Основные принципы безопасного проведения заместительной гормонотерапии у женщин с постовариэктомическим синдромом после радикального лечения рака шейки матки и рака эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Терехина, Ольга Викторовна

• Терехина, Ольга Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Терехина, Ольга Викторовна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Постовариэктомический синдром.

Глава II. Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

Глава III. Клинико-гемостазиологические особенности проведения ЗГТ в лечении постовариэктомического синдрома после радикальной терапии рака шейки матки и рака эндометрия.

3.1. Результаты исследования в 1-й клинической группе на фоне проведения ЗГТ у пациенток после радикального лечения рака шейки матки.

3.2. Результаты исследования во П-й клинической группе на фоне проведения ЗГТ у пациенток после радикальной терапии рака эндометрия

3.3. Клинические случаи тромбофилических осложнений у пациенток после радикального лечения рака шейки матки, эндометрия на фоне ЗГТ.

Глава IV. Динамика состояния молочных желез на фоне приема ЗГТ у пациенток после радикального лечения онкогинекологических заболеваний

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Основные принципы безопасного проведения заместительной гормонотерапии у женщин с постовариэктомическим синдромом после радикального лечения рака шейки матки и рака эндометрия»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Достижения современной онкологии в изучении молекулярных механизмов патогенеза, диагностики и лечения злокачественных новообразований репродуктивных органов приводят к постепенному увеличению числа излеченных женщин молодого возраста с онкогинекологическим заболеванием в анамнезе и проявлением ПОЭС. Следовательно, перед врачами встает вопрос о целесообразности и безопасности использования ЗГТ у этой особой категории женщин.

Необходимо отметить, что лечение рака гениталий в репродуктивном возрасте в большинстве случаев подразумевает овариэктомию. На сегодняшний день как отечественными, так и зарубежными авторами доказана необходимость назначения ЗГТ женщинам молодого возраста после овариэкто-мии по поводу доброкачественных заболеваний. Однако вопрос об онкологических больных остается открытым и малоизученным.

Несомненные достижения в изучении рака шейки матки и рака эндометрия, стратегии и тактике гистологического скрининга, усовершенствование методов комбинированного лечения позволили добиться стабильных и достаточно высоких показателей пятилетней выживаемости, которые составляют среди больных РШМ моложе 50 лет 65% (8, 14), РЭ моложе 50 лет -77% (14, 60). Однако современные методы лечения злокачественных новообразований нередко приводят к утрате качественных характеристик жизни. В частности, у больных РШМ, РЭ выключение функции яичников вследствие хирургического и/или лучевого лечения, обеспечивающее радикальность терапии, вызывает сложный комплекс сдвигов в нейроэндокринной регуляции функций организма. Основным проявлением этих нарушений является по-стовариэктомический синдром (ПОЭС), характеризующийся вегетативнососудистыми, психоэмоциональными и обменно-эндокринными нарушениями.

В последние годы все чаще делается акцент на появление «новой философии» в лечении гинекологического рака: целью терапии сегодня является сохранение не только жизни, но также и качества жизни пациента (13, 144), Отмечается, что после лечения онкологического заболевания пациентки, в большинстве своем, стремятся сохранить прежний образ жизни, социально-экономический статус, а следовательно, и трудовую активность (7, 131). Все большее внимание привлекает наличие постовариэктомических расстройств у излеченных онкогинекологических больных, что диктует необходимость поиска адекватных методов коррекции ПОЭС у данной категории пациенток.

Учитывая генез расстройств у женщин с ПОЭС, патогенетически обоснованным методом лечения является в настоящее время заместительная гормонотерапия.

Совокупность эпидемиологических, клинико-морфологических и мо-лекулярно-биологических данных указывает на отсутствие гормонозависи-мости плоскоклеточных форм РШМ. До настоящего времени исследования взаимосвязи между ЗГТ в анамнезе и риском РШМ единичны. Ряд авторов отмечают снижение риска развития РШМ на фоне эстрогензаместительной терапии. Кроме того, снижение риска сохраняется в течение 10 лет и более после проведения ЗГТ (70, 111, 146).

Рак эндометрия также долгое время считался абсолютным противопоказанием к ЗГТ, поскольку полагали, что экзогенные эстрогены могут стимулировать пролиферацию оставшихся в организме раковых клеток и вызвать рецидив заболевания (11, 65). Тем не менее, некоторые врачи назначали ЗГТ после лечения рака эндометрия женщинам с тяжелым климактерическим синдромом и не зарегистрировали отрицательного влияния гормонов на частоту рецидивов и выживаемость.

Более того, в некоторых работах результат при приеме ЗГТ оказался даже несколько лучше, чем без ЗГТ (66, 75, 88, 104). Так, J. Chapman (88) провел ретроспективное исследование 131 больной с I и II стадиями рака эндометрия. После изучения факторов риска установлено отсутствие достоверных различий в частоте или времени рецидивирования рака среди женщин, принимавших и не принимавших ЗГТ. Показано также, что прием эстрогенов в комбинации с прогестагенами не способствует развитию низкодифферен-цированного рака эндометрия или его рецидивированию (74, 75).

Довольно оптимистичные результаты наблюдения представил в 1999 г. Н. Nagata (139).

Представленные исследования в Европе и США с 2001 года по приме-ненинию ЗГТ после радикальной терапии рака шейки матки и рака эндометрия имели небольшое число пациенток в основном с благоприятным прогнозом и непродолжительный, с онкологической точки зрения, срок наблюдения. Поэтому на сегодняшний день нельзя с абсолютной уверенностью говорить о безопасности ЗГТ и рекомендовать широко использовать гормоны у всех женщин после лечения РЭ и РШМ, даже начальных стадий с хорошим прогнозом.

На фоне первых, весьма обнадеживающих результатов, неожиданным для многих исследований оказалось то, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений (133, 155). По данным Rosedal (155), если риск тромбозов глубоких вен (ТГВ), при наличии мутации FV Leiden или мутации протромбина G20210A, повышается в 4,5 раза, а ЗГТ повышает риск развития венозных тромбозов в 3,6 раза, то при их сочетании отмечается увеличение риска в 11 раз (39, 52, 155). Таким образом, использование ЗГТ в пери- и постменопаузе уже само по себе является фактором риска тромбоза, поскольку, кроме эффектов ЗГТ, возможных скрытых тромботических нарушений, накладываются еще и возрастные особенности функционирования системы гемостаза и иммунной системы.

Тромбоэмболии сосудов различной локализации занимают во всех странах ведущее место среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения. Как показано рядом исследований, примерно у 5% онкологических больных с новообразованиями репродуктивной системы развиваются тромбозы глубоких вен.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови - постоянный спутник злокачественного роста, вызывающее блокаду сосудов микро-циркуляторного русла фибрином и микротромбами, что ведет к нарушению функции органов. Сегодня очевидно, что в основе тромбофилии при злокачественных опухолях лежат как прямые, так и опосредованные механизмы активации факторов свертывания крови, уменьшение фибринолитического потенциала крови, нарушение тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза, а также анатомически обусловленные расстройства оттока крови.

В случае оперативного лечения перечисленные выше изменения гемостаза усугубляются, в связи с чем опасность развития тромбоэмболических осложнений возрастает в еще большей степени. Известно, что частота тромбоза глубоких вен нижних конечностей у онкобольных, перенесших оперативные вмешательства, в 2-3 раза превышает аналогичный показатель у лиц, которым произведены подобные операции по поводу доброкачественных опухолей.

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость оценки риска развития тромбозов или геморрагий, а также профилактика этих нарушений у онкогинекологических больных при подготовке и проведении ЗГТ. А также выявление той категории пациентов, которым ЗГТ категорически противопоказана.

Анализ материалов отечественных и, преимущественно, иностранных источников показал, что наряду с достаточной изученностью постовариэкто-мических расстройств и их коррекции в женской популяции в целом, в настоящее время вопросы клинико-гемостазиологических особенностей применения ЗГТ у онкогинекологических больных, в частности больных РШМ, РЭ остаются мало исследованы, что и определило актуальность проблемы и практическую значимость проведения настоящей работы.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является оценка эффективности и безопасности ЗГТ в коррекции постовариэктомического синдрома пациенток после радикального лечения рака шейки матки, рака эндометрия, усовершенствование принципов профилактики тромбофилических осложнений до и во время ее проведения.

Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининговые исследования на выявление молекулярных маркеров скрытой тромбофилии у женщин, перенесших онкогинекологиче-ские заболевания, которым показана ЗГТ.

2. Изучить клинико-гемостазиологические особенности у женщин после радикального лечения рака шейки матки, рака эндометрия в процессе приема ЗГТ.

3. Изучить динамику уровней маркеров ДВС-синдрома при проведении ЗГТ у данной категории больных.

4. Изучить динамику маммографических изменений биохимических параметров в процессе ЗГТ после радикального лечения рака шейки матки, рака эндометрия.

5. Оценить частоту рецидива рака гениталий при применении ЗГТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ТЕМЫ

Проведенное нами исследование выявило особенности клинического течения постовариэктомического синдрома у больных раком шейки матки, раком эндометрия после радикального лечения, позволило определить характерные изменения системы гемостаза на фоне приема различных препаратов ЗГТ.

Впервые на основе тестирования ряда показателей биохимии крови, системы гемостаза, маммографических и клинических данных был обоснован выбор препарата ЗГТ с целью купирования ПКС и профилактики возможных осложнений.

Также впервые разработана тактика ведения (сроки гемостазиологиче-ского контроля, необходимая длительность терапии и т.д.) у женщин, перенесших радикальное лечение онкогинекологических заболеваний. Впервые проведена оценка различных параметров гомеостаза на 3-6-9-12 месяцах заместительной гормонотерапии у вышеуказанной категории больных.

В процессе исследования были выработаны клинико-гемостазиологические критерии назначения препаратов ЗГТ больным раком шейки матки, раком эндометрия с постовариэктомическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

На основании изучения клинико-гемостазиологических особенностей пациенток с постовариэктомическим синдромом после радикальной терапии рака шейки матки и рака эндометрия разработана тактика проведения эффективной и безопасной ЗГТ у данной категории больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Заместительная гормонотерапия является патогенетически обоснованной при тяжелой степени выраженности постовариэктомического синдрома у больных раком шейки матки, раком эндометрия после радикального лечения и наличия благоприятного онкологического прогноза.

2. Безопасность проведения заместительной гормонотерапии у больных постовариэктомическим синдромом, перенесших рак шейки матки, рак эндометрия, обеспечивается регулярным скринингом на реальную и скрытую тромбофилию, оценкой состояния молочных желез и биохимических показателей с целью своевременной коррекции возможных нарушений.

3. Трехлетнее применение препаратов ЗГТ («Эстрожель», «Фемостон 1/5») и тканеселективного модулятора эстрогенной активности «Ливиала» у пациенток, прошедших радикальное лечение рака шейки матки, рака эндометрия, не вызывает рецидив основного онкогинекологического заболевания и развития рака молочной железы.

4. В период терапии «Эстрожелем» и «Фемостоном 1/5» коррекция ят-рогенной селективной активации тромбоцитарного звена с помощью антиаг-регантов возможна на любом этапе и не требует прекращения ЗГТ. Усиление фибринообразования на фоне «Ливиала», «Эстрожеля» и «Фемостона 1/5» носит обратимый характер в условиях профилактического применения низкомолекулярных гепаринов. При наличии генетически обусловленных форм тромбофилии и неэффективности противотромботической терапии показано прекращение приема препаратов ЗГТ и переход на альтернативные способы купирования постовариэктомического синдрома.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой -профессор А.Д. Макацария).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в практику гинекологических отделений ОКД №1 Комитета здравоохранения г. Москвы, кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, ГУ Поликлиника РАМН.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, врачей родильного дома № 67, врачей гинекологического отделения ОКД № 1.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Терехина, Ольга Викторовна

Выводы

1. Важнейшим условием безопасной и эффективной ЗГТ у пациенток после хирургической кастрации и излечения рака шейки матки и рака эндометрия явилось исключение пациенток, с клиническими и лабораторными признаками тромбофилии, наличием сопутствующей соматической и гинекологической патологии или наличием доброкачественных и злокачественных образований молочных желез.

2. Проявления постовариэктомического синдрома различной степени выраженности отмечаются практически у всех пациенток репродуктивного возраста, перенесших радикальное хирургическое лечение рака шейки матки или рака эндометрия.

3. Появление первых симптомов ПОЭС отмечалось уже в раннем послеоперационном периоде (у 95% больных). Максимальная выраженность постовариэктомического синдрома с преобладанием психовегетативных расстройств приходится на последующие 9-12 месяцев; далее нейровегетатив-ные нарушения постепенно регрессируют, психоэмоциональные -длительное время носят стойкий характер, а обменно-трофические прогрессируют.

4. Препараты «Эстрожель», «Ливиал», «Фемостон 1/5» у пациенток с раком эндометрия, раком шейки матки в анамнезе оказывают положительное воздействие на липидный спектр крови: снижают уровень общего холестерина на 15-24 %, понижают уровень атерогенных фракций липопротеидов и триглицеридов на 20-22 %, у лиц с гипергомоцистеинемией снижается содержание гомоцистеина до 12-13 %. Отмечается исчезновение «возрастных» АФА в 100 % к 6-му месяцу ЗГТ.

5. Повышение тромбоцитарной активности, развивающееся к концу 1-го года проведения гормонотерапии препаратами «Эстрожель», «Ливиал», «Фемостон 1/5», у 87% больных носит обратимый характер в условиях профилактического приема антиагрегантов («Тромбо-Асс», «Курантил N»). Усиление фибринообразования после 6-12 мес. ЗГТ, выраженное в нарастании молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, РКМФ, D-димер), купируется применением низкомолекулярного гепарина («Фраксипарин») в профилактических дозах.

6. Возникновение клинических проявлений тромбоза, стойкое повышение уровня молекулярных маркеров тромбофилии, а также выявление генетической формы тромбофилии являлось показанием к прекращению приема препаратов ЗГТ и заменой их альтернативными методами купирования ПОЭС.

7. Контролируемое применение препаратов ЗГТ «Эстрожель», «Фемо-стон 1/5», «Ливиал» в реабилитации больных перенесших радикальное лечение рака шейки матки и рака эндометрия не привело к рецидиву онкогинеко-логического заболевания и заболеваемости молочной железы (по результатам 3- летнего наблюдения).

Практические рекомендации.

1. Учитывая более раннее, по сравнению с естественной менопаузой, появление и выраженность психоэмоциональных, нейровегетативных, обменно-трофических нарушений у больных после радикального лечения РШМ, РЭ, целесообразно назначение ЗГТ до развития постовариэктомиче-ского синдрома уже в раннем послеоперационном периоде, начиная с 1 месяца, но не позднее

3-х лет с момента операции.

2. При выборе препарата ЗГТ пациенткам с ПОЭС после лечения РЭ, РШМ следует отдавать предпочтение «Ливиалу» в случае наличия у пациентки ФКМ или масталгии, при наличии сопутствующих хронических заболеваний ЖКТ оправдан прием «Эстрожеля», а пациенткам молодого возраста показан «Фемостон 1/5».

3. Наряду с клиническим, биохимическим, маммографическим обследованием перед назначением ЗГТ необходимо учесть данные семейного и личного тромботического анамнеза; учитывать проявления АФС - наличие синдрома потери плода, тяжелые гестозы, ПОНП; данные общесоматического анамнеза: мигрени, артериальная гипертензия, болезни почек, неврологические проявления и провести общеоценочные тесты системы гемостаза: определение циркуляции ВА-АФА, тесты свертывания крови: ТЭГ и специальные тесты выявления тромбинемии и фибринообразования: ПДФ-РКМФ, D-димер и скрининг на предмет скрытой генетически обусловленной тромбофилии (FV Leiden, MTHRC 677Т, Pt G2021 А, поскольку отсутствие личного или семейного тромботического анамнеза не исключает наличие тромбофилии.

4. Эффективность «Эстрожеля», «Ливиала», «Фемостона 1/5» и однотипное влияние этих препаратов на клинические, биохимические показатели позволяют в равной степени использовать оценку их с целью суждения об эффективности коррекции проявлений ПОЭС у больных РШМ, РЭ после радикального лечения.

5. При наличии у больных после РШМ, РЭ циркуляции АФА (ВА) и отсутствии тромботического анамнеза, первичного АФС: привычного невынашивания беременности, эпизодов внутриутробной гибели плода и т.д. - назначение ЗГТ не противопоказано под регулярным контролем (каждые 3 месяца) за ТЭГ, агрегацией тромбоцитов, ПДФ, РКМФ, D-димер.

6. В процессе использования препаратов ЗГТ рекомендуется дополнительное контрольное гемостазиологическое обследование (ПДФ, D-димер, функция тромбоцитов, ТЭГ и др.), контроль 1 раз в 3 месяца. При положительных результатах РКМФ, D-димер и при неэффективности профилактической противотромботической терапии НМГ («Фраксипарин» 0,3-0,6 мл/сут) дальнейшая ЗГТ не показана. Данным пациенткам следует предложить альтернативные способы купирования ПОЭС.

7. При повышении функции тромбоцитов на фоне ЗГТ у пациенток после радикального хирургического лечения РШМ, РЭ без клинических проявлений АФС и отрицательных показателях скрининговых тестов тромбофилии возможно продолжение приема препаратов ЗГТ с назначением антиагрегант-ной терапии препаратами «Тромбо-Асс» 50-100 мг/сут, «Курантил N» 75 мг х 3 раза в сутки, под контролем количества и функции тромбоцитов.

8. У женщин возрастной группы 46-50 лет рекомендуется проводить короткие курсы ЗГТ, не более 6-9 месяцев, как «терапию адаптации», направленную на купирование посткастрационных расстройств. Эта длительность терапии является как эффективной, так и максимально безопасной для пациенток, имеющих сопутствующие проявления нарушений в системе гемостаза и наличие В А/АФА. Проведение продолжительной ЗГТ (более 9-12 месяцев) возможно в условиях динамического наблюдения за ТЭГ, агрегацией тромбоцитов, РКМФ, D-димер; клинико-биохимическими показателями, состоянием молочных желез.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Терехина, Ольга Викторовна, 2006 год

1. Аванесян Н.С. Клинико-гемостазиологическая оценка факторов риска тромбо-геморрагических осложнений при проведении гинекологических операций. Дисс. канд. мед. наук.- М: 2002.

2. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Аскольская С.И. Качество жизни женщин после различных типов гистерэктомий, выполненных лапароскопическим, лапаротомическим и влагалищным доступами // Эндоскопия в гинекологии. М. - 1999. С. 135-147.

3. Алиханова З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариэктомии. // Акушерство и гинекология. 1996. 1: 11-14.

4. Баркаган З.С. // Тер. Арх. 1997. - Т. 69. - №7. - С 65 - 67.

5. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии. -1996. -N3.- С. 5-15.

6. Бассалык Л.С., Любимова Н.В., Пашинцева Л.П. Клиническое использование опухолевых маркеров // Сер.: Онкология: О.И. М., 1989. - С.76.

7. Бохман В.Я., Лившиц М.А. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака // СПб, 1993. 224 с.

8. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // Фолиант. С-П: 2002. с. 295-380.

9. Бражников Н.Н., Линденбратен Л.Д. Рентгеновская и радиоизотопная диагностика заболеваний молочных желез. // Медицина 1965. - 183 с.

10. Бурнина М.М. Заместительная гормонотерапия в лечении постовариэк-томического синдрома у больных раком шейки матки. Дисс. канд. мед. наук.- С-П: 2001.

11. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. Минск: Беларусь, 1994.-С.432.

12. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз // «Ньюдиамед». М. 2004. - С.

13. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе // Дис. докт. мед. наук. М., 1997, - 283 с.

14. Злокачественные образования в России в 1997 году: Заболеваемость и смертность // Под редакцией В.И. Чиссова, В.В. Старинского, JI.B Ремен-ник.-М., 1999.-228 с.

15. Карасева М.В. Эффективность А. Д. Фармакотерапия психовегетативных расстройств у больных с синдромом хирургической менопаузы. // Терапевтический архив. 1997. - 69(16). С. - 72-75.

16. Карасева М.В. Эффективность и безопасность заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с циркуляцией волчаночного антикоагулянта без клинических проявлений антифосфолипидного синдрома. Дисс. канд. мед. наук.- М: 2005.

17. Киласония Л.В. Клинико-гормональная характеристика климактерия у женщин после овариэктомии в переходном возрасте. Дисс. канд. мед. наук.- М: 1986.

18. Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В., Бескровный С.В. Заместительная гормональная терапия постовариоэктомического синдрома. // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - XLVIII (1). С. - 7-11.

19. Кириченко А.А., Сметник В.П., Оганесян К.О., Петрова Н.В. Реакция сердечно-сосудистой системы в постменопаузе на монотерапию эстрадио-лом 170, трехфазную комбинированную терапию и на синтетический стероид тиболон // МИА, - М: - 2001. - С. 475-494.

20. Ковалева Л.И., Чухаева М.Д., Булыгина Е.И., Белян Л.В. Лечение эст-рогенной недостаточности в перименопаузе и при синдроме постовариэк-томии // Клинический вестник. 1997. - 2. С. - 27-29.

21. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство для Врачей // Под ред. В.И. Чиссова. М.: Медицина, 1989. - С.411 - 442.

22. Кулаков В.И. Хирургическая менопауза // МБМ. 2001. - № 5. - с. 1-4.

23. Кулаков В.И., Адамян JI.B., Аскольская С.И. Гистерэктомия и здоровье женщины // Антидор. М. - 1999. С. 275-278.

24. Кулаков В.И., Алиханова З.М., Ткаченко Н.М. Изменение механизмов вегетативной регуляции у больных после тотальной овариоэктомии на фоне трансплантации фетальных тканей человека. // Акушерство и гинекология. 1996. - 1.С.- 37-40.

25. Кулаков В.И., Сметник В.П. и др. Руководство по климактерию (руководство для врачей): под ред. Сметник В.П., Кулаков В.И. // Медицинское информационное агентство. -М. 2001. - 685с.

26. Кулаков В.И., Сметник В.П. и др. Хирургическая менопауза (пособие для врачей). // М. - 2003. - 40 с.

27. Кулаков В.И., Сухих Г.Т. Апотоз в клинике гинекологических заболеваний // Проблемы репродукции. 1999. - Т.5. - № 2. С. 15-26.

28. Линденбратен Л.Д., Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г. Маммография (учебный атлас) // Видар. М.: - 1997. - С. 123.

29. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Заместительная гормональная терапия: «за и против». Часть I. // Атмосфера. Кардиология. № 1. - 2003.

30. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике // Триада-Х. М. - 2003. С. 605-610.

31. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Мааров С.В. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике // Триада-Х. 2002.

32. Макацария А.Д., Саидова Р.А. и соавт. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния. // Триада-Х. М. - 2004. С. 51-55.

33. Маколкин В.И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни: Руководство к практическим занятиям // Медицина. М. - 1989. - С. 155-157, 209-211, 306-365.

34. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. // Гиппократ. СПб. — 1994.-С. 104-123.

35. Мануйлова И.А. Посткастрационный синдром // В кн.: Гинекологическая эндокринология. -М. 1980. С. 98-100.

36. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии // Медицинское информационное агентство. М. - 2003. С. - 222-237.

37. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки // М.: Аерограф-медиа, 2001, 118 с.

38. Наследственные нарушения свертывания крови. Доклад экспертов ВОЗ, 504, Женева, 1975.

39. Новикова О.В. Состояние органов репродуктивной системы при длительном использовании заместительной гормонотерапии у женщин в постменопаузе. Дисс. канд. мед. наук.- М: 2002.

40. Петрищева Н.Н. Патологическая физиология системы гемостаза / Сб. научных трудов // Л.: 1990, с. 34-45.

41. Прилепская В.Н. Поликлиническая гинекология (клинические лекции)// Медпрессинформ. М. - 2004. - С. 474-478.

42. Реброва О.Ю. Описание процедуры и результатов статистического анализа медицинских данных в научных публикациях. // Междунар. журн. мед. практики. 2000. 4: 21-29.

43. Репина М.А Подходы к профилактике сосудистых нарушений у женщин в возрасте пери- и постменопаузы. // Проблемы репрод. 1996. - № 3. -С. 55-59.

44. Репина М.А. Выпадение функции яичников и заместительное гормональное лечение. // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. XLVIII (1): 72-76.

45. Репина М.А. Заместительное гормональное лечение. Современные эст-рогенсодержащие препараты. Мир Медицины. 1999. 7-8: 19-21.

46. Репина М.А. Пери- и постменопауза: перспективы помощи женщине. СПб. 1999. 71с.

47. Репина М.А. Состояние гемостаза в перименопаузе и заместительная гормонотерапия. // Журнал акушерства и женских болезней. М. - № 1. -2001.

48. Репина М.А., Зинина Т.А., Корзо Т.М. Фемостон как препарат для заместительного гормонального лечения при выпадении функции яичников. Журнал акушерства и женских болезней. 1999. XLVIII(l): 94-100.

49. Рожкова Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочной железы. // Медицина. М: - 1993. - 223 с.

50. Рубченко Т.И. Клинико-метаболические последствия гистерэктомий и их гормональная коррекция. Дисс. доктора мед. наук. 2000. 271 с.

51. Савельева Г.М. Итоги и перспективы развития отечественной эндоскопии в гинекологии // Акушерство и гинекология, 1998. №5. - С. 3-5.

52. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. // Медицина. М. -1980. - 120 с.

53. Савченко В.Ф. Состояние системы гемостаза у больных с доброкачественными опухолями матки и придатков в до- и послеоперационном периоде: Дисс. канд. мед. наук. М., 1984. - с. 94 -98.

54. Семенович М.В., Пескова В.И., Лесакова Т.В. Отдаленные результаты радикального лечения больных раком эндометрия I стадии // Акушерство и гинекология. 1988. - № 11. С. 36-38.

55. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.: Медицина, 1987, с. 228.

56. Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции// Consilium medicum. 2001. - Т.З, №11. - С.546-558

57. Сметник В.П. Перименопауза от контрацепции до заместительной гормонотерапии. // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. -XLVIII (1). С.- 89-93.

58. Сметник В.П., Новикова О.В. Опыт применения заместительной гормонотерапии у женщин со злокачественными опухолями органов репродуктивной системы в анамнезе. // Климактерий. -2001. -№ 4. -С. 3-5.

59. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. // Санкт-Петербург: Сотис. 1995. - 223с.

60. Соколов Е.И., Балуда В.П., Балуда М.В. и др. Противотромбогенные свойства стенки сосудов и внутрисосудистая активация тромбоцитов при ишемической болезни сердца // Кардиология. 1986. - № 12.- С. 44 - 48.

61. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. // М. 1997. - С. 33-34, 41-42.

62. Трапезников Н.Н., Поддубная И.В. Справочник по онкологии. М, -1996.-с. 1 -624.

63. Урманчеева А.Ф., Берштейн Л.М., Бурнина М.М. Онкологические вопросы эстрогеннои заместительной терапии. Клиническая лекция. // М. -2001. -21с.

64. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., Мерабишвили В.М. и др. Злокачественные опухоли в России: статистика и научные достижения, проблемы // Казанский медицинский журнал. 2000. - №4. С. - 241-248.

65. Шитикова А. С., Каргин В. Д., Белязо О. Е. Морфологическая оценка повышенной внутрисосудистой активации тромбоцитов. // Методич. Ре-ком., СПб. - 1996.

66. ACOG Committee Opinion // Committee on Gynecologic Practice. No 126. - 1993.-C. 144-149.

67. Adami H., Persson I., Hoover R., Schairer C., Bergkvist L. Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. // Int. J. Cancer. 1989. - 44. P. - 833-9.

68. Averette h. E., Ford J.H., Dudan R.C. et al. Staging of cervical cancer // Clin. Obstet. Gynecol, 1975. V . 18. - P. 215 - 232.

69. Bar-Hava I., Perri Т., Zahavi Z., Brzezinski A., et al. Influence of hormone replacement therapy on postmenopausal pelvic organs // Climacteric. 2001. -Vol.4, №2.- P. 160-5.

70. Barhmill D., Heller P., Dames J., et al. // Obstet. Gynecol. 1985. No. 6. P. 805-88.

71. Bebar S., Ursic-Vrscay M. Hormone replacement therapy after endometrial cancer treatment. // Climacteric. 1999. - Vol. 2, Suppl 1. - P. 200.

72. Bebar S. Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. // Climacteric. 2000. - Vol. 2, Suppl 1. - P. 110.

73. Beral V., Banks E., Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy // Lancet. — 2002. — Vol. 360. -P. 942-944.

74. Bergkvist L., Adami H., Persson I., Hoover R., Schairer C. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestogen replacement. // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 321. - P. 293-7.

75. Berkowitz J.E., Gatewood O.M., Goldblum L.E., Gayler B.W. Hormonal replacement therapy: mammographic manifestations. // Radiology. 1990. -Vol. 174, № l.-P. 199-201.

76. Blumel J.E., Castelo-Branco C., Binfa L., Gramegna G., et al. Quality of life after menopause: a population study. // Maturitas. 2000. Vol.34. - P. 17-23.

77. Bounamex H., de Moerloose P., Campana A. Oral contraception and menopausal hormone replacement: effects on hemostasis and risk of venous thromboembolism. // Schweiz Med Wochenschr. 1996. - 126(41). - 1756-63.

78. Brenner R.J., Bein M.E., Sarti D.A., Vinstein A.L. Spontaneous regression of interval benign cysts of the breast. //Radiology. -1994. Vol.193. -P.365-368.

79. Burger C.W., Koomen I., Peters N.A.J.B., Van Leeuwen F.E., Kenemans P. Postmenopausal Hormone Replacement Therapy and Cancer of the Female Genital Tract and the Breast. // Eur. Menopause J. -1997. -Vol.4, №1. -P.23-36.

80. Burger C.W. Risks and side effects of HRT // Eur. Menopause J. -1999. -Vol.4, № 2. P. 34.

81. Burger C.W., Van Leeuwen F.E., Scheele F., Kenemans P. Hormone replacement in women treated for gynaecological malignancy. // Maturitas. -1999.-Vol.32.-P.69-76.

82. Bush T. L. Evidence for primary and secondary of coronary artery disease in women taking oestrogen replacement therapy. // Eur. Heart J., 1996. — Vol. 17, suppl. D.—P. 9-14.

83. Cardozo L. The role of oestrogens in urogynaecology: Low-dose therapy. // European Consensus Development Conference «Menopause», 1996. P. 59-65.

84. Chapman J. A., Di-Saia P.J., Berman M. // Gynec. Oncol. 1992/ No 8 P. 406 (Abstr. 2).

85. Chapman J.A., DiSaia P.J., Osann K., Roth P.O., Gillette D.L., Herman M.L. Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.175 (5). - P. 1195-200.

86. Christiansen C., Nilas L., Riis B. et al Uncoupling of bone formation and resorption by combined oestrogen and progestagen therapy in postmenopausal osteoporosis. //Lancet, 1985. -N2. P. 800-801.

87. Colditz C. A.; Hankinson S. E. ; Hunter D. J. et al The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in post-menopausal women. N. Engl. J. Med., 1995. Vol. 332. - P. 1589-1593.

88. Corson S.L. A decade of experience with transdermal estrogen replacement therapy: overview of key pharmacologic and clinical findings. // Int. J. Fertil. -1993.-38(2). P.-79-91.

89. Creasman W.T. // Obstet. Gynec. 1991. No 77(2). P. 308-312.

90. Creasman W.T., Henderson D., Hinshaw W., Clarke-Pearson D.L. // Obstet. Gynec. 1986. No 67. P. 326-330.

91. Cust M.P., Gangar K.F., Whitehead M.I. Risks and side effects of HRT. In the focus: the menopause. // International Monograph Series, 1989. P.23-6.

92. Davies G.C., Huster W.J., Plouffe L., Lakshman M. // Obsted. Gynecol. 1999. No. 93. P. 558-565.

93. Devor, Barrett-Connor E, Renvall M, Feigal D, Jr., Ramsdell J. Estrogen replacement therapy and the risk of venous thromboses. // Am J Med 1992; 92: 275-282.

94. Di Saia P.J. Are estrogens contraindicated in patients with gynecological cancer? // Int. J. Gynaec. Obstet. 1991; 1: 1-7.

95. Digest Page. Postmenopausal Hormone Use. http: // www.nci.nih.gov/ clini-caltrials.

96. Eby N.L. Hormone profiles in women treated for cervical cancer. Diss. Abstr. Int. 1987; 47(12): 4836.

97. Erel C.T., Elter K., Akman C., et al. Mammographic changes in women receiving tibolone therapy. // Fertil. Steril. -1998. Vol.69. - P. 870-875.

98. Evans J.R., Schwartz S.D., Me Hugh J.D., et al. Systemic factors for idiopathic macular holes // A case-control study. Eye. 1998; 12:256-259.

99. Ewertz M., Schou G., Boice J. D. The joint effect of risk factors on endometrial cancer. //Eur. J. Cancer. Clin. Oncol., 1998.-Vol. 24.-P. 189-194.

100. Ferenczy A.H. What to use, what to choose for the menopausal woman with hyperplasia. // Abstract book from the Second Amsterdam Menopause Simpo-sium. 2000.

101. Fleisch H. The use of bisphosphonates in osteoporosis // osteoporosis / Eds.: J.C. Stevenson, R. Lindsay. London: Chapman & Hall Medical, 1998. P. 173205.

102. Fletcher A.E., Bulpitt C.J. Measurement of quality of life in clinical trials therapy. // Cardiology. 1987. - Vol. 75 (Suppl 1). - P. 41-52.

103. Fox J., George A.J., Newton J.R., Parson A.D., Stuart G.K. Effects of transdermal oestradiol on the haemostatic balance of menopausal women. // Maturi-tas. 1993; 18: 55-64.

104. Gadducci A., Fanucchi A., Cosio S., Genazzani A.R. Hormone replacement therapy and gynecological cancer. //Anticancer Res. -1997. -Vol.l7.-P.53793-8.

105. Galli Mnon. B-2 glycoprotein 1 cofactor for antiphospholipid antibodies // Lupus 5(5): 388 392., Oct., 1996.

106. Gallus A.S. Anticoagulants in the prevention of venous thromboembolism // Baillieres Clin. Haematol. 1990. Vol. 3, N.3. P/651-684.

107. Genazzani A.R., Gaducci A., Gambacciani M. Hormone replacement therapy and cancer. Position Paper. // Climacteric. 2001. - Vol.4. - P.l81-193.

108. Ginsburg K.S., Liang M.H, Newcomer L. et al./ " Anticardiolipin antibodies and risk for ischemic stroke and venous thrombosis." // Ann. Intern. Med.-1999-Vol. 117-P. 997.

109. Grady D., Herrington D., Bittner V., Davidson M. HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy // JAMA.-2002.-288: 49-57.

110. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and action of estrogens. N Engl Med.- 2002.- 3446:340-52

111. Guidozzi F., Daponte A. // Maturitas. 2000. No. 35. Suppl. 1. S. 28.

112. Henderson В. E., Paganini-Hill A., Ross R. K. Decreased mortality in users of estrogen replacement therapy. // Arh. Int. Med., 1991. Vol. 151. - N 1. - P. 75-78.

113. Henderson К W. Hormone therapy and the brain // New York. 1999.

114. Hilditch J.R. et. al. A menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties. // Maturitas. 1996. - Vol. 24. - P. 161-175.

115. Hoibraaten E., Abdelnoor M., Sandset PM. Hormone replacement therapy with estradiol and risk of venous thromboembolism a population-based case-control study. // Tromb Haemost 2000. - 82. P. - 1218-21.

116. Hulley S., Furberg C., Barrett-Connor E. et al, HERS Research Group. Non-cardiovascular disease outcomes during 6, 8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II) // JAMA. -2002.-Vol. 288.-P. 58-66.

117. Hunt K,, Vessey M., McPherson K., Coleman M. Long-term surveillance of mortality and cancer incidence in women receiving hormone replacement therapy. // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1987. -Vol.94. -P.620-635.

118. Karagas M.R., Kelsey J., McGuire V. Cancers of the female reproductive system, // Menopause: Biology and Pathobiology, Academic Press, 2000.

119. Kaseta J.R., Skafar D.F., Ram J.L. et al. Cardiovascular disease the diabetic woman (review) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84 № 6 - P 1835-18

120. Kaufman D.W., Kelly J.P., Welch W.R., et al. Noncontraceptive estrogen use and epithelial ovarian cancer. // Am. J. Epidemiol. 1996; 13-0(6): 1142-51.

121. Kline P. A handbook of test construction: Introduction to psychometric design. // London: Methuen, 1986.

122. La Vecchia С., Negri E., Franceschi S., et al. Hormone replacement therapy and breast cancer risk: a cooperative Italian study. // Br. J. Cancer.1995.-Vol.72.-P. 244-248.

123. Lacey J.V. Jr, Mink P.J., Lubin J.H. et al. Menopausal hormone-replacement therapy and risk of ovarian cancer // JAMA. — 2002. -Vol. 288. -P. 334-341.

124. Lark S.M. Facts About Hormonal Replacement Therapy Excerpted From The Estrogen Decision Self Help Book // Celestial Arts. 1999.

125. Lee R.B., Burke T.W., Park, R.C. Estogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma. // Gynecol. Oncol. -1990.-Vol.36.-P. 189-194.

126. Li C., Samsioe G., Josif C. Quality of life in long-term survivors of cervical cancer. // Maturitas. 1999; 32(2): 69-76.

127. Lip G.Y., Beevers M., Churchill D., Beevers D.G. Hormone replacement therapy and blood pressure in hypertensive women // J. Hum. Hypertens. 1997, Vol. 8,No 7.-P. 491-494.

128. Lowe G, Woodward M, Vessey M, Rumley A, Gough P, Daly E. Thrombotic variables and risk of idiopathic venous thromboembolism in women aged 45-64 years: relationships to gormone replacement therapy. // Thromb Haemost 2000; 83: 530-5.

129. Lufkin E. C., Wanner H. W., O'Fallen W. M. et al Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. // Ann Intern. Med., 1992. — Vol. 117.-N l.-P. 1-9.

130. Lundsrom E., Christow A., Kersemaekers W., Svane G., et al. Effects of ti-bolone and a continuous combined hormone replacement therapy on mammo-graphic breast density. // Am. J. Obsted. Gynecol. 2002. - Vol. 186., P. 717722.

131. Luscher T. F., Tanner F. C., Noll G Lipids and endothelial function: effects of lipid-lowering and other therapeutic interventions. // Curr. Opin. Lipidol.1996. —Vol. 7.-P. 234-240.

132. Me Kay M.J., Bull C.A., Houghton C.R., Langlands A.O. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. No. 18. P. 921-925.

133. Metka M. How important are sexual steroids in extragenital organs? // European Consensus Development Conference «Menopause», 1996. —P. 45—49.

134. Nagata H., Nozaki M, Ogata R., Koera K., et al. Hormone replacement therapy in the patients treated for endometrial cancer. // Climacteric. -1999. -Vol.2 (suppl 1). -P.200.

135. Nasr A., Breckwoldt M. Estrogen replacement therapy and cardiovascular protection: Lipid mechanisms are the tip on an iceberg. // Gynecol. Endocrinol. 1998; 12:43-59.

136. Newcomb P.A., Longecker M.P., Storer B.E., et al. Long-term hormone replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women. // Am. J. Epid. -1995. -Vol.142, №8. P.788-795.

137. Ohkura Т., Jose K., Akazawa K. et al Low-dose estrogen replacement therapy for Alzheimer disease in women. // Menopause, 1994. N 1. - P. 125-130.

138. Oldenhave A., Jaszmann L., Everaerd W.T. et al. Hysterectomised women with ovarian conservation report more climacteric complaints than do normal climacteric women women of similar age. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168: 765-71.

139. Onnis A., Marchetti M. Hormonal replacement therapy and gynecological cancer. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1999; 26(1): 5-8.

140. Palmer J.R., Rosenberg L., Clarke E.A., Miller D.R., Shapiro S. Breast cancer risk after estrogen replacement therapy: Results from the Toronto breast cancer study. //Am. J. Epidemiol. -1991. -Vol.134. P. 13 86-95.

141. Parazzini F., Vecchia C.L., Negri E., Franceschi S. et al. Case-Control study of oestrogen replacement therapy and risk of cervical cancer. // B.M.J. 1997; 315: 85-88.

142. Petry M. Infertility, Oral contraceptive pill, hormone replacement therapy and the antiphospholipid antibody syndrome // Hughes Syndromes. Antiphos-pholipid Syndrome. В.; N.Y., 2000, P. 426.

143. Pines A., Mijatovic V., van der Mooren M.J. et al. Hormone replacement therapy and cardioprotection: basic concepts and clinical considerations. // Eur. J. Gynecol. Reprod. Biol. 1997; 71:193-197.

144. Ploch E. Hormone replacement therapy in patients after cervical cancer treatment // Gynecol Oncol.- 1987. 26. P. - 169-177.

145. Ploch E., Kietlinska Z,, Kawczynska M. Evaluation of the hormonal function of transposed ovaries in cervical cancer patients after surgery and pelvic irradiation. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1988. - 9(6). P. - 479-84.

146. Psaty B.M., Smith N.L., Lemaitre R.N., Vos H.L., Heckbert S.R, Lacroix A.Z., Rosendaal F.R. Hormone replacement therapy, prothrombotic mutations, and the risk of incident non-fatal myocardial infarction. // JAMA. -2001.-285: 906-13.

147. Romagnolo C. Quality of life in gynaecological oncology. // Clin. Exp. Ob-stet. Gynecol. 1991; 18(3): 203-205.

148. Rosano G.M., Graziottin A., Fini M., // Maturitas. 2000. - Vol. 34. Suppl. P. 3-10.

149. Rosano G.M., Panina G. Cardiovascular pharmacology of hormone replacement therapy.//Drugs Aging. 1999; 15:219-234.

150. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP Oral contraceptives, hormone replacement therapy and thrombosis. // Thromb Haemost 2001; 86: 112-23

151. Rubin G.L., Peterson H.B., Lee N.C. et al. Estrogen replacement therapy and the risk of endometrial cancer : Remaining controversies // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 162: 148-54.

152. Silferstolpe G., Crona N. // The climacteric and its treatment / Eds.: S. Joberg, G.Bery, et al. N.-Y., London, 1997. P. 97-101.

153. Simon J., Klaiber E., Wiita B. et al. Differential effects of estrogen-androgen and estrogen-only therapy on vasomotor symptoms, gonadotropin secretion, and endogenous androgen bioavailability in postmenopausal women. // Menopause. 1999; 6:138-174.

154. Spencer A.P. Hormone replacement therapy should be administered as secondary prevention of coronary artery disease. // Pharmacotherapy. 2000. -20(9). P. - 1028-33.

155. Stampfer M.J., Golditz G.A., Willett W.C., et al. Postmeno-pausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten-year follow-up from the Nurses Health Study//N.Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 756-762.

156. Studd J., Khastgir G. Hormone replacement after hysterectomy. In: Studd J. (Ed). The Management of the Menopause. // Ann. Rev. 1998. P 257-70.

157. Suriano K.A., McHale M, McLaren C.E., Li K.T., Re A., DiSaia P.J. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study. // Obstet. Gynecol. -2001. -Vol.97, №4. -P.555-560.

158. The ESPRIT Team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomized placebo-controlled trial. // Lanced. -2002.-360: 2001-8.

159. The Writing Group for the EVTET, Effects of estrogen estrogen/progestin regiments on heart disease risk factors in postmenopausal women. 2000: 27314.

160. The Writing Group for the PEPI trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk tors in postmenopausal women. The Postmenopausal gen/Progestin (PEPI) Trial. // J.A.M.A. 1995. Vol. 273(3). P. 199-208.

161. Urdl W. Hormonal replacement therapy in patients with cervical and ovarian cancers. // Gynacol. Geburtshilfliche Rundsch. 1998; 38(2): 89-92.

162. Voigt L.F., Weiss N.S., Chu J., Daling J.R., McKnight В., van Belle G. Progestogen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer. //Lancet. 1991; 338: 274-7.154

163. Ware J.E., The SF-35 Health Survey. Manual and Interpretation OHicfe. // Boston: The Health Institute, New England Medical Center, 1993.

164. Waring S.C., Rocca W.A., Petersen R.C. et al. Postmenopausal estrogen replacement therapy and Alzheimer's disease: a population-based study in Rochester, Minnesota. // The American Academy of Neurology, 49th Annual Meeting, 1997.

165. Wiklund I. Metods of assessing the impact of climacteric complains on quality of life. // Maturitas/ 1998. - Vol. 29. - P. 41-50.

166. Wolfe J.N. Risk for breast cancer development determined by mam-mographic parenchymal pattern. // Cancer. -1976. Vol.37. - P. 2486-92.

167. Wolfe J.N. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. // Am. J. Roentgenol. -1976. Vol.126. - P. 1130-39.

168. Wren B.G. Hormonal replacement therapy and breast cancer. // Eur. Menopause J. 1995. - Vol.2, № 4. - P. 13-19.

169. Wren B.G. Hormonal therapy following female genital tract cancer. // Int. J. Gynaecol. Cancer. 1994; 4: 217-24.

170. Writing Group for the Womens health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women»s // Health Initiative randomized controlled trial. Ibid. 2002. —P. 321—333.

171. Wutschert R., Pilleta P., Bounamex H. Adverse skin reaction to low molecular weight heparins: frequency, management and prevention. // Drug Saf., 1999; 20: 515- 525.

172. Young R.L., Goepfert A.R., Goldzieher H.W. Estrogen replacement therapy is not conducive of venous thromboembolism.//Maturitas 1991; 13: 189-92.

173. Zichella L. HRT and Endometrial cancer // J. Menopause review (HRT and

174. Cancer). 1997. Vol. 2. No. 1. P. 18-25.th

175. Ziegler D. Hormone replacement therapy. // 8 Postgraduate Course for

176. Training in Reproductive Medicine and Reproductive Biology. 1999.