапанов сердца Кемерово, 1995. - 399 С.

48. Лакин К.М., Балуда В.П. Фармакологическая регуляция жидкого состояния крови / Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука, 1981. - С. 456-460.

49. Новикова С.П., Немец Е.А., Беломестная З.М. Способ повышения тромборезистентности полимерных материалов / А. С. 1391652 (СССР).

50. Allen В.Т., Sparks R.E. // J. Surg. Res. 1984. - V. 36. -N 1. - P. 80-88.

51. Ленковски Ф., Нейринк Н.Г., Глезер С.В. Применение ацетилсалициловой кислоты при ИБС. // Терапевтич. Архив. 1996. -N. 8. - С. 79-83.

52. Бычков С.М. Новые данные о гепарине (обзор) // Вопр. мед. химии. -1981. Т. 27. - N 6. - С. 726-735.

53. Панов В.П., Овсепян A.M. Физико-химическое изучение гепарина (обзор) // Хим.-фарм. журнал. 1979. - N 12. - С. 72-86.

54. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры М.: Химия.-1986.-293 С.

55. Валуев Л.И. Гепаринсодержащие полимерные материалы // Итоги науки и техники. Сер.: Химия и технология высокомолекулярных соединений. -М.: ВИНИТИ, 1981.-Т. 16.-С. 168-210.

56. Жозефович М., Жозефович Ж. Гепаринсодержащие и гепариноподобные полимеры // Журн. Всесоз. хим. общ. им. Д.И. Менделеева. 1985. - Т. XXX,-N4.-С. 410-419.

57. Davidson G.W.R., Peppas N.A., Tornhill J.A., Ash S.R. Assesment of biomaterials as components of a reciprocating dialyser during canine dialysis // Biomaterials. 1984. - V. 5. - N 4. - P. 227-233.

58. Neenan T.X., Allock H.R. Synthesis of the polyorganophosphazene with heparin // Biomaterials. 1982. - V. 3. - N 2. - P. 78-80.

59. Basmadjian D., Sefton M.V. Relationship between release rate and surface concentration for heparinized materials // J. Biomed. Mater. Res. 1983. - V. 17. - N 3. - P. 509-518.

60. Cholakis X., Sefton M.V. Chemical fixation of heparin in heparin-PVA complex // Amer. Chem. Soc. Polym. Preprints. 1983. - V. 24. - N 1. - P. 15-19.

61. Evangelista R.A., Sefton M.V. Coating of two polyetherpolyurethanes and polyethylene with a heparin-poly(vinylalconol). // Biomaterials. 1986. - V. 7. -Nl.-P. 206-211.

62. Labbare D., Lindon J., Silane J.W. et al. Synthesis and properties of covalently bound heparin surfaces // Adv. Biomater. 1982. - V. 3. - P. 475-480.

63. Tanzawa H., Mori Y., Harumiya N. Et al. Preparation and evaluation of a new athrombogenic heparinized hydrofilic polymer for use in cardiovascular system // ASAIO Trans. 1973. - V. 19. - P. 188-194.

64. Полимеры медицинского назначения / Под. ред. Сэноо Манабу (пер. с яп.). М.: Медицина. - 1981. - 248 С.

65. Larm О., Larsson R., Olsson P. A new non-thrombogenic surface prepared by selective covalent binding of heparin via a modified, reducing therminal residue //Biomater. Med. Dev. Artif. Organs. -1983. - V. 11. -P. 161.71.PCT91 09,113.

66. Venkataramani E.S., Senatore F., Feola M., et al. Nonthrombogenic small-caliber human umbilical vein vascular prosthesis // Surgery. 1986. - V. 6.-P. 735-741.

67. Антушев А.Ф. Профилактика инфицирования сосудистых протезов и тромбоза эндартерэктомированных артерий /Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. 1985.

68. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры С-Петербург: Гиппократ. - 1993. - 261 С.

69. Лебедев JT.B., Плоткин JI.JL, Смирнов А.Д. Протезы кровеносных сосудов- Л.: Медицина. 1975. - 159 С.

70. Schieholz J., Jansen В., Steinhauser Н. et al. Drug release from antibiotic-containing polyurethanes // New Polym. Mater. -1991. V. 3. - N 1 - P. 61-72.

71. Абакголат, ТУ-42-7424-02-093.

72. Смолянская A.3., Дронова O.M., Жуковский В.А. Исследование in vitro активности хирургических шовных материалов, содержащих цефалоспориновые антибиотики // Антибиотики и химиотерапия. 1994. -Т. 39.-N5.-С. 45-48.

73. Вирник А.Д., Пененжик М.А., Кондрашова Г.С. Новое в области получения антимикробных волокнистых материалов и их использование.- М.: ЦНИИТЭИЛегпром. 1980. - 56 С.

74. Брюсов П.Г., Иноятов И.М., Переходов С.Н. Профилактика несостоятельности сигморектальных анастомозов после передней резекции прямой кишки по поводу рака // Хирургия. -1996. N 2.-С. 45-48.

75. Коренман И.М. Новые титриметрические методы. М.: Химия. - 1983. -173 С.

76. Carbohydrate analysis. A practical approach / Edited by M.F. Chaplin & J.F Kennedy. ILR Press, Oxford, 1986. - 228 P.

77. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. - 432 С.

78. Fukusawa М., Girdis W., di Zerega G.S. // Int. J. Fertil.-1991.-V. 36.-T. 5.-P. 296-301.

79. Торчилин В.П., Максименко А.В., Клибанов А.Л., Паписов А.В. Новые подходы к использованию полимеров в качестве носителей терапевтических и диагностических функций / Сб. Полимеры медицинского назначения,- М.: ИНХС АН СССР. 1988. - С. 95-110,

80. Benedetti L.M., Торр Е.М., Stella V.J. Microspheres of hyaluronic acid esters fabrication methods and in vitro hydrocortizone release // J. Conrolled Release. - 1990. - V. 13. -N 1. - P. 33-41.

81. Preparation of water-insoluble derivatives of hyaluronic acid as surgical aids and drug delivery systems. US 5, 017, 229.1. Больница. скорой.медицинской помощи г.Уфы.иаз5»як« учреждения)1. АКТоб использовании предложения

82. Название предложения . .".СПО.С.О.б. антжб.акте.ржальн ОЙзадиты. анастомоз ©в. при. ре зе кдаях. кшечнжа".свидетельство о приоритете Ш9110963 от 2.0б.99г.

83. Авторы .Р^нафин. М.С.У,.Понеде лжща.И.Ю. . Абдуллжн.У.М,

84. Башнатов С.А., Джемилвв У.М., Хасанов А.Г., Тимербуашов- Ъ'М ' "Калашё' "Р ;т," квшюж '«VÄ;.:.

85. Использовано с «. .9.».CftffißHW. 19 99 г.

86. Предложение использовадо в ходе оперативноголвченш ЯЗ больных» у которых потребовалась,ре зе*щш. тонкого. и. то лотов? о. кщечнжа. с.положительным результатом. Случаев несостоятельности, других осложнений не отмечен Руководитель учреждения:

87. Главный врач: к.адд.мед.науд.йщааме тов Г.Ш*

88. Заведующий подразделением.аб ломинальнои. хирургии профе ссор. Р.М.Гаршюв1.1. Больница. .скороймедицинйкоё. помоди г .Уфыказвавие учреждения)1. АКТоб использовании предложения

89. Название предложения . ,"СпрООб. профИЛакТЖЖ. СПаечНШболезни брюшины", свидетельство о приоритете & 99106107 от 5.04.1999г.

90. Авторы МГС.Л ПонеделБкина И.Ю., Хасанов А.Г.,

91. Абдуллин У.М., Вашкатов С.А., Джемилав У.М.,

92. Тишр^латов • В-.М-." у • -Каланов- Р.37.- у • -Талинов • Р'.М.

93. Использовано с «.4.».СвЯ-^РЯ.19 99 г.

94. Заведующий подразделением:абдошншшной. хирургиипрофессор Р.М.Г^РШОВ5. .

95. Реквизиты учреждения: Республика Башкортостан, г.Уфа, улица Шафиева>2 городская клиническая больница №6,отделение хирургия сосудов1. АКТоб использовании изобретения2 мая 2000 года"

96. Регистрационный номер 99113894 от 07.07.99

97. Название изобретения: Способ профилактики асептического воспаления при операциях на магистральных сосудах.

98. Иатользовано с 25 января 1996 г. в отделении хирургии сосудов в соответствии с описанием изобретения.Л

99. Руководитель учреждения л ^ Р.Г. Ахметгареев

100. Зав. отделением , //¿¿^ ' ' Р.Ш Лагьшов

101. Городская клиническая больница №6 (предприятие, учреждение)1. АКТ ВНЕДРЕНИЯ7».июня 2000 г.

102. Регистрациошшй номер Госкомизобретений заявки на патент: 98119761, положительное решение от 02.11.1998г.1. Название предложения:

103. Способ получения материала с антимикробными свойствами

104. Шовные материалы с антимикробными свойствами, полученные по разработанной методике, использованы в отделении гнойной хирургии ГКБ №6 города Уфы при экстренних операциях на органах брюшной полости у 7 больных с «1» апреля 2000 года.

105. Заместитель главного врача по хирургии: ГКБ №6

106. Заведующий отделением гнойной хирургии: