Основные принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с рецедивирующими тромбозами в анамнезе и тромбофлебией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Коркоташвили, Екатерине

• Коркоташвили, Екатерине
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коркоташвили, Екатерине

Введение

Глава I. Тромбофилия и акушерская патология. Обзор литературы

1.1 Распространенность АФС и генетических форм тромбофи-лии в популяции.

1.2 Роль генетических форм тромбофилии в развитии акушерских осложнений в I, II и III триместре беременности.

1.3 Беременность и тромбоз. Патогенетические критерии диаг ностики и лечебной тактики у беременных группы высокого риска по развитию тромботических осложнений.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Течение беременности, родов и послеродового пе- с-67"80 риода у женщин с тромбофилией (по данным катамнеза). с. 12с. 17-28 28

Глава IV. Стратегия поиска генетических и приобретенных с- 81-94 форм тромбофилии у беременных женщин с тромбозами в анамнезе.

Глава V. Патогенетический подход к профилактике и лечению с- 95-104 тромботических осложнений у беременных группы высокого риска.

Глава VI. Обсуждение полученных результатов Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Основные принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с рецедивирующими тромбозами в анамнезе и тромбофлебией»

В настоящее время тромбофилия признается интегральным этиопато-логическим фактором широкого спектра осложнений ве общеклинической практике, а также в акушерстве и гинекологии, обусловливая осложнения течения^ беременности, гормональной контрацепции, и заместительной- гормональной-терапии, бесплодие и ранние преэмбрионические потери. (Мака-цария А.Д., 2003г.; 2007г., Бицадзе В.О., 2003 г., Баймурадова С.М., 2007г.).

Несмотря на значительные успехи современной медицины, тромбофилия по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в, индустриально^ развитых странах (Балуда В Л. и соавт., 1999.; Бокарев И.Н., 2000). Частота ■возникновения венозного тромбоэмболизма в.общей популяции составляет 12 случая на.тысячу населения ежегодно, при этом более 90% тромбозов локализуется в системе нижней полой*вены (Silverstein M.D: et al., 1998; Heit J.Ä. et al., 2001): Тромбозы глубоких вен нижних конечностей являются основной причиной: развития различных форм тромбоэмболии легочной артерии. (ТЭЛА) - от асимптоматических до-фатальных (Савельев.B.C., Матюшенко A.A., 1999). Особую проблему представляют рецидивирующие формы, венозного тромбоэмболизма. В* то же время, более половины тромботических эпизодов в венозном русле протекают бессимптомно и обнаруживаются впоследствии при развитии таких осложнений, как ТЭЛА, хроническая венозная, недостаточность и, к сожалению, достаточно часто на аутопсии (Planes А. et al., 1988; Gathof B'.S. et al., 2004). Фатальная ТЭЛА нередко является первым и единственным проявлением венозного тромбоэмболизма и занимает третье место в общей структуре причин внезапной смерти (Кириенко А.И. и соавт., 2003; Heit J.А. et al., 2001).

Ключевое место в современной концепции патогенеза тромбоза занимает понятие "фактор риска", обозначающий такое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь (Rosendaal F.R., 1999). Изменение представления о причинно-следственных отношениях нарушений в системе гемостаза, которые прежде рассматривались как вторичные, и акушерских осложнений способствовало формированию принципиально * нового подхода^ к проведению профилактических и терапевтических мероприятий, в группах риска (Савельева Г.М., 2002г.; Preston F.E., Rosendaal F.R., 200Ь и др.).

Установлен целый ряд ставших уже классическими факторов риска развития тромбозов. (Rosendaal F.R., 1999; Samama М.М: et al., 2003). Исследования последних лет существенно расширили наши представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний (Патрушев Л.И., 1999; Макацария- А.Д., Бицадзе В.О., 2003; De Stefano V et al:, 2002). Во многом это объясняется успехами в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска, как генетическая предрасположенность.

Начиная с конца XX века (1987г.) были последовательно открыты антифосфолипидный синдром (АФС), целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозам (мутация фактора V Лейден, мутация- протромбина, мутация метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм* гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), описаны молекулярные механизмы тромбообразования; прочно вошло в клиническую практику понятие «тромбофилия», характеризующее генетически обусловленное или приобретенное состояние повышенного риска тромботи-ческих и тромбоэмболических осложнений (Martineiii J., 2000; Bick R.L., 2001; 2005 и др.).

С позиции тромбофилии стало возможным объяснить причины и механизмы развития не только тромбозов и тромбоэмболий, но и большинства акушерских осложнений (привычного невынашивания, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержки развития и антенатальной; гибели плода ш пр.) (Макацария А.Д1, 2003г.; 2007г.).

Многочисленными исследованиями, проведенными; в последние годы^ . доказана роль.тромбофилиш в; развитии акушерских: осложнений! (Мака-t • . . - . . - ' цария А.Д., Бицадзе BIO., 2004г., 2007 г.; Мхеидзе Н.Э., 2006г.; De Groot et al,

1999;. Bick et al., 2000; Brenner,, 2003; 2006; Steegers-TheunissenR.P.M. et al., 2004; Kupfermine, 2004; Grandone, 2007 и др.), которые в; большинстве: своем; развиваются вследствие патологии в системе гемостаза, тромбирования сосудов^ матки? и-нарушения« функционирования маточно-илацентарной и плодо-во-плацентарной системы. .

Достижения в; области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенезтестаци-онныхосложненийи разработать принципы:профилактики^ учётом; их патогенетической обоснованности [Preston F.E., Rosendaal F.R., 2001 и др].

В акушерской практике.тесты, свидетельствующие о наличии тромбофи-лииу стали? одновременно молекулярными маркёрами высокого риска СГШ^ гёс-тоза, сивдрома задержки внутриутробного роста.плодат(СЗВРП) и острых сосудистых рассфойств [1,2,5, 8,14, 25,27,29, 30, 32, 50, 106,109,110].

Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает про гивотромботическая.профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений- о патогенезе: развития тромбофилии и тромбозов, а также знания; фармакологии противо-тромботических препаратов^ Это позволяет обеспечить, подбор адекватной дозы,препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромбо-тические осложнения противотромботической терапии, (Макацария А.Д., 2003г.; 2007г.).

Цель исследования;

Целью исследования является- разработка оптимальной тактики профй-лактики тромботических осложнений у беременных женщин с. тромбозами в анамнезе на основе комплексного клинико-лабораторного исследования с использованием мониторинга маркеров активации системытемостаза.

Основные задачи исследования;

1. Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии и установить роль полиморфизма генов;. вовлеченных в .регуляцию > функциональной активности гемостаза; в патогенезе артериальных и венозных тромбозов даягсовершенствования критериев при; формированииг групп; повышент ногофиска и прогнозировании течения даннойшатологии у беременных^ тромбофилией.

2: Изучить соматическую, гинекологическую заболеваемость^ структуру нарушений« репродуктивной^ функции- у женщин- с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом,и тромбозами»в анамнезе.

3. Разработать алгоритм обследования, предгравидарной подготовки и ведения беременности у женщин высокой группы риска по развитию тромботических осложнений в зависимости от выявленных гемостазио-логических нарушений.

4. Оптимизировать программу предгестационной-подготовки с учетом выявленных генетических и гемостазиологических нарушений; путем использования современных; методов антикоагулянтной' и метаболической, терапишс контролем ееэффективности: .

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале .проведен комплексный молекулярно-генетический анализ ДНК-полиморфизмов^ ассоциированных с дисфункцией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также сосудистой стенки, у беременных женщин, перенесших эпизоды наиболее распространенных проявлений: венозного тромбоза: — тромбоз глубоких вен нижних конечностей: или/и тромбоэмболии легочной^ артерии. Получены доказательства полигенной природы предрасположенности к тромбозам, позволяющие обосновать необходимость расширения спектра анализируемых

ДНК-полиморфизмов при установлении причин наследственных тромбофи-лических состояний.

Впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у беременных с отягощенным^акушерско-гинекологическим'анамнезом и тромбозами в-анамнезе. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма^ гена РА1-1' 40/50; полиморфизма гена АПФ 1Д); полиморфизма гена 1-РА, как прогностически наиболее неблагоприятных форм, способствующих развитию тром-богеморрагических осложнений во время беременности.

Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии ТАТ, Б1+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля^ эффективности проводимой ан-тикоагулянтной терапии у беременных с тромбозами в анамнезе.

Практическая значимость.

Системный подход к раннему выявлению факторов риска, целенаправленной профилактике осложнений, объективной клинико-инструментально-лабораторной оценке эффективности терапии, патогенетически обоснованному выбору срока и метода родоразрешения у беременных с рецидивирующими^ тромбозами» способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Обоснованы и разработаны критерии эффективности проводимой терапии гестоза и плацентарной, недостаточности. Показана высокая эффективность профилактики акушерских осложнений, начатой в фертиль-ном цикле у пациенток с тромбофилией и тромбозами в анамнезе.

Основные положения, выносимые на1 защиту.

1. У беременных женщин с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений выявляются генетические маркеры дисфункции плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза.

2. У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза, выше процент самопроизвольных абортов, преждевременных, родов, развития гестоза, преждевременной^ отслоикш нормально расположенной плаценты и других гестационных осложнений:.

3. Профилактика нарушений в системе гемостаза у беременных с наследственными формами ¡тромбофилии и тромбозами в анамнезе; позволяет снизить риск развития тромботических эпизодов и осложнений беременности.

4.Эффективным методом контроля проводимой-профилактика повторных; тромбозов у пациенток с тромбофилией является мониторинг уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплекса TAT и Д-димера).

5:Эффективность/профилактики повторных тромбозов, у пациенток с тромбофилией, включающей применение противотромботических препаратов наряду с антиоксидантами, витаминами и полиненасыщенными жирными, кислотами, напрямую зависит от сроков начала профилактики; и наиболее эффективна в случае начала в фертильном цикле.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования-и основные рекомендации; вытекающие из них, используются' в практической работе гинекологического отделения городской' клинической больницы №67 г. Москвы, род. дома №4 г. Москвы, Медицинский Женский Центр г. Москвы.

Материалы, диссертации; используются? при проведении семинаров?;для ординаторов* и; аспирантов^ кафедры акушерства и гинекологии, медико-профилактического факультета Первого МГМУ им И.М. Сеченова.

Работа выполнена в Первом МГМУ им. Сеченова:

Личный вклад автора.,

Коркоташвили Е. набрала материал на базах кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Все специальные клинико-лабораторные методы исследования проводила сама в лаборатории патологии гемостаза. Пациентки с рецидивирующими тромбозами в анамнезе и с генетическими тромбофилией » нарушениями гемостаза велись, ею с самых ранних сроков беременности вплоть до родов с ее непосредственным участием при родоразрешении, а так же ведении их в послеродовом периоде. ю

Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Перинатального Центра при ГКБ N67 г. Москвы, ро-дйльного дома №4 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Публикации научных статей, участие автора*в научных Российских научно-практических конференциях и съездах (Москва 2008,2009,2011) подтверждают выполнение исследований.

Апробация диссертационного материала.

Апробация работы состоялась 22.11.2010г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, врачей специализированного кардиологического родильного дома на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы.

Структура и объем^работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Коркоташвили, Екатерине

Выводы

1. У беременных с рецидивирующими тромбозами имеет место тромбофилическое состояние, степень выраженности которого определялась по повышению уровня молекулярных маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов.

2. Характерным изменением системы гемостаза у беременных с рецидивирующими тромбозами является гиперактивность системы i гемостаза, опережающая срок гестации. Отмечается увеличение молекулярных маркеров тромбофилии:, в I триместре в 1,5 — 2 раза выше нормы, во II и III триместрах — в 4 - 4,5 раза.

3. Наиболее частыми формами тромбофилии у пациенток с рецидивирующими тромбозами являются полиморфизм PAI-1 I

84,61%),' мутация MTHFR (71,79%), мутация протромбина G20210A (23,07%), циркуляция антифосфолипидных антител (25,64%), а также мутация FV Leiden (20^51%). i ■

4. У беременных с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений зафиксировано наличие мультигенной тромбофилии.

5. Использование в комплексной терапии беременных НМГ у беременных с тромбофилиями и тромбозами в анамнезе позволило улучшить показатели гемостаза, избежать тромбоэмболических осложнений, нормализовать, а в некоторых случаях значительно улучшить плацентарное кровообращение, тем самым добиться успешного завершения беременности.

Практические рекомендации

1. Пациенткам с рецидивирующими тромбозами требуется проведение антикоагулянтной профилактической терапии НМГ, начиная с ранних сроков беременности, на протяжении всего периода гестации и в послеродовом периоде. Лечение следует начинать с профилактической дозы фраксипарина 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно под контролем клинических и лабораторных критериев эффективности проводимого лечения. При необходимости производится повышение дозы НМГ до лечебной 250 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно.

2. Во время родоразрешения как через естественные родовые пути, так и путем операции кесарева сечения у рожениц с рецидивирующими тромбозами необходимо восстановление гемостатического потенциала крови путем переливания свежезамороженной плазмы в дозе 200 - 600 мл в зависимости от исходных показателей гемостаза.

3. В послеродовом периоде с генетическими формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе антикоагулянтная терапия должна проводиться до 6 месяцев. В таких случаях проводится замена НМГ на варфарин, лечение которым контролируется определением международного нормализованного отношения (MHO). MHO поддерживается на уровне 2,0-3,0.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коркоташвили, Екатерине, 2011 год

1. Агаджанова A.A. Ведение беременности у больных с антифосфолипидным синдромом с использованием- лечебного плазмафереза. // Проблемы беременности 2000. - № 2. - с. 30 — 34.

2. Агаджанова A.A. Медикаментозные и эфферентные методы терапии антифосфолипидного синдрома в акушерстве. // Акуш. и гин. — 1998. -№ 1-е. 36-38.

3. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. М.: Видар, 2000. - 112 с.

4. Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (фраксипарином) у беременных с гестозом. // Автореф: дисс.канд. мед. наук. М., 2000. - 22 с.

5. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. / Под ред. А.Д. Макацария. М.: РУССО, 2000. - 344 с.

6. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии — 2004. — т. 3. № 2. - с. 7 — 13.

7. Баймурадова С.М. Особенности течения* и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. // Дис.канд. мед. наук. М., 2002. - 143 с.

8. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. — 56 с.

9. Ю.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. - 528 с.

10. П.Баркаган З.С. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности (международное многоцентровое исследование). // Клин, фармакология и терапия 1998. - № 4 — с. 21 - 24.

11. Бар каган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. — М.: Ньюдиамед-АО, 2001. 296 с.

12. Баркова С.Н. Значение допплерографии кровотока в венах плода при неосложненной беременности и при задержке внутриутробного развития плода. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. -М., 1999. -22 с.

13. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. // Акуш. и гин. 1999. - № 2. - с. 37 - 41.

14. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у , больных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис.канд. мед. наук. М., -1999.-27с.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М'.; Практика, 1998. - 459 с.

16. Городничева Ж.А., Пономарева И.В., Мурашко JI.E. и др. Особенности течения беременности у женщин с антифосфолипидными антителами при гестозе. // Акуш. и гин. 1998. - № 5 - с. 35 — 38.

17. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. // Журнал акушерства и женских болезней -1997.-№ 1-е. 49-54.

18. Карпов О. И., Зайцев A.A. Риск применения лекарств при беременности и лактации. Справочное руководство. СПб.: БХВ -Санкт-Петербург, 1998.-352 с.

19. Кидралиева A.C. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и антифосфолипидным синдромом. // Автореф,.канд. мед. наук. -М., 1994. -31 с.21 .Коняев BJB. Антифософлипидный синдром. // Клин. мед. 1997.—т. 75. - № 4.-с. 52-53.

20. Макаров О.В., Озолиня JI.A. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. — М., 1998. 262 с.

21. Макаров« О.В., Озолиня JI.A., Керчелаева С.Б. и др.* Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и их связь с антифосфолипидным синдромом. // Акуш. и гин. — 1999. № 6 - с. 13 — 15.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у беременных с антифосфолипидным синдромом. // Акуш. и гин.-1999.-№2.-с. 13-17.

23. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. — М.: Триада-Х, 2003. 904 с.

24. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: РУССО, 2001. - 704 с.

25. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000.373стр.

26. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность. // Вест. Рос. Ассоц. акушер, и гинекол., -№1.- 1994.-С.76-85.

27. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: «Триада-X». - 2005. - с.216.

28. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева ЯШ. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г, с.90-93.

29. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность. // Акушерство и гинекология, №6.,-1989:-С.3-6.

30. Маннучи П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилий. // Вестн. РАМН 1997. - №1. - с. 29 - 31.

31. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс. .канд мед наук. М., 2002. -131с.

32. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. М.: РАВУЗДПГ, 1998. - 208 с.

33. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и др. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. // Тер. арх. -1993.-№11.-с. 80~86.

34. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // РМЖ 1998. — том 6. - № 3.

35. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. и др. Антифосфолипидные антитела при осложненном течении беременности. // Акуш. и гин. — 2000. № 2 - с. 12—14.

36. Профилактика тромбозов. — Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1992. 176 с. / Авт.: Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф., Язбурскити Г.Б; Под ред. В.П. Балуды.

37. Прудникова Л.З., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Сидельникова В.М. Роль антител к фосфолипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской практике. // Клин. мед. — 1999. № 6. — с. 59 - 64.

38. Савельев B.C. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. // Флебология — 2000. — том 2. .№ 4.-с. 2-8.

39. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акуш. и гин. 2000. - № 3 -с. 3-5.

40. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза терапии и профилактики гестозов. // Акуш. и гин. 1998. - № 5. -с. 6 - 9.

41. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М., Калашиков С.А., Панина О.Б. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. // Акуш. л гин. -1999. № 3. - с. 10 -16.

42. Сапина Т.Е., Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами. // Автореф. дисс. канд. мед. наук М., 1997. - 24 с.

43. Сапина Т.Е., Мищенко A.JL Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе. // Акуш. и гин. 1999; - № 2. - с. 30-34.

44. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома. // Автореф. дисс. канд. мед. наук-Барнаул, 1998.-28 с.

45. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

46. Сидельникова Т.В. Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве. // Акуш. и гин. 1999. - № 5. - с. 52 - 54.

47. Сичинава Л.Г. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода и новорожденного. // Автореф. дисс.докт. мед. наук. -М., 1993. 38 с.

48. Степанова Р.Н. Беременность и аутоимунные нарушения. // Акуш. и. гин. 1996. - № 1 - с. 6 - 8.

49. Стрижаков А.Н., Мусаев М.З., Меликова H.JL, Мельников В.А.i

50. Дифференцированные подходы к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска. // Акуш. и гин. 2000. - № 3 - с. 14 - 17.

51. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003. - т. 2. - № 2. - с. 53 -64.

52. Сухих Г,Т., Ванько JI.B. Иммунология беременности. — М.: Изд-во РАМН, 2003.-400 с.

53. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева1 Ж.А. и др. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом. // Акуш. и гин. 1998. - № 5 - с. 22-25.

54. Чернуха Е.А., Кочиева С.К., Короткова Н.А. Течение послеродового периода у родильниц с антифосфолипидным синдромом. // Акуш. и гин. 1996. - № 4 - с. 11-13.

55. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада-Х, 1999. - 816 с.

56. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови: Пер. с англ. М.; СПб.: «Изд-во БИНОМ» - «Невский Диалект», 2000. - 448 с.

57. Alving В.М. Diagnosis and management of patients with the antiphospholipid syndrome // Journal of Thrombosis and Thrombolysis — 2001: Vol. 12, № 1. - P. 89 - 93.

58. Branch D.W., Peaccman A.M., Druzin M. et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid: syndrome during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. Vol. 182', № 1. - P." 122 —127:

59. Branch D.W., Silver R.M:, Bläckwell J.L. et al. Outcome of treated pregnancies in women« with antiphospholipid syndrome: an; update of the Utah experience // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol: 80. - P. 614 - 620.

60. Branch D.W.G., Andres R., Digre K.B. et al. The association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia // Obstet. Gynecol.-1996. Vol. 87. - P. 494 - 500.

61. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82, № 2. - P. 634 - 641. '

62. Ceberio I., Alberca I., Montes R. et al. Prevalence of factor V Leiden and the prothrombin variant 20210 GA in patients with arterial thrombosis //tin

63. Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, May 2000:

64. Dekker G.A., de Vries J.I.P., Doelitzsch P.M. et al. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. -1995. Vof. 173, № 4. - P. 1042 - 1048.

65. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998'. - Vol. 179, № 5. - P. 1359- 1375.

66. Dulitzki M., Pauzner R., Langevitz P. et al. Low-molecular-weight heparin during pregnancy and delivery: preliminary experience with 41 pregnancies // Obstet. Gynecol: 1996. - Vol. 87. - P. 380 - 383.

67. Duroux P. A collaborative European-multicentre study:'a randomized trial of subcutaneous LMWH (CY 216) compared with intravenous uniractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis // Thromb. Haemost. 1991. - Vol. 65. - P. 251 - 256.

68. Esmon N.L., Smirnov M.D., Esmon C.T. Thrombogenic mechanisms of antiphospholipid antibodies // Thromb. and Hemost. 1997. - Vol. 78, №1. - P.79 - 84.

69. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy // Chest 1998. - Vol. 114, № 5. - P. 524 - 530.

70. Gordon C., Kilby M.D. Use of intravenous immunoglobulin therapy antiphospholipid antibody syndrome // 1998. Vol. 7. - P. 429 - 433.

71. Gould H.K., Dembitzer A.D., Sanders G.O., Garber A.M. Low-molecular-weight heparins compared with uniractionated heparin for treatment of acute venous thrombosis: a randomized, controlled, trials // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P. 789 - 799.

72. Gromnica-Ihle E., Schossler W. Antiphospholipid syndrome // Int. Arch. Allergy Immunol. 2000. - Vol. 123. - P. 67 - 76.

73. Harris E.N., Pierangeli S.S, Gharavi A.E. Diagnosis of antiphospholipid syndrome: a proposal for use of laboratory tests // Lupus — 1998. Vol. 7. -P. 144-148.

74. Harris E.N., Pierangeli S.S. Utilization of intravenous immunoglobulin therapy to treat recurrent pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome: a review // Scand. J. Rheumatol. 1998. - Vol. 27 (suppl), № 107. - P. 97 -102.

75. Hayman R., Brockelsby J., Kenny L. et al. Pre-eclampsia: the endothelium, circulating factor(s) and vascular endothelial growth factor // J. Soc. Gynecol. Invest. 1999. - Vol. 6. - P. 3 - 10.

76. Heilmann L., Schneider D.M., von Tempelhoff G.-F. Antithrombotic therapy in high-risk pregnancy // Hematology/oncology Clinics of North America 2000. - Vol. 13, № 5. - P. 567 - 578.

77. Hiepe F., Dorner T., Burmester G.-R. Editorial overview: antinuclear antibody- and extractable nuclear antigen-related diseases // Int. Arch. Allergy Immunol. 2000. - Vol. 123. - P. 5 - 9.

78. Hirsh J., Arkentin T.E., Raschke R., et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety // Chest 1998. - Vol. 114. -P. 489-510.

79. Huang J.-J., Chen M.-W., Sung J.-M. et al. Postpartum haemolytic uraemic syndrome associated with antiphospholipid antibody // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13. - P. 182 - 186.

80. Hunt B.J., Doughty H.-A., Majumdar G. et al. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77, № 1. - P. 39 - 43.

81. Hussey M.J., Pombar X. Obstetric care for renal allograft recipients or for women treated with hemodialysis or peritoneal dialysis during pregnancy // Adv. Renal Replacement Ther. 1998. - Vol. 5, № 1. - P. 3 - 13.

82. Kniaz D., Eisenberg G.M., Elrad H. et al. Postpartum hemolytic uremic syndrome associated with antiphospholipid antibodies: a case report and review ofthe literature // Am. J. Nephrol. 1992. - Vol. 12. - P. 126 - 133.

83. Kochenour N.K., Branch D.W., Rote N.S., Scott J.R. A new postpartum syndrome associated with antiphospholipid antibodies // Obstet. Gynecol. -1987. Vol. 69. - P. 460 - 468.

84. Kutten \y.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancytloss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to treatment with aspirin alone // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174. - P. 1584 -1589.

85. Lakasirig L., Campa J.S., Poston R., Khamashta M.A., Poston L. Normal expression of tissue factor, thrombomodulin, and annexin V in placentas from women with antiphospholipid syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. -1999.-Vol. 18.-P. 180.

86. Lee R.M., Emlen W., Scott J.R. et al. // Anti-beta2-glycoprotein 1 antibodies in women with spontaneous abortion, unexplained fetal death, and antiphospholipid syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181.-P. 642-648.

87. Levy D.P., Giatras I., Jungers P. Pregnancy and end-stage renal disease -past experience and new insights //Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13.-P. 3005-3007.

88. Levy M., Buskila D., Gladman D.D. et al. Pregnancy outcome following first trimester exposure to chloroquine // Am. J. Perinatol. — 1991. Vol. 8. -P. 174- 178.

89. Levy R.A., Awad E., Olivera J., Porto L.C. Placental pathology in antiphospholipid syndrome 1998. - Vol. 7 (suppl 2). - P. 581 - 585.

90. Lima F., Khamashta M.A., Buchanan N.M.M. et al. A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome // Clin. Exp. Rheumatol.-1996. Vol. 14.-P. 131 - 136.

91. Lindheimer M.D., Katz A.I. The kidney and hypertension in pregnancy // In: Brenner B.M., Rector F.C., editors. The kidney. Philadelphia: WB Saunders, 1991. 2393 p.

92. Lubbe W.F., Butler W.S., Palmer S.J. et al. Fetal survival after prednisone suppression of maternal lupus anticoagulant // Lancet 1983. -Vol. l.-P. 1361 -1363.

93. Meekins J.W., Pijnenborg R., Hanssens M. et al. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe preeclamptic pregnancies // Br. J. Obstet. Gynecol. — 1994. Vol. 101. - P. 669 -674.

94. Meekins J.W., Pijnenborg R., Hanssens M. et al. Immunohistochemical detection of lipoprotein(a) in the wall of placental bed spiral arteries in normal and severe pre-eclamptic pregnancies // Placenta 1994. - Vol. 15. - P. 511 - 524.

95. Motulsky A.G. Nutritional ecogenetic: Homocysteine-related arteriosclerotic vascular disease, neural tube defects, and'folic acid // Am. J1. Hum. Genet. 1996. - Vol. 58. - P. 17 - 20.

96. Nakabayashi M., Adachi T., Iton S. et al. Perinatal and infant outcome of pregnant patients undergoing chronic hemodialysis // Nephron 1999. -Vol. 82. - P. 27-31.

97. Nelson-Piercy C., Letsky E.A., De Swiet M. Low molecular weight heparin for obstetric thromboprophylaxis: experience of sixty nine pregnancies in sixty women at high risk // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1997. -Vol. 176.-P. 1062- 1968.

98. Nelson-Piercy C. Prevention of thromboembolism in pregnancy // Scand. J. Rheumatol. 1998. - Vol. 107. - P. 92 - 96.

99. NIH: National Institutes of Health, The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection and Treatment of High Blood Pressure //NIH-Publication, No 98-4080, 1997.

100. Nochy D., Daugas E., Huong D.L.T. et al. Kidney involvement in the antiphospholipid syndrome // Journal of Autoimmunity — 2000. Vol. 15. -P. 127-132.

101. Ornstein M.H., Rand J.H. An association between refractory HELLP syndrome' and antiphospholipid antibodies during pregnancy: a report of two cases // J. Rheumatol. 1994. - Vol. 21. - P. 1360 - 1364.

102. Ostensen M., Ostensen H. Safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pregnant patients with rheumatic diseases // J. Rheumatol. — 1996. -Vol. 23.-P. 1045-1049.

103. Out H. J., Kooijman C.D., Bruinse H.W. et al. Histopathological findings in placentae from patients with intrauterine fetal death and antiphospholipid antibodies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1991. Vol. 41, № 2. - P. 179 - 186.

104. Pampus M.G., Dekker G.A., Wolf H. et al. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 180, № 5. - P. 1146 - 1150.

105. Pattison N.S., Chamley L.W., Birdsall M. et al. Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? A randomized controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183, № 4. - P. 1008 - 1012.

106. Pauzner R., Dulitzki M., Langevitz P. et al. Low molecular weight heparin and warfarin in the treatment of patients with antiphospholipid syndrome during pregnancy // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 1379-1384.

107. Petri M. Pregnancy in SLE // Bailliere's Clin. Rheumatol. 1996. -Vol. 12. - P. 449-476.

108. Petri M., Howard D., Repke J. Frequency of lupus flare in pregnancy. The Hopkins Lupus Pregnancy Center experience // Arthritis Rheum. -1991. Vol. 34. - P. 1538 - 1545.

109. Rached R.A., Horellou M.H., Elalamy I. et al. Homozygous 2021OA prothrombin mutation combined with heterozygous factor V Leiden mutation. Thrombotic consequences in 5 unrelated women // 16th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, May 2000.

110. Rahman P., Gladman D.D., Urowitch M. Clinical predictors for fetal outcome in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol'. 1998. - Vol. 25. -P. 1526- 1530.

111. Rand J. H. Antiphospholipid antibody-mediated disruption of the annexin-V antithrombotic shield: a thrombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome // Journal of Autoimmunity 2000. - Vol. 15. -P. 107-111.

112. Rand J.H., Wu X.X. Antibody-mediated disruption of the annexin-V antithrombotic shield: a new mechanism for thrombosis in the antiphospholipid syndrome // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 649.

113. Rand J.H., Wu X.X., Andree HAM. et al Pregnancy loss in the antiophspholipid syndrome a possible thrombogenic mechanism // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 154 - 160.

114. Regan L., Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss // Journal of Reproductive Immunology 2002. - Vol. 55, № 1 - 2. - P. 163 - 180.

115. Reichlin M. Systemic lupus erythematosus and pregnancy // J. Reprod. Med. 1998. - Vol. 43. - P. 355 - 360.

116. Roberts J.M., Lain K.Y. Recent insights into the pathogenesis of preeclampsia // Placenta 2002. - Vol. 23. - P. 359 - 372.

117. Roubey R.A.S., Eisenberg RA., Harper M.F., Winfield J.B. "Anticardiolipin'' autoantibodies recognize Pi-giycoproteinsI« «lithe?absence.-of phospholipid,// Journal of Immunology 1995 - Vol! 154. - P. 954-960.

118. Ruiz-Irastorza G., Khamastha M., Hughes G. Treatment of the antiphospholipid syndrome in pregnancy // Scand. J. Rheumatol.;- 1998. -Vol. 107.-P. 44-47. . " '

119. Ruiz-Irastorza G., Lima F., Alves J. et al. Increased rate of lupus flare . during pregnancy and the puerperium // Br. J. Rheumatol; — 1996. Vol". 35.-P. 133 138.

120. Sherer V., Shoenfeld Y. The idiotypic network in antinuclear-antibody-associated diseases // Int. Arch. Allergy Immunol. 2000. - Vol. 123.-P. 10-15.

121. Shohaib S.A. Reactivation of systemic lupus erythematosus by pregnancy in a hemodialysis patient//Nephron 1997. - Vol. 77. - P. 238.

122. Siaka G., Lambert M., Gaion C., Amiral J., Hachulla E., 1 latron P.Y., et al. Low prevalence of anti-annexin V antibodies in antiphospholipid-syndrome with fetal loss // Rev. Med. Intern. 1999. - Vol. 20. - P. 762.

123. Silveira L.H., Hubble C.L., Jara L.J. et al. Prevention of anticardiolipin-related pregnancy losses with prednisone and aspirin // Am. J. Med. 1992. -Vol. 93.-P. 403-411.

124. Silver R.K., MacGregor S.N., Sholl J.S. et al. Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 169. - P. 1411 - 1417.

125. Spinnato J.A. Clark A.L., Pierangeli S.S. et al. Intravenous immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 172. - P. 690 - 694.

126. Toma H., Tanabe K., Tokumoto T. et al. Pregnancy in women receiving renal dialysis or transplantation in Japan: a nationwide survey of pregnancies on renal replacement therapy in Japan // Nephrol. Dial. Transpl. -1999.-Vol. 14.-P. 1511-1516.

127. Toyota T., Yorioka N., Takahashi N. et al. Successful birth in a hemodialysis patient with SLE // Nephron 1993. - Vol. 65,- P. 331 - 332.

128. Tseng C.E., Buyon J. Neonatal lupus syndromes // Rheum. Dis. Clin.

129. North. Am. 1997. - Vol. 23. - P. 31 - 35.i

130. VanWijk M.J., Kublickiene K., Boer K., VanBavel E. Vascular function in preeclampsia // Cardiovascular Research — 2000. Vol. 47. - P. 38-48.

131. Wang X., Campos B., Kaetzel M.A., Dedman J.R. Annexin V is critical in the maintenance of murine placental integrity // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 180, № 4. - P. 1008 - 1016.

132. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 688 - 698.

133. Welsch S., Branch D.W. Antiphospholipid syndrome in pregnancy // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1997. - Vol. 23. - P. 71 - 78.

134. Witlin A.G., Mattar F.M., Saade G.R. et al. Presentation of venous thromboembolism during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. -Vol. 181, №5.-P. 1118-1121.

135. World Health Organization. International Society of Hypertension Guidelines for Management of Hypertension // J. Hypertension 1999.1. Vol. 17.-P. 151-183.