Иммуномодулирующие эффекты мембранных везикул опухолевых клеток человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Филин Иван Юрьевич

• Филин Иван Юрьевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Филин Иван Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез меланомы, обзор методов лечения

1.2 Иммунотерапия меланомы

1.2.1 Цитокинотерапия

1.2.2 Моноклональные антитела и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

1.2.3 Онколитические вирусы

1.3 Клеточная иммунотерапия меланомы

1.3.1 Терапия на основе Т-клеток

1.3.1.1 ОИЛ-терапия

1.3.1.2 ТСЯ-терапия

1.3.1.3 СДЯ Т-клеточная терапия

1.3.1.4 ККТ-клеточная терапия

1.3.2 Терапия на основе В клеток

1.3.3 Терапия на основе МК-клеток

1.3.4 Терапия на основе макрофагов

1.3.5 Терапия на основе дендритных клеток

1.3.5.1 Популяции дендритных клеток

1.3.5.2 Методы получения дендритных клеток

1.3.5.3 Методы активации дендритных клеток

1.3.5.4 Клинические исследования при лечении меланомы

1.4 Заключение по обзору литературы

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выделение и культивирование первичных клеток человека. Трансформированные культуры клеток

2.2 Получение рекомбинантных лентивирусов

2.2.1 Плазмидные конструкции, используемые в работе

2.2.2 Наработка препаративных количеств плазмидных конструкций

2.2.3 Получение лентивирусных частиц

2.3 Генетическая модификация клеток и селекция

2.4 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.5 Вестерн-блот анализ

2.6 Иммуноцитохимический анализ

2.7 Выделение индуцированных цитохалазином В мембранных везикул

2.8 Характеристика размера индуцированных цитохалазином В мембранных везикул

2.9 Оценка ядерного, мембранного и митохондриального компонентов в индуцированных цитохалазином В мембранных везикулах

2.10 Оценка поверхностных и внутриклеточных маркеров индуцированных цитохалазином В мембранных везикул

2.11 Дифференцировка дендритных клеток из моноцитов

2.12 Иммунофенотипирование дендритных клеток

2.13 Анализ взаимодействия индуцированных цитохалазином В мембранных везикул и мононуклеарных клеток человека

2.14 Анализ поверхностных маркеров мононуклеарных клеток периферической крови человека

2.15 Оценка жизнеспособности опухолевых клеток

2.16 Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Получение и анализ генетически модифицированных клеток меланомы и выделенных из них индуцированных мембранных везикул

3.2 Получение и анализ индуцированных мембранных везикул из нативных и генетически модифицированных опухолевых клеток

3.3 Анализ взаимодействия индуцированных мембранных везикул и мононуклеарных клеток периферической крови человека

3.4 Активация мононуклеарных клеток периферической крови человека после совместного культивирования с индуцированными мембранными везикулами

3.5 Анализ жизнеспособности клеток меланомы после ко-культивирования с мононуклеарными клетками периферической крови человека

3.6 Дифференцировка и характеристика дендритных клеток из популяции моноцитов периферической крови человека

3.7 Анализ взаимодействия между индуцированными мембранными везикулами и полученными из моноцитов дендритными клетками

3.8 Анализ активации мононуклеарных клеток периферической крови человека и их цитотоксической эффективности после ко-культивирования с активированными дендритными клетками моноцитарного происхождения

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Согласно официальной статистике Министерства здравоохранения Российской Федерации, на 2023 год в стране выявлен 674 587 случаев злокачественных новообразований (ЗНО) (458,7 случаев на 100 000 человек населения). Прирост данного показателя по сравнению с 2022 г. составил 8,0 % [Каприн и др., 2024]. ЗНО могут избегать уничтожения со стороны иммунных клеток организма посредством их гетерогенной структуры, а также создавая микроокружение опухоли (МО), обладающее иммуносупрессивными свойствами [Ucche et al., 2024]. В связи с недостаточной эффективностью и токсичностью стандартной лекарственной и лучевой терапии, разработка эффективного и безопасного персонализированного метода терапии онкологических заболеваний является актуальной задачей. В настоящее время большую популярность набирают иммунотерапевтические методы для лечения онкологических заболеваний, в частности, терапевтические вакцины на основе аутологичных клеток пациента, активирующих иммунитет для борьбы с опухолью [Rui et al., 2023].

Иммунотерапевтические методы открыли новые возможности лечения ЗНО. Немалую роль в развитии данных методов сыграли терапевтические противоопухолевые вакцины, в частности, дендритные вакцины [Murphy et al., 2022]. Механизм действия дендритных вакцин заключается в стимуляции и поддержке иммунного ответа, направленного исключительно на элиминацию опухолевых клеток организма. Дендритные клетки (ДК) являются «профессиональными» антигенпрезентирующими клетками (АПК), так как наряду с макрофагами и B клетками имеют на поверхности мембраны молекулы главного комплекса гистосовместимости II (англ. major histocompatibility complex II, MHC-II). Но только ДК, благодаря способности мигрировать в лимфатические узлы, имеют возможность активировать Т-киллеры — основные клетки противоопухолевого иммунного ответа [Land et al., 2024]. Данное обстоятельство делает ДК важным звеном, связывающим врожденный и адаптивный иммунитет.

Персонализированные вакцины на основе аутологичных ДК являются безопасным методом, использующимся при комплексной противоопухолевой терапии, усиливая терапевтический эффект химиотерапии [Ogasawara et а1., 2021] или других иммунотерапевтических методов, таких как ингибиторы контрольных точек иммунного ответа [Яш et а1., 2023]. Было установлено, что дендритные вакцины обладают пролонгированным противоопухолевым эффектом, сдерживая развитие заболевания. Таким образом, дендритные вакцины могут стать важным инструментом при терапии солидных опухолей, способствующим модуляции таргетного противоопухолевого Т-клеточного ответа [Рыков и др., 2022; УегИеуе et а1., 2022].

Однако несмотря на перспективные свойства, перечисленные ранее, дендритные вакцины имеют существенные проблемы, связанные с низкой эффективностью при лечении солидных и гематологических опухолей [Грибкова и др., 2021; МОа11еЬ7аёеЬ КИапшт et а1., 2024]. Для стимуляции иммунного ответа применяли опухоль-ассоциированные антигены (ОАА), однако негативная селекция в тимусе ограничивала образование цитотоксических Т-лимфоцитов с высокой авидностью к этим ОАА. Для решения этой проблемы были идентифицированы неоантигены, распознаваемые опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами, а использование адъювантов усиливало активацию ДК [Нечаева и др., 2023] Тем не менее, толерогенность и дисфункция ДК в МО стали основными недостатками дендритных вакцин. Важно улучшить наши знания о регулировании этих процессов. Накопление знаний о биологии ДК, а также разработка новых методов активации ДК позволят усовершенствовать существующие технологии и повысить эффективность дендритных вакцин.

В настоящей работе в качестве новой технологии терапии онкологических заболеваний человека рассматривается подход создания персонализированной терапевтической вакцины на основе ДК, загруженных опухоль-специфичными антигенами (ОСА) с помощью индуцированных цитохалазином В мембранных везикул (иМВ). Уникальность подхода заключается в загрузке ДК опухоль-специфичными антигенами при помощи иМВ из генетически модифицированных опухолевых клеток меланомы человека, а также методе получения иМВ из

опухолевых клеток с помощью обработки клеток цитохалазином B — данное вещество препятствует полимеризации актиновых филаментов, вызывая дезорганизацию цитоскелета, что позволяет получать мембранные везикулы в больщом количестве.

Мембранные везикулы — это мембраносвязанные структуры, содержащие широкий спектр биоактивных молекул и участвующие в межклеточной коммуникации посредством эндоцитоза. Поскольку естественные мембранные везикулы выделяются клетками, в том числе опухолевыми, в малых количествах, их образование стимулировали цитохалазином B. Преимуществом разрабатываемого способа презентации ОСА является простота выделения и применения иМВ для загрузки ДК.

Для усиления иммунного ответа против опухоли в настоящей работе предложено модифицировать опухолевые клетки M14, генами иммуномодулирующих цитокинов, в частности, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) или интерлейкина 2 (англ. interleukin-2, IL-2). IL-2 является ключевым цитокином, который играет центральную роль в активации и пролиферации Т-лимфоцитов, в особенности цитотоксических Т-клеток (CD8+), участвующих в уничтожении опухолевых клеток [Poindexter et al., 2005]. GM-CSF усиливает созревание и активацию дендритных клеток, что увеличивает их способность к презентации антигенов и активации Т-лимфоцитов [Kaufman et al., 2014]. IL-2 и GM-CSF применяются в клинической онкологии для усиления противоопухолевого иммунного ответа за счет активации и модуляции его ключевых компонентов.

Цель работы: охарактеризовать иммуномодулирующую активность индуцированных цитохалазином В мембранных везикул генетически модифицированных опухолевых клеток меланомы человека со сверхэкспрессией интерлейкина 2 или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в культуре мононуклеарных клеток in vitro.

Задачи исследования:

1. Разработать и получить рекомбинантные лентивирусные конструкции, кодирующие последовательности генов интерлейкина 2 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.

2. Получить стабильные линии генетически модифицированных опухолевых клеток меланомы человека со сверхэкспрессией интерлейкина 2 или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и представить их молекулярно-генетическую характеристику.

3. Получить индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы нативных и генетически модифицированных опухолевых клеток меланомы человека со сверхэкспрессией интерлейкина 2 или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и представить их молекулярно-генетическую и морфологическую характеристику.

4. Представить сравнительный анализ влияния индуцированных цитохалазином В мембранных везикул генетически модифицированных опухолевых клеток меланомы человека со сверхэкспрессией интерлейкина 2 на активацию и цитотоксическую активность мононуклеарных клеток периферической крови человека in vitro.

5. Получить и провести оценку активации дендритных клеток, загруженных индуцированными цитохалазином В мембранными везикулами нативных и генетически модифицированных опухолевых клеток меланомы человека со сверхэкспрессией гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и их антигенпрезентирующую способность in vitro.

6. Определить цитотоксическую активность мононуклеарных клеток периферической крови человека, активированных дендритными клетками, загруженными индуцированными цитохалазином В мембранными везикулами со сверхэкспрессией гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, в культуре опухолевых клеток меланомы человека in vitro.

Научная новизна работы

Впервые в качестве нового биотехнологического подхода из генетически модифицированных опухолевых клеток со сверхэкспрессией GM-CSF или IL-2 были получены индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы. Охарактеризован размер индуцированных мембранных везикул генетически модифицированных опухолевых клеток со сверхэкспрессией GM-CSF или IL-2. Впервые проведен анализ взаимодействия и активации выделенных из генетически модифицированных клеток меланомы со сверхэкспрессией IL-2 с мононуклеарными клетками человека in vitro. Впервые проведен анализ взаимодействия и активации выделенных из генетически модифицированных клеток меланомы со сверхэкспрессией GM-CSF индуцированных мембранных везикул с дендритными клетками человека in vitro. Впервые оценен цитотоксический эффект мононуклеарных клеток, активированных загруженными индуцированными мембранными везикулами из генетически модифицированных опухолевых клеток со сверхэкспрессией GM-CSF дендритными клетками, в культуре клеток меланомы человека in vitro.

Теоретическая и практическая значимость работы

Оптимизирован протокол получения дендритных клеток из моноцитов периферической крови доноров путем направленной дифференцировки цитокинами. Впервые получены перевиваемые линии опухолевых клеток со сверхэкспрессией GM-CSF или IL-2 при помощи генетической модификации с использованием лентивирусного вектора с подтвержденной экспрессией трансгенов. Впервые разработана биотехнология выделения иМВ, в качестве опухоль-специфичного антигена, из перевиваемых линий опухолевых клеток со сверхэкспрессией GM-CSF и оптимизация протокола их загрузки в зрелые дендритные клетки. Получены уникальные данные о функциональной активности терапевтической противоопухолевой вакцины на основе дендритных клеток, а именно о ее способности активировать мононуклеарные клетки для направленного уничтожения опухолевых клеток in vitro. Получены данные о жизнеспособности опухолевых клеток после взаимодействия с активированными мононуклеарными

клетками периферической крови. Полученные результаты внесут значительный вклад в понимание механизмов модуляции иммунного ответа зрелыми дендритными клетками, загруженными опухоль-специфичными антигенами, и их участие в формировании противоопухолевого иммунитета. Полученные данные позволят разработать новые подходы в персонализированной иммунотерапии злокачественных новообразований на основе дендритных клеток, загруженных индуцированными цитохалазином В мембранными везикулами из генетически модифицированных опухолевых клеток.

Методология исследования

В ходе исследования использовали комплекс молекулярно-генетических, биохимических, клеточных и иммунологических методов. Для получения рекомбинантных лентивирусных конструкций, кодирующих гены GM-CSF, применяли технологии молекулярного клонирования, включая Gateway-клонирование. Экспрессию трансгенных белков анализировали методами ПЦР в реальном времени, вестерн-блот анализа и иммунофлюоресцентного анализа. Размер и морфологию анализировали с использованием сканирующей электронной микроскопии. Для изучения взаимодействия мембранных везикул с клетками применяли конфокальную лазерную микроскопию. Оценку поверхностных маркеров ранней активации Т-клеток и индукции апоптоза и некроза опухолевых клеток проводили методом проточной цитофлуориметрии.

Достоверность результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена использованием современных методов, а также проведением экспериментов в нескольких биологических повторах. Все экспериментальные данные подвергались статистической обработке с применением программного обеспечения GraphPad Prism, а различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными и подтверждаются сериями независимых экспериментов. Основные выводы работы представлены в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в базах Web of Science, Scopus и РИНЦ, а также докладывались на отечественных и международных конференциях.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Разработанные генетические конструкции обеспечивают экспрессию целевых белков и сборку рекомбинантных лентивирусных частиц.

2) Технология генетической модификации опухолевых клеток человека для доставки гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора с последующим выделением индуцированных цитохалазином В мембранных везикул позволяет эффективно представлять опухоль-ассоциированные антигены дендритным клеткам, которые, в свою очередь, активируют Т-клетки человека in vitro.

3) Активированные мононуклеарные клетки периферической крови человека после антигенпрезентации с дендритными клетками, загруженными индуцированными цитохалазином В мембранными везикулами генетически модифицированных опухолевых клеток со сверхэкспрессией гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, избирательно снижают жизнеспособность клеток меланомы человека in vitro.

Связь работы с базовыми научными программами

Работа выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках программы стратегического академического лидерства Казанского федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030), гранта Российского научного фонда (РНФ) № 22-24-20018 «Разработка способа получения персонализированной вакцины на основе загруженных опухоль-специфичными антигенами дендритных клеток для терапии онкологических заболеваний» (рук. Китаева К.В., отв. исп. Филин И.Ю.) и студенческого стартапа «Разработка способа получения персонализированной вакцины на основе загруженных опухоль-специфичными антигенами дендритных клеток для терапии онкологических заболеваний» (рук. Филин И.Ю.) (Фонд содействия инновациям, договор 10ПГССС15-Ь/84287 от 16.02.2023).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуномодулирующие эффекты мембранных везикул опухолевых клеток человека»

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на следующих международных и всероссийских конгрессах и конференциях: IV национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Россия, 2019), 54-я ежегодная научная

конференция Европейского общества клинических исследований (дистанционно, 2020), всероссийская научная конференция с международным участием «Регенеративная биология и медицина» (дистанционно, 2021), 29-й ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (дистанционно, 2021), 1-й центральноазиатский симпозиум по геномике (дистанционно, 2021), 55-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (дистанционно, 2022), 2-й международный семинар по последним достижениям в исследованиях рака (дистанционно, 2022), V национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Россия, 2022), VIII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии (Москва, Россия, 2023), XXX международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, Россия, 2023), Итоговая научная конференция Казанского университета за 2023 год (Казань, Россия, 2024).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 8 статей в научных журналах, индексируемых в базе данных Scopus и Web of Science, 11 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах и 1 патент на изобретение РФ.

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Работа выполнена в НИЛ OpenLab Генные и клеточные технологии Института фундаментальной медицины и биологиии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (2018-2023 гг.). Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы цитологического и генетического исследования автором выполнены лично. Автором проведен анализ полученных результатов, обсуждены результаты и сформулированы выводы.

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационной работы изложены на 135 страницах машинописного текста. Работа содержит 15 рисунков и 3 таблицы. Диссертация

состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 255 источников, среди которых 5 отечественных и 250 зарубежных.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез меланомы, обзор методов лечения

Меланома является одним из самых опасных и агрессивных видов злокачественных новообразований. Главным фактором возникновения меланомы является воздействие УФ-лучей, что приводит к прямым повреждениям ДНК и злокачественной трансформации меланоцитов, расположенных в базальном слое эпидермиса [Teixido et al., 2021]. В ответ на воздействие УФ-лучей кератиноциты, основные клетки эпидермиса кожи, вырабатывают а-меланоцитостимулирующий гормон, который связывается с рецептором меланокортина 1 (англ. melanocortin 1 receptor, MC1R) на меланоцитах, сигнализируя о синтезе меланина, выполняющего функцию защиты от УФ-излучения [Davis et al., 2019; Premi, 2020]. У людей с низким уровнем активности MC1R накапливается больше мутаций из-за повышенного повреждающего воздействия УФ-лучей. При накоплении мутаций в чувствительных участках генома, может возникнуть ЗНО кожи [Davis et al., 2019]. По данным Национального Института Онкологии (США) меланома расположена на пятом месте по частоте возникновения новых случаев в 2022 году и с каждым годом уровень заболеваемости растет [Miller et al., 2022]. В 2023 году в Российской Федерации впервые выявлено 674 587 случаев злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2022 г. составил 8,0 %. На конец 2023 года на учете состояло 110 693 человека с диагнозом меланома кожи [Каприн и др., 2024].

Первые задокументированные случаи меланомы встречаются в западной медицинской литературе 17 века, которые описывают меланому как «смертельные черные опухоли с метастазами и черной жидкостью в организме» [Rebecca et al., 2012]. На сегодняшний день на долю меланомы приходится около 90 % смертей среди ЗНО кожи [Kasono et al., 1988]. К факторам риска, вызывающим злокачественную трансформацию меланоцитов, следует отнести возраст, пол, расовую принадлежность, генетическую предрасположенность, условия окружающей среды, количество родинок (невусов) [Rastrelli et al., 2014]. Невусы —

доброкачественные скопления меланоцитов, их количество может иметь наследственный или приобретенный характер. Имеются данные, которые указывают на положительную корреляцию развития меланомы от их наличия и количества [Bevona et al., 2003].

По одной из классификаций различают некожную и кожную меланомы, последняя из которых является наиболее распространенной (около 92 %) и чаще всего возникает из-за генетической предрасположенности или повреждений ДНК в результате воздействия УФ-излучения. Например, при меланоме наблюдается нарушение регуляции сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы (англ. mitogen-activated protein kinase, MAPK) и фосфоинозитид-3-киназы (англ. phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/ протеинкиназы B (AKT). Кроме того, мутации в ингибиторе циклин-зависимой киназы 2A (англ. cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A) широко распространены среди ЗНО человека, в том числе и меланомы [Isola et al., 2016].

Наследственные факторы играют значительную роль в развитии меланомы. Особенности пигментации (например, пигментная ксеродерма, окулярный альбинизм), реакция на УФ-излучение и количество невусов определяют общий риск развития меланомы [Hawkes et al., 2016]. Кожная меланома может быть вызвана в результате хронического и нехронического воздействия солнечных лучей [Isola et al., 2016]. Некожная меланома, как правило, возникает в областях с низким воздействием УФ-излучения, таких как сосудистая и радужная оболочка глаза, цилиарное тело (увеальная меланома), слизистая ткань и акральная ткань. Данный тип меланомы встречается гораздо реже по сравнению с кожной (около 10 %). Акральная меланома обнаруживается на участках кожи без волосяного покрова (например, ладони, подошвы, пространство под ногтями) и чаще всего встречается у людей пожилого возраста с темным цветом кожи [Bradford et al., 2009]. Меланома слизистых оболочек является самым редким типом меланомы, и связана с меланоцитами, расположенными в слизистых оболочках желудочно-кишечного, мочеполового и респираторного трактов [Eddy, Chen, 2020].

Существует множество подходов терапии меланомы кожи, которые являются стандартом: хирургическая операция по удалению новообразования, химиотерапия, лучевая терапия. Однако на сегодняшний день также проводится большое количество клинических испытаний новых способов лечения меланомы, таких как иммунотерапевтические методы лечения, в частности, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (англ. immune checkpoint inhibitors, ICI), таргетная терапия (ингибиторами сигнальной трансдукции и ангиогенеза), терапия онколитическими вирусами, клеточная иммунотерапия меланомы [Miller et al., 2022; Hasan et al., 2023; Filin et al., 2023]. При терапии меланомы чаще всего прибегают к комбинированному лечению.

Хирургическое вмешательство остается основой терапии меланомы во всех локализациях. Хирургический метод включает процедуру широкого местного иссечения для удаления меланомы и части нормальной ткани вокруг нее. Может быть проведена пересадка кожи (взятие участка кожи из другой части тела для замены удаленной кожи), чтобы закрыть рану, вызванную хирургическим вмешательством, и удалены соседние лимфатические узлы с опухолью [Raigani et al., 2017]. Также используются клиновидное иссечение или частичная или полная пиннэктомия при лечении меланомы уха. Для удаление локальных микрометастазов используется микрографическая хирургия Мооса. После нескольких проведенных клинических исследований было показано, что общая выживаемость (5-10 лет) пациентов, перенесших операцию, была более 80 % [Testori et al., 2009].

Ещё одним стандартным способом лечения является лучевая терапия. Адъювантное облучение после операции может снизить частоту рецидивов и связанных с ними осложнений у лиц с неблагоприятной гистологией при ЗНО кожи. Также, лучевая терапия может быть альтернативой для пациентов, у которых иссечение невозможно (не операбельно с медицинской или технической точки зрения) или может рассматриваться как менее оптимальный вариант [Backlund et al., 2023]. Было показано, что при облучении частота ответа на терапию зависит от размера дозы на фракцию; Частота полного ответа (ЧПО) составила 82 % (диапазон 67-92 %) для фракций >4 Гр и только 36 % (диапазон 21-46 %) для фракций <4 Гр

[Testori et al., 2009]. Однако при лечении меланомы лучевая терапия чаще всего рассматривается как метод паллиативного лечения при облучении метастаз, например в костях или головном мозге [Backlund et al., 2023; Куржупов и др., 2021]. Сообщалось об облегчении боли и/или декомпрессии у 67 % пациентов с костными метастазами и о хорошем паллиативном эффекте у 80-85 % пациентов, получавших аналогичное лечение, при использовании 30 Гр за 10 фракций или 20 Гр за 5 фракций. Общая частота ответа (ОЧО), сообщаемая при использовании различных дробных доз, колеблется от 9 % до 92 %, со средним значением 50 % [Testori et al., 2009]. Такой же процент достигнут в рандомизированном исследовании RTOG 83-05, подтвердив, что лучевая терапия по-прежнему представляет собой лучшее паллиативное средство, когда хирургическое вмешательство неприменимо [Testori et al., 2009].

Возможной альтернативной паллиативной терапией для людей с прогрессирующей меланомой может являться фотодинамическая терапия (ФДТ), поскольку она минимально инвазивна и имеет мало побочных эффектов. ФДТ — это метод, при котором инактивированное вещество наносится локально на пораженный участок, а затем этот участок активируется под воздействием света определенной длины волны. Тремя ключевыми элементами ФДТ являются кислород, свет и фотосенсибилизатор. Вместе они запускают фотохимический процесс, в результате которого образуется синглетный кислород, высокореактивное вещество, а также ряд свободных радикалов, которые обладают цитотоксической активностью, являясь уникальным механизмом повреждения критически важных функций клеток, что в конечном итоге приводит к гибели этих клеток [Hasan et al., 2023]. Однако в экспериментальных условиях in vivo терапия редко приводила к полному выздоровлению и/или сопровождалась рецидивами и побочными эффектами [Baldea et al., 2018].

Химиотерапию, как и лучевую терапию, назначают чаще всего пациентам с диссеминированной меланомой, особенно тем, кто уже находится на стадии III или IV. Однако цитотоксическая химиотерапия, как например дакарбазин, имеет низкую частоту ответа, высокий уровень побочных эффектов и прогрессирование заболевания [de Almeida Goncalves et al., 2021].

Таргетная терапия и иммунотерапия, включая ICI, могут преодолеть данную проблему, улучшая общую выживаемость (ОВ), а также выживаемость без прогрессирования (ВБП), снизив смертность у пациентов с меланомой на поздних стадиях заболевания. Новые стратегии включают комбинированную терапию, которая использует синергию разных методов противоопухолевой эффективности, а также помогает преодолеть проблемы резистентности к монотерапии [CiRen et al., 2016; Chanda, Cohen, 2021]. Таргетная терапия включает в себя терапию ингибиторами сигнальной трансдукции. Ингибиторы сигнальной трансдукции блокируют сигналы, которые передаются от одной молекулы к другой внутри клетки. Блокирование этих сигналов может убить опухолевые клетки. Их используют для лечения некоторых пациентов с прогрессирующей меланомой или опухолями, которые невозможно удалить хирургическим путем. Различают следующие ингибиторы сигнальной трансдукции: ингибиторы протеинкиназы BRAF (дабрафениб, вемурафениб или энкорафениб), которые блокируют активность белков, вырабатываемых мутантными генами BRAF; ингибиторы протеинкиназы МЕК (траметиниб или биниметиниб), которые блокируют белки МЕК1 и МЕК2, влияющие на рост и выживаемость опухолевых клеток [Lazaroff et al., 2023; Mayasin et al., 2024]. Однако таргетная терапия ограничивается только этими мутировавшими генами, но не все клетки меланомы обладают этими генами.

1.2 Иммунотерапия меланомы

1.2.1 Цитокинотерапия

Цитокины — это полипептиды или гликопротеины, вырабатываемые активированными клетками кроветворной или иммунной системы, которые опосредуют сигналы роста и дифференцировки, а также воспалительные или противовоспалительные сигналы для других клеток. Цитокинотерапия, один из наиболее перспективных методов иммунотерапии, сформировалась благодаря наличию у цитокинов проапоптотической или антипролиферативной активности, а также возможной стимуляции цитотоксической активности иммунных клеток. Противоопухолевая активность цитокинов впервые была описана Ионом

Грессером и Шанталь Бурали на примере рекомбинантного мышиного интерферона-a (англ. interferon-a, IFN-a) в 1970 году [Gresser, Bourali, 1970].

В последующие годы это открытие дало толчок к проведению большого количества доклинических и клинических испытаний с использованием рекомбинантных цитокинов для иммунотерапии онкологических заболеваний. Однако большие ожидания ученых не оправдались из-за ограничений, возникших в ходе клинических испытаний, таких как короткий период полураспада большинства цитокинов, приводящий к низкому терапевтическому эффекту, что потребовало использования более высоких доз препаратов, что привело к высокому уровню токсичности с сопутствующими побочными эффектами. Только два цитокина, IL-2 и IFN-a, были одобрены управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA) и показали лишь умеренную эффективность в исследованиях. Эти цитокины впервые продемонстрировали, что иммунотерапия может влиять на развитие опухоли в организме и давать определенный противоопухолевый иммунный ответ, несмотря на высокий уровень токсичности [Gutterman et al., 1980; Rosenberg et al., 1989].

Рекомбинантный IFN-a используется в высоких дозах для лечения меланомы [Kirkwood et al., 1996]. Основными побочными эффектами, наблюдаемыми при терапии IFN-a, являются лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, а также более серьезные симптомы, включая печеночную дисфункцию, нарушения работы щитовидной железы, депрессию и анорексию. Интрон А (Schering-Plough, Бельгия) — самый известный препарат на основе рекомбинантного IFN-a. Различные модификации IFN-a были направлены на увеличение периода полувыведения, усиление иммуностимулирующих свойств и минимизацию токсичности [Herndon et al., 2012]. Однако появление новых, более безопасных и эффективных методов иммунотерапии привело к сокращению числа клинических испытаний этого белка.

Интерлейкин 2 — ключевой цитокин, стимулирующий пролиферацию естественных киллеров (NK-клеток) и Т-клеток, поэтому он активно используется

как для адоптивной клеточной терапии с использованием Т-клеток, так и для прямого введения пациентам [Chulpanova et al., 2020]. Рекомбинантный IL-2 является основным действующим веществом пролейкина (Chiron Behring Gmbh & Co., Германия). Этот препарат одобрен для лечения метастатической меланомы [Atkins et al., 1999]. Однако он часто вызывает побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести, включая анемию, сердечную аритмию, лихорадку, гипотонию, метаболический ацидоз, тошноту, тромбоцитопению и органную недостаточность, в том числе печеночную и почечную. Недавно были разработаны препараты второго поколения на основе IL-2, которые должны увеличить период полураспада, например, путем направленного пегилирования цитокина или химеризации цитокина с антителами, нацеливающими белок на МО, а также повысить фармакодинамические свойства с помощью биотехнологических методов [Charych et al., 2017; Klein et al., 2017].

Несколько соединений смогли получить статус клинических испытаний. Например, NKTR-214 — рекомбинантный IL-2 второго поколения, содержащий молекулы полиэтиленгликоля (англ. polyethylene glycol, PEG), предназначенные для предотвращения связывания с рецептором IL-2Ra/CD25 и нацеленные на рецептор IL-2Rß/CD122, который содержится у некоторых иммунных клеток (CD8+ T-клетках и NK-клетках). IL-2 имеет высокую аффинность связывания с рецептором IL-2Ra/CD25, который высоко экспрессируется на Т-регуляторных клетках (Трег), что может снизить биодоступность цитокина для T-клеток и NK-клеток, тем самым уменьшая противоопухолевый эффект. Этот модифицированный цитокин активно тестируется в клинических испытаниях в комбинации с ICI, такими как пембролизумаб (NCT03138889), ниволумаб и ипилимумаб (NCT03282344, NCT03435640, NCT02983045).

Рекомбинантный GM-CSF одобрен FDA для сокращения времени восстановления нейтрофилов и снижения частоты инфекций после индукции химиотерапии у пациентов с острым миелогенным лейкозом. Заметное увеличение побочных эффектов, в основном связанных со стимуляцией макрофагов, ограничивало клиническое использование этого цитокина для восстановления

нейтрофилов в пользу G-CSF (англ. granulocyte colony-stimulating factor), ввиду отсутствия способности к стимуляции макрофагов. Лечение аутологичной меланомы, при помощи вакцины на основе экспрессирующих GM-CSF опухолевых клеток, было оценено в нескольких испытаниях и привело к последовательной инфильтрации опухоли активированными ДК, CD8+ Т-клетками, B клетками и, что интересно, эозинофилами и плазматическими клетками, что вызвало заметное разрушение опухоли, но также привело к обширному рубцеванию, что способствовало низкой частоте клинических ответов [Jinushi et al., 2008; Kaufman et al., 2014].

GM-CSF оценивался в качестве адъювантного лечения полностью резецированной меланомы III/IV стадии, но данные нескольких клинических исследований не продемонстрировали постоянной эффективности [Spitler et al., 2009]. Два рандомизированных исследования показали, что добавление GM-CSF к вакцинам против меланомы не улучшило клеточный иммунный ответ и, более того, могло оказать негативное влияние. Непоследовательный эффект может быть вызван контрастными эффектами GM-CSF, включая созревание ДК, с одной стороны, и индукцию миелоидных супрессорных клеток — с другой [Kaufman et al., 2014].

Существуют альтернативные стратегии, направленные на прямое введение векторов, кодирующих цитокин, в МО с помощью электропорации, аденовирусов или онколитических вирусов. В одном из таких исследований в фазе I клинических испытаний пациентам с метастатической меланомой вводили плазмиды, кодирующие ген IL-12, с помощью электропорации в дни 1, 5 и 8 в течение 39-дневного цикла. Пациенты получали электропорацию в метастатические очаги меланомы. Биопсия показала пропорциональное увеличение уровня белка IL-12 с увеличением введенной дозы плазмиды с геном IL-12, а также сильный некроз опухоли и лимфоцитарную инфильтрацию. При этом у 8 из 19 пациентов наблюдалась стабилизация заболевания (заболевание без прогрессирования, ЗБП) или частичный ответ (ЧО) [Daud et al., 2008]. Помимо вышеупомянутых иммунных медиаторов в лечении онкологических заболеваний были протестированы фармакокинетические и фармакодинамические свойства других цитокинов, таких как IFN-y, IL-7, IL-12, IL-15 и IL-21 [Conlon et al., 2019].

1.2.2 Моноклональные антитела и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

Разработка моноклональных антител (англ. monoclonal antibodies, mAb) против опухолевых клеток началась в 1970-х годах [Köhler, Milstein, 1979]. Среди терапевтических моноклональных антител широко используются различные типы: человеческие (адалимумаб); гуманизированные (трастузумаб), на 90-95 % человеческие; химерные (ритуксимаб), на 60-70 % человеческие; мышиные (муромонаб). Основная идея заключается в том, чтобы нацелить mAb на ОАА и уничтожить опухолевые клетки. Уничтожение клеток-мишеней с помощью mAb может быть достигнуто несколькими способами, такими как прямое действие антител (блокада рецепторов или доставка целевого токсического агента), иммуноопосредованное клеточное уничтожение, специфическое действие антител на сосудистую систему и МО [Scott et al., 2012]. Первые успехи в клинике были связаны с последним механизмом [Bennouna et al., 2013]. Бевацизумаб, ингибитор ангиогенеза, одобренный FDA, показан для лечения метастатического колоректального рака [Kubicka et al., 2013], немелкоклеточного рака легких [Saito et al., 2019], метастатического рака молочной железы [Robert et al., 2011], мультиформной глиобластомы [Gilbert et al., 2014], почечно-клеточной карциномы [Escudier et al., 2010], рака яичников [Oza et al., 2015] и рака шейки матки [Tewari et al., 2017].

Однако, имея значительный успех в сочетании с химиотерапией, mAb также обладают большим количеством побочных эффектов. К распространенным побочным эффектам относятся озноб, лихорадка, сильная слабость, головная боль, тошнота, рвота, диарея, снижение артериального давления, кожная сыпь, а у пациентов, склонных к аллергии, могут возникнуть проблемы аутоиммунного характера. Наиболее частыми побочными эффектами являются инфузионные реакции. Такие побочные эффекты могут возникать из-за аллергических реакций на чужеродные белки или в результате выброса цитокинов. Все описанные инфузионные реакции наблюдались у пациентов при первых инфузиях ритуксимаба, однако они различались по степени тяжести и включали разные симптомы. Кроме того, специфические побочные эффекты могут возникать при

использовании mAb, направленных на антиген. Лечение бевацизумабом может вызвать перфорацию желудочно-кишечного тракта, гипертензию, кровотечение, тошноту, диарею, тромбоэмболические осложнения, реже — язвы на коже [Taugourdeau-Raymond et al., 2012; Mori et al., 2019], а также ишемию кишечника и кровотечение [Willems et al., 2019].

Некоторые пациенты, прошедшие курс лечения mAb, затем демонстрируют резистентность к этой терапии. Было замечено, что высокий процент Трег и высокий уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови связаны с отсутствием ответа на блинатумомаб. Предполагается, что активация Трег под действием блинатумомаба и дальнейшая выработка IL-10 приводят к подавлению пролиферации Т-клеток [Duell et al., 2017]. Кроме того, отсутствие ответа может быть следствием образования антител к лекарственным препаратам (англ. antibody-drug antibodies, ADA). Более того, у пациентов, принимавших инфликсимаб, у которых развились ADA, также развились ADA к адалимумабу [Bartelds et al., 2010]. Таким образом, необходимо рассчитывать дозу препарата, чтобы минимизировать вероятность развития ADA.

Эффективный противоопухолевый ответ при терапии антителами был продемонстрирован иммуномодулирующими антителами, нацеленными на ингибирующие Т-клеточные рецепторы (англ. T-cell receptors, TCR). Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие метода лечения рака путем подавления негативной иммунной регуляции» в 2018 году. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа—это моноклональные антитела, которые ингибируют факторы, подавляющие функцию Т-клеток, тем самым активируя иммунную систему. Применение ICI является важным подходом иммунотерапии онкологических заболеваний. ICI направлены на блокирование нескольких мишеней, препятствующих пролиферации Т-лимфоцитов, таких как гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4 (англ. cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4) [Rowshanravan et al., 2018], мембранный белок запрограммированной клеточной смерти (англ. programmed cell death 1, PD-1) [Chamoto et al., 2017] и его лиганда, который экспрессируется опухолевой клеткой (англ. programmed death-ligand 1, PD-L1) [Wang et al., 2016] (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Механизм действия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Связывание CD80/CD86 и CTLA-4 удерживает CD8+ Т-клетки в инактивированном состоянии, что не позволяет им убивать опухолевые клетки. Антитело против CTLA-4 блокирует это связывание, и активированные CD8+ Т-

киллеры могут уничтожить опухолевые клетки. Связывание PD-1 и PD-L1 помогает опухолевым клеткам избежать апоптоза, ингибируя активированные CD8+ Т-киллеры. Анти-PD-l и анти-PD-Ll антитела блокируют это связывание и позволяют активированным CD8+ Т-киллерам уничтожать опухолевые клетки.

Адаптировано из [Filin et al., 2020]

Существует несколько препаратов, одобренных FDA для лечения широкого спектра опухолей, включая меланому [Hodi et al., 2010; Valsecchi, 2015]. Такие препараты, как ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб, показали положительные результаты в многочисленных клинических исследованиях (Таблица 1).

Таблица 1 - Ингибиторы иммунных контрольных точек иммунного ответа для лечения меланомы [Filin et al., 2020]

Тип ингибитора Лекарство Механизм действия Ссылки

PD-1 Пембролизумаб Гуманизированное моноклональное каппа-антитело к иммуноглобулину G подкласса 4 (англ. immunoglobulin G subclass 4, IgG4), которое нацелено на мембранный белок PD-1 на поверхности Т-клеток и блокирует его. PD-1 играет роль в негативной регуляции иммунной системы, предотвращая активацию Т-клеток. NCT02362594

Ниволумаб NCT01721772; NCT01844505; NCT03068455

PD-L1 Дурвалумаб Его действие направлено на блокирование мембранного белка PD-L1, который является лигандом для рецептора PD-1. PD-L1 может экспрессироваться на клеточной поверхности опухолевых клеток. При образовании комплекса PD-1: PD-L1 ингибируется TCR-опосредованный положительный сигнал, что приводит к снижению активности и пролиферации Т-клеток. NCT02535078

Авелумаб NCT05222932

Атезолизумаб NCT04020809

CTLA-4 Ипилимумаб Направлен на блокирование рецепторного белка CTLA-4, который является гомологом CD28 на поверхности Т-клетки, оказывая на него ингибирующее действие. Когда Т-клетки взаимодействуют с АПК, CTLA-4 предотвращает активацию Т-клеток, поскольку обладает более высоким сродством к костимулирующим доменам CD80 и CD86 по сравнению с рецептором CD28. NCT03445533; NCT03313323; NCT04996823

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филин Иван Юрьевич, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Грибкова, И.В. Множественная миелома и вакцины на основе дендритных клеток / И.В. Грибкова, А.А. Завьялов // Клиническая Онкогематология. - 2021. - Т. 14, № 3. - С. 370-377.

2. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. — 2024. — С. 262.

3. Куржупов, М.И. Современное эффективное лечение внутримозговых метастазов меланомы кожи. пример клинического наблюдения / М.И. Куржупов, А.В. Шабунин, К.С. Титов, Е.Л. Слобина, Д.Н. Греков // Российский биотерапевтический журнал. - 2021. - Т. 20, № 2. - С. 53-60.

4. Нечаева, А.С. Достижения и перспективы дальнейшего развития дендритноклеточной вакцинотерапии пациентов со злокачественными глиальными опухолями / А.С. Нечаева, К.К. Куканов // Российский Журнал Персонализированной Медицины. - 2023. - Т. 3, № 3. - С. 79-90.

5. Рыков, М.Ю. Опыт применения дендритных вакцин в лечении пациентов с рецидивными глиомами / М.Ю. Рыков, И.С. Долгополов // Исследования и практика в медицине. - 2022. - Т. 9., № 4. - С. 18-29.

6. Adams, S. Topical TLR7 agonist imiquimod can induce immune-mediated rejection of skin metastases in patients with breast cancer / S. Adams, L. Kozhaya, F. Martiniuk, T.-C. Meng, L. Chiriboga, et al. // Clin Cancer Res. - 2012. - V. 18., № 24. -P. 6748-6757.

7. Adler, L.N. The Other Function: Class II-Restricted Antigen Presentation by B Cells / L.N. Adler, W. Jiang, K. Bhamidipati, M. Millican, C. Macaubas, et al. // Front Immunol. - 2017. - V. 8:319.

8. Aerts, J.G.J.V. Autologous Dendritic Cells Pulsed with Allogeneic Tumor Cell Lysate in Mesothelioma: From Mouse to Human / J.G.J.V. Aerts, P.L. de Goeje, R.

Cornelissen, M.E.H. Kaijen-Lambers, K. Bezemer, et al. // Clin Cancer Res. - 2018. -V. 24, № 4. - P. 766-776.

9. Arai, S. Infusion of the allogeneic cell line NK-92 in patients with advanced renal cell cancer or melanoma: a phase I trial / S. Arai, R. Meagher, M. Swearingen, H. Myint, E. Rich, et al. // Cytotherapy. - 2008. - V. 10, № 6. - P. 625-632.

10. Ascierto, P.A. Survival Outcomes in Patients With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated With Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3 Trial / P.A. Ascierto, et al. // JAMA Oncol. - 2019. - V. 5, № 2. - P. 187-194.

11. Atkins, M.B. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993 / M.B. Atkins, M.T. Lotze, J.P. Dutcher, R.I. Fisher, G. Weiss, et al. // J Clin Oncol. - 1999. -V. 17, № 7. - P. 2105-2116.

12. Backlund, E. Radiotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: efficacy and tolerability / E. Backlund, V. Grozman, S. Egyhazi Brage, R. Lewensohn, K. Lindberg, H. Helgadottir // Acta Oncologica. - 2023. - V. 62, № 12. -P. 1921-1930.

13. Balatoni, T. Tumor-infiltrating immune cells as potential biomarkers predicting response to treatment and survival in patients with metastatic melanoma receiving ipilimumab therapy / T. Balatoni, A. Mohos, E. Papp, T. Sebestyén, G. Liszkay, et al. // Cancer Immunol Immunother. - 2018. - V. 67, № 1. - P. 141-151.

14. Baldea, I. Photodynamic Therapy in Melanoma - Where do we Stand? / I. Baldea, L. Giurgiu, I.D. Teacoe, D.E. Olteanu, F.C. Olteanu, et al. // Curr Med Chem. -2018. - V. 25, № 40. - P. 5540-5563.

15. Banchereau, J. Immune and clinical responses in patients with metastatic melanoma to CD34(+) progenitor-derived dendritic cell vaccine / J. Banchereau, A.K. Palucka, M. Dhodapkar, S. Burkeholder, N. Taquet, et al. // Cancer Res. - 2001. - V. 61, № 17. - P. 6451-6458.

16. Bartelds, G.M. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-tumour necrosis factor naive

patients: a cohort study / G.M. Bartelds, C.A. Wijbrandts, M.T. Nurmohamed, S. Stapel, W.F. Lems, et al. // Ann Rheum Dis. - 2010. - V. 69, № 5. - P. 817-821.

17. Becker, A. Extracellular Vesicles in Cancer: Cell-to-Cell Mediators of Metastasis / A. Becker, B.K. Thakur, J.M. Weiss, H.S. Kim, H. Peinado, D. Lyden // Cancer Cell. - 2016. - V. 30, № 6. - P. 836-848.

18. Benecke, L. Isolation and analysis of tumor-derived extracellular vesicles from head and neck squamous cell carcinoma plasma by galectin-based glycan recognition particles / L. Benecke, D.M. Chiang, E. Ebnoether, M.W. Pfaffl, L. Muller // Int J Oncol. - 2022. - V. 61, № 5. - P. 1-14.

19. Bennouna, J. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial / J. Bennouna, J. Sastre, D. Arnold, P. Österlund, R. Greil, et al. // Lancet Oncol. - 2013. - V. 14, № 1. -P. 29-37.

20. Berthold, F. Isolation of human monocytes by ficoll density gradient centrifugation / F. Berthold // Blut. - 1981. - V. 43. - № 6. - P. 367-371.

21. Bevona, C. Cutaneous melanomas associated with nevi / C. Bevona, W. Goggins, T. Quinn, J. Fullerton, H. Tsao // Arch Dermatol. - 2003. - V. 139, № 12. -P. 1620-1624.

22. Bhandaru, M. Monoclonal Antibodies for the Treatment of Melanoma: Present and Future Strategies / M. Bhandaru, A. Rotte // Methods Mol Biol. - 2019. -V. 1904. -P. 83-108.

23. Bommareddy, P.K. Integrating oncolytic viruses in combination cancer immunotherapy / P.K. Bommareddy, M. Shettigar, H.L. Kaufman // Nat Rev Immunol. -2018. - V. 18, № 8. - P. 498-513.

24. Boudewijns, S. Autologous monocyte-derived DC vaccination combined with cisplatin in stage III and IV melanoma patients: a prospective, randomized phase 2 trial / S. Boudewijns, et al. // Cancer Immunol Immunother. - 2020. - V. 69, № 3. -P. 477-488.

25. Bourhill, T. Going (Reo)Viral: Factors Promoting Successful Reoviral Oncolytic Infection / T. Bourhill, Y. Mori, D.E. Rancourt, M. Shmulevitz, R.N. Johnston // Viruses. - 2018. - V. 10, № 8: 421.

26. Bradford, P.T. Acral lentiginous melanoma: incidence and survival patterns in the United States, 1986-2005 / P.T. Bradford, A.M. Goldstein, M.L. McMaster, M.A. Tucker // Arch of Dermatol. - 2009. - V. 145, № 4. - P. 427-434.

27. Bradley, S. Applications of coxsackievirus A21 in oncology / S. Bradley, A.D. Jakes, K. Harrington, H. Pandha, A. Melcher, F. Errington-Mais // Oncolytic Virother. - 2014. - V. 3. - P. 47-55.

28. Butterfield, L.H. Multiple antigen-engineered DC vaccines with or without IFNa to promote antitumor immunity in melanoma / L.H. Butterfield, L. Vujanovic, P.M. Santos, D.M. Maurer, A. Gambotto, et al. // J Immunother Cancer. - 2019. - V. 7, № 1: 113.

29. Cailleau, R. Long-term human breast carcinoma cell lines of metastatic origin: preliminary characterization / R. Cailleau, M. Olivé, Q.V. Cruciger // In Vitro. -1978. - V. 14. - Long-term human breast carcinoma cell lines of metastatic origin. -№ 11. - P. 911-915.

30. Calmeiro, J. In-depth analysis of the impact of different serum-free media on the production of clinical grade dendritic cells for cancer immunotherapy / J. Calmeiro, L. Mendes, I.F. Duarte, C. Leitao, A.R. Tavares, et al. // Front Immunol. - 2021. -V. 11:593363.

31. Chamoto, K. Role of PD-1 in Immunity and Diseases / K. Chamoto, M. Al-Habsi, T. Honjo // Curr Top Microbiol Immunol. - 2017. - V. 410. - P. 75-97.

32. Chanda, M. Advances in the discovery and development of melanoma drug therapies / M. Chanda, M.S. Cohen // Expert Opin Drug Discov. - 2021. - V. 16, № 11. - P. 1319-1347.

33. Chandran, S.S. T cell receptor-based cancer immunotherapy: Emerging efficacy and pathways of resistance / S.S. Chandran, C.A. Klebanoff // Immunol Rev. -2019. - V. 290, № 1. - P. 127-147.

34. Chang, C.-Y. Immune Checkpoint Inhibitors and Immune-Related Adverse Events in Patients With Advanced Melanoma: A Systematic Review and Network Metaanalysis / C.-Y. Chang, H. Park, D.C. Malone, C.-Y. Wang, D.L. Wilson, et al. // JAMA Netw Open. - 2020. - V. 3, № 3: e201611.

35. Charych, D. Modeling the receptor pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of NKTR-214, a kinetically-controlled interleukin-2 (IL2) receptor agonist for cancer immunotherapy / D. Charych, S. Khalili, V. Dixit, P. Kirk, T. Chang, et al. // PloS One. - 2017. - V. 12, № 7: e0179431.

36. Chatziioannou, E. Melanoma-associated macrophages-from molecular signals to therapeutic application / E. Chatziioannou, S.A. Aydin, S. Forchhammer, T. Sinnberg, T. Eigentler // Dermatologie - 2022. - V. 73, № 12. - P. 915-928.

37. Chee, D.O. Production of melanoma-associated antigen(s) by a defined malignant melanoma cell strain grown in chemically defined medium / D.O. Chee, A.W. Boddie, J.A. Roth, E.C. Holmes, D.L. Morton // Cancer Res. - 1976. - V. 36, № 4. -P. 1503-1509.

38. Chen, D.S. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point / D.S. Chen, I. Mellman // Nature. - 2017. - V. 541, № 7637. - P. 321-330.

39. Chesney, J. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study / J. Chesney, et al. // J Immunother Cancer. -2022. - V. 10, № 12: e005755.

40. Chiang, C.L.-L. In vivo cancer vaccination: Which dendritic cells to target and how? / C.L.-L. Chiang, L.E. Kandalaftt // Cancer Treat Rev. - 2018. - V. 71. - P. 88101.

41. Chulpanova, D.S. Cytochalasin B-induced membrane vesicles from human mesenchymal stem cells overexpressing IL2 are able to stimulate CD8+ T-killers to kill human triple negative breast cancer cells / D.S. Chulpanova, Z.E. Gilazieva, S.K. Kletukhina, A.M. Aimaletdinov, E.E. Garanina, et al. // Biol. - 2021. - V. 10, № 2: 141.

42. Chulpanova, D.S. Human Mesenchymal Stem Cells Overexpressing Interleukin 2 Can Suppress Proliferation of Neuroblastoma Cells in Co-Culture and Activate Mononuclear Cells In Vitro / D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva, V. James, S.S. Arkhipova, M.O. Gomzikova, et al. // Bioengineering - 2020. - V. 7, № 2: 59.

43. Chulpanova, D.S. Molecular Aspects and Future Perspectives of Cytokine-Based Anti-cancer Immunotherapy / D.S. Chulpanova, K.V. Kitaeva, A.R. Green, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Front Cell Dev Biol. - 2020. - V. 8: 402.

44. Chulpanova, D.S. Recombinant Viruses for Cancer Therapy / D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva, K.V. Kitaeva, S.P. Dunham, S.F. Khaiboullina, A.A. Rizvanov // Biomedicines. - 2018. - V. 6, № 4: 94.

45. Chulpanova, D.S. Therapeutic Prospects of Extracellular Vesicles in Cancer Treatment / D.S. Chulpanova, K.V. Kitaeva, V. James, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Front Immunol. - 2018. - V. 9: 1534.

46. CiRen, B. The evaluation of immunotherapy and chemotherapy treatment on melanoma: a network meta-analysis / B. CiRen, X. Wang, Z. Long // Oncotarget. -2016. - V. 7, № 49. - P. 81493-81511.

47. Collin, M. Human dendritic cell subsets: an update / M. Collin, V. Bigley // Immunology. - 2018. - V. 154, № 1. - P. 3-20.

48. Conlon, K.C. Cytokines in the Treatment of Cancer / K.C. Conlon, M.D. Miljkovic, T.A. Waldmann // J Interferon Cytokine Res. - 2019. - V. 39, № 1. - P. 6-21.

49. Conti, L. GM-CSF in the generation of dendritic cells from human blood monocyte precursors: recent advances / L. Conti, S. Gessani // Immunobiol. - 2008. -V. 213, № 9-10. - P. 859-870.

50. Couture, A. HLA-Class II Artificial Antigen Presenting Cells in CD4+ T Cell-Based Immunotherapy / A. Couture, A. Garnier, F. Docagne, O. Boyer, D. Vivien, et al. // Front Immunol. - 2019. - V. 10: 1081.

51. Darvin, P. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers / P. Darvin, S.M. Toor, V. Sasidharan Nair, E. Elkord // Exp Mol Med. -2018. - V. 50, № 12. - P. 1-11.

52. Daud, A.I. Phase I trial of interleukin-12 plasmid electroporation in patients with metastatic melanoma / A.I. Daud, R.C. DeConti, S. Andrews, P. Urbas, A.I. Riker, et al. // J Clin Oncol. - 2008. - V. 26, № 36. - P. 5896-5903.

53. Davis, L.E. Current state of melanoma diagnosis and treatment / L.E. Davis, S.C. Shalin, A.J. Tackett // Cancer Biol Ther. - 2019. - V. 20, № 11. - P. 1366-1379.

54. de Almeida Gon^alves, V.D.M. Chemotherapy in focus: A meta-analysis confronts immunotherapy in the treatment of advanced melanoma / V.D.M. de Almeida Gonfalves, M.F. de Almeida Camargo Filho, T. Zaleski, R. Rodrigues Vilas Boas, E. Rossi Ribeiro, et al. // Crit Rev Oncol Hematol. - 2021. - V. 161: 103304.

55. Diener, K.R. Human Flt-3-ligand-mobilized dendritic cells require additional activation to drive effective immune responses / K.R. Diener, L.M. Moldenhauer, A.B. Lyons, M.P. Brown, J.D. Hayball // Exp Hematol. - 2008. - V. 36, № 1. - P. 51-60.

56. Dranoff, G. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity / G. Dranoff, E. Jaffee, A. Lazenby, P. Golumbek, H. Levitsky, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - V. 90, № 8. - P. 3539-3543.

57. Duan, Z. Targeting macrophages in cancer immunotherapy / Z. Duan, Y. Luo // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - V. 6, № 1: 127.

58. Dudley, M.E. A phase I study of nonmyeloablative chemotherapy and adoptive transfer of autologous tumor antigen-specific T lymphocytes in patients with metastatic melanoma / M.E. Dudley, J.R. Wunderlich, J.C. Yang, P. Hwu, D.J. Schwartzentruber, et al. // J Immunother - 2002. - V. 25, № 3. - P. 243-251.

59. Dudley, M.E. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma / M.E. Dudley, et al. // J Clin Oncol. - 2005. - V. 23, № 10. -P. 2346-2357.

60. Duell, J. Frequency of regulatory T cells determines the outcome of the T-cell-engaging antibody blinatumomab in patients with B-precursor ALL / J. Duell, M.

Dittrich, T. Bedke, T. Mueller, F. Eisele, et al. // Leukemia. - 2017. - V. 31, № 10. -P. 2181-2190.

61. Eddy, K. Overcoming Immune Evasion in Melanoma / K. Eddy, S. Chen // Int J Mol Sci. - 2020. - V. 21, № 23:8984.

62. Ellithi, M. Toxicities of Immune Checkpoint Inhibitors: Itis-Ending Adverse Reactions and More / M. Ellithi, R. Elnair, G.V. Chang, M.A. Abdallah // Cureus. - 2020. - V. 12, № 2: e6935.

63. Ellyard, J.I. Th2-mediated anti-tumour immunity: friend or foe? / J.I. Ellyard, L. Simson, C.R. Parish // Tissue Antigens. - 2007. - V. 70, № 1. - P. 1-11.

64. Escudier, B. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Négrier, E. Bajetta, B. Melichar, et al. // J Clin Oncol. - 2010. - V. 28, № 13. - P. 2144-2150.

65. Exley, M.A. Adoptive Transfer of Invariant NKT Cells as Immunotherapy for Advanced Melanoma: A Phase I Clinical Trial / M.A. Exley, P. Friedlander, N. Alatrakchi, L. Vriend, S. Yue, et al. // Clin Cancer Res. - 2017. - V. 23, № 14. - P. 35103519.

66. Ferrucci, P.F. Talimogene Laherparepvec (T-VEC): An Intralesional Cancer Immunotherapy for Advanced Melanoma / P.F. Ferrucci, L. Pala, F. Conforti, E. Cocorocchio // Cancers. - 2021. - V. 13, № 6. - P. 1383.

67. Filin, I.Y. Cell Immunotherapy against Melanoma: Clinical Trials Review / I.Y. Filin, Y.P. Mayasin, C.B. Kharisova, A.V. Gorodilova, K.V. Kitaeva, et al. // Int J Mol Sci. - 2023. - V. 24, № 3: 2413.

68. Filin, I.Y. Current Trends in Cancer Immunotherapy / I.Y. Filin, V.V. Solovyeva, K.V. Kitaeva, C.S. Rutland, A.A. Rizvanov // Biomedicines. - 2020. - V. 8, № 12: 621.

69. Filin, I.Y. Recent advances in experimental dendritic cell vaccines for cancer / I.Y. Filin, K.V. Kitaeva, C.S. Rutland, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Front Oncol. - 2021. - V. 11: 730824.

70. Filin, I.Y. T-Lymphocytes Activated by Dendritic Cells Loaded by Tumor-Derived Vesicles Decrease Viability of Melanoma Cells In Vitro / I.Y. Filin, Y.P. Mayasin, C.B. Kharisova, A.V. Gorodilova, D.S. Chulpanova, et al. // Curr Issues Mol Biol. - 2023. - V. 45, № 10. - P. 7827-7841.

71. Filin, I.Y. Tumor-derived membrane vesicles from the IL-2 overexpression melanoma cells affect on the expression of surface markers of human peripheral blood mononuclear cells in vitro / I.Y. Filin, K.V. Kitaeva, D.S. Chulpanova, A.A. Rizvanov, E.R. Akhmetzyanova, V.V. Solovyeva // BioNanoScience. - 2022.

72. Fischer, J.W. CAR-T Cell Therapy: Mechanism, Management, and Mitigation of Inflammatory Toxicities / J.W. Fischer, N. Bhattarai // Front Immunol. -2021. - V. 12.

73. Franken, L. Macrophages: sentinels and regulators of the immune system / L. Franken, M. Schiwon, C. Kurts // Cell Microbiol. - 2016. - Vol. 18, № 4. - P. 475487.

74. Fu, Q. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma: a systematic review and meta-analysis / Q. Fu, N. Chen, C. Ge, R. Li, Z. Li, et al. // Oncoimmunol. - 2019. - V. 8, № 7:1593806.

75. Gardner, A. Dendritic Cells and Their Role in Immunotherapy / A. Gardner, Â. de Mingo Pulido, B. Ruffell // Front in Immunol. - 2020. - V. 11: 924.

76. Gibney, G.T. Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based immunotherapy / G.T. Gibney, L.M. Weiner, M.B. Atkins // Lancet Oncol. - 2016. -V. 17, № 12: e542-e551.

77. Gilazieva, Z. Comparative Analysis of Natural and Cytochalasin B-Induced Membrane Vesicles from Tumor Cells and Mesenchymal Stem Cells / Z. Gilazieva, D. Chulpanova, A. Ponomarev, I. Filin, E. Garanina, et al. // Curr Issues Mol Biol. - 2022. - v. 44. - № 11. - P. 5363-5378.

78. Gilbert, M.R. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma / M.R. Gilbert, et al. // N Engl J Med. - 2014. - V. 370. - № 8. - P. 699708.

79. Gresser, I. Antitumor effects of interferon preparations in mice / I. Gresser, C. Bourali // J Natl Cancer Inst. - 1970. - V. 45, № 2. - P. 365-376.

80. Gross, S. Twelve-year survival and immune correlates in dendritic cell-vaccinated melanoma patients / S. Gross, M. Erdmann, I. Haendle, S. Voland, T. Berger, et al. // JCI insight. - 2017. - V. 2, № 8: e91438.

81. Gupta, S.L. B-Cell-Based Immunotherapy: A Promising New Alternative / S.L. Gupta, N. Khan, S. Basu, V. Soni // Vaccines. - 2022. - V. 10, № 6: 879.

82. Gutterman, J.U. Leukocyte interferon-induced tumor regression in human metastatic breast cancer, multiple myeloma, and malignant lymphoma / J.U. Gutterman, G.R. Blumenschein, R. Alexanian, H.Y. Yap, A.U. Buzdar, et al. // Ann Intern Med. -1980. - V. 93, № 3. - P. 399-406.

83. Haabeth, O.A.W. Inflammation driven by tumour-specific Th1 cells protects against B-cell cancer / O.A.W. Haabeth, K.B. Lorvik, C. Hammarström, I.M. Donaldson, G. Haraldsen, et al. // Nat Commun. - 2011. - V. 2, № 1: 240.

84. Hallett, W.H.D. Sensitization of tumor cells to NK cell-mediated killing by proteasome inhibition / W.H.D. Hallett, E. Ames, M. Motarjemi, I. Barao, A. Shanker, et al. // J Immunol. - 2008. - V. 180, № 1. - P. 163-170.

85. Hamid, O. A prospective phase II trial exploring the association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of ipilimumab in advanced melanoma / O. Hamid, H. Schmidt, A. Nissan, L. Ridolfi, S. Aamdal, et al. // J Transl Med. - 2011. - V. 9: 204.

86. Hasan, N. Skin cancer: understanding the journey of transformation from conventional to advanced treatment approaches / N. Hasan, A. Nadaf, M. Imran, U. Jiba, A. Sheikh, et al. // Mol Cancer. - 2023. - V. 22, № 1: 168.

87. Hawkes, J.E. Genetic predisposition to melanoma / J.E. Hawkes, A. Truong, L.J. Meyer // Semin Oncol. - 2016. - V. 43, № 5. - P. 591-597.

88. Hawkins, R.E. Abstract LB150: Clinical Feasibility and Treatment Outcomes with Unselected Autologous Tumor Infiltrating Lymphocyte Therapy in Patients with Advanced Cutaneous Melanoma / R.E. Hawkins, Y. Jiang, P.C. Lorigan,

F.C. Thistlethwaite, M. Pillai, et al. // Cancer Res. - 2021. - V. 81, № 13. -Supplement: LB150.

89. Hayes, C. Cellular immunotherapies for cancer / C. Hayes // Ir J Med Sci. -2021. - V. 190, № 1. - P. 41-57.

90. Hegde, S. Dendritic Cell Paucity Leads to Dysfunctional Immune Surveillance in Pancreatic Cancer / S. Hegde, V.E. Krisnawan, B.H. Herzog, C. Zuo, M.A. Breden, et al. // Cancer Cell. - 2020. - V. 37, № 3. - P. 289-307.e9.

91. Hennemann, B. Adoptive immunotherapy with tumor-cytotoxic macrophages derived from recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rhuGM-CSF) mobilized peripheral blood monocytes / B. Hennemann, A. Rehm, A. Kottke, N. Meidenbauer, R. Andreesen // J Immunother. - 1997. - V. 20, № 5. - P. 365-371.

92. Herndon, T.M. U.S. Food and Drug Administration Approval: peginterferon-alfa-2b for the adjuvant treatment of patients with melanoma / T.M. Herndon, S.G. Demko, X. Jiang, K. He, J.E. Gootenberg, et al. // The Oncologist. - 2012.

- V. 17, № 10. - P. 1323-1328.

93. Hodi, F.S. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma / F.S. Hodi, et al. // N Engl J Med. - 2010. - V. 363, № 8. - P. 711-723.

94. Hoffmann, T.K. Generation of tumor-specific T lymphocytes by cross-priming with human dendritic cells ingesting apoptotic tumor cells / T.K. Hoffmann, N. Meidenbauer, G. Dworacki, H. Kanaya, T.L. Whiteside // Cancer Res. - 2000. - V. 60, № 13. - P. 3542-3549.

95. Hopewell, E.L. Tumor-infiltrating lymphocytes: Streamlining a complex manufacturing process / E.L. Hopewell, C. Cox, S. Pilon-Thomas, L.L. Kelley // Cytotherapy. - 2019. - V. 21., № 3. - P. 307-314.

96. Isola, A.L. Biology, Therapy and Implications of Tumor Exosomes in the Progression of Melanoma / A.L. Isola, K. Eddy, S. Chen // Cancers. - 2016. - V. 8, № 12.

- P. 110.

97. Jacenik, D. Th2 cells inhibit growth of colon and pancreas cancers by promoting anti-tumorigenic responses from macrophages and eosinophils / D. Jacenik, I. Karagiannidis, E.J. Beswick // Brit J Cancer. - 2023. - V. 128, № 2. - P. 387-397.

98. Jen, E.Y. IL-2 regulates the expression of the tumor suppressor IL-24 in melanoma cells / E.Y. Jen, N.J. Poindexter, E.S. Farnsworth, E.A. Grimm // Melanoma Res. - 2012. - V. 22, № 1. - P. 19-29.

99. Jinushi, M. Enhancing the clinical activity of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-secreting tumor cell vaccines / M. Jinushi, F.S. Hodi, G. Dranoff // Immunol Rev. - 2008. - V. 222. - P. 287-298.

100. June, C.H. Chimeric Antigen Receptor Therapy / C.H. June, M. Sadelain // N Engl J Med. - 2018. - V. 379, № 1. - P. 64-73.

101. Kaplon, H. Antibodies to watch in 2022 / H. Kaplon, A. Chenoweth, S. Crescioli, J.M. Reichert // mAbs. - 2022. - V. 14, № 1: 2014296.

102. Karmakar, S. Key Activating and Inhibitory Ligands Involved in the Mobilization of Natural Killer Cells for Cancer Immunotherapies / S. Karmakar, P. Pal,

G. Lal // Immunotargets Ther. - 2021. - V. 10. - P. 387-407.

103. Kasono, K. Stimulation of alkaline phosphatase activity by thyroid hormone in mouse osteoblast-like cells (MC3T3-E1): a possible mechanism of hyperalkaline phosphatasia in hyperthyroidism / K. Kasono, K. Sato, D.C. Han, Y. Fujii, T. Tsushima, K. Shizume // Bone Miner. - 1988. - V. 4, № 4. - P. 355-363.

104. Kaufman, H.L. Current status of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the immunotherapy of melanoma / H.L. Kaufman, C.E. Ruby, T. Hughes, C.L. Slingluff // J Immunother Cancer. - 2014. - V. 2: 11.

105. Kaufman, H.L. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs /

H.L. Kaufman, F.J. Kohlhapp, A. Zloza // Nat Rev Drug Discov. - 2015. - V. 14, № 9. -P. 642-662.

106. Khattar, M. 1008P cytoTIL15: A novel TIL therapy for melanoma with superior potency and enhanced persistence without IL2 to improve safety & efficacy and expand patient eligibility / M. Khattar, R. Burga, K. Pedro, C. Foley, S. Lajoie, et al. // Ann Oncol. - 2021. - V. 32: S852.

107. Kirkwood, J.M. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684 / J.M. Kirkwood, M.H. Strawderman, M.S. Ernstoff, T.J. Smith, E.C. Borden, R.H. Blum // J Clin Oncol. - 1996. - V. 14, № 1. - P. 7-17.

108. Klechevsky, E. Understanding human myeloid dendritic cell subsets for the rational design of novel vaccines / E. Klechevsky, M. Liu, R. Morita, R. Banchereau, L. Thompson-Snipes, et al. // Hum Immunol. - 2009. - V. 70, № 5. - P. 281-288.

109. Klein, C. Cergutuzumab amunaleukin (CEA-IL2v), a CEA-targeted IL-2 variant-based immunocytokine for combination cancer immunotherapy: Overcoming limitations of aldesleukin and conventional IL-2-based immunocytokines / C. Klein, et al. // Oncoimmunol. - 2017. - V. 6, № 3: e1277306.

110. Knutson, K.L. Tumor antigen-specific T helper cells in cancer immunity and immunotherapy / K.L. Knutson, M. Disis // Cancer Immunol Immunother. - 2005. -V. 54. - P. 721-728.

111. Ko, H.-J. GM-CSF-responsive monocyte-derived dendritic cells are pivotal in Th17 pathogenesis / H.-J. Ko, J.L. Brady, V. Ryg-Cornejo, D.S. Hansen, D. Vremec, K. Shortman, et al. // J Immunol. - 2014. - V. 192, № 5. - P. 2202-2209.

112. Köhler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Köhler, C. Milstein // Nature. - 1975. - V. 256, № 5517. -P. 495-497.

113. Kok, V.C. Cancer-Derived Exosomes: Their Role in Cancer Biology and Biomarker Development / V.C. Kok, C.-C. Yu // Int J Nanomedicine. - 2020. - V. 15. -P. 8019-8036.

114. Korniotis, S. GM-CSF-activated human dendritic cells promote type 1 T follicular helper cell polarization in a CD40-dependent manner / S. Korniotis, M. Saichi, C. Trichot, C. Hoffmann, E. Amblard, et al. // J Cell Sci. - 2022. - V. 135, № 21: jcs260298.

115. Kriegsmann, K. NKT cells - New players in CAR cell immunotherapy? / K. Kriegsmann, M. Kriegsmann, M. von Bergwelt-Baildon, M. Cremer, M. Witzens-Harig // Eur J Haematol. - 2018. - V. 101, № 6. - P. 750-757.

116. Krishna, S. Stem-like CD8 T cells mediate response of adoptive cell immunotherapy against human cancer / S. Krishna, et al. // Science. - 2020. - V. 370, № 6522. - P. 1328-1334.

117. Kubicka, S. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings / S. Kubicka, R. Greil, T. André, J. Bennouna, J. Sastre, et al. // Ann Oncol. - 2013. - V. 24, № 9. -P. 2342-2349.

118. Kunstic, T.T. Heterogeneity in hormone-dependent breast cancer and therapy: Steroid hormones, HER2, melanoma antigens, and cannabinoid receptors / T.T. Kunstic, N. Debeljak, K.F. Tacer // Adv. Cancer Biol. - Metastasis. - 2023:100086.

119. Kurbangaleeva, S.V. Increased Yield of Extracellular Vesicles after Cytochalasin B Treatment and Vortexing / S.V. Kurbangaleeva, V.Y. Syromiatnikova,

A.E. Prokopeva, A.M. Rogov, A.A. Khannanov, et al. // Curr Issues Mol Biol. - 2023. -V. 45, № 3. - P. 2431-2443.

120. Kyte, J.A. Immune response and long-term clinical outcome in advanced melanoma patients vaccinated with tumor-mRNA-transfected dendritic cells / J.A. Kyte, S. Aamdal, S. Dueland, S. Sœb0e-Larsen, E.M. Inderberg, et al. // Oncoimmunol. - 2016. - V. 5, № 11: e1232237.

121. Larkin, J. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma / J. Larkin, et al. // N Engl J Med. - 2019. - V. 381, № 16. -P. 1535-1546.

122. Lazaroff, J. Targeted Therapy and Immunotherapy in Melanoma / J. Lazaroff, D. Bolotin // Dermatologic Clinics. - 2023. - V. 41, № 1. - P. 65-77.

123. Lee, J. Activated B cells modified by electroporation of multiple mRNAs encoding immune stimulatory molecules are comparable to mature dendritic cells in inducing in vitro antigen-specific T-cell responses / J. Lee, C.M. Dollins, D. Boczkowski,

B.A. Sullenger, S. Nair // Immunol. - 2008. - V. 125, № 2. - P. 229-240.

124. Lee, S. Macrophage-based cell therapies: The long and winding road / S. Lee, S. Kivimae, A. Dolor, F.C. Szoka // J Control Release. - 2016. - V. 240. - P. 527540.

125. Lemay, C.G. Oncolytic Viruses: The Best is Yet to Come / C.G. Lemay, B.A. Keller, R.E. Edge, M. Abei, J.C. Bell // Curr Cancer Drug Targets. - 2018. - V. 18, № 2. - P. 109-123.

126. Leyfman, Y. Chimeric antigen receptors: unleashing a new age of anticancer therapy / Y. Leyfman // Cancer Cell Int. - 2018. - V. 18: 182.

127. Li, Q. Tumor-Derived Extracellular Vesicles: Their Role in Immune Cells and Immunotherapy / Q. Li, S. Cai, M. Li, K.I. Salma, X. Zhou, et al. // Int J Nanomedicine. - 2021. - V. 16. - P. 5395-5409.

128. Li, Y. Immunotherapeutic Potential of T Memory Stem Cells / Y. Li, D. Wu, X. Yang, S. Zhou // Front Oncol. - 2021. - V. 11: 723888.

129. Liu, J. Therapeutic Use of Tumor Cell-Derived Extracellular Vesicles / J. Liu, J. Ma, K. Tang, B. Huang // Methods Mol Biol. - 2017. - V. 1660. - P. 433-440.

130. Liu, S. NK cell-based cancer immunotherapy: from basic biology to clinical development / S. Liu, V. Galat, Y. Galat, Y.K.A. Lee, D. Wainwright, J. Wu // J Hematol Oncol. - 2021. - V. 14, № 1: 7.

131. Liu, Y. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions / Y. Liu, X. Yan, F. Zhang, X. Zhang, F. Tang, Z. Han, Y. Li // Front Oncol. - 2021. - V. 11: 794183.

132. Lu, X. Impact of IL-12 in Cancer / X. Lu // Curr Cancer Drug Targets. -2017. - V. 17, № 8. - P. 682-697.

133. Mahalingam, D. A phase II study of REOLYSIN® (pelareorep) in combination with carboplatin and paclitaxel for patients with advanced malignant melanoma / D. Mahalingam, C. Fountzilas, J. Moseley, N. Noronha, H. Tran, et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2017. - V. 79, № 4. - P. 697-703.

134. Maibach, F. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Their Prognostic Value in Cutaneous Melanoma / F. Maibach, H. Sadozai, S.M. Seyed Jafari, R.E. Hunger, M. Schenk // Front Immunol. - 2020. - V. 11: 2105.

135. Marciscano, A.E. The role of dendritic cells in cancer and anti-tumor immunity / A.E. Marciscano, N. Anandasabapathy // Semin Immunol. - 2021. -V. 52: 101481.

136. Markov, O. Immunotherapy Based on Dendritic Cell-Targeted/-Derived Extracellular Vesicles-A Novel Strategy for Enhancement of the Anti-tumor Immune Response / O. Markov, A. Oshchepkova, N. Mironova // Front Pharmacol. - 2019. -V. 10: 1152.

137. Maroun, J. Designing and building oncolytic viruses / J. Maroun, M. Muñoz-Alia, A. Ammayappan, A. Schulze, K.-W. Peng, S. Russell // Future Virol. -2017. - V. 12, № 4. - P. 193-213.

138. Marton, A. Melanoma cell-derived exosomes alter macrophage and dendritic cell functions in vitro / A. Marton, C. Vizler, E. Kusz, V. Temesfoi, Z. Szathmary, et al. // Immunol Lett. - 2012. - V. 148, № 1. - P. 34-38.

139. Mattes, J. Immunotherapy of cytotoxic T cell-resistant tumors by T helper 2 cells: an eotaxin and STAT6-dependent process / J. Mattes, M. Hulett, W. Xie, S. Hogan, M.E. Rothenberg, et al. // J Exp Med. - 2003. - V. 197, № 3. - P. 387-393.

140. Mayasin, Y.P. Extracellular Matrix as a Target in Melanoma Therapy: From Hypothesis to Clinical Trials / Y.P. Mayasin, M.N. Osinnikova, C.B. Kharisova, K.V. Kitaeva, I.Y. Filin, A.V. Gorodilova, G.I. Kutovoi, V.V. Solovyeva, A.I. Golubev, A.A. Rizvanov // Cells. - 2024. - Vol. 13. - № 22:1917.

141. Miller, K.D. Cancer treatment and survivorship statistics, 2022 / K.D. Miller, L. Nogueira, T. Devasia, A.B. Mariotto, K.R. Yabroff, et al. // CA Cancer J Clin. - 2022. - V. 72, № 5. - P. 409-436.

142. Mills, C.D. M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm / C.D. Mills, K. Kincaid, J.M. Alt, M.J. Heilman, A.M. Hill // J Immunol - 2000. - V. 164, № 12. -P. 6166-6173.

143. Moore, A.E. Viruses with oncolytic properties and their adaptation to tumors / A.E. Moore // Ann N Y Acad Sci. - 1952. - V. 54, № 6. - P. 945-952.

144. Morgan, R.A. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy / R.A. Morgan, et al. // J Immunother. - 2013. - V. 36, № 2. - P. 133-151.

145. Mori, Y. Skin Ulcer Caused by Bevacizumab-A Case Report / Y. Mori, A. Ishikawa, N. Urano, I. Higuchi, J. Gofuku, Y. Hasuike // Gan To Kagaku Ryoho. - 2019.

- V. 46, № 13. - P. 2237-2239.

146. Morita, M. Structure-activity relationship of alpha-galactosylceramides against B16-bearing mice / M. Morita, K. Motoki, K. Akimoto, T. Natori, T. Sakai, et al. // J Med Chem. - 1995. - V. 38, № 12. - P. 2176-2187.

147. Morse, M.A. The feasibility and safety of immunotherapy with dendritic cells loaded with CEA mRNA following neoadjuvant chemoradiotherapy and resection of pancreatic cancer / M.A. Morse, S.K. Nair, D. Boczkowski, D. Tyler, H.I. Hurwitz, et al. // Int J Gastrointest Cancer. - 2002. - V. 32, № 1. - P. 1-6.

148. Moser, J.C. Mechanisms of Resistance to PD-1 Checkpoint Blockade / J.C. Moser, S. Hu-Lieskovan // Drugs. - 2020. - V. 80, № 5. - P. 459-465.

149. Motallebzadeh Khanmiri, J. Dendritic cell vaccination strategy for the treatment of acute myeloid leukemia: a systematic review / J. Motallebzadeh Khanmiri, M. Alizadeh, S. Esmaeili, Z. Gholami, A. Safarzadeh, et al. // Cytother. - 2024. - V. 26, № 5. - P. 427-435.

150. Mullagulova, A. Safety and Efficacy of Intravenous and Intrathecal Delivery of AAV9-Mediated ARSA in Minipigs / A. Mullagulova, A. Shaimardanova, V. Solovyeva, Y. Mukhamedshina, D. Chulpanova, et al. // Int J Mol Sci. - 2023. - V. 24.

- № 11. - P. 9204.

151. Murphy, T.L. Dendritic cells in cancer immunology / T.L. Murphy, K.M. Murphy // Cell Mol Immunol. - 2022. - V. 19, № 1. - P. 3-13.

152. Myers, J.A. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy / J.A. Myers, J.S. Miller // Nat Rev Clin Oncol. - 2021. - V. 18, № 2. - P. 85-100.

153. Natkanski, E. B cells use mechanical energy to discriminate antigen affinities / E. Natkanski, W.-Y. Lee, B. Mistry, A. Casal, J.E. Molloy, P. Tolar // Science

- 2013. - V. 340, № 6140. - P. 1587-1590.

154. Neelapu, S.S. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities / S.S. Neelapu, S. Tummala, P. Kebriaei, W. Wierda, C. Gutierrez, et al. // Nat Rev Clin Oncol. - 2018. - V. 15, № 1. - P. 47-62.

155. Nonaka, K. Th1 polarization in the tumor microenvironment upregulates the myeloid-derived suppressor-like function of macrophages / K. Nonaka, M. Saio, N. Umemura, A. Kikuchi, T. Takahashi, et al. // Cell Immunol. - 2021. - V. 369: 104437.

156. Ogasawara, M. Dendritic cell vaccination combined with a conventional chemotherapy for patients with relapsed or advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: a single-center phase I/II trial / M. Ogasawara, M. Miyashita, Y. Yamagishi, S. Ota // Ther Apher Dial. — 2021. — V. 25, No. 4. — P. 415-424.

157. Osawa, E. Predominant T helper type 2-inflammatory responses promote murine colon cancers / E. Osawa, A. Nakajima, T. Fujisawa, Y.I. Kawamura, N. Toyama-Sorimachi, et al. // Int J Cancer. - 2006. - V. 118, № 9. - P. 2232-2236.

158. Overwijk, W.W. Engineering IL-2 to Give New Life to T Cell Immunotherapy / W.W. Overwijk, M.A. Tagliaferri, J. Zalevsky // Ann Rev Med. - 2021. - V. 72. - P. 281-311.

159. Oza, A.M. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial / A.M. Oza, et al. // Lancet Oncol. - 2015. - V. 16, № 8. - P. 928-936.

160. Palmieri, D.J. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity / D.J. Palmieri, M.S. Carlino // Curr Oncol Rep. - 2018. - V. 20, № 9: 72.

161. Palucka, A.K. Dendritic cells loaded with killed allogeneic melanoma cells can induce objective clinical responses and MART-1 specific CD8+ T-cell immunity / A.K. Palucka, H. Ueno, J. Connolly, F. Kerneis-Norvell, J.-P. Blanck, et al. // J Immunother. - 2006. - V. 29, № 5. - P. 545-557.

162. Parkhurst, M.R. Adoptive transfer of autologous natural killer cells leads to high levels of circulating natural killer cells but does not mediate tumor regression / M.R. Parkhurst, J.P. Riley, M.E. Dudley, S.A. Rosenberg // Clin Cancer Res. - 2011. -V. 17, № 19. - P. 6287-6297.

163. Pedrioli, G. Hijacking endocytosis and autophagy in extracellular vesicle communication: Where the inside meets the outside / G. Pedrioli, P. Paganetti // Front Cell Dev Biol. - 2021. - V. 8: 595515.

164. Phan, J. Engineering mesenchymal stem cells to improve their exosome efficacy and yield for cell-free therapy / J. Phan, P. Kumar, D. Hao, K. Gao, D. Farmer, A. Wang // J Extracell Vesicles. - 2018. - V. 7, № 1:1522236.

165. Ping, Y. T-cell receptor-engineered T cells for cancer treatment: current status and future directions / Y. Ping, C. Liu, Y. Zhang // Prot Cell. - 2018. - V. 9, № 3.

- P. 254-266.

166. Poh, A.R. Targeting Macrophages in Cancer: From Bench to Bedside / A.R. Poh, M. Ernst // Front Oncol. - 2018. - V. 8: 49.

167. Poindexter, N.J. Cytokine induction of interleukin-24 in human peripheral blood mononuclear cells / N.J. Poindexter, E.T. Walch, S. Chada, E.A. Grimm // J Leukoc Biol. - 2005. - V. 78, № 3. - P. 745-752.

168. Pol, J.G. Effects of interleukin-2 in immunostimulation and immunosuppression / J.G. Pol, P. Caudana, J. Paillet, E. Piaggio, G. Kroemer // J Exp Med. - 2020. - V. 217, № 1: e20191247.

169. Poltavets, A.S. Macrophage Modification Strategies for Efficient Cell Therapy / A.S. Poltavets, P.A. Vishnyakova, A.V. Elchaninov, G.T. Sukhikh, T.K. Fatkhudinov // Cells. - 2020. - V. 9, № 6: 1535.

170. Postow, M.A. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade / M.A. Postow, R. Sidlow, M.D. Hellmann // N Engl J Med. - 2018.

- V. 378, № 2. - P. 158-168.

171. Premi, S. Role of Melanin Chemiexcitation in Melanoma Progression and Drug Resistance / S. Premi // Front Oncol. - 2020. - V. 10: 1305.

172. Prudent, V. Chimeric antigen receptor T-cell neuropsychiatric toxicity in acute lymphoblastic leukemia / V. Prudent, W.S. Breitbart // Palliat Support Care. - 2017.

- V. 15, № 4. - P. 499-503.

173. Puhr, H.C. New emerging targets in cancer immunotherapy: the role of LAG3 / H.C. Puhr, A. Ilhan-Mutlu // ESMO Open. - 2019. - V. 4, № 2: e000482.

174. Pulendran, B. Flt3-ligand and granulocyte colony-stimulating factor mobilize distinct human dendritic cell subsets in vivo / B. Pulendran, J. Banchereau, S. Burkeholder, E. Kraus, E. Guinet, et al. // J Immunol - 2000. - V. 165, № 1. - P. 566572.

175. Quillien, V. Biodistribution of 111indium-labeled macrophages infused intravenously in patients with renal carcinoma / V. Quillien, A. Moisan, T. Lesimple, C. Leberre, L. Toujas // Cancer Immunol Immunother. - 2001. - V. 50, № 9. - P. 477-482.

176. Raigani, S. The Role of Surgery for Melanoma in an Era of Effective Systemic Therapy / S. Raigani, S. Cohen, G.M. Boland // Curr Oncol Rep. - 2017. -V. 19, № 3:17.

177. Raskov, H. Cytotoxic CD8+ T cells in cancer and cancer immunotherapy / H. Raskov, A. Orhan, J.P. Christensen, I. Gogenur // Brit J Cancer. - 2021. - V. 124, № 2. - P. 359-367.

178. Rastrelli, M. Melanoma: epidemiology, risk factors, pathogenesis, diagnosis and classification / M. Rastrelli, S. Tropea, C.R. Rossi, M. Alaibac // In Vivo -2014. - V. 28, № 6. - P. 1005-1011.

179. Rath, J.A. Engineering Strategies to Enhance TCR-Based Adoptive T Cell Therapy / J.A. Rath, C. Arber // Cells. - 2020. - V. 9, № 6: 1485.

180. Ratto, G.B. A randomized trial of adoptive immunotherapy with tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 versus standard therapy in the postoperative treatment of resected nonsmall cell lung carcinoma / G.B. Ratto, P. Zino, S. Mirabelli, P. Minuti, R. Aquilina, et al. // Cancer. - 1996. - V. 78, № 2. - P. 244-251.

181. Rebecca, V.W. A brief history of melanoma: from mummies to mutations / V.W. Rebecca, V.K. Sondak, K.S.M. Smalley // Melanoma Res. - 2012. - V. 22, № 2. -P. 114-122.

182. Robert, N.J. RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer / N.J. Robert, V. Dieras, J. Glaspy, A.M. Brufsky, I. Bondarenko, et al. // J Clin Oncol. - 2011. - V. 29, № 10. - P. 1252-1260.

183. Rodriguez-Pinto, D. B cells as antigen presenting cells / D. Rodriguez-Pinto // Cell Immunol. - 2005. - V. 238, № 2. - P. 67-75.

184. Rohaan, M.W. Adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma: a viable treatment option / M.W. Rohaan, J.H. van den Berg, P. Kvistborg, J.B.A.G. Haanen // J Immunother Cancer. - 2018. - V. 6, № 1: 102.

185. Rosenberg, S.A. Experience with the use of high-dose interleukin-2 in the treatment of 652 cancer patients / S.A. Rosenberg, M.T. Lotze, J.C. Yang, P.M. Aebersold, W.M. Linehan, et al. // Ann Surg. - 1989. - V. 210, № 4. - P. 474-484.

186. Rosenberg, S.A. Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report / S.A. Rosenberg, B.S. Packard, P.M. Aebersold, D. Solomon, S.L. Topalian, et al. // N Engl J Med. - 1988. - V. 319, № 25. - P. 1676-1680.

187. Ross, E.A. Macrophages: The Good, the Bad, and the Gluttony / E.A. Ross, A. Devitt, J.R. Johnson // Front Immunol. - 2021. - V. 12: 708186.

188. Rossowska, J. Intratumoral Lentivector-Mediated TGF-01 Gene Downregulation As a Potent Strategy for Enhancing the Antitumor Effect of Therapy Composed of Cyclophosphamide and Dendritic Cells / J. Rossowska, N. Anger, A. Szczygiel, J. Mierzejewska, E. Pajtasz-Piasecka // Front Immunol. - 2017. - V. 8: 713.

189. Rowley, D.A. The road to the discovery of dendritic cells, a tribute to Ralph Steinman / D.A. Rowley, F.W. Fitch // Cell Immunol. - 2012. - V. 273, № 2. - P. 95-98.

190. Rowshanravan, B. CTLA-4: a moving target in immunotherapy / B. Rowshanravan, N. Halliday, D.M. Sansom // Blood. - 2018. - V. 131, № 1. - P. 58-67.

191. Ruffo, E. Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor / E. Ruffo, R.C. Wu, T.C. Bruno, C.J. Workman, D.A.A. Vignali // Semin Immunol. - 2019. - V. 42: 101305.

192. Rui, R. Cancer immunotherapies: advances and bottlenecks / R. Rui, L. Zhou, S. He // Front Immunol. - 2023. - V. 14: 1212476.

193. Saari, H. Microvesicle- and exosome-mediated drug delivery enhances the cytotoxicity of Paclitaxel in autologous prostate cancer cells / H. Saari, E. Lazaro-Ibanez,

T. Viitala, E. Vuorimaa-Laukkanen, P. Siljander, et al. // J Control Release - 2015. -V. 220. - P. 727-737.

194. Sabado, R.L. Dendritic cell-based immunotherapy / R.L. Sabado, S. Balan, N. Bhardwaj // Cell Res. - 2017. - V. 27, № 1. - P. 74-95.

195. Sabado, R.L. Directing dendritic cell immunotherapy towards successful cancer treatment / R.L. Sabado, N. Bhardwaj // Immunother. - 2010. - V. 2, №2 1. - P. 3756.

196. Sadeghzadeh, M. Dendritic cell therapy in cancer treatment; the state-of-the-art / M. Sadeghzadeh, S. Bornehdeli, H. Mohahammadrezakhani, M. Abolghasemi, E. Poursaei, et al. // Life Sci. - 2020. - V. 254: 117580.

197. Sadelain, M. Therapeutic T cell engineering / M. Sadelain, I. Rivière, S. Riddell // Nature. - 2017. - V. 545, № 7655. - P. 423-431.

198. Saito, H. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial / H. Saito, et al. // Lancet Oncol. - 2019. - V. 20, № 5. - P. 625-635.

199. Samson, A. Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade / A. Samson, et al. // Sci Transl Med. - 2018. - V. 10, № 422: eaam7577.

200. Sarnaik, A.A. Lifileucel, a Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy, in Metastatic Melanoma / A.A. Sarnaik, et al. // J Clin Oncol. - 2021. - V. 39, № 24. -P. 2656-2666.

201. Schreibelt, G. Effective Clinical Responses in Metastatic Melanoma Patients after Vaccination with Primary Myeloid Dendritic Cells / G. Schreibelt, et al. // Clin Cancer Res. - 2016. - V. 22, № 9. - P. 2155-2166.

202. Schreiber, S. Metabolic interdependency of Th2 cell-mediated type 2 immunity and the tumor microenvironment / S. Schreiber, C.M. Hammers, A.J. Kaasch, B. Schraven, A. Dudeck, S. Kahlfuss // Front immunol. - 2021. - V. 12: 632581.

203. Schwartz, R.N. Managing toxicities of high-dose interleukin-2 / R.N. Schwartz, L. Stover, J.P. Dutcher // Oncology. - 2002. - V. 16, № 11. - P. 11-20.

204. Scott, A.M. Antibody therapy of cancer / A.M. Scott, J.D. Wolchok, L.J. Old // Nat Rev Cancer. - 2012. - V. 12, № 4. - P. 278-287.

205. Shafer, P. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects / P. Shafer, L.M. Kelly, V. Hoyos // Front Immunol. - 2022. - V. 13: 835762.

206. Sharma, P. Melanoma cell-derived exosomes in plasma of melanoma patients suppress functions of immune effector cells / P. Sharma, B. Diergaarde, S. Ferrone, J.M. Kirkwood, T.L. Whiteside // Sci Rep. - 2020. - V. 10, № 1: 92.

207. Smith-Garvin, J.E. T cell activation / J.E. Smith-Garvin, G.A. Koretzky, M.S. Jordan // Ann Rev of Immunol. - 2009. - V. 27. - P. 591-619.

208. Soltantoyeh, T. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy for Metastatic Melanoma: Challenges and Road Ahead / T. Soltantoyeh, B. Akbari, A. Karimi, G. Mahmoodi Chalbatani, N. Ghahri-Saremi, et al. // Cells. - 2021. - V. 10, № 6: 1450.

209. Spitler, L.E. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF, sargramostim) administered for 3 years as adjuvant therapy of stages II(T4), III, and IV melanoma / L.E. Spitler, R.W. Weber, R.E. Allen, J. Meyer, S. Cruickshank, et al. // J Immunother. - 2009. - V. 32, № 6. - P. 632-637.

210. Squadrito, M.L. EVIR: chimeric receptors that enhance dendritic cell cross-dressing with tumor antigens / M.L. Squadrito, C. Cianciaruso, S.K. Hansen, M. De Palma // Nat Methods. - 2018. - V. 15, № 3. - P. 183-186.

211. Sterner, R.C. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies / R.C. Sterner, R.M. Sterner // Blood Cancer J. - 2021. - V. 11, № 4: 69.

212. Sun, Y. Evolution of CD8+ T Cell Receptor (TCR) Engineered Therapies for the Treatment of Cancer / Y. Sun, F. Li, H. Sonnemann, K.R. Jackson, A.H. Talukder, et al. // Cells. - 2021. - V. 10, № 9: 2379.

213. Tarhini, A.A. Durable complete responses with high-dose bolus interleukin-2 in patients with metastatic melanoma who have experienced progression after biochemotherapy / A.A. Tarhini, J.M. Kirkwood, W.E. Gooding, C. Cai, S.S. Agarwala // J Clin Oncol. - 2007. - V. 25, № 25. - P. 3802-3807.

214. Taugourdeau-Raymond, S. Bevacizumab-induced serious side-effects: a review of the French pharmacovigilance database / S. Taugourdeau-Raymond, F. Rouby, A. Default, M.-J. Jean-Pastor, et al. // Eur J Clin Pharmacol. - 2012. - V. 68, № 7. -P. 1103-1107.

215. Teixido, C. Molecular Markers and Targets in Melanoma / C. Teixido, P. Castillo, C. Martinez-Vila, A. Arance, L. Alos // Cells. - 2021. - V. 10, № 9: 2320.

216. Testori, A. Surgery and radiotherapy in the treatment of cutaneous melanoma / A. Testori, P. Rutkowski, J. Marsden, L. Bastholt, V. Chiarion-Sileni, et al. // Ann Oncol. - 2009. - V. 20: vi22-29.

217. Tewari, K.S. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240) / K.S. Tewari, et al. // Lancet. - 2017. - V. 390, № 10103. - P. 1654-1663.

218. Thomas, A. Can B- cell based immunotherapy be our new perspective to exit cancer? / A. Thomas, T. Smitha // J Oral Maxillofac Pathol. - 2020. - V. 24, № 1. -P. 15-17.

219. Tosolini, M. Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with colorectal cancer / M. Tosolini, A. Kirilovsky, B. Mlecnik, T. Fredriksen, S. Mauger, et al. // Cancer Res. - 2011. - V. 71, № 4. - P. 1263-1271.

220. Trefzer, U. Hybrid cell vaccination for cancer immune therapy: first clinical trial with metastatic melanoma / U. Trefzer, G. Weingart, Y. Chen, G. Herberth, K. Adrian, et al. // Int J Cancer. - 2000. - V. 85, № 5. - P. 618-626.

221. Tsimberidou, A.-M. T-cell receptor-based therapy: an innovative therapeutic approach for solid tumors / A.-M. Tsimberidou, K. Van Morris, H.H. Vo, S. Eck, Y.-F. Lin, et al. // J Hematol Oncol. - 2021. - V. 14, № 1: 102.

222. Ucche, S. Immunological Aspects of Cancer Cell Metabolism / S. Ucche, Y. Hayakawa // Int J Mol Sci. - 2024. - V. 25, № 10: 5288.

223. Urbonas, V. Natural killer cell-based immunotherapy: a new fighter against melanoma? / V. Urbonas, G. Smailyte, G.V. Urbonaite, A. Dulskas, N. Burokiene, V. Kasiulevicius // Melanoma Res. - 2019. - V. 29, № 2. - P. 208-211.

224. Valsecchi, M.E. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma / M.E. Valsecchi // N Engl J Med. - 2015. - V. 373, № 13: 1270.

225. Van Brussel, I. Optimizing dendritic cell-based immunotherapy: tackling the complexity of different arms of the immune system / I. Van Brussel, Z.N. Berneman, N. Cools // Mediators Inflamm. - 2012. - V. 2012: 690643.

226. van Spriel, A.B. Dendritic cell science: more than 40 years of history / A.B. van Spriel, E.C. de Jong // J Leukoc Biol. - 2013. - V. 93, № 1. - P. 33-38.

227. van Vliet, A.A. Adoptive NK Cell Therapy: A Promising Treatment Prospect for Metastatic Melanoma / A.A. van Vliet, A.-M. Georgoudaki, M. Raimo, T.D. de Gruijl, J. Spanholtz // Cancers. - 2021. - V. 13, № 18: 4722.

228. van Willigen, W.W. Response and survival of metastatic melanoma patients treated with immune checkpoint inhibition for recurrent disease on adjuvant dendritic cell vaccination / W.W. van Willigen, M. Bloemendal, M.J. Boers-Sonderen, J.W.B. de Groot, R.H.T. Koornstra, et al. // Oncoimmunol. - 2020. - V. 9, № 1: 1738814.

229. van't Land, F.R. Dendritic Cell-Based Immunotherapy in Patients With Resected Pancreatic Cancer / F.R. van 't Land, M. Willemsen, K. Bezemer, S.H. van der Burg, T.P.P. van den Bosch, et al. // J Clin Oncol. - 2024: JCO2302585.

230. Verheye, E. Dendritic Cell-Based Immunotherapy in Multiple Myeloma: Challenges, Opportunities, and Future Directions / E. Verheye, J. Bravo Melgar, S. Deschoemaeker, G. Raes, et al. // Int J Mol Sci. - 2022. - V. 23., № 2:904.

231. Wahlgren, J. Plasma exosomes can deliver exogenous short interfering RNA to monocytes and lymphocytes / J. Wahlgren, T. De L Karlson, M. Brisslert, F. Vaziri Sani, E. Telemo, et al. // Nucleic Acids Res. - 2012. - V. 40, № 17: e130.

232. Wang, C. The efficacy and safety assessment of oncolytic virotherapies in the treatment of advanced melanoma: a systematic review and meta-analysis / C. Wang, N. Lu, L. Yan, Y. Li // Virol J. - 2023. - V. 20, № 1: 252.

233. Wang, R.-F. A breast and melanoma-shared tumor antigen: T cell responses to antigenic peptides translated from different open reading frames / R.-F. Wang, S.L. Johnston, G. Zeng, S.L. Topalian, D.J. Schwartzentruber, S.A. Rosenberg // J Immunol. - 1998. - V. 161, № 7. - P. 3596-3606.

234. Wang, S. Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors / S. Wang, J. Sun, K. Chen, P. Ma, Q. Lei, et al. // BMC Med. - 2021. - V. 19, № 1: 140.

235. Wang, X. PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes / X. Wang, F. Teng, L. Kong, J. Yu // Onco Targets Ther. - 2016. -V. 9. - P. 5023-5039.

236. Wang, Y. Stem cell-like memory T cells: The generation and application / Y. Wang, F. Qiu, Y. Xu, X. Hou, Z. Zhang, et al. // J Leukoc Biol. - 2021. - V. 110, №№ 6.

- P. 1209-1223.

237. Wennhold, K. B Cell-Based Cancer Immunotherapy / K. Wennhold, A. Shimabukuro-Vornhagen, M. von Bergwelt-Baildon // Transfus Med Hemother. - 2019.

- V. 46, № 1. - P. 36-46.

238. Wennhold, K. CD40-activated B cells induce anti-tumor immunity in vivo / K. Wennhold, T.M. Weber, N. Klein-Gonzalez, M. Thelen, M. Garcia-Marquez, et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 8, № 17. - P. 27740-27753.

239. Wilgenhof, S. A phase IB study on intravenous synthetic mRNA electroporated dendritic cell immunotherapy in pretreated advanced melanoma patients / S. Wilgenhof, A.M.T. Van Nuffel, D. Benteyn, J. Corthals, C. Aerts, et al. // Ann Oncol.

- 2013. - V. 24, № 10. - P. 2686-2693.

240. Wilgenhof, S. Phase II Study of Autologous Monocyte-Derived mRNA Electroporated Dendritic Cells (TriMixDC-MEL) Plus Ipilimumab in Patients With Pretreated Advanced Melanoma / S. Wilgenhof, J. Corthals, C. Heirman, N. van Baren, S. Lucas, et al. // J Clin Oncol. - 2016. - V. 34, № 12. - P. 1330-1338.

241. Willems, E. Adverse effects of bevacizumab in metastatic colorectal cancer: a case report and literature review / E. Willems, L. Gerne, C. George, M. D'Hondt // Acta Gastroenterol Belg. - 2019. - V. 82, № 2. - P. 322-325.

242. Wolf, B. Safety and Tolerability of Adoptive Cell Therapy in Cancer / B. Wolf, S. Zimmermann, C. Arber, M. Irving, L. Trueb, G. Coukos // Drug Safety. - 2019.

- V. 42, № 2. - P. 315-334.

243. Wong, J.H. Recovery of a cell surface fetal antigen from circulating immune complexes of melanoma patients / J.H. Wong, B. Aguero, R.K. Gupta, D.L. Morton // Cancer immunol immunother. - 1988. - V. 27, № 2. - P. 142-146.

244. Wrangle, J.M. IL-2 and Beyond in Cancer Immunotherapy / J.M. Wrangle, A. Patterson, C.B. Johnson, D.J. Neitzke, S. Mehrotra, et al. // J Interferon Cytokine Res. - 2018. - V. 38, № 2. - P. 45-68.

245. Yan, W.-L. Recent progress in GM-CSF-based cancer immunotherapy / W.-L. Yan, K.-Y. Shen, C.-Y. Tien, Y.-A. Chen, S.-J. Liu // Immunother. - 2017. - V. 9, № 4. - P. 347-360.

246. Yanez-Mo, M. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions / M. Yanez-Mo, et al. // J Extracell Vesicles. - 2015. -V. 4: 27066.

247. Yang, J.C. Toxicities Associated With Adoptive T-Cell Transfer for Cancer / J.C. Yang // Cancer J - 2015. - V. 21, № 6. - P. 506-509.

248. Yoshioka, Y. Comparative marker analysis of extracellular vesicles in different human cancer types / Y. Yoshioka, Y. Konishi, N. Kosaka, T. Katsuda, T. Kato, T. Ochiya // J Extracell Vesicles. - 2013. - V. 2, № 1: 20424.

249. Yuen, G.J. B lymphocytes and cancer: a love-hate relationship / G.J. Yuen, E. Demissie, S. Pillai // Trends Cancer. - 2016. - V. 2, № 12. - P. 747-757.

250. Zhang, Q. CAR-T Cell Therapy in Cancer: Tribulations and Road Ahead / Q. Zhang, J. Ping, Z. Huang, X. Zhang, J. Zhou, et al. // J Immunol Res. - 2020. -V. 2020: 1924379.

251. Zhang, Y. TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy / Y. Zhang, Z. Liu, W. Wei, Y. Li // Exp Hematol Oncol. - 2022. - V. 11, № 1: 38.

252. Zhang, Y. a-GalCer and iNKT Cell-Based Cancer Immunotherapy: Realizing the Therapeutic Potentials / Y. Zhang, R. Springfield, S. Chen, X. Li, X. Feng, et al. // Front Immunol. - 2019. - V. 10: 1126.

253. Zhao, L. Engineered T Cell Therapy for Cancer in the Clinic / L. Zhao, Y.J. Cao // Front Immunol. - 2019. - V. 10.

254. Zhu, H. Pluripotent stem cell-derived NK cells with high-affinity noncleavable CD16a mediate improved antitumor activity / H. Zhu, R.H. Blum, R. Bjordahl, S. Gaidarova, P. Rogers, et al. // Blood. - 2020. - V. 135, № 6. - P. 399-410.

255. Ziegler, A. EpCAM, a human tumor-associated antigen promotes Th2 development and tumor immune evasion / A. Ziegler, R. Heidenreich, H. Braumuller, H. Wolburg, S. Weidemann, et al. // Blood. - 2009. - V. 113, № 15. - P. 3494-3502.