Особенности клиники и диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Осканова, Резида Суламбековна

• Осканова, Резида Суламбековна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Осканова, Резида Суламбековна

Перечень условных обозначений, символов и терминов.

Введение.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клиники и диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:

Проблема вирусных гепатитов по-прежнему остается одной из актуальнейших проблем. Это определяется, прежде всего, их негативным влиянием на здоровье человеческой популяции, а также огромным экономическим ущербом, сравнимым по своим масштабам лишь с ущербом, наносимым гриппом и другими респираторными вирусными инфекциями. Наибольшую значимость представляют гепатиты с парентеральным путём передачи, в силу непрерывно растущей заболеваемости и высокой степенью хронизации процесса [3].

В настоящее время в мире насчитывается более полумиллиарда носителей вирусов гепатитов В и С, около 200 миллионов приходится на хронический гепатит С (HCV-гепатит) [1,17 ].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [17]. Заболеваемость HCV гепатитом характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7-15%. Ожидается, что в начале наступившего столетия число умерших от вирусного гепатита С будет больше, чем от ВИЧ-инфекции, хотя уже сейчас число инфицированных HCV как минимум в 3 раза больше, чем ВИЧ-инфицированных. В соответствии с результатами исследований Национального Института Здоровья США (NIH USA) более 4 миллионов человек в этой стране инфицированы вирусом гепатита С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV инфекцией к 2015 году. Заболеваемость гепатитом С в нашей стране составляла в 1999 г. 19,3 на 100 тыс. населения (в 1994 г., когда началась верификация HCV, - 3,2 на 100 тыс. населения), в 2000 г. - 20,4 на 100 тыс. населения, носительство возбудителя составляло в 1999г 83,3% на ЮОтыс населения, в 2000г - 95,9% [ 15].

Частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения.

Зачастую врачам приходится сталкиваться с комбинированной патологией: хронический гепатит С сочетается с алкоголизмом, с вирусом гепатита В, вирусом иммунодефицита, терминальными стадиями болезней почек и т.д. В каждом случае имеются определённые особенности как естественного течения, так и особенности терапии таких больных — больных с комбинированной патологией. Наш интерес привлекла неоднородная группа больных объединённая наличием хронического гепатита С и Неходжкинскими В- клеточными лимфомами.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это гетерогенная группа лимфопролиферативных заболеваний, включающая множество как агрессивных, быстро заканчивающихся фатально, так и более благоприятно текущих опухолей. За последние 10 лет заболеваемость НХЛ в России увеличилась в 2 раза, и составила 2,7% от всей онкологической заболеваемости, а смертность составляет 2,3% случаев смерти от новообразований. Немаловажно также и то, что заболеваемость НХЛ за последние 25 лет имеет тенденцию к более быстрому росту по сравнению с лейкозами и болезнью Ходжкина, и составляет среди женщин 5,0, а среди мужчин 6,8 на 100 тыс.населения. [2].

Успехи в диагностике, патофизиологии и лечении неходжкинских лимфом позволили добиться повышения числа ремиссий и медианы выживаемости. Дальнейшее увеличение выживаемости больных с НХЛ оказалось лимитировано опухолевой резистентностью к терапии и возникновением интеркурентных заболеваний. К таким заболеваниям относят вирусные инфекциии, число которых последние 20 лет постоянно растет. Большой объем оперативных вмешательств, частые и массивные трансфузии компонентов крови, глубокая иммуносупрессия, связанная с ПХТ, обуславливают высокую частоту инфицирования данной группы больных вирусным гепатитом С [86]. Проведение специфического лечения НХЛ при наличии у пациентов хронического вирусного гепатита С затруднено вследствие реактивации вирусной инфекции на фоне иммуносупрессии. В результате иногда требуется прерывать или менять тактику лечения онкгогематологического заболевания, что приводит как к снижению эффективность терапии, так и к повышению частоты рецидивов [86]. Кроме того, пациенты с хроническим гепатитом С и НХЛ, составляют особый контингент больных, у которых клиническая картина, диагностика и течение гепатита может отличается значительным своеобразием [54,85].

В литературе накоплено большое количество данных о естественном течении и хронического гепатита С, и неходжкинских В-клеточных лимфом. Однако вопросы сочетанного поражения освещены недостаточно. Неясными остаются особенности клинического течения и диагностики хронического гепатита С у пациентов с Неходжкинскими В-клеточными лимфомами. Нет оценки влияния НСУ - инфекции на течение и клинические проявления Неходжкинских В-клеточных лимфом. Несмотря на подробное морфологическое описание и хронического вирусного гепатита С и Нехождкинских В-клеточных лимфом, в литературе не выделено морфологических особенностей совместной патологии.

Актуальность изучения сочетанной патологии - хронический гепатит С у больных НХЛ, очевидна. Актуален поиск новых диагностических критериев, позволяющих практическому врачу обоснованно строить дальнейшую лечебную тактику в данной популяции больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить клиническую картину хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами. Изучить клинико-лабораторные и морфологические особенности неходжкинских В-клеточных лимфом на фоне НСУ- инфекции. На основании комплекса проведенных клинических и лабораторно-инструментальных исследований больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С разработать программу рационального обследования данной группы больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить среднюю продолжительность времени от момента верификации хронического гепатита С до постановки диагноза неходжкинские В-клеточные лимфомы.

2. На основании анамнеза, физикального и лабораторно — инструментального обследования, изучить и охарактеризовать клиническую картину хронического гепатита С у больных неходжкинскими В- клеточными лимфомами.

3. Оценить чувствительность и специфичность традиционных методов диагностики хронического гепатита С (ИФА, ПЦР) у больных неходжкинскими В -клеточными лимфомами.

4. На основании анамнеза, физикального и лабораторно — инструментального обследования изучить и охарактеризовать морфологические и клинико-лабораторные особенности неходжкинских В- клеточных лимфом у пациентов с хроническим гепатитом С.

5. На основании комплексного клинического и лабороторно-инструментального обследования больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С разработать программу рационального обследования данной группы больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые среди отечественных работ проведено комплексное клинико-лабораторное и морфологическое обследование больных с комбинированной патологией: хронический гепатит С и неходжкинские В клеточные лимфомы. Охарактеризованы основные клинические проявления хронического гепатита С у пациентов с неходжкинскими В-клеточными лимфомами; изучены клинико-морфологические характеристики различных видов неходжкинских В-клеточных лимфом на фоне НСУ - инфекции.

Разработан рациональный алгоритм диагностики хронического гепатита С у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

На основании оценки данных специфичности и чувствительности различных методов диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами разработан комплекс диагностических мероприятий для выявления НСУ - инфекции у данной категории пациентов. Получены данные о клинико-морфологических особенностях неходжкинских В-клеточных лимфом у больных на фоне хронической НСУ -инфекции.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Осканова, Резида Суламбековна

выводы

1. Период времени от момента диагностики вирусного гепатита С до постановки диагноза Неходжкинские В-клеточные лимфомы в среднем составил 8,8±4,6 лет.

2. Основными путями инфицирования вирусом гепатита с у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами, с прослеженным эпидемиологическим анамнезом, являются оперативные вмешательства и гемотрансфузии.

3. Диагностически значимых особенностей клиники хронического гепатита С у больных В-НХЛ выявить не удалось. Клиническая картина хронического гептита С у больных В-НХЛ характеризуется малосипмтомностью. Интерпретация клинических синдромов у больных хроническим гепатитом С и Неходжкинскими В-клеточными лимфомами затруднена в следствии схожести клинической симптоматики.

4. В группе больных неходжкинскими В- клеточными лимфомами и хроническим вирусным гепатитом С был выявлен достоверно более высокий средний уровень трансаминаз, чем в группе больных В-НХЛ без гепатита С, что связано с наличием «фонового» поражения печени.

5. Использование ИФА с целью первичной верификации хронического гепатита С у больных с В-НХЛ является недостаточным. Основным методом диагностики вирусного гепатита С, у больных В-НХЛ, является верификация генетического материала вируса в крови и/или ткани опухоли.

6. Клиническое течение Неходжкинских В-клеточных лимфом у больных хроническим гепатитом С характеризуется достоверно более частым поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы , печени и костного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем больным с неходжкинскими B-клеточными лимфомами требуется проводить обследование направленное на выявление хронической HCV-инфекции. Особое внимание следует уделять пациентам с неходжкинскими B-клеточными лимфомами, имеющим гепатомегалию, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, специфическое опухолевое поражение печени и костного мозга.

2. Для адекватной диагностики хронического гепатита С у больных с неходжкинскими B-клеточными лимфомами необходимо проведение исследования крови и/или опухолевой ткани методом ПЦР с целью верификации HCV RNA.

3. Иммуногистиохимическое исследование биоптатов опухолевой ткани на наличие E2-HCV, может быть рекомендовано как доступный дополнительный метод верификации вирусного гепатита С у больных неходжкинскими B-клеточными лимфомами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Осканова, Резида Суламбековна, 2007 год

1. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронический вирусный гепатит. М., Медицина 2002; 9-10.1

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001г.

3. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение // диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук, Москва 2000.

4. Круглов И.В., Знойко О.О., Огиенко О.Л. и др. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции. Вопр. вирусол. 2002, N2, С.11- 15.

5. Лакина Е.И., Кущ A.A. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С. Вопр. вирусол. 2003, N2, С.4-11.

6. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика // Вирусные гепатиты. Инф. бюлл.— 2000— №2(3).— С. 5—6.

7. Лосева М.И., Поспелова Т.И. Печень при гемобластозах. Новосибирск.2000.

8. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №3, 2001; 7-11.

9. Оленина Л.В., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С. Вирусные гепатиты. 1999, N1, С. 11-17.

10. Ю.Кондратьева Т.Т. Современная онкология.// Цитологическая диагностика злокачественных лимфом. Т8.№1 2006;

11. П.Поддубная И.В., Демина Е.А. Практическая онкология. // Диагностика и определение распространенности НХЛ. Т5.№3 -2004; 176-184.

12. Иванов А.В., Кузякин А.О., Кочетков С.Н. Молекулярная биология вирусного гепатита С. // Успехи биологической химии Т 45, 2005, С 37-86.

13. Фёдоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач №6, 2002, 34-38.

14. Н.Чисов В.И. Основные показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 2002г. М-2003.

15. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 1999; 3(7):9-16

16. Agnello V., De Rosa F.G. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues // J. Hepatol.- 2004.- 40.- P. 341-352.

17. Bellentani S; Miglioli L; Bedogni G; Croce LS; Tiribelli C. Epidemiology of hepatitis С virus infection. Italy. Minerva Gastroenterol Dietol, 2005 Mar; 51(l):15-29.

18. Bonkovsky H.L., Metha S. Hepatitis C: A review and update. Dis. Mon. 2001, Vol.41, P.610-47.

19. Brousset P, Knecht H, Rubin B, et al. Demonstration of Epstein- Barr virus replication in Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease. Blood 1993;82:872-876.

20. Carli PM, Jootse V, Guyen X, Minello A, Maynadie M, Hillon P. Association between Hepatitis С and Non Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 100:773a.

21. Chindamo КС, Spector N, Segadas JA, Pimenta G, Vanderborght B, Morais JC, Milito C, Moraes Coelho HS. Prevalence of hepatitis С infection in patients with non-Hodgkin's lymphomas. Oncol Rep 2002;9:657-9.

22. Cocquerel L, Kuo CC, Dubuisson J, Levy S. CD81-dependent binding of hepatitis С virus E1E2 heterodimers. J. Virol. 2003 ;77; 10677-10683.

23. Cocquerel L, Kuo CC, Dubuisson J, Levy S. CD81-dependent binding of hepatitis C virus E1E2 heterodimers. J. Virol. 2003 ;77; 10677-10683.

24. Colin C, Lanoir D, Touzet S, Meyaud-Kraemer L, Bailly F, Trepo C.Sensitivity and specificity of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature. J Viral Hepat 2001;8:87-95.

25. Cucuianu A, Patiu M, Duma M, Basarab C, Soritau O, Bojan A, Vasilache A, Mates M, Petrov L. Hepatitis B and C virus infection in Romanian non-Hodgkin's lymphoma patients. Br J Haematol 1999; 107:353- 6.

26. Dammacco F, Sansonno D, Piccoli C, Racanelli V, D'Amore FP,Dammacco F., Sansonno D., Picolli C. et al. The cryoglobulins: overview // Eur. J. Clin. Invest.- 2001.-31.- P. 628-638.

27. De Re V, De Vita S, Marzotto A, et al: Premalignant and malignant lymphoprolifations in an HCV-infected type II mixed cryoglobulinemic patient are sequential phases of an antigen-driven pathological process. Int J Cancer 87:211-216, 2000.

28. De Vita S, Sacco C, Sansonno D et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection. Blood 1997; 90; 776-782.

29. Domingo Morera JM, Romero Colras MS, Palomera Bernai L, Callren Sevilla L, Gutiterrez Martinez M. Infecciron por el virus de la hepatitis C, crioglobulinemia y enfermedades linfoproliferativas. J.Rheumatol, 2004, Spain.

30. Farci P., Purcell R.H. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes and quasispecies//Semin. Liver Dis. — 2000 — V.20,— P. 103-126.

31. Ferri C, Caracciolo F, Zignego AL, La Civita L, Monti M, Longobardo G, Lombardini F, Greco F, Capochiani E, Mazzoni A. HepatitisC virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol 1994;88:392-4.

32. Ferri C., Giuggioli D., Cassato M. et al. HCV-related ctyoglobulinemic vasculitis: an update on its etiopathogenesis and therapeutic strategies // Clin. Exp. Rheumatol.- 2003.- 21 (Suppl. 31).- P. 78-84.

33. Ferri C., Sebastiani M., Guiggioli D. et al. Mixed ctyoglo-bulinemia demografic, clinical and serological features and survival in 231 patients Semin // Arthritis Rheum.- 2004.- 33.- P. 355-374.

34. Franzin F, Efremov DG, Pozzato G, et al: Clonal B-cell expansions in peripheral blood of HCV-infected patients. Br J Haematol 90:548-552, 1995.

35. Freeman A.J., Marinos G., Ffrench R.A., Lloyd A.R. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection. Immunol. Cell Biol. 2001, Vol.79, P.515-36;80:237-9.

36. Gasztonyi B, Ptar A, Szomor A, Battyany I, Nagy A, Kereskai L, Losonczy H, Mozsik G. Hepatitis C virus infection associated with B-cell non-Hodgkin's lymphoma in Hungarian patients. Br J Haematol 2000;110:497-8.

37. Gianelli F., Moscarella S., Giannini C. et al. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t (14; 18) translocation // Blood.- 2003.- 102.-P. 1196-1201.

38. Gisbert JP.,Garcia-Buey L., et. al. Prevalence of hepatitis C virus infection in B cell non-Hodgkins lymphoma: systematic review and metaanalysis. Spain. Gastroenterology.-2004. - 125(6). - 1723-32.

39. Gisbert JP.,Garcia-Buey L., et.al.Systematic rewiew: regression of lymphoproliferative disorders after treatment for hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther.,2005,21,653-662.

40. Gospodarowicz M.K., Ferry J.A., Cavalli F. Unic Aspects of Primary Extranodal Lymphomas in Non,Hodgkin's Lymphomas/ Eds. Mauch P.M., Armitage J.O., Coiffier B. et al. New York: Lippincott Williams Wilkins, 2003. -Chapter 43. - P.685,707.

41. Greenlee R.T., Murray T., Bolden S., Wingo P. A. Cancer statistics, 2000 // CA Cancer J. Clin. 2000. - Vol. 50. - P. 7,33.

42. Harakati MS, Abualkhair OA, Al-Knawy BA. Hepatitis C virus infectionin Saudi Arab patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma.Saudi Med J 2000;21:755-8.

43. Harris NL: Principles of the revised European-American lymphoma classification (from the International Lymphoma Study Group). Ann Oncol 8:S11-S16, 1997.

44. Hay at M. A. Microscopy, immunohistochemistry, and antigen retrieval methods : for light and electron microscopy. -New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2002. xviii. - 355 p.

45. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H. et al. (eds.). Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. -Lyon: IARC Press, 2001.

46. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW eds. Tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. WHO classification of tumors.Lyon: IARC Press 2001.

47. Karavatthayyil SJ, Kalkeri G, Liu HJ, et al. Detection of hepatitis C virus RNA sequences in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Am J Clin Pathol 2000;113:391-396.

48. Kaya H, Polat MF, Erdem F, Gundogdu M. Prevalence of hepatitis Cvirus and hepatitis G virus in patients with non-Hodgkin's lymphoma.Clin Lab Haem 2002;24:107-10.

49. Korsmeyer SJ. BCL-2 gene family and the regulation of programmed cell death Cancer Res. 1999; 59: 1693-1700.

50. Lauletta G. The lymphoid system in hepatitis C virus infection. Semin Liver Dis 2000; 20:143-57.

51. Luppi M, Longo G, Ferrari MG et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin's lymphoma without symptomatic cryoglobulinemia. Ann. Oncol. 1998; 106: 495-8

52. Major ME, Feinstone SM. The molecular organization of hepatitis C.Hepatology 1997; 25:1527-38.

53. Mazzaro C, Tirelli U, Pozzato G. Hepatitis C virus and non-Hodgkin's lymphomas 10 years later. Digestive and Liver Disease; 37(2005)'219-226

54. Mizorogi F, Hiramoto J, Nozato A, et al. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Intern Med 2000;39:112-117.

55. Montella M, Crispo A, de Bellis G, Izzo F, Frigeri F, Ronga D, Spada O, Mettivier V, Tamburini M, Cuomo O. HCV and cancer: a casecontrol study in a high-endemic area. Liver 2001;21:335- 41.

56. Pawlotsky J.M. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology, 2002, Vol.122, P. 1554- 68.

57. Paydas S, Ergin M, Tanriverdi K,. Detection of hepatitis C virus RNA in paraffin-embedded tissues from patients with non-Hodgkin's lymphoma. Turkey., Am J Hematol. 2004 76(3)-252-7.

58. Pay das S, Kilic B, Yavuz S, Disel U, Tanriverdi K, Sahin B, Burgut R. Anti-HCV and HCV-RNA prevalence and clinical correlations in cases with non-Hodgkin's lymphoma. Am J Hematol 2003;74:89 -93.

59. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, et al: Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 282:938-941, 1998

60. Pioltelli P, Gargantini L, Cassi E, et al. Hepatitis C virus in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a reappraisal after a prospective case control study of 300 cases. Am J Hematol 2000;64:95-100.

61. Rabkin CS, Tess BH, Christianson RE, Wright WE, Waters DJ, AlterHJ, Prospective study of hepatitis C viral infectionas a risk factor for subsequent B-cell neoplasia. Blood 2002;99:4240-2.

62. Rasul I, Shepherd FA, Kamel-Reid S, Krajden M, Pantalony D, Heathcote ES. Detection of occult low-grade B-cell non Hodgkin's lymphoma in patient with chronic hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia. Hepatology 1999;29:543-547.

63. Salem Z, Nuwaiyri-Salti N, Ramlawi F, Ramia S. Hepatitis C virus infection in Lebanese patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma.Eur J Epidemiol 2003;18:251-3.

64. Sana S., Aziz Z. Applicabilliti of Internetional prognostic index in non-Hodgkins lymphoma. Proceedings of ASCO. 2001; 20; 2066-2642.

65. Sansonno D, De Vita S, Cornacchiulo V. Detection and distribution of hepatitis C virusrelated proteins in lymph nodes of patients with type II mixed cryoglobulinemia and neoplastic or nonneoplastic lymphoproliferation.Blood 1996; 88; 4638-4645.

66. Sene D., Limal N., Cacoub P. Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations: a review // Metabolic Brain Disease.- 2004.- 19.- P. 357381.

67. Shariff S, Yoshida EM, Gascoyne RD, Le N, Connors JM, Middleton PJ, Shenkier TN. Hepatits C infection and B-cell non-Hodgkin's lymphoma in British Columbia: a cross-sectional analysis. Ann Oncol 1999;10:9614.

68. Shin HR, Kim JY, Kim JI, Lee DH, Yoo KJ, Lee DS, Franceschi

69. Hepatitis B and C virus prevalence in a rural area of South Korea: the role of acupuncture. Br J Cancer 2002;87:314-8.

70. Shirin H, Davidowitz Y, Avni Y, Petchenko P, Krepel Z, Bruck R,Meytes D. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Isr Med Assoc J 2002;4:24 -7.

71. Simmonds P, Holmes EC, Cha TA et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. J. Gen. Virol. 1993; 74; 2391-2399

72. Takeshita M, Sakai H, Okamura S. Prevalence of hepatitis C virus infection in cases of B-cell lymphoma in Japan; Histopathology. 2006 Feb;48(2): 189-98.

73. Talamini R.,Montella M.,Crovatto m.,et.al.Non- Hodgkins lymhoma and hepatitis C virus: a case-control studu from northern and southern Italy. Int. J.Cancer.-2004.-110(3)-350-385.

74. Turner N.C., Dusheiko G. and A.Jones. Hepatitis and B-cell lymphoma.Annals of Oncology 14.1341-1345.2003.

75. Udomsakdi-Auewarakul C, Auewarakul P, Sukpanichnant S, MuangsupW. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin lymphoma in Thailand. Blood 2000;95:3640 -1.

76. Vallat L, Benhamou Y, Gutierrez M, Ghillani P., B cell populations in the blood and liver of patients with chronic hepatitis C virus infection. France. Arthritis Rheum.- 2004 50(11):3668-78.

77. Vallisa D, Berte R, Rocca A et al. Association between hepatitis C virus and non-Hodgkin's lymphoma, and effects of viral infection on histological subtype and clinical course. Am. J. Med. 1999; 106: 556-60

78. Vega I, Leon A, Zolezzi P, Ibarra H, Faundez C, Montecinos J. Hepattis C virus in a group of hematological and oncohematological patients. Rev Med Chile 2001;129:18-22.

79. Weng W-K., Levy S. Hepatitis C virus (HCV) and lymphomagenesis // Leukemia Lymphoma.- 2003.- 44.- P. 1113- 1120.

80. Yamac K, Aydemir S, Ozturk G, Fen T, Senol E. Hepatitis C infection in lymphoma patients in a Turkish center. Eur J Epidemiol 2000; 16: 685.

81. Yoshida M, Miyoshi I, Hinuma Y. Isolation and characterization of retrovirus from cell lines of human adult T-cell leukemia and its implication in the disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79: 20312035.

82. Zignego AL, Ferri C, Giannelli F, Giannini C, Caini P, Monti M,Marrocchi ME, Di Pietro E, La Villa G, Laffi G, Gentilini P.

83. Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas. Annlntern Med 2002; 137:571- 80.

84. Zignego AL, Giannelli F, Marrocchi ME, Mazzocca A, Ferri C, Giannini C et al. T(14-18) translocation in chronic hepatitis C infection. Hepatology 2000; 31: 474-9.

85. Zucca et al. Hepatology, Volume 41, Issue 3 , Pages 652 659 Medicus Amicus 2005, #2.

86. Zuckerman E, Zuckerman T, Sahar D, Streichman S, Attias D, Sabo E et al. bcl-2 and immunoglobulin gene rearrangement in patients with hepatitis C virus infection. Br J Haematol. 2001. 112(2): 364-9.

87. Zuckerman E., Zuckerman T., Sahar D. et al. The effect of antiviral therapy on t (14; 18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection // Blood.- 1997.-P. 1555-1559.