"Особенности энергетического метаболизма раковой клетки с участием ионов железа как основа для разработки новых способов лекарственной терапии опухолей" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тюмин Иван Валерьевич

• Тюмин Иван Валерьевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Тюмин Иван Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности энергетического метаболизма опухолевой клетки

1.2 Использование углеводного обмена для обеспечения биосинтеза

1.3 Гликолиз в сравнении с окислительным фосфорилированием

1.4 Плюрипотентность метаболических адаптаций

1.5 Использование оппортунистических способов получения питательных веществ

1.6 Железо как катализатор метаболизма злокачественных опухолей

1.7 Эпидемиологическая взаимосвязь обмена железа с онкологическими заболеваниями

1.8 Системная регуляция метаболизма железа

1.9 Внутриклеточный метаболизм железа

1.10 Изменения метаболизма железа при злокачественных новообразованиях

1.11 Трансформация железного метаболизма при злокачественных неоплазиях

1.12 Ферроптоз как железо-зависимая форма регулируемой клеточной гибели в контексте противоопухолевой терапии

1.13 Железный метаболизм в микроокружении неопластических образований

1.14 Модуляция неопластических процессов посредством хелаторной терапии железа

1.15 Терапевтическое использование железохелатирующих соединений в клинической онкологии

1.16 Заключительные положения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общий дизайн исследования

2.2. Клеточные культуры в исследовании

2.3. Лабораторные животные в исследовании

2.4. Описание методов исследования

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЖЕЛЕЗООПОСРЕДОВАННЫХ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1 Изучение энергетического метаболизма злокачественной клетки методом анализа внеклеточных потоков в экспериментальной модели in vitro

3.2 Проведение поискового биоинформатического исследования по выявлению в геноме человека генов, ответственных за метаболические реакции с участием ионов железа

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА И ХАРАКТЕРИСТИКА МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТЕЛА К БЕЛКУ-АКЦЕПТОРУ ЭЛЕКТРОНОВ В ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ ЦЕПИ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ С УЧАСТИЕМ ИОНОВ ЖЕЛЕЗА

4.1 Клонирование, экспрессия и очистка рекомбинантного белка рустицианина

4.2 Иммунизация мышей, получение клеточных линий гибридом

4.3 Получение и тестирование моноклональных антител к рекомбинантному белку рустицианину

4.4 Секвенирование, клонирование, наработка и тестирование антител к рустицианину

4.5 Исследование кинетических свойств связывания антител с антигеном (рустицианин) с помощью метода биослойной интерферометрии

4.6 Изучение свойств и характеристик набора разработанных моноклональных

мышиных антител

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗРАБОТАННОГО МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТЕЛА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VITRO И IN VIVO

5.1 Оценка возможности подавления роста злокачественных клеток человека в культуре in vitro с использованием разработанного моноклонального антитела

5.2 Исследование противоопухолевой активности разработанного моноклонального антитела на клетках карциномы шейки матки в модели ксенографтов на мышах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1 - Схема вектора pOV-InBio1-Ks5V_kappa

Приложение №2 - Схема вектора pOV-InBio1-Hs5V_IgG1

Приложение №3 - Таблица с номерами последовательностей

Приложение №4 - Таблица массы тела мышей в исследовании

Приложение №5 - Таблица объем опухолей мышей в исследовании

Приложение №6 - Копии документов на животных

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Особенности энергетического метаболизма раковой клетки с участием ионов железа как основа для разработки новых способов лекарственной терапии опухолей"»

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования остаются серьезной клинической проблемой и занимают второе место по смертности после заболеваний сердечнососудистой системы. Доля больных со злокачественными новообразованиями, умерших в течение первого года после установления диагноза из взятых на учет в 2024 году составила 17,3% (2023 г. - 18,3%) [9] и, несмотря на внедрение инновационных методов терапии, пациенты погибают от прогрессии болезни.

Известно, что одним из важнейших ключевых факторов, способствующих выживанию трансформированных клеток и развитию злокачественной опухоли, является перепрограммирование метаболизма в условиях повышенной потребности в энергетических и пластических ресурсах [173]. Обнаружено, что большинство ключевых процессов, протекающих в опухоли, таких как поддержание пролиферативного сигналинга, неограниченное клеточное деление, инвазия и метастазирование, находятся в непосредственной зависимости от активности энергетического обмена. В процессе адаптации к недостатку глюкозы и необходимости усиленного синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов в трансформированных клетках формируется особый метаболический фенотип, способный поддерживать их пролиферацию, распространение в тканях, метастазирование и уход от иммунного надзора.

Митохондриальная дисфункция, вызванная либо нарушением работы ферментов цикла трикарбоновых кислот, мутациями митохондриальной ДНК, дефектами митохондриальной цепи переноса электронов, окислительным стрессом, либо аберрантными сигналами, получаемыми от онкогенов и генов-супрессоров опухоли, наблюдаются в злокачественных опухолях человека различной локализации и гистогенеза [110]. Сами митохондрии играют

существенную роль в процессах инициации злокачественной трансформации и опухолевой прогрессии за счет индукции мутагенеза, опосредованного окислительным стрессом, нарушения митохондриальных механизмов регуляции апоптоза и прямом участии в метаболическом перепрограммировании [37].

В связи с этим, лекарственные воздействия, направленные на зависимость опухолевых клеток от энергетического обмена, сегодня рассматриваются как перспективное направление в области создания новых противоопухолевых средств, способных увеличить эффективность лечения онкологических больных.

Степень разработанности темы исследования

Исследования последнего десятилетия показывают, что в разных типах опухолей и даже в отдельных субпопуляциях клеток внутри одной опухоли биоэнергетические изменения могут быть выражены по-разному. Так, аэробный гликолиз (эффект Варбурга) проявляется не во всех злокачественных новообразованиях, и многие линии опухолевых клеток обладают нормальной митохондриальной функцией. Метаболическая пластичность, то есть динамическое переключение опухолевых клеток на тот или иной вариант энергетического обмена (окислительное фосфорилирование или гликолиз) в зависимости от кровоснабжения, доступных ресурсов и сигналов микроокружения в настоящее время описан в различных типах злокачественных новообразований, включая рак шейки матки, молочной железы и поджелудочной железы [93].

Таким образом, анализ данных литературы, с одной стороны, показывает существование выраженных аномалий энергетического метаболизма в злокачественных клетках, с другой стороны, свидетельствует о сложных и еще не до конца понятных механизмах регуляции этих процессов.

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что возникновение и развитие опухолей тесно связаны с метаболизмом ионов железа [210]. Частота дефицита железа у онкологических больных составляет от 32 до 60%, при этом у

большинства из них выявляется анемия. Рост злокачественной опухоли требует значительно большего расхода железа, нежели метаболизм нормальных клеток.

Вопросам неорганических субстратов, а именно ионов железа, участвующих в метаболических процессах опухолевой клетки, уделяется мало внимания, вместе с тем блокада опухолевого метаболизма на уровне акцепторов электронов окислительно-восстановительных реакций, связанных с ионами железа, теоретически может привести к более эффективному воздействию на злокачественную клетку цитостатических химиопрепаратов и ионизирующего излучения, к прерыванию процессов пролиферации, и в конечном итоге - к её гибели. Создание специфических блокаторов акцепторов электронов железоопосредованных окислительно-восстановительных реакций, в клетке представляет интерес для разработки высокоэффективных таргетных противоопухолевых препаратов.

Цель исследования

Разработка способа усиления эффекта противоопухолевой терапии путем направленного ингибирования метаболических реакций с участием ионов железа.

Задачи исследования

1. Оценить энергетический метаболизм опухолевой клетки в эксперименте и провести поисковое биоинформатическое исследование по выявлению в геноме человека генов, ответственных за метаболические реакции с участием ионов железа.

2. Разработать и охарактеризовать специфический блокатор акцептора электронов железоопосредованных окислительно-восстановительных реакций.

3. Оценить возможность подавления роста злокачественных клеток человека в культуре in vitro с использованием разработанного блокатора акцептора электронов в железоопосредованных окислительно-восстановительных реакциях.

4. Определить противоопухолевую эффективность разработанного блокатора акцептора электронов в железоопосредованных окислительно-восстановительных реакциях на модели ксенографта опухоли человека на мышах.

Научная новизна

При проведении комплексного анализа энергетического метаболизма опухолевых клеток линии HeLa выявлено угнетение двух классических методов получении энергии: окислительного фосфорилирования и гликолиза. С помощью биоинформатического анализа впервые выявлены в геноме человека гены и белки, гомологичные генам, отвечающим за окислительно-восстановительные реакции с участием ионов железа у железобактерий. Это открывает новые перспективы для изучения роли железа в энергетическом метаболизме опухолевых клеток.

Впервые разработан и охарактеризован специфический блокатор акцептора электронов железоопосредованных окислительно-восстановительных реакций -химерное моноклональное антитело 3G7H8 к рекомбинантному белку рустицианину. Показана его кросс-реактивность с антигенами на поверхности эукариотических клеток линии HeLa.

Впервые продемонстрировано, что разработанное моноклональное антитело 3G7H8 обладает антипролиферативным и цитотоксическим действием на опухолевые клетки линий HeLa и K562 in vitro.

Установлено, что двукратное внутривенное введение моноклонального антитела 3G7H8 мышам с ксенографтами опухоли шейки матки линии HeLa приводит к достоверному (на 32,7%) ингибированию роста опухоли. Это демонстрирует перспективность использования данного блокатора в качестве нового противоопухолевого агента.

Практическая значимость работы

Характеристика железоопосредованных окислительно-восстановительных реакций в опухолевой клетке будет являться вкладом в развитие фундаментальных представлений о метаболических процессах, способствующих опухолевой прогрессии. Проведенный биоинформатический анализ позволил идентифицировать в геноме человека гены и белки, потенциально связанные с метаболизмом железа в опухолевых клетках. Это дает основу для дальнейшего изучения роли железа в энергетическом обмене злокачественных клеток.

Разработан и охарактеризован специфический блокатор акцептора электронов в железоопосредованных окислительно-восстановительных реакциях -моноклональное антитело 3G7H8. Показано, что данное антитело обладает противоопухолевой активностью, ингибируя пролиферацию и жизнеспособность опухолевых клеток in vitro и in vivo.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования блокторов акцептора электронов железоопосредованных окислительно-восстановительных реакций в качестве перспективного подхода для разработки новых способов лекарственной терапии опухолевых заболеваний.

Методология и методы исследования

В исследовании использован комплекс методов исследования: системный литературный анализ, препаративные и аналитические методы биохимии, методы иммунохимического анализа, биоинформатические методы, изучение особенностей генома трансформированных клеток опухолей, методы экспериментальной онкологии для оценки эффективности воздействий на моделях in vitro и in vivo, статистическая обработка данных.

Положения, выносимые на защиту

1. В геноме человека выявлены гены и белки, гомологичные генам, отвечающим за окислительно-восстановительные реакции с участием ионов железа у железобактерий, что свидетельствует о наличии у человека аналогичных метаболических путей. Обнаружены онкобелки, потенциально связанные с метаболизмом ионов железа.

2. Разработан и охарактеризован специфический блокатор акцептора электронов железоопосредованных окислительно-восстановительных реакций -моноклональное антитело 3G7H8, проявляющее кросс-реактивность с антигенами на поверхности эукариотических клеток линии HeLa.

3. Моноклональное антитело 3G7H8 оказывает антипролиферативное и цитотоксическое действие на клеточные линии HeLa и K562 in vitro, а также проявляет противоопухолевую активность на модели ксенографтов карциномы шейки матки линии HeLa на мышах.

Степень достоверности результатов проведенных исследований

Достоверность представленных результатов и выводов обеспечивается достаточным объемом выборки и проведенной статистической обработкой полученных данных. Статистическая обработка результатов проведенного исследования выполнялась с применением компьютерных программ IBM SPSS Statistics 21. Для количественных признаков оценивалась нормальность распределения; в случае, если распределение было нормальным, для характеристики признака обращались к параметрическим критериям (среднее, ошибка среднего, t-критерий Стьюдента). Для признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, использовали непараметрические критерии (медиана, квартили, тест Манна-Уитни). При работе с качественными признаками использовали тест хи-квадрат Пирсона с поправкой на непрерывность. Статистически значимыми различия в исследуемых группах принимали при

р<0,05. Комиссией проведена проверка первичной документации и сделано заключение о достоверности материалов диссертации.

Апробация результатов

Предварительные результаты работы были представлены автором на всероссийских и международных конкурсах инновационных проектов, таких как Сколково StartUp Village 2019, Falling Walls Lab Moscow Сколково 2019, StartUp Tour Сколково 2019, Открытые Инновации Сколково 2019, Bayer Patents Power Сколково 2019, конкурс «Я в науке» от координационного совета по делам молодежи в научной и образовательной сферах Совета при Президенте Российской Федерации по науке и образованию, Сколково 2019, конкурс инновационных разработок Минпромторга в сфере новых лекарственных средств и медизделий «Стартап Ралли 2020», международная акселерационная программа «Y-combinator», США 2020, международный студенческий конкурс «GSEA 2020», IPSEN BIOMED CHALLENGE 2020, международный студенческий конкурс «GSEA 2022».

Основные положения диссертации доложены в рамках VIII Конференции молодых ученых, посвященной памяти академика А.Ф. Цыба, г. Обнинск, 2022; Международной юбилейной конференции «Иммунология гемопоэза», г. Суздаль, 2023 (I место в рамках конкурса молодых ученых); V Научно-практической конференции «Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных», г. Обнинск, 2023; XIV Международной конференции «Eurasian Hematology Oncology Congress (EHOC)», г. Стамбул, Турция, 2023; Межвузовского международного конгресса «Высшая школа: научные исследования», г. Москва, 2024; VI Научно-практической конференции «Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных», г. Обнинск, 2024.

Внедрение результатов исследования

Прототип апробирован в экспериментах in vitro на клеточных культурах и in vivo на ксенографтных моделях человеческих опухолей на мышах в лабораториях на базе МРНЦ им. А.Ф. Цыба, г. Обнинск и ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, г. Самара и после прохождения всех этапов доклинических и клинических испытаний, получения разрешения от руководящих органов может быть использован на практике.

Личный вклад автора

Работа по данному научному направлению ведётся автором на протяжении шести лет с 2017 года, в течение которых была собрана основная масса аналитических и экспериментальных данных.

Личный вклад автора заключается в участии в планировании дизайна исследования, поиске и обзоре литературных данных. При непосредственном участии автора было запланировано и проведено биоинформатическое исследование по поиску в геноме человека генов-гомологов, ответственных за окислительно-восстановительные реакции с участием ионов железа. Автором проведена разработка моноклональных антител к белку рустицианину, проведены и проанализированы все экспериментальные in vitro исследования с опухолевыми (HeLa) и контрольными клеточными культурами в лаборатории на базе центра клеточных технологий, г. Самара, а также проведено доклиническое in vivo испытание в модели ксенографтов человеческих опухолей на мышах. Диссертантом выполнена статистическая, математическая обработка полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.6 -онкология, лучевая терапия. Результаты исследования соответствуют области исследования специальности (пункт 2).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертационной работы опубликовано 19 научных работ, из них 3 научные статьи в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, получен патент на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 206 листах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, раздела материалов и методов, 3 глав результатов собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 26 отечественных и 212 зарубежных источников, приложения. Диссертация сопровождается 35 рисунками, 33 таблицами.

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1Особенности энергетического метаболизма опухолевой клетки

В соответствии с современными представлениями науки основной теорией канцерогенеза является мутационная теория: злокачественные клетки образуются в результате существенных мутаций генома, которые происходят в десятках и сотнях генов. Для опухолевой трансформации требуется последовательность генетических и эпигенетических нарушений, которые позволяют клетке избегать контроля со стороны защитных систем организма и начать бесконтрольное деление. Данный процесс является комплексным и многостадийным, приводя к глобальному нарушению сигнальных и метаболических путей, вместе с тем выявлены общие закономерности (hallmarks of cancer), открывающие возможности разработки и внедрения в клиническую практику терапевтических препаратов для большего количества пациентов с различными опухолевыми заболеваниями [192, 87, 173].

Злокачественная клетка имеет ряд особенностей, которые отличают её от нормальной клетки в здоровом организме. Ещё в 2000 году биологами Робертом Вайнбергом и Дугласом Ханаханом были определены шесть характерных изменений, которые ведут к возникновению и дальнейшему развитию злокачественной клетки [101]. В их число вошли 6 особенностей: угнетение процессов апоптоза, активация сигнальных механизмов пролиферации, стимуляция ангиогенеза, непрерывность репликации, игнорирование сигналов подавления роста, активация инвазии и метастазирования. Спустя десять лет теми же авторами были выявлены новые формы гибели клетки и определена их роль в канцерогенезе. В связи с этим в статье 2011 года термин «апоптоз» был заменен на

«гибель клеток», а также были описаны еще четыре особенности злокачественной клетки, а именно: избегание иммунного контроля, мутации и нестабильность генома, опухоль-ассоциированное воспаление и изменения клеточной энергетики [100].

Таким образом, к универсальным характеристикам опухолевой клетки присоединилось нарушение энергетического обмена [127]. Процесс клеточной трансформации сопровождается селективной аккумуляцией генетических модификаций и эпигенетических перестроек. Данные изменения обеспечивают клеткам способность обходить тканевые механизмы регуляции пролиферации благодаря конститутивной активации базальных и митогенных сигнальных путей. Результатом становится формирование устойчивого проанаболического метаболического фенотипа в патологически измененных клетках, что создает условия для бесконтрольной экспансии трансформированного клеточного пула и прогрессии неопластического процесса.

В физиологических условиях клетка направляет поглощенные нутриенты преимущественно на энергопродукцию. Данный процесс реализуется через поэтапное окисление углеродных атомов, входящих в состав питательных субстратов. Электроны, высвобождающиеся при окислительных превращениях, акцептируются молекулами-переносчиками - никотинамидадениндинуклеотидом (НАД+) и флавинадениндинуклеотидом (ФАД), формируя восстановленные формы НАДН и ФАДНг. Впоследствии электроны транспортируются через компоненты митохондриальной дыхательной цепи к конечному акцептору -молекулярному кислороду. Непрерывность электронного транспорта обеспечивает поддержание синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) с одновременной регенерацией окисленных форм коферментов НАД+ и ФАД. В противоположность этому, клетки, активировавшие пролиферативную программу, не только усиливают импорт нутриентов, но и осуществляют метаболическую реорганизацию, перенаправляя избыточные питательные субстраты на биосинтез структурных компонентов для наращивания клеточной массы [187].

Несмотря на способность трансформированных клеток поддерживать пролиферативную сигнализацию в перманентно активном состоянии, потребность в нутриентах для обеспечения непрерывного опухолевого роста со временем начинает превосходить питательные возможности локального тканевого микроокружения. Истощение внеклеточных запасов питательных субстратов в опухолевом микроокружении часто коррелирует с параллельным накоплением метаболических побочных продуктов анаболических процессов.

Для сохранения витальных функций в условиях нутриентного дефицита трансформированные клетки реализуют множественные метаболические адаптационные стратегии. В частности, отдельные популяции малигнизированных клеток активируют механизмы захвата и катаболической деградации внеклеточных макромолекулярных структур и даже интактных клеток для компенсации недостатка питательных субстратов. Кроме того, определенные типы трансформированных клеток адаптируются к дефициту восстановленных азотсодержащих нутриентов (критически важных для пролиферирующих клеток ввиду роли азота в формировании белковых и нуклеиновых структур) посредством ассимиляции свободных аммонийных ионов, а также через метаболическую реконфигурацию с приоритетным использованием азотных доноров для нуклеотидного синтеза и биосинтеза заменимых аминокислот.

Жизнедеятельность опухолевых клеток поддерживается окислительной (НАД+) или восстановительной (НАДН) энергией. В метаболически активных клетках пара НАДН/НАД+ участвует как в окислительном фосфорилировании, так и в биосинтетических процессах, где НАД+ выступает кофактором-акцептором электронов в гликолизе и цикле Кребса.

Баланс окисленной и восстановленной форм кофакторов критически важен: повышенное соотношение НАДН/НАД+ может ингибировать НАД+-зависимые реакции. Избыток НАДН способен превысить возможности электрон-транспортной цепи по восстановлению НАД+, особенно при дефиците кислорода в растущих опухолях. Поэтому трансформированным клеткам необходимы эффективные механизмы защиты от окислительного стресса.

Традиционно считалось, что сигнальные каскады выполняют регуляторную функцию по отношению к процессам абсорбции и биотрансформации нутриентов в клеточных системах. Однако современные исследования продемонстрировали двунаправленность этих взаимодействий: оказалось, что отдельные метаболические пути проявляют выраженную сигнальную активность. Изменение концентраций специфических метаболитов способны инициировать масштабные перестройки транскрипционного и протеомного профиля клетки. Механизмы такого влияния включают модификацию эпигенетических маркеров на уровне дезоксирибонуклеиновой кислоты, рибонуклеиновых молекул и гистоновых белков, а также прямое воздействие на трансляционные процессы биосинтеза протеинов [187].

Прогрессирующий рост неопластического образования сопровождается трансформацией метаболитного микроокружения, что формирует специфический биохимический контекст. Экспериментальные данные свидетельствуют, что измененный метаболомный профиль опухолевой ниши функционирует как регуляторный фактор, детерминирующий функциональное состояние резидентных нетрансформированных клеточных популяций различной гистогенетической принадлежности. Подобная метаболическая коммуникация создает благоприятные условия для дальнейшей экспансии малигнизированного клеточного клона.

Накапливаются свидетельства того, что неопластические образования способны оказывать системное воздействие на метаболический гомеостаз организма-хозяина. Таким образом, опухоль функционирует как метаболически активный орган, интегрированный в общую систему энергетического и субстратного обмена целостного организма [187].

1.2 Использование углеводного обмена для обеспечения биосинтеза

Глюкоза - основной источник углерода, потребляемый клетками млекопитающих. Деградация глюкозных молекул посредством гликолитического расщепления и последующего окисления в цикле трикарбоновых кислот выполняет

двойственную функцию: генерирует макроэргические фосфатные соединения и одновременно продуцирует карбоновые интермедиаты (углеродные промежуточные продукты), служащие субстратной основой для анаболических процессов синтеза биополимеров. В клеточных системах млекопитающих регуляция транспорта гексозы осуществляется через интеграцию пролиферативных стимулов и пространственно-ориентированных сигналов от микроокружения [209]. Физиологически нетрансформированные клетки способны абсорбировать глюкозу в количествах, адекватных для поддержания репликативной активности, исключительно при наличии специфичной митогенной стимуляции - инсулинового гормона, тромбоцитарного ростового медиатора (PDGF) или эпидермального пролиферативного фактора (EGF). Активация рецепторных систем факторами роста инициирует каскадную трансдукцию через рецепторные тирозинкиназные домены ^ТК), фосфатидилинозитол-3-киназный комплекс (Р13К) и серин-треониновую протеинкиназу Akt1 (альтернативное обозначение — протеинкиназа В) [33, 222, 76].

Помимо растворимых митогенных агентов, механотрансдукционные стимулы - включая адгезивные взаимодействия с экстрацеллюлярным матриксным каркасом и его биомеханические характеристики - также функционируют как активаторы абсорбции и метаболической утилизации гексозы в физиологических клеточных популяциях [53, 188].

Вследствие прямых и опосредованных эффектов онкогенных трансформаций, малигнизированные клеточные элементы проявляют аномально повышенную способность к экстракции глюкозы из перицеллюлярного окружения. Амплификационные события генов, кодирующих рецепторные тирозинкиназы — EGFR, ЕЯВВ2, c-Met — представляют частую находку в неопластических образованиях человека [134]. Параллельно, активирующие мутации в гене Р13К либо делеционная инактивация его негативных модуляторов (РТЕК, ШРР4В) идентифицируются как ключевые драйверные альтерации канцерогенеза. Данные генетические аберрации обеспечивают конститутивную активацию РВК-АШ оси независимо от экстрацеллюлярных регуляторных входов, создавая условия для

автономной абсорбции глюкозы в объемах, необходимых для непрерывной пролиферации.

Приобретение трансформированными элементами инвазивных характеристик существенно повышает энергетический запрос клетки для обеспечения динамической реорганизации актинового цитоскелета, критичной для реализации потенциала к миграции, что дополнительно усиливает зависимость от глюкозного катаболизма [232]. Установлено, что деградация гиалуронового компонента матрикса, ассоциированная с инвазивным поведением, стимулирует гексозную абсорбцию и гликолитическую активность, генерируя достаточные количества АТФ для поддержания инвазивной миграции малигнизированных клонов [204].

Дополнительно, снижение локальной клеточной плотности само по себе индуцирует гиперэкспрессию транспортного белка GLUTI и интенсификацию глюкозного метаболизма [125]. Переключение на анаболическую метаболическую программу позволяет перераспределить значительную фракцию углеродного избытка в биосинтетические маршруты. В частности, гликолитический интермедиат глюкозо-6-фосфат может быть реутилизирован через пентозофосфатный шунт для продукции рибозных молекул, необходимых в нуклеотидном биосинтезе [40, 171].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюмин Иван Валерьевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алфёрова, В. И., Винтер, Д. А., Мустафина, С. В. Влияние ожирения на формирование и развитие рака //Ожирение и метаболизм. - 2024. - Т. 21, №. 2. - С. 205-214.

2. Барсукова, М. А., Хомутов, Е. В., Бутенко Е. В. Использование нефиксированых срезов опухолевых тканей в качестве релевантной модели ex vivo для оценки воздействия метформина на метаболизм аденозина //Новообразование. - 2022. - Т. 14, №. 3. - С. 135-140.

3. Богатырева, Т. И. Влияние исходного дефицита CD4+ T-лимфоцитов периферической крови на результаты химиолучевого лечения больных лимфомой ходжкина / Т. И. Богатырева, А. Ю. Терехова, А. О. Афанасов [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2021. - Т. 66, № 3. - С. 317-330.

4. Варванина, Г. Г. Нарушение метаболизма в лизосомах при онкопатологии как маркер нутриционного прогноза / Г. Г. Варванина, Л. Н. Костюченко // Медицинский алфавит. - 2021. - № 6. - С. 19-22.

5. Долгополов, И. С. Врожденный T- и НК-клеточный иммунодефицит с нарушением в экспрессии в-интегрина на нейтрофилах у пациента с мутацией в гене KMT2D: клинический случай / И. С. Долгополов, Е. М. Кочегурова, Л. Ю. Гривцова [и др.] // Иммунология. - 2022. - Т. 43, № 2. - С. 137-148.

6. Златник, Е. Ю. и др. Метаболизм триптофана при различном эффекте иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого ингибиторами PD-1/PD-L1 //Успехи молекулярной онкологии. - 2022. - Т. 9, №. 2. - С. 89-96.

7. Зуйков, С. А. Особенности метаболизма углеводного и антиоксидантного обменов в опухолевой ткани и сыворотке крови при раке толстой кишки / С. А. Зуйков, О. П. Шатова, Г. Е. Полунин // Новообразование. - 2021. - Т. 13, № 1. - С. 18-22.

8. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн [и др.]. - Москва, 2020. - 252 с. -ISBN 978-5-85502-260-5.

9. Каприн, А.Д. и соавт. Состояние онкологической помощи населению в России в 2024 году. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2025. - илл. - 275 с.

10. Крюков, Э.Р. и др. Исследование метаболизма опухолевых стволовых клеток в химиорезистентной линии колоректального рака HCT116 //Volgamedscience. - 2021. - С. 93-94.

11. Куликов, В. А. Метаболизм раковой клетки как терапевтическая мишень / В. А. Куликов, Л. Е. Беляева // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2016. - Т. 15, № 6. - С. 7-20.

12. Маляренко, О. С. и др. Метаболически ориентированное действие фукоидана из бурой водоросли Sargassum feldmannii на формирование колоний клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 //Тихоокеанский медицинский журнал. - 2025. - №. 4. - С. 69-75.

13. Марковский, А. В. Особенности метаболизма аминотиолов и прогрессирование рака молочной железы //Сибирский онкологический журнал. -2023. - Т. 22. - №. 4. - С. 128-134.

14. Мельников, В. А. Поиск новых молекулярных мишеней в каскадных путях энергетического метаболизма раковой клетки / В. А. Мельников, С. В. Козлов, И. В. Тюмин // Новые технологии в онкологии: Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Самара, 09-10 декабря 2021 года. - Самара: Общество с ограниченной ответственностью "Акцент", 2021. - С. 112-113.

15. Поминова, Д. В. и др. Спектроскопическое исследование взаимодействия метиленового синего с коферментами и его влияния на метаболизм опухоли //Современные технологии в медицине. - 2025. - Т. 17, №. 1. - С. 18-26.

16. Понижение экспрессии гена OGDHL ассоциировано с гиперметилированием промоторной области при колоректальном раке / М. С.

Федорова, А. В. Кудрявцева, В. А. Лакунина [и др.] // Молекулярная биология. -2015. - Т. 49, № 4. - С. 678.

17. Пряжникова, М.И. Влияние метаболитов различных штаммов E. COLI на клетки колоректального рака //Фундаментальная наука и клиническая медицина-человек и его здоровье. - 2023. - С. 244-245.

18. Птушко, С. С. и др. Влияние метаболитов кишечной микробиоты на химиочувствительность клеток колоректального рака //VolgaMedScience. - 2022. -С. 527-528.

19. Роль нарушения цикла метионина в инициации и прогрессии злокачественных опухолей / Т. Г. Рукша, М. Н. Курбат, Н. В. Палкина, В. А. Куценко // Успехи молекулярной онкологии. - 2024. - Т. 11, № 4. - С. 41-53.

20. Тюмин, И.В. Исследование противоопухолевой активности моноклонального антитела к белку рустицианин «3G7H8» на клетках карциномы шейки матки на модели ксенографтов на мышах / И.В.Тюмин // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. -2024. -№ 9. - С. 212-215.

21. Тюмин, И.В. Оценка возможности подавления роста злокачественных клеток человека в культуре in vitro с использованием разработанного моноклонального антитела / И.В.Тюмин, Л.Ю. Гривцова, О.В. Тюмина // Международный научно-исследовательский журнал. - 2025. №1 - С. 151.

22. Тюмин, И.В. Изучение энергетического метаболизма злокачественных клеток: новые горизонты для таргетной терапии / И.В.Тюмин, Л.Ю. Гривцова, О.В. Тюмина // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2024. - Т.26, №11. - С. 37.

23. Федорова, М. С. Ингибирование гексокиназы 2 приводит к снижению экспрессии ферментов гликолиза PFKP, BPGM и GPI в клеточной линии RKO / М. С. Федорова, И. О. Карпова, А. В. Липатова [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2017. - Т. 21, № 8. - С. 932-936.

24. Франциянц, Е. М. Митохондрии трансформированной клетки как мишень противоопухолевого воздействия / Е. М. Франциянц, И. В. Нескубина, Е. А. Шейко // Исследования и практика в медицине. - 2020. - Т. 7, № 2. - С. 92-108.

25. Цыганов, В.С. Метаболические особенности окисления глюкозы в опухолевых клетках //Студент года 2021. - 2021. - С. 173-183.

26. Экспрессия генов HK1 и HK2 при тройном негативном и люминальном А раке молочной железы / Е. А. Пудова, А. В. Снежкина, М. В. Ермощенкова [и др.] // Биологические мембраны. - 2018. - Т. 35, № 5. - С. 403-406.

27. Anderson, C. P. Mammalian iron metabolism and its control by iron regulatory proteins / C. P. Anderson, R. S. Eisenstein, E. A. Leibold, M. Shen // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1823. - P. 1468-1483.

28. Alkhateeb, A. A. The significance of ferritin in cancer: Anti-oxidation, inflammation and tumorigenesis / A. A. Alkhateeb, J. R. Connor // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - Vol. 1836. - P. 245-254.

29. Andrzejewski, S. PGC-1alpha Promotes Breast Cancer Metastasis and Confers Bioenergetic Flexibility against Metabolic Drugs / S. Andrzejewski, E. Klimcakova, R. M. Johnson [et al.] // Cell Metabolism. - 2017. - Vol. 26. - P. 778-787.

30. Andrews, N.C. The iron transporter DMT1 // Int. J. Biochem. Cell Biol. -1999. - Vol. 31. - P. 991-994.

31. Aung, W. Potential role of ferritin heavy chain in oxidative stress and apoptosis in human mesothelial and mesothelioma cells: Implications for asbestos-induced oncogenesis / W. Aung, S. Hasegawa, T. Furukawa, T. Saga // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - P. 2047-2052.

32. Baldi, A. Ferritin contributes to melanoma progression by modulating cell growth and sensitivity to oxidative stress / A. Baldi, D. Lombardi, P. Russo [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2005. - Vol. 11. - P. 3175-3183.

33. Barthel, A. Regulation of GLUT1 gene transcription by the serine/threonine kinase Akt1 / A. Barthel, S. T. Okino, J. Liao, K. Nakatani // Journal of Biological Chemistry. - 1999. - Vol. 274. - P. 20281-20286.

34. Bastide, N. M. Heme iron from meat and risk of colorectal cancer: A meta-analysis and a review of the mechanisms involved / N. M. Bastide, F. H. Pierre, D. E. Corpet // Cancer Prevention Research. - 2011. - Vol. 4. - P. 177-184.

35. Bayley, J. P. The Warburg effect in 2012 / J. P. Bayley, P. Devilee // Current Opinion in Oncology. - 2012. - Vol. 24. - P. 62-67.

36. Berridge, M. V. Metabolic flexibility and cell hierarchy in metastatic cancer / M. V. Berridge, P. M. Herst, A. S. Tan // Mitochondrion. - 2010. - Vol. 10. - P. 584588.

37. Birsoy, K. An Essential Role of the Mitochondrial Electron Transport Chain in Cell Proliferation Is to Enable Aspartate Synthesis / K. Birsoy, T. Wang, W. W. Chen [et al.] // Cell. - 2015. - Vol. 162. - P. 540-551.

38. Boedtkjer, E. The Acidic Tumor Microenvironment as a Driver of Cancer / E. Boedtkjer, S. F. Pedersen // Annual Review of Physiology. - 2020. - Vol. 82. - P. 103-126.

39. Bonuccelli, G. Ketones and lactate 'fuel' tumor growth and metastasis: evidence that epithelial cancer cells use oxidative mitochondrial metabolism / G. Bonuccelli, A. Tsirigos, D. Whitaker-Menezes [et al.] // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9. -P. 3506-3514.

40. Boros, L. G. Nonoxidative pentose phosphate pathways and their direct role in ribose synthesis in tumors: is cancer a disease of cellular glucose metabolism? / L. G. Boros, P. W. Lee, J. L. Brandes [et al.] // Medical Hypotheses. - 1998. - Vol. 50. - P. 55-59.

41. Brookes, M. J. Modulation of iron transport proteins in human colorectal carcinogenesis / M. J. Brookes, S. Hughes, F. E. Turner [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P.1449-1460.

42. Brown, R. A. M. Altered Iron Metabolism and Impact in Cancer Biology, Metastasis, and Immunology / R. A. M. Brown, K. L. Richardson, T. D. Kabir [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 476.

43. Bu, P. Aldolase B-Mediated Fructose Metabolism Drives Metabolic Reprogramming of Colon Cancer Liver Metastasis / P. Bu, K. Y. Chen, K. Xiang [et al.] // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 27. - P. 1249-1262.

44. Buck, I. Linking anemia to inflammation and cancer: The crucial role of TNFalpha / I. Buck, F. Morceau, C. Grigorakaki [et al.] // Biochemical Pharmacology. -2009. - Vol. 77. - P. 1572-1579.

45. Buzzai, M. The glucose dependence of Akt-transformed cells can be reversed by pharmacologic activation of fatty acid beta-oxidation / M. Buzzai, D. E. Bauer, R. G. Jones [et al.] // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - P. 4165-4173.

46. Cavalli, L. R. Diminished tumorigenic phenotype after depletion of mitochondrial DNA / L. R. Cavalli, M. Varella-Garcia, B. C. Liang // Cell Growth & Differentiation. - 1997. - Vol. 8. - P. 1189-1198.

47. Chandra, D. Genetic insights into OXPHOS defect and its role in cancer / D. Chandra, K. K. Singh // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - Vol. 1807. - P. 620625.

48. Chen, J. L. The genomic analysis of lactic acidosis and acidosis response in human cancers / J. L. Chen, J. E. Lucas, T. Schroeder [et al.] // PLoS Genetics. - 2008. -Vol. 4. - e1000293.

49. Chiabrando, D. Heme in pathophysiology: A matter of scavenging, metabolism and trafficking across cell membranes / D. Chiabrando, F. Vinchi, V. Fiorito [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2014. - Vol. 5. - P. 61.

50. Chourasia, A. H. Mitophagy and cancer / A. H. Chourasia, M. L. Boland, K. F. Macleod // Cancer & Metabolism. - 2015. - Vol. 3. - P. 4.

51. Christen, S. Breast Cancer-Derived Lung Metastases Show Increased Pyruvate Carboxylase-Dependent Anaplerosis / S. Christen, D. Lorendeau, R. Schmieder [et al.] // Cell Reports. - 2016. - Vol. 17. - P. 837-848.

52. Commisso, C. The pervasiveness of macropinocytosis in oncological malignancies // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2019. - Vol. 374. - P. 20180153.

53. Commisso, C. Macropinocytosis of protein is an amino acid supply route in Ras-transformed cells / C. Commisso, S. M. Davidson, R. G. Soydaner-Azeloglu [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 497. - P. 633-637.

54. Costa da Silva, M. Iron Induces Anti-tumor Activity in Tumor-Associated Macrophages / M. Costa da Silva, M. O. Breckwoldt, F. Vinchi [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 1479.

55. Courtney, K. D. Isotope Tracing of Human Clear Cell Renal Cell Carcinomas Demonstrates Suppressed Glucose Oxidation In Vivo / K. D. Courtney, D. Bezwada, T. Mashimo [et al.] // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 28. - P. 793-800.

56. Cragg, L. The iron chelator L1 potentiates oxidative DNA damage in iron-loaded liver cells / L. Cragg, R. P. Hebbel, W. Miller [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 92.

- P. 632-638.

57. Crielaard, B. J. Targeting iron metabolism in drug discovery and delivery / B. J. Crielaard, T. Lammers, S. Rivella // Nature Reviews Drug Discovery. - 2017. - Vol. 16. - P. 400-423.

58. Cronin, S. J. F. The Role of Iron Regulation in Immunometabolism and Immune-Related Disease / S. J. F. Cronin, C. J. Woolf, G. Weiss, J. M. Penninger // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2019. - Vol. 6. - P. 116.

59. Cross, A. J. A large prospective study of meat consumption and colorectal cancer risk: An investigation of potential mechanisms underlying this association / A. J. Cross, L. M. Ferrucci, A. Risch [et al.] // Cancer Research. - 2010. - Vol. 70. - P. 24062414.

60. Cross, A. J. A prospective study of red and processed meat intake in relation to cancer risk / A. J. Cross, M. F. Leitzmann, M. H. Gail [et al.] // PLoS Medicine. - 2007.

- Vol. 4. - P. e325.

61. Dang, C. V. MYC-induced cancer cell energy metabolism and therapeutic opportunities / C. V. Dang, A. Le, P. Gao // Clinical Cancer Research. - 2009. - Vol. 15.

- P. 6479-6483.

62. Daniels, T. R. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer / T. R. Daniels, E. Bernabeu, J. A. Rodriguez [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1820. - P. 291-317.

63. Danhier, P. Cancer metabolism in space and time: Beyond the Warburg effect / P. Danhier, P. Banski, V. L. Payen [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta Bioenergetics. - 2017. - Vol. 1858. - P. 556-572.

64. Davidson, S. M. Environment Impacts the Metabolic Dependencies of Ras-Driven Non-Small Cell Lung Cancer / S. M. Davidson, T. Papagiannakopoulos, B. A. Olenchock [et al.] // Cell Metabolism. - 2016. - Vol. 23. - P. 517-528.

65. De Domenico, I. Regulation of iron acquisition and storage: consequences for iron-linked disorders / I. De Domenico, D. McVey Ward, J. Kaplan // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2008. - Vol. 9. - P. 72-81.

66. De Domenico, I. Hepcidin and ferroportin: The new players in iron metabolism / I. De Domenico, D. M. Ward, J. Kaplan // Seminars in Liver Disease. -2011. - Vol. 31. - P. 272-279.

67. DeBerardinis, R. J. We need to talk about the Warburg effect / R. J. DeBerardinis, N. S. Chandel // Nature Metabolism. - 2020. - Vol. 2. - P. 127-129.

68. DeBerardinis, R. J. Q's next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer / R. J. DeBerardinis, T. Cheng // Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - P. 313-324.

69. Delarue, M. mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding / M. Delarue, G. P. Brittingham, S. Pfeffer [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 174. - P. 338-349.

70. Deng, Z. Iron-responsive element-binding protein 2 plays an essential role in regulating prostate cancer cell growth / Z. Deng, D. H. Manz, S. V. Torti, F. M. Torti // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 82231-82243.

71. Denko, N. C. Hypoxia, HIF1 and glucose metabolism in the solid tumour / N. C. Denko // Nature Reviews Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 705-713.

72. Diebold, L. P. Mitochondrial complex III is necessary for endothelial cell proliferation during angiogenesis / L. P. Diebold, H. J. Gil, P. Gao [et al.] // Nature Metabolism. - 2019. - Vol. 1. - P. 158-171.

73. Dixon, S. J. Ferroptosis: An iron-dependent form of nonapoptotic cell death / S. J. Dixon, K. M. Lemberg, M. R. Lamprecht [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 149. - P. 1060-1072.

74. Dunn, L. L. The function of melanotransferrin: A role in melanoma cell proliferation and tumorigenesis / L. L. Dunn, E. O. Sekyere, Y. SuryoRahmanto, D. R. Richardson // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27. - P. 2157-2169.

75. Dupuy, F. PDK1-Dependent Metabolic Reprogramming Dictates Metastatic Potential in Breast Cancer / F. Dupuy, S. Tabaries, S. Andrzejewski [et al.] // Cell Metabolism. - 2015. - Vol. 22. - P. 577-589.

76. Elstrom, R. L. Akt stimulates aerobic glycolysis in cancer cells / R. L. Elstrom, D. E. Bauer, M. Buzzai [et al.] // Cancer Research. - 2004. - Vol. 64. - P. 38923899.

77. Epstein, T. The Warburg effect as an adaptation of cancer cells to rapid fluctuations in energy demand / T. Epstein, R. A. Gatenby, J. S. Brown // PLoS One. -2017. - Vol. 12. - P. e0185085.

78. Fantin, V. R. Attenuation of LDH-A expression uncovers a link between glycolysis, mitochondrial physiology, and tumor maintenance / V. R. Fantin, J. St-Pierre, P. Leder // Cancer Cell. - 2006. - Vol. 9. - P. 425-434.

79. Faubert, B. Lactate Metabolism in Human Lung Tumors / B. Faubert, K. Y. Li, L. Cai [et al.] // Cell. - 2017. - Vol. 171. - P. 358-371.

80. Feron, O. Pyruvate into lactate and back: from the Warburg effect to symbiotic energy fuel exchange in cancer cells / O. Feron // Radiotherapy and Oncology.

- 2009. - Vol. 92. - P. 329-333.

81. Ferraro, G. B. Fatty Acid Synthesis Is Required for Breast Cancer Brain Metastasis / G. B. Ferraro, A. Ali, A. Luengo [et al.] // Nature Cancer. - 2021. - Vol. 2.

- p. 414-428.

82. Ferrucci, L. M. Intake of meat, meat mutagens, and iron and the risk of breast cancer in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial / L. M. Ferrucci, A. J. Cross, B. I. Graubard [et al.] // British Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 101. - P. 178-184.

83. Fiorito, V. The Multifaceted Role of Heme in Cancer / V. Fiorito, D. Chiabrando, S. Petrillo [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - P. 1540.

84. Fitzgerald, G. The Warburg Effect in Endothelial Cells and its Potential as an Anti-angiogenic Target in Cancer / G. Fitzgerald, I. Soro-Arnaiz, K. De Bock // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2018. - Vol. 6. - P. 100.

85. Food, M. R. The soluble form of the membrane-bound transferrin homologue, melanotransferrin, inefficiently donates iron to cells via nonspecific internalization and degradation of the protein / M. R. Food, E. O. Sekyere, D. R. Richardson // European Journal of Biochemistry. - 2002. - Vol. 269. - P. 4435-4445.

86. Ford, S. J. Deferasirox (ICL670A) effectively inhibits oesophageal cancer growth in vitro and in vivo / S. J. Ford, P. Obeidy, D. B. Lovejoy [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2013. - Vol. 168. - P. 1316-1328.

87. Fouad, Y. A. Revisiting the hallmarks of cancer / Y. A. Fouad, C. Aanei // American Journal of Cancer Research. - 2017. - Vol. 7. - P. 1016-1036.

88. Frauwirth, K. A. The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolism / K. A. Frauwirth, J. L. Riley, M. H. Harris [et al.] // Immunity. - 2002. - Vol. 16. - P. 769-777.

89. Fuqua, B. K. Intestinal iron absorption / B. K. Fuqua, C. D. Vulpe, G. J. Anderson // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2012. - Vol. 26. - P. 115-119.

90. Galaris, D. Iron homeostasis and oxidative stress: An intimate relationship / D. Galaris, A. Barbouti, K. Pantopoulos // Biochimica et Biophysica Acta Molecular Cell Research. - 2019. - Vol. 1866. - P. 118535.

91. Gao, M. Ferroptosis is an autophagic cell death process / M. Gao, P. Monian, Q. Pan [et al.] // Cell Research. - 2016. - Vol. 26. - P. 1021-1032.

92. Gatenby, R. A. A microenvironmental model of carcinogenesis / R. A. Gatenby, R. J. Gillies // Nature Reviews Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 56-61.

93. Gaude, E. Tissue-specific and convergent metabolic transformation of cancer correlates with metastatic potential and patient survival / E. Gaude, C. Frezza // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7. - P. 13041.

94. Ghergurovich, J. M. Local production of lactate, ribose phosphate, and amino acids within human triple-negative breast cancer / J. M. Ghergurovich, J. D. Lang, M. K. Levin [et al.] // Medicine (New York). - 2021. - Vol. 2. - P. 736-754.

95. Griguer, C. E. Glucose metabolism heterogeneity in human and mouse malignant glioma cell lines / C. E. Griguer, C. R. Oliva, G. Y. Gillespie // Journal of Neuro-Oncology. - 2005. - Vol. 74. - P. 123-133.

96. Gu, Z. Decreased ferroportin promotes myeloma cell growth and osteoclast differentiation / Z. Gu, H. Wang, J. Xia [et al.] // Cancer Research. - 2015. - Vol. 75. -P. 2211-2221.

97. Guo, J. Red and processed meat intake and risk of breast cancer: A metaanalysis of prospective studies / J. Guo, W. Wei, L. Zhan // Breast Cancer Research and Treatment. - 2015. - Vol. 151. - P. 191-198.

98. Guppy, M. Contribution by different fuels and metabolic pathways to the total ATP turnover of proliferating MCF-7 breast cancer cells / M. Guppy, P. Leedman, X. Zu, V. Russell // Biochemical Journal. - 2002. - Vol. 364. - P. 309-315.

99. Hamann, J. C. Entosis Is Induced by Glucose Starvation / J. C. Hamann, A. Surcel, R. Chen [et al.] // Cell Reports. - 2017. - Vol. 20. - P. 201-210.

100. Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: The Next Generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144, № 5. - P. 646-674.

101. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. - 2000. - Vol. 100, № 1. - P. 57-70.

102. Hann, H. W. Prognostic importance of serum ferritin in patients with Stages III and IV neuroblastoma: The Childrens Cancer Study Group experience / H. W. Hann, A. E. Evans, S. E. Siegel [et al.] // Cancer Research. - 1985. - Vol. 45. - P. 2843-2848.

103. Hassannia, B. Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer / B. Hassannia, P. Vandenabeele, T. Vanden Berghe // Cancer Cell. - 2019. - Vol. 35. - P. 830-849.

104. Hensley, C. T. Metabolic Heterogeneity in Human Lung Tumors / C. T. Hensley, B. Faubert, Q. Yuan [et al.] // Cell. - 2016. - Vol. 164. - P. 681-694.

105. Hentze, M. W. Balancing acts: Molecular control of mammalian iron metabolism / M. W. Hentze, M. U. Muckenthaler, N. C. Andrews // Cell. - 2004. - Vol. 117. - P. 285-297.

106. Herst, P. M. Cell surface oxygen consumption: a major contributor to cellular oxygen consumption in glycolytic cancer cell lines / P. M. Herst, M. V. Berridge // Biochimica et Biophysica Acta. - 2007. - Vol. 1767. - P. 170-177.

107. Horniblow, R. D. Epigenetic dna methylation modifications following chronic iron exposure to colonocytes in vitro / R. D. Horniblow, S. Lai, A. Beggs [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66. - P. A175.

108. Hsu, P. P. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond / P. P. Hsu, D. M. Sabatini // Cell. - 2008. - Vol. 134. - P. 703-707.

109. Hu, J. Heterogeneity of tumor-induced gene expression changes in the human metabolic network / J. Hu, J. W. Locasale, J. H. Bielas [et al.] // Nature Biotechnology. - 2013. - Vol. 31. - P. 522-529.

110. Hu, Y. K-ras(G12V) transformation leads to mitochondrial dysfunction and a metabolic switch from oxidative phosphorylation to glycolysis / Y. Hu, W. Lu, G. Chen [et al.] // Cell Research. - 2012. - Vol. 22. - P. 399-412.

111. Hui, S. Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate / S. Hui, J. M. Ghergurovich, R. J. Morscher [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 551. - P. 115-118.

112. Ieni, A. Immunoexpression of lactoferrin in triple-negative breast cancer patients: A proposal to select a less aggressive subgroup / A. Ieni, V. Barresi, L. Licata [et al.] // Oncology Letters. - 2017. - Vol. 13. - P. 3205-3209.

113. Jang, C. Metabolite Exchange between Mammalian Organs Quantified in Pigs / C. Jang, S. Hui, X. Zeng [et al.] // Cell Metabolism. - 2019. - Vol. 30. - P. 594606.

114. Jeong, S. M. Transferrin receptor regulates pancreatic cancer growth by modulating mitochondrial respiration and ROS generation / S. M. Jeong, S. Hwang, R. H. Seong // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2016. - Vol. 471. - P. 373-379.

115. Jiang, X. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease / X. Jiang, B. R. Stockwell, M. Conrad // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2021. - Vol. 22.

- P. 266-282.

116. Jose, C. Choosing between glycolysis and oxidative phosphorylation: a tumor's dilemma? / C. Jose, N. Bellance, R. Rossignol // Biochimica et Biophysica Acta.

- 2011. - Vol. 1807. - P. 552-561.

117. Kamphorst, J. J. Human pancreatic cancer tumors are nutrient poor and tumor cells actively scavenge extracellular protein / J. J. Kamphorst, M. Nofal, C. Commisso [et al.] // Cancer Research. - 2015. - Vol. 75. - P. 544-553.

118. Kim, D. H. 15-Deoxy-Delta12,14-prostaglandin J2 upregulates the expression of heme oxygenase-1 and subsequently matrix metalloproteinase-1 in human breast cancer cells: Possible roles of iron and ROS / D. H. Kim, J. H. Kim, E. H. Kim [et al.] // Carcinogenesis. - 2009. - Vol. 30. - P. 645-654.

119. Kim, J. L. Iron chelator-induced apoptosis via the ER stress pathway in gastric cancer cells / J. L. Kim, D. H. Lee, Y. J. Na [et al.] // Tumour Biology. - 2016. -Vol. 37. - P. 9709-9719.

120. Kim, S. M. PTEN Deficiency and AMPK Activation Promote Nutrient Scavenging and Anabolism in Prostate Cancer Cells / S. M. Kim, T. T. Nguyen, A. Ravi [et al.] // Cancer Discovery. - 2018. - Vol. 8. - P. 866-883.

121. Kim, Y. W. Oxidative stress in angiogenesis and vascular disease / Y. W. Kim, T. V. Byzova // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 625-631.

122. Knott, S. R. V. Asparagine bioavailability governs metastasis in a model of breast cancer / S. R. V. Knott, E. Wagenblast, S. Khan [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 554. - P. 378-381.

123. Ko, Y. H. Glutamine fuels a vicious cycle of autophagy in the tumor stroma and oxidative mitochondrial metabolism in epithelial cancer cells: Implications for preventing chemotherapy resistance / Y. H. Ko, Z. Lin, N. Flomenberg [et al.] // Cancer Biology & Therapy. - 2011. - Vol. 12. - P. 1085-1097.

124. Kohgo, Y. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload / Y. Kohgo, K. Ikuta, T. Ohtake [et al.] // International Journal of Hematology. - 2008. - Vol. 88. - P. 7-15.

125. Kondo, H. Single-cell resolved imaging reveals intra-tumor heterogeneity in glycolysis, transitions between metabolic states, and their regulatory mechanisms / H. Kondo, C. D. Ratcliffe, S. Hooper [et al.] // Cell Reports. - 2021. - Vol. 34. - P. 108750.

126. Koppenol, W. H. Otto Warburg's contributions to current concepts of cancer metabolism / W. H. Koppenol, P. L. Bounds, C. V. Dang // Nature Reviews Cancer. -2011. - Vol. 11. - P. 325-337.

127. Krasnov, G. S. Deregulation of glycolysis in cancer: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) as a therapeutic target / G. S. Krasnov, A. A. Dmitriev, A. V. Snezhkina, A. V. Kudryavtseva // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2013. - Vol. 17. - P. 681-693.

128. Kroemer, G. Tumor cell metabolism: cancer's Achilles' heel / G. Kroemer, J. Pouyssegur // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 13. - P. 472-482.

129. Kunos, C. A. Randomized Phase II Trial of Triapine-Cisplatin-Radiotherapy for Locally Advanced Stage Uterine Cervix or Vaginal Cancers / C. A. Kunos, S. J. Andrews, K. N. Moore [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - P. 1067.

130. Labow, B. I. Glutamine / B. I. Labow, W. W. Souba // World Journal of Surgery. - 2000. - Vol. 24. - P. 1503-1513.

131. Lambert, L. A. Molecular evolution of the transferrin family and associated receptors / L. A. Lambert // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1820. - P. 244-255.

132. Larsson, S. C. Red and processed meat consumption and risk of pancreatic cancer: Meta-analysis of prospective studies / S. C. Larsson, A. Wolk // British Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 106. - P. 603-607.

133. Lau, A. N. Dissecting cell-type-specific metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma / A. N. Lau, Z. Li, L. V. Danai [et al.] // eLife. - 2020. - Vol. 9. - P. e56782.

134. Lawrence, M. S. Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types / M. S. Lawrence, P. Stojanov, C. H. Mermel [et al.] // Nature. - 2014.

- Vol. 505. - P. 495-501.

135. Leftin, A. Iron deposition is associated with differential macrophage infiltration and therapeutic response to iron chelation in prostate cancer / A. Leftin, H. Zhao, M. Turkekul [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 11632.

136. Levine, A. J. The control of the metabolic switch in cancers by oncogenes and tumor suppressor genes / A. J. Levine, A. M. Puzio-Kuter // Science. - 2010. - Vol. 330. - P. 1340-1344.

137. Li, J. Ferroptosis: Past, present and future / J. Li, F. Cao, H. L. Yin [et al.] // Cell Death & Disease. - 2020. - Vol. 11. - P. 88.

138. Liberti, M. V. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? / M. V. Liberti, J. W. Locasale // Trends in Biochemical Sciences. - 2016. - Vol. 41. - P. 211218.

139. Lill, R. Function and biogenesis of iron-sulphur proteins / R. Lill // Nature.

- 2009. - Vol. 460. - P. 831-838.

140. Lim, H. Y. Respiratory competent mitochondria in human ovarian and peritoneal cancer / H. Y. Lim, Q. S. Ho, J. Low [et al.] // Mitochondrion. - 2011. - Vol. 11. - P. 437-443.

141. Liu, S. Quantitative Analysis of the Physiological Contributions of Glucose to the TCA Cycle / S. Liu, Z. Dai, D. E. Cooper [et al.] // Cell Metabolism. - 2020. - Vol. 32. - P. 619-628.

142. Lopez-Rios, F. Loss of the mitochondrial bioenergetic capacity underlies the glucose avidity of carcinomas / F. Lopez-Rios, M. Sanchez-Arago, E. Garcia-Garcia [et al.] // Cancer Research. - 2007. - Vol. 67. - P. 9013-9017.

143. Lum, J. J. Growth factor regulation of autophagy and cell survival in the absence of apoptosis / J. J. Lum, D. E. Bauer, M. Kong [et al.] // Cell. - 2005. - Vol. 120.

- P. 237-248.

144. Lum, J. J. The transcription factor HIF-1alpha plays a critical role in the growth factor-dependent regulation of both aerobic and anaerobic glycolysis / J. J. Lum, T. Bui, M. Gruber [et al.] // Genes & Development. - 2007. - Vol. 21. - P. 1037-1049.

145. Lunt, S. Y. Aerobic glycolysis: meeting the metabolic requirements of cell proliferation / S. Y. Lunt, M. G. Vander Heiden // Annual Review of Cell and Developmental Biology. - 2011. - Vol. 27. - P. 441-464.

146. Luengo, A. Increased demand for NAD(+) relative to ATP drives aerobic glycolysis / A. Luengo, Z. Li, D. Y. Gui [et al.] // Molecular Cell. - 2021. - Vol. 81. - P. 691-707.

147. Ma, S. Ferroptosis is induced following siramesine and lapatinib treatment of breast cancer cells / S. Ma, E. S. Henson, Y. Chen, S. B. Gibson // Cell Death & Disease. - 2016. - Vol. 7. - P. e2307.

148. Majmundar, A. J. Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress / A. J. Majmundar, W. J. Wong, M. C. Simon // Molecular Cell. - 2010. - Vol. 40. - P. 294-309.

149. Marques, O. Local iron homeostasis in the breast ductal carcinoma microenvironment / O. Marques, G. Porto, A. Rema [et al.] // BMC Cancer. - 2016. -Vol. 16. - P. 187.

150. Martinez-Reyes, I. Mitochondrial ubiquinol oxidation is necessary for tumour growth / I. Martinez-Reyes, L. R. Cardona, H. Kong [et al.] // Nature. - 2020. -Vol. 585. - P. 288-292.

151. Marusyk, A. Tumor heterogeneity: causes and consequences / A. Marusyk, K. Polyak // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - Vol. 1805. - P. 105-117.

152. Merk, K. The incidence of cancer among blood donors / K. Merk, B. Mattsson, A. Mattsson [et al.] // International Journal of Epidemiology. - 1990. - Vol. 19. - P. 505-509.

153. Miccheli, A. Metabolic profiling by 13C-NMR spectroscopy: [1,2-13C2]glucose reveals a heterogeneous metabolism in human leukemia T cells / A. Miccheli, A. Tomassini, C. Puccetti [et al.] // Biochimie. - 2006. - Vol. 88. - P. 437-448.

154. Minden, M. D. Clinical proof of concept trial of oral ciclopirox olamine in patients with relapsed/refractory hematologic malignancy / M. D. Minden, D. E. Hogge, S. Weir [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120. - Abstract.

155. Moastafa, T. M. Study on the Therapeutic Benefit on Lactoferrin in Patients with Colorectal Cancer Receiving Chemotherapy / T. M. Moastafa, A. D. El-Sissy, G. K. El-Saeed, M. S. Koura // International Scholarly Research Notices. - 2014. - Vol. 2014.

- P. 184278.

156. Moreno-Sánchez, R. Energy metabolism in tumor cells / R. Moreno-Sánchez, S. Rodríguez-Enríquez, A. Marín-Hernández, E. Saavedra // FEBS Journal. -2007. - Vol. 274. - P. 1393-1418.

157. Muckenthaler, M. U. A Red Carpet for Iron Metabolism / M. U. Muckenthaler, S. Rivella, M. W. Hentze, B. Galy // Cell. - 2017. - Vol. 168. - P. 344361.

158. Nakamaki, T. Elevated levels of transferrin receptor 2 mRNA, not transferrin receptor 1 mRNA, are associated with increased survival in acute myeloid leukaemia / T. Nakamaki, H. Kawabata, B. Saito [et al.] // British Journal of Haematology. - 2004. -Vol. 125. - P. 42-49.

159. Nakamura, T. Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases / T. Nakamura, I. Naguro, H. Ichijo // Biochimica et Biophysica Acta General Subjects. - 2019. - Vol. 1863. - P. 1398-1409.

160. Nemeth, E. Anemia of inflammation / E. Nemeth, T. Ganz // Hematology/Oncology Clinics of North America. - 2014. - Vol. 28. - P. 671-681.

161. Nemeth, E. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization / E. Nemeth, M. S. Tuttle, J. Powelson [et al.] // Science.

- 2004. - Vol. 306. - P. 2090-2093.

162. Nicolas, G. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation / G. Nicolas, C. Chauvet, L. Viatte [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 110. - P. 1037-1044.

163. Nogueira, V. Akt determines replicative senescence and oxidative or oncogenic premature senescence and sensitizes cells to oxidative apoptosis / V. Nogueira, Y. Park, C. C. Chen [et al.] // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 14. - P. 458-470.

164. Ohgami, R. S. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells / R. S. Ohgami, D. R. Campagna, E. L. Greer [et al.] // Nature Genetics. - 2005. - Vol. 37. - P. 1264-1269.

165. Orlandi, R. Hepcidin and ferritin blood level as noninvasive tools for predicting breast cancer / R. Orlandi, M. De Bortoli, C. M. Ciniselli [et al.] // Annals of Oncology. - 2014. - Vol. 25. - P. 352-357.

166. Overholtzer, M. A nonapoptotic cell death process, entosis, that occurs by cell-in-cell invasion / M. Overholtzer, A. A. Mailleux, G. Mouneimne [et al.] // Cell. -2007. - Vol. 131. - P. 966-979.

167. Owens, K. M. Impaired OXPHOS complex III in breast cancer / K. M. Owens, M. Kulawiec, M. M. Desouki [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - P. e23846.

168. Pagani, A. Hepcidin and Anemia: A Tight Relationship / A. Pagani, A. Nai, L. Silvestri, C. Camaschella // Frontiers in Physiology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1294.

169. Paluszkiewicz, P. Main dietary compounds and pancreatic cancer risk. The quantitative analysis of case-control and cohort studies / P. Paluszkiewicz, K. Smolinska, I. Debinska, W. A. Turski // Cancer Epidemiology. - 2012. - Vol. 36. - P. 60-67.

170. Paradkar, P. N. Regulation of mitochondrial iron import through differential turnover of mitoferrin 1 and mitoferrin 2 / P. N. Paradkar, K. B. Zumbrennen, B. H. Paw [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 2009. - Vol. 29. - P. 1007-1016.

171. Patra, K. C. The pentose phosphate pathway and cancer / K. C. Patra, N. Hay // Trends in Biochemical Sciences. - 2014. - Vol. 39. - P. 347-354.

172. Pavlides, S. The reverse Warburg effect: aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma / S. Pavlides, D. Whitaker-Menezes, R. Castello-Cros [et al.] // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - P. 3984-4001.

173. Pavlova, N. N. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism / N. N. Pavlova, C. B. Thompson // Cell Metabolism. - 2016. - Vol. 23. - P. 27-47.

174. Pfeiffer, T. Cooperation and competition in the evolution of ATP-producing pathways / T. Pfeiffer, S. Schuster, S. Bonhoeffer // Science. - 2001. - Vol. 292. - P. 504507.

175. Pinnix, Z. K. Ferroportin and iron regulation in breast cancer progression and prognosis / Z. K. Pinnix, L. D. Miller, W. Wang [et al.] // Science Translational Medicine. - 2010. - Vol. 2. - P. 43ra56.

176. Pogribny, I. P. Modulation of intracellular iron metabolism by iron chelation affects chromatin remodeling proteins and corresponding epigenetic modifications in breast cancer cells and increases their sensitivity to chemotherapeutic agents / I. P. Pogribny, V. P. Tryndyak, M. Pogribna [et al.] // International Journal of Oncology. -2013. - Vol. 42. - P. 1822-1832.

177. Pylayeva-Gupta, Y. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web / Y. Pylayeva-Gupta, E. Grabocka, D. Bar-Sagi // Nature Reviews Cancer. - 2011. - Vol. 11.

- P. 761-774.

178. Raggi, C. Dysregulation of Iron Metabolism in Cholangiocarcinoma Stemlike Cells / C. Raggi, E. Gammella, M. Correnti [et al.] // Scientific Reports. - 2017. -Vol. 7. - P. 17667.

179. Reitzer, L. J. Evidence that glutamine, not sugar, is the major energy source for cultured HeLa cells / L. J. Reitzer, B. M. Wice, D. Kennell // Journal of Biological Chemistry. - 1979. - Vol. 254. - P. 2669-2676.

180. Richardson, D. R. The transferrin homologue, melanotransferrin (p97), is rapidly catabolized by the liver of the rat and does not effectively donate iron to the brain / D. R. Richardson, E. H. Morgan // Biochimica et Biophysica Acta. - 2004. - Vol. 1690.

- P. 124-133.

181. Rockfield, S. Expression and function of nuclear receptor coactivator 4 isoforms in transformed endometriotic and malignant ovarian cells / S. Rockfield, I. Flores, M. Nanjundan // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - P. 5344-5367.

182. Rodriguez-Enriquez, S. Oxidative phosphorylation is impaired by prolonged hypoxia in breast and possibly in cervix carcinoma / S. Rodriguez-Enriquez, L. Carreno-

Fuentes, J. C. Gallardo-Perez [et al.] // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2010. - Vol. 42. - P. 1744-1751.

183. Rosa, L. Lactoferrin: A Natural Glycoprotein Involved in Iron and Inflammatory Homeostasis / L. Rosa, A. Cutone, M. S. Lepanto [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol. 18. - P. 1985.

184. Rossi, E. Hepcidin-the iron regulatory hormone / E. Rossi // Clinical Biochemist Reviews. - 2005. - Vol. 26. - P. 47-49.

185. Rouault, T. A. Mammalian iron-sulphur proteins: novel insights into biogenesis and function / T. A. Rouault // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2015. - Vol. 16. - P. 45-55.

186. Sandulache, V. C. Glucose, not glutamine, is the dominant energy source required for proliferation and survival of head and neck squamous carcinoma cells / V. C. Sandulache, T. J. Ow, C. R. Pickering [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117. - P. 29262938.

187. Sawayama, H. Clinical impact of the Warburg effect in gastrointestinal cancer / H. Sawayama, H. Ishimoto // International Journal of Oncology. - 2014. - Vol. 45. - P. 1345-1352.

188. Schafer, Z. T. Antioxidant and oncogene rescue of metabolic defects caused by loss of matrix attachment / Z. T. Schafer, A. R. Grassian, L. Song [et al.] // Nature. -2009. - Vol. 461. - P. 109-113.

189. Scott, D. A. Comparative metabolic flux profiling of melanoma cell lines: beyond the Warburg effect / D. A. Scott, A. D. Richardson, F. V. Filipp [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286. - P. 42626-42634.

190. Sellers, K. Pyruvate carboxylase is critical for non-small-cell lung cancer proliferation / K. Sellers, M. P. Fox, M. Bousamra 2nd [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2015. - Vol. 125. - P. 687-698.

191. Sena, L. A. Mitochondria are required for antigen-specific T cell activation through reactive oxygen species signaling / L. A. Sena, S. Li, A. Jairaman [et al.] // Immunity. - 2013. - Vol. 38. - P. 225-236.

192. Senga, S. S. Hallmarks of cancer-the New Testament / S. S. Senga, R. P. Grose // Open Biology. - 2021. - Vol. 11. - P. 200358.

193. Serra, M. Understanding Metal Dynamics between Cancer Cells and Macrophages: Competition or Synergism? / M. Serra, A. Columbano, U. Ammarah [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 646.

194. Shaw, G. C. Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation / G. C. Shaw, J. J. Cope, L. Li [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 440. - P. 96-100.

195. Shen, J. Iron metabolism regulates p53 signaling through direct heme-p53 interaction and modulation of p53 localization, stability, and function / J. Shen, X. Sheng, Z. Chang [et al.] // Cell Reports. - 2014. - Vol. 7. - P. 180-193.

196. Shen, Y. Transferrin receptor 1 in cancer: A new sight for cancer therapy / Y. Shen, X. Li, D. Dong [et al.] // American Journal of Cancer Research. - 2018. - Vol. 8. - P. 916-931.

197. Shpyleva, S. I. Role of ferritin alterations in human breast cancer cells / S. I. Shpyleva, V. P. Tryndyak, O. Kovalchuk [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2011. - Vol. 126. - P. 63-71.

198. Skouta, R. Ferrostatins inhibit oxidative lipid damage and cell death in diverse disease models / R. Skouta, S. J. Dixon, J. Wang [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2014. - Vol. 136. - P. 4551-4556.

199. Smolkova, K. Waves of gene regulation suppress and then restore oxidative phosphorylation in cancer cells / K. Smolkova, L. Plecita-Hlavata, N. Bellance [et al.] // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2011. - Vol. 43. - P. 950-968.

200. Song, S. Wnt inhibitor screen reveals iron dependence of beta-catenin signaling in cancers / S. Song, T. Christova, S. Perusini [et al.] // Cancer Research. -2011. - Vol. 71. - P. 7628-7639.

201. Sow, F. B. Expression and localization of hepcidin in macrophages: a role in host defense against tuberculosis / F. B. Sow, W. C. Florence, A. R. Satoskar [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2007. - Vol. 82. - P. 934-945.

202. Sullivan, L. B. Supporting Aspartate Biosynthesis Is an Essential Function of Respiration in Proliferating Cells / L. B. Sullivan, D. Y. Gui, A. M. Hosios [et al.] // Cell. - 2015. - Vol. 162. - P. 552-563.

203. Suganuma, K. Energy metabolism of leukemia cells: glycolysis versus oxidative phosphorylation / K. Suganuma, H. Miwa, N. Imai [et al.] // Leukemia & Lymphoma. - 2010. - Vol. 51. - P. 2112-2119.

204. Sullivan, W. J. Extracellular Matrix Remodeling Regulates Glucose Metabolism through TXNIP Destabilization / W. J. Sullivan, P. J. Mullen, E. W. Schmid [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 175. - P. 117-132.

205. Swaminathan, S. The role of iron in diabetes and its complications / S. Swaminathan, V. A. Fonseca, M. G. Alam, S. V. Shah // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 1926-1933.

206. Tasevska, N. A prospective study of meat, cooking methods, meat mutagens, heme iron, and lung cancer risks / N. Tasevska, R. Sinha, V. Kipnis [et al.] // American Journal of Clinical Nutrition. - 2009. - Vol. 89. - P. 1884-1894.

207. TeSlaa, T. The Source of Glycolytic Intermediates in Mammalian Tissues / T. TeSlaa, C. R. Bartman, C. S. R. Jankowski [et al.] // Cell Metabolism. - 2021. - Vol. 33. - P. 367-378.

208. Thielmann, C. M. Iron accumulation in tumor-associated macrophages marks an improved overall survival in patients with lung adenocarcinoma / C. M. Thielmann, M. Costa da Silva, T. Muley [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. -P. 11326.

209. Thompson, C. B. Rethinking the regulation of cellular metabolism / C. B. Thompson // Quantitative Biology. - 2011. - Vol. 76. - P. 23-29.

210. Torti, S. V. Iron and Cancer / S. V. Torti, D. H. Manz, B. T. Paul [et al.] // Annual Review of Nutrition. - 2018. - Vol. 38. - P. 97-125.

211. Trinder, D. Transferrin receptor 2: A new molecule in iron metabolism / D. Trinder, E. Baker // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2003. - Vol. 35. - P. 292-296.

212. Vander Heiden, M. G. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation / M. G. Vander Heiden, L. C. Cantley, C. B. Thompson // Science. - 2009. - Vol. 324. - P. 1029-1033.

213. Vaupel, P. Metabolic microenvironment of tumor cells: a key factor in malignant progression / P. Vaupel // Experimental Oncology. - 2010. - Vol. 32. - P. 125127.

214. Volz, K. The functional duality of iron regulatory protein 1 / K. Volz // Current Opinion in Structural Biology. - 2008. - Vol. 18. - P. 106-111.

215. Wang, W. IRP2 regulates breast tumor growth / W. Wang, Z. Deng, H. Hatcher [et al.] // Cancer Research. - 2014. - Vol. 74. - P. 497-507.

216. Ward, D. M. Ferroportin-mediated iron transport: Expression and regulation / D. M. Ward, J. Kaplan // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1823. - P. 1426-1433.

217. Warburg, O. On respiratory impairment in cancer cells / O. Warburg // Science. - 1956. - Vol. 124. - P. 269-270.

218. Warburg, O. The Metabolism of Tumors in the Body / O. Warburg, F. Wind, E. Negelein // Journal of General Physiology. - 1927. - Vol. 8. - P. 519-530.

219. Ward, P. P. Iron status in mice carrying a targeted disruption of lactoferrin / P. P. Ward, M. Mendoza-Meneses, G. A. Cunningham, O. M. Conneely // Molecular and Cellular Biology. - 2003. - Vol. 23. - P. 178-185.

220. Weinberg, F. Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity / F. Weinberg, R. Hamanaka, W. W. Wheaton [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010. - Vol. 107. - P. 8788-8793.

221. Weljie, A. M. Hypoxia-induced metabolic shifts in cancer cells: moving beyond the Warburg effect / A. M. Weljie, F. R. Jirik // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2011. - Vol. 43. - P. 981-989.

222. Wieman, H. L. Cytokine stimulation promotes glucose uptake via phosphatidylinositol-3 kinase/Akt regulation of Glut1 activity and trafficking / H. L. Wieman, J. A. Wofford, J. C. Rathmell // Molecular Biology of the Cell. - 2007. - Vol. 18. - P. 1437-1446.

223. Wise, D. R. Myc regulates a transcriptional program that stimulates mitochondrial glutaminolysis and leads to glutamine addiction / D. R. Wise, R. J. DeBerardinis, A. Mancuso [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 18782-18787.

224. Wu, T. Expression of Ferritin Light Chain (FTL) Is Elevated in Glioblastoma, and FTL Silencing Inhibits Glioblastoma Cell Proliferation via the GADD45/JNK Pathway / T. Wu, Y. Li, B. Liu [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11. -P. e0149361.

225. Xue, X. Iron Uptake via DMT1 Integrates Cell Cycle with JAK-STAT3 Signaling to Promote Colorectal Tumorigenesis / X. Xue, S. K. Ramakrishnan, K. Weisz [et al.] // Cell Metabolism. - 2016. - Vol. 24. - P. 447-461.

226. Yang, C. Glioblastoma cells require glutamate dehydrogenase to survive impairments of glucose metabolism or Akt signaling / C. Yang, J. Sudderth, T. Dang [et al.] // Cancer Research. - 2009. - Vol. 69. - P. 7986-7993.

227. Ye, H. Human iron-sulfur cluster assembly, cellular iron homeostasis, and disease / H. Ye, T. A. Rouault // Biochemistry. - 2010. - Vol. 49. - P. 4945-4956.

228. Yeung, S. J. Roles of p53, MYC and HIF-1 in regulating glycolysis - the seventh hallmark of cancer / S. J. Yeung, J. Pan, M. H. Lee // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2008. - Vol. 65. - P. 3981-3999.

229. Yuneva, M. Deficiency in glutamine but not glucose induces MYC-dependent apoptosis in human cells / M. Yuneva, N. Zamboni, P. Oefner [et al.] // Journal of Cell Biology. - 2007. - Vol. 178. - P. 93-105.

230. Yuneva, M. O. The metabolic profile of tumors depends on both the responsible genetic lesion and tissue type / M. O. Yuneva, T. W. Fan, T. D. Allen [et al.] // Cell Metabolism. - 2012. - Vol. 15. - P. 157-170.

231. Zacharski, L. R. Decreased cancer risk after iron reduction in patients with peripheral arterial disease: Results from a randomized trial / L. R. Zacharski, B. K. Chow, P. S. Howes [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2008. - Vol. 100. - P. 996-1002.

232. Zanotelli, M. R. Energetic costs regulated by cell mechanics and confinement are predictive of migration path during decision-making / M. R. Zanotelli, A. Rahman-Zaman, J. A. VanderBurgh [et al.] // Nature Communications. - 2019. - Vol. 10. - P. 4185.

233. Zhao, N. The Tumor Suppressor, P53, Decreases the Metal Transporter, ZIP14 / N. Zhao, A. S. Zhang, A. M. Wortham [et al.] // Nutrients. - 2017. - Vol. 9. - P. 1335.

234. Zhao, Y. Colorectal cancers utilize glutamine as an anaplerotic substrate of the TCA cycle in vivo / Y. Zhao, X. Zhao, V. Chen [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - P. 19180.

235. Zheng, J. Features of energy metabolism and clinical application in cancer growth / J. Zheng // Chinese Journal of Cell Biology. - 2011. - Vol. 33. - P. 1158-1165.

236. Zhou, Y. Lactotransferrin: A candidate tumor suppressor-Deficient expression in human nasopharyngeal carcinoma and inhibition of NPC cell proliferation by modulating the mitogen-activated protein kinase pathway / Y. Zhou, Z. Zeng, W. Zhang [et al.] // International Journal of Cancer. - 2008. - Vol. 123. - P. 2065-2072.

237. Zu, X. L. Cancer metabolism: facts, fantasy, and fiction / X. L. Zu, M. Guppy // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2004. - Vol. 313. - P. 459465.

238. UniProt [Электронный ресурс] // UniProt Consortium. - URL: https://www.uniprot.org/uniprotkb/P23742/entry (дата обращения: 21.04.2025).

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1

Схема вектора pOV-InBiol-Ks5V_kappa - Плазмидный вектор, содержащий иуклеотидиую последовательность, кодирующую легкую цепь антитела к антигену -Rustycianin. 5110 пар оснований

AmpR

CMV promoter

718 BamHI (1)

IG SP

IRES

HSV TK poly A

DHFR

Схема вектора рО\МпВю1 -Нб5 \Z_IgG 1 - Плазмидный вектор, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь антитела к

Я^услашп. 5786 пар оснований

CMV promoter

Таблица с номерами нуклеотидных последовательностей

Последовательность Номер Значе ние

GFNIKDYY SEQ ID N0:1 HCDR1

IDPENGDT SEQ ID N0:2 HCDR2

IAAYDGFAY SEQ ID N0:3 HCDR3

ESVDNCGISF SEQ ID N0:4 LCDR1

AAS SEQ ГО N0:5 LCDR2

QQSKEVRT SEQ ID N0:6 LCDR3

EVQLQQSGAEVVRSGASVKLSCTASGFNIKDYYIHWVKQRP EQGLEWIGWIDPENGDTEYAPKFQGKATMTADTSSNTAYLQ LSSLTSEDTAVSYCIAAYDGFAYWGQGTLVTVSA SEQ ID N0:7 Вариабель ная тяжелая

DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNCGISFMNWFQQ KPGQPPKLLIYAASNQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEE DDTAMYFCQQSKEVRTFGGGTKLEIK SEQ ID N0:8 Вариабель ная легкая

EVQLQQSGAEVVRSGASVKLSCTASGFNIKDYYIHWVKQRP EQGLEWIGWIDPENGDTEYAPKFQGKATMTADTSSNTAYLQ LSSLTSEDTAVSYCIAAYDGFAYWGQGTLVTVSAASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTL MISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID N0:9 Полная тяжелая цепь химерного антитела

DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNCGISFMNWFQQ KPGQPPKLLIYAASNQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEE DDTAMYFCQQSKEVRTFGGGTKLEIKRRTVAAPSVFIFPPSD EQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES SEQ ID N0:10 Полная легкая цепь химерного антитела

VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGEC

ALGISTAMAAPLDTSWKMATLPQVKALLAKDSGKVSGKTV TYSGKTVHVVAAAVLPGFPFPSFEIHDVKNPTLDIPAGATVDI TFINTNKGFGHSLDITKKGPPYAVMPVIDPIIAGTGFSPVPKSG GFGYTDFTWRPAAGTYYYVCQIPGHAATGMFGKIVVK SEQ ID NO:11 Последоват ельность рекомбина нтного рустициани на

GCGCTGGGTATCAGTACCGCGATGGCGGCACCGCTGGAT ACCTCCTGGAAAATGGCTACATTGCCGCAAGTGAAGGCTT TGTTGGCCAAGGATAGCGGGAAAGTCAGTGGCAAAACGG TAACCTATAGCGGCAAAACCGTGCATGTGGTCGCGGCAG CCGTCCTTCCTGGGTTTCCATTCCCCAGCTTTGAAATTCAT GACGTCAAAAATCCGACCTTGGATATCCCCGCAGGTGCCA CCGTGGATATCACCTTCATCAACACCAACAAGGGATTTGG TCATAGTTTAGACATTACCAAGAAGGGACCGCCTTATGCA GTTATGCCGGTCATCGACCCCATTATCGCAGGTACGGGAT TTAGTCCGGTTCCCAAGAGTGGGGGGTTCGGATACACGGA CTTCACCTGGCGCCCGGCAGCGGGCACATACTACTACGTG TGCCAGATCCCTGGTCATGCGGCAACGGGCATGTTTGGCA AGATCGTTGTAAAA SEQ ID NO:12 НК, кодирующа я рустициани н

gaggttcagctgcagcagtctggggcagaggttgtgaggtcaggggcctcagtcaagttgtcct gcacagcttctggcttcaacattaaagactactatatacactgggtgaagcagaggcctgaacag ggcctggagtggattggatggattgatcctgagaatggtgatactgaatatgccccgaagttcca gggcaaggccactatgactgcagacacatcctccaacacagcctacctgcagctcagcagcct gacatctgaggacactgccgtctcttactgtattgcagcctatgatgggtttgcttactggggccaa gggactctggtcactgtctctgcag SEQ ID NO:13 НК VH

gacattgtgctgacccaatctccagcttctttggctgtgtctctagggcagagggccaccatctcc tgcagagccagcgaaagtgttgataattgtggcattagttttatgaactggttccaacagaaacca ggacagccacccaaactcctcatctatgctgcatccaaccaaggatccggggtccctgccaggt ttagtggcagtgggtctgggacagacttcagcctcaacatccatcctatggaggaggatgatact gcaatgtatttctgtcagcaaagtaaggaggttcggacgttcggtggaggcaccaagctggaaa tcaaac SEQ ID NO:14 НК VL

GGATCCACCATGGATTTCCAGGTGCAGATCTTCAGCTTTC SEQ ID NO:15 НК

TCCTGATTAGCGCTAGCGTGATCATTAGCCGCGGCGAGGT (экспериме

TCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCAGAGGTTGTGAGGTCAGG нт

GGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCAAC клонирован

ATTAAAGACTACTATATACACTGGGTGAAGCAGAGGCCT ия)

GAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAG

AATGGTGATACTGAATATGCCCCGAAGTTCCAGGGCAAG

GCCACTATGACTGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACC

TGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTC

TTACTGTATTGCAGCCTATGATGGGTTTGCTTACTGGGGC

CAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCCACCAAGG

GCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCAC

CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGA

CTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGC

GCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTAC

AGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGT

GCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAAC

GTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAG

GTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCAC

CGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTT

CCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCC

CGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGC

CACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGAC

GGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAG

GAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCA

CCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACA

AGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA

GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACC

ACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGAC

CAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC

TATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGG

CAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTG

GACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCG

TGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCAT

GCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCA GAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGAGCGGCCGC

ATGGATTTCCAGGTGCAGATCTTCAGCTTTCTCCTGATTAG CGCTAGCGTGATCATTAGCCGCGGCGACATTGTGCTGACC CAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGG CCACCATCTCCTGCAGAGCCAGCGAAAGTGTTGATAATTG TGGCATTAGTTTTATGAACTGGTTCCAACAGAAACCAGGA CAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAACCAAG GATCCGGGGTCCCTGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGG GACAGACTTCAGCCTCAACATCCATCCTATGGAGGAGGAT GATACTGCAATGTATTTCTGTCAGCAAAGTAAGGAGGTTC GGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGGC GAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCT GATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCC TGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTG GAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGA GAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAG CCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGA GAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGG CCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGA GTGTTAG SEQ ГО Ш:16 НК (экспериме нт клонирован ия)

CgCAAATgggCggTAggCgTg SEQ ID NO:17 CMV_F праймер

gaggggcggcgttaactgc SEQ ID NO:18 TK-PolyA-R2 праймер

CCTTATTCCAAgCggCTTCg SEQ ID NO:19 pOVreverse праймер

Gcctccaccaagggccca SEQ ID N0:20 hIGHG1_F праймер

GAACTGTGGCTGCACCATCT SEQ ГО Ш:21 hIGKC_F1 праймер

GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCAGAGGTTGTGAGG TCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCT SEQ ID NO:22 НК, кодирующа

TCAACATTAAAGACTACTATATACACTGGGTGAAGCAGA GGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATC CTGAGAATGGTGATACTGAATATGCCCCGAAGTTCCAGGG CAAGGCCACTATGACTGCAGACACATCCTCCAACACAGCC TACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCG TCTCTTACTGTATTGCAGCCTATGATGGGTTTGCTTACTGG GGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCCACCA AGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAG CACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAG GACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAG GCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACC GTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCA ACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AGGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTC TTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCT CCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGA GCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGG ACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGG AGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGT ACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCAT CGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGA ACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAAT GGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTG CTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCA CCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCT CATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACAC GCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA я полную тяжелую цепь

GACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTC TCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAGAGCCAGCGA SEQ ID NO:23 НК, кодирующа

AAGTGTTGATAATTGTGGCATTAGTTTTATGAACTGGTTC я полную

CAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTAT легкую

GCTGCATCCAACCAAGGATCCGGGGTCCCTGCCAGGTTTA цепь

GTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCAGCCTCAACATCCA

TCCTATGGAGGAGGATGATACTGCAATGTATTTCTGTCAG

CAAAGTAAGGAGGTTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAG

CTGGAAATCAAACGGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCT

TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAAC

TGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAG

AGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT

CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCA

AGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGA

GCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG

AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGA

GCTTCAACAGGGGAGAGTGT

Ландшафт массы тела мышей в исследовании

№ День исследования

Гр Жив 7 9 11 14 16 18 21 23 25 28 30 32 35

15 26,20 26,49 26,67 26,67 26,73 27,12 27,91 27,36 27,94 27,49 27,54 28,13 27,54

7 25,03 23,79 24,09 24,09 24,38 25,07 25,20 24,34 25,39 24,74 24,43 24,47 24,81

21 27,92 27,68 27,81 27,81 27,93 28,11 28,87 27,75 28,68 29,58 28,64 29,49 29,63

ч о 42 30,10 29,54 29,77 29,77 29,97 31,14 31,36 30,15 30,21 31,22 30,49 30,85 30,45

и 37 27,28 27,32 27,78 27,78 27,51 28,53 28,76 27,64 28,68 28,79 28,01 29,24 29,59

о « 14 31,21 30,55 30,16 30,16 29,97 30,54 31,26 30,67 30,60 30,72 30,18 30,86 30,43

28 24,65 23,72 24,02 24,02 23,99 23,74 24,56 23,43 24,41 24,14 23,64 24,25 23,94

2 25,70 25,13 25,52 25,52 25,19 25,67 26,38 25,49 26,2 26,28 25,96 26,85 26,85

38 26,48 25,70 25,86 25,86 25,71 26,75 27,02 25,99 26,61 25,99 26,15 26,71 26,92

40 26,12 25,67 26,31 26,31 26,87 26,36 26,69 26,19 26,05 27,01 26,2 26,04 26,17

44 26,44 26,42 27,39 27,39 26,97 26,84 27,28 26,98 27,45 27,81 27,47 28,26 27,92

а 12 30,22 28,40 28,97 28,97 28,79 29,62 29,83 29,18 28,91 29,17 29,33 29,39 29,45

34 26,27 26,48 26,84 26,84 27,02 27,16 26,71 26,07 27,01 26,47 26,63 26,77 26,87

а 3 23,97 23,50 24,07 24,07 23,97 24,70 25,01 24,16 24,50 24,28 24,76 24,96 24,61

« 19 31,13 31,20 30,95 30,95 30,55 31,21 32,22 31,21 31,91 30,72 31,10 31,35 32,16

« 30 27,59 26,60 27,25 27,25 25,52 24,66 24,67 25,89 25,93 24,74 25,79 26,21 26,81

РЧ 20 29,49 28,40 28,14 28,14 28,37 29,42 30,01 29,87 29,76 29,69 29,58 29,28 29,82

10 25,39 24,85 25,47 25,47 25,34 26,02 26,78 25,74 26,52 26,34 26,32 25,11 25,82

27 25,18 25,27 25,39 25,39 25,19 25,06 26,11 26,90 25,93 26,28 26,41 26,22 26,03

13 26,32 29,47 28,64 28,64 28,19 28,43 30,06 29,62 29,42 28,24 28,25 26,78 27,45

а 22 27,01 25,46 26,28 26,28 26,34 26,21 26,46 26,57 26,28 26,84 26,85 26,41 26,46

43 28,85 25,93 26,28 26,28 25,79 26,67 26,38 26,41 25,96 26,44 25,91 25,85 25,86

< 4 25,87 25,89 26,73 26,73 26,92 26,57 27,79 28,21 27,70 27,67 27,81 27,87 27,98

И 18 27,38 26,64 26,73 26,73 26,98 26,73 27,04 26,91 27,48 26,99 27,00 27,58 27,38

Рч 23 30,83 30,39 30,63 30,63 30,72 31,24 31,45 31,45 31,50 31,73 32,01 32,56 32,63

1 45 24,28 24,78 25,19 25,19 25,32 26,22 26,51 25,57 25,93 26,24 26,38 26,86 27,01

25 29,87 29,52 29,15 29,15 29,93 30,69 30,08 29,86 30,26 29,48 29,25 30,17 30,27

16 33,48 32,97 33,76 33,76 33,96 34,67 35,05 34,79 34,99 35,31 34,97 35,43 35,56

к й с 5 1= 32 25,55 25,01 26,20 26,20 26,41 25,72 26,56 26,71 26,67 26,94 27,02 27,02 27,45

11 28,51 27,76 28,10 28,10 28,23 28,02 28,86 28,55 28,59 28,98 29,03 29,01 28,87

Н 3 9 30,58 29,53 29,60 29,60 30,03 29,37 29,78 30,12 30,44 30,21 31,01 31,04 31,18

О 5 9 23,37 22,71 23,18 23,18 23,21 23,32 24,09 24,15 24,01 23,51 23,32 23,91 23,60

2 ¡з о < 33 23,40 24,22 24,24 24,24 24,84 25,28 25,82 25,65 26,14 25,56 25,10 25,47 25,84

® ц О с 3 26 24,72 24,92 25,20 25,20 25,26 25,76 26,67 25,81 25,47 26,16 25,55 26,01 26,36

29 26,58 25,76 26,74 26,74 27,09 26,26 26,31 25,47 26,01 25,78 24,77 23,57 24,14

Ландшафт объема опухолей мышей в исследовании

Гр № Жив День исследования

7 9 11 14 16 18 21 23 25 28 30 32 35

Контроль 15 107,2 111,1 158,7 158,7 256,8 396,6 623,7 658,1 975,1 947,6 952,8 1206 1215

7 115,0 198,5 218,7 218,7 382,5 594,2 608,2 699,8 707,9 889,4 1181 1220 1335

21 117,1 304,8 360,8 360,8 397,1 409,8 789,5 702,5 774,8 716,7 1024 821,9 1030

42 128,3 219,6 209,6 209,6 344,9 573,9 778 720,5 767,7 964,1 1024 1172 1202

37 130,5 238,8 258,5 258,5 399,1 518,6 661 849,9 929,4 999,4 930,6 1220 1664

14 145,6 213,1 251,4 251,4 258,8 238,3 316 439,9 328,8 468,5 924,2 1472 1595

28 145,9 115,7 237,2 237,2 337,4 438,4 579,7 450,1 633,6 821,5 781,5 969,9 977,3

2 174,7 291,2 528,8 528,8 560,8 1263 1031 1243 1947 1986 2338 2266 2644

38 183,8 287,9 445,3 445,3 976,3 1053 1399 1621 2036 1924 2158 2751 3005

Бевацизумаб 1 раз 40 123,9 161,2 234,6 234,6 231,3 45,9 124,0 161,3 317,7 285,4 301 267,6 236,9

44 112,1 162,9 179,8 179,8 208,6 225,3 249,3 358,2 306,3 386,7 481,8 404,9 513,3

12 121,8 156,4 142,5 142,5 204,6 360,6 427,1 454,1 678,4 713,1 721 728,7 901,9

34 127,2 118,8 205,3 205,3 226,2 220,8 229,3 286,5 270,0 386,9 326,3 314,7 409,5

3 131,7 71,7 251,4 251,4 350 556,7 830,2 792,7 1062 856,6 1052 1070 1013

19 141,6 80,1 111,5 111,5 115,1 105,3 158,4 237,5 250,3 187,4 163,8 215,3 240,6