ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР С БЕСПЛОДИЕМ НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Келлэт, Елена Павловна

• Келлэт, Елена Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Келлэт, Елена Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бесплодие неясного генеза как клиническая проблема.

1.1 Современные представления об эпидемиологии и этиологии бесплодия неясного генеза.

1.2 Роль психологических факторов в развитии бесплодия.

1.3 Патология органов малого таза как возможная причина нарушения репродуктивной функции.

1.4 Иммунная дисфункция при бесплодии неясного генеза.

1.5 Овариальный резерв и методы его оценки.

2. Молекулярно-биологические аспекты имплантации.

2.1 Процесс имплантации. Понятие рецептивности эндометрия.

2.2 Интегрины как маркеры рецептивности эндометрия.

2.3 Лейкемия-ингибирующий фактор (ЫР).

2.4 Провоспалительный цитокин ИЛ-1 (1Ь-1).

2.5 Матриксные металлопротеиназы (ММР).

2.6 Процесс ангиогенеза и сосудисто-эндотелиальный фактор роста (УЕОБ).

2.7 Процесс апоптоза клеток.

3. Изменения эндометрия у женщин с бесплодием неясного генеза.

ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Клиническая характеристика женщин с бесплодием неясного генеза проспективной группы.

3.2. Клинико-психологические особенности женщин с бесплодием неясного генеза.

3.3 Результаты лабораторного обследования женщин с БНГ.

3.4 Результаты иммунологического обследования женщин с БНГ.

3.5 Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия у женщин с БНГ.

3.6. Принципы прегравидарной подготовки женщин с БНГ.

ГЛАВАIV

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР С БЕСПЛОДИЕМ НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА»

Бесплодие является одной из важнейших проблем в гинекологии. По некоторым данным, частота бесплодного брака, в настоящее время колеблется от 10-15%. до 18-20%, и показатель не имеет тенденцию- к снижению [16, 35]. •

Среди- множества? форм/ бесплодия, согласно классификации- ВОЗ, выделено бесплодие неясного; генеза или- идиопатическое, - когда супружеская пара неспособна- к зачатию: и современные методы обследования не выявляют причины нарушения фертильности. В. структуре бесплодного брака его частота колеблется от 10 до 30% [13, 16, 142] .

Критериями диагностики бесплодия неясного генеза являются фертильная сперма мужа, овуляторная концентрация прогестерона в середине лютеиновой; фазы, подтвержденная; проходимость маточных, труб; нормальный уровень ФСГ в сыворотке крови и отсутствие патологии- со стороны органов малого газа [13, 16, 35, 130, 142].

Бесплодие неясного: генеза остается; одной; из наименее изученных , проблем; в репродуктивной медицине;, В последние'- шдых наблюдается1 повышенный; интерес к данной, нозологии, что сопровождается появлением новых,работ, позволяющих разработать подходы к единой концепции по этой проблеме и патогенетически обоснованным методам лечения бесплодия неясного генеза.

Этиология Б11Г до конца не изучена. Основными направлениями в исследовании причин, БНГ за; последние несколько лет явились - изучение роли • иммунологических, генетических факторов, состояние овариального резерва. Особое внимание уделяют; морфофункциональным изменениям в эндометрии как возможной: причине нарушения процесса1* имплантации у данной группы больных [3,42,90,98, 105, 107, 137].

За; последние годы накоплено большое число данных, свидетельствующих об участии психосоциальных факторов в* возникновении 6 и развитии бесплодия. На фоне патогенетических факторов -бесплодного брака, как правило, выявляют нарушения эмоциональной сферы [11]. Представляет особый интерес характер: психоэмоциональных нарушений у пациенток данного контингента. Изучено влияние стресса на физиологические: процессы, в том числе и детородную функцию человека. Исследователями. отмечены нарушения- репродуктивной функции при; действии психогенных сгрессорных факторов [9, 11].

Активно? обсуждается- влияние иммунологических факторов на репродуктивный процесс [43, 58, 74, 88]. Среди иммунологических факторов выделяют различные аутоиммунные маркеры (антифосфолипидные антитела, антитиреоидные, антинуклеарные, антиспермальные, и антиовариальные антитела), а также: нарушения? активности и баланса.ЫК-клеток и др; [88]. Исследователи отмечают, , что иммунные нарушения могут быть вовлечены в-патогенеза бесплодия^ неясного генеза и вызывать нарушения имплантации эмбриона [42, 45, 114]. . ' :

В последние полтора десятилетия, было установлено, что в некоторых случаях бесплодие связано с повышенной степенью? гистосовместимости супругов по антигенам НЬА [5, 6, 28, 29]. По данным многочисленных-исследований, полное несовпадение НЬА-генотипов у супругов благоприятно для развития беременности [29]. Большое число совпадающих антигенов НЬА II класса приводит к тому, что не происходит достаточной иммуностимуляции организма матери и не: вырабатывается необходимого количества аллоантител. к антигенам эмбриона [2, 4, 29]. К настоящему времени; накопилось много фактов о роли аутоиммунных процессов, имеющих непосредственную связь с системой НЬА в нарушении репродуктивной функции [5]. Дальнейшее изучение этой проблемы позволит более: точно определить значимость и роль совместимости супругов по системе НЬА не только при невынашивании беременности, но: и у пар с бесплодием неясного генеза.

Согласно современным представлениям, важным лимитирующим фактором, определяющим как естественную фертильность, так и результаты лечения бесплодия, является овариальный резерв, который отражает количественные и качественные параметры фолликулярного аппарата яичников [20]. Актуальность исследований в этом направлении не вызывает сомнений.

Помимо иммуногенетических факторов в проблеме бесплодия неясного генеза широко исследуются причины, связанные с дефектами имплантации. На данном этапе развития медицины интерес исследователей сконцентрирован на изучении отдельных факторов, обеспечивающих1 оптимальную восприимчивость эндометрия в период «имплантациоыного» окна, нарушение которой может явиться причиной бесплодия у женщин. Изучается роль местных регуляторных факторов в процессе созревания эндометрия на протяжении менструального цикла и имплантации.

Показано, что в некоторых случаях бесплодие может быть связано с измененной экспрессией факторов роста, молекул адгезии, матриксных металлопротеиназ и др. [37, 62, 63, 85].

Таким образом, на современном этапе развития репродуктивных технологий актуальным является дальнейший поиск новых подходов к выяснению этиопатогенеза бесплодия неясного генеза.

Для решения поставленных вопросов было проведено настоящее исследование.

Цель исследования: оптимизация реализации репродуктивной функции у супружеских пар с бесплодием неясного генеза на основании совершенствования диагностического алгоритма.

Задачи исследования

1. Определить частоту бесплодия- неясного генеза. Дать клинико-лабораторную характеристику женщин с бесплодием неясного генеза.

2. Изучить состояние системного иммунитета у пациенток с бесплодием неясного генеза и проанализировать особенности аутоиммунных нарушений путем.выявления частоты-встречаемости антител к фосфолипидам клеточных мембран и щитовидной-железе.

3. Провести оценку совместимости супругов по антигенам системы НЬА I и II классов.

4. Оценить иммуноморф о логические параметры эндометрия по изучению содержания экспрессии маркеров рецептивности, воспаления, процесса ангиогенеза и апоптоза клеток в ткани эндометрия.

Научная новизна1

В результате проведенного исследования определены и проанализированы особенности состояния репродуктивной ► системы у женщин с БНГ.

Проанализирована-активность аутоиммунных системных процессов. В. результате проведенных исследований установлено, что показатели иммунного статуса;, оцененного на основании фенотипической характеристики субпопуляций лимфоцитов в периферической крови и количественного определения иммуноглобулинов не демонстрируют- каких-либо < отличительных особенностей от популяционных данных, в то время, как системные аутоиммунные нарушения сопровождают БНГ более, чем у 40% женщин.

Проведен анализ встречаемости антигенов системы НЬА I и II классов у супружеских пар обследуемой группы. Выявлены маркеры, ассоциированные с аутоимунными процессами: в I классе - антиген А2; во II классе - аллели 01 и 04 локуса БІІВІ и аллели 0201 и 0602-8 локуса БСХВІ.

Установлена высокая частота;(60%) совместимости по 3 и более антигенам системы HLA у супругов с БНГ.

Произведена оценка функционального состояния эндометрия в период «имплантационного окна». Впервые у женщин с БНГ изучена экспрессия маркеров LIF, JL-1, VEGF, CAS, принимающих ключевое участие в процессе имплантации. Выявлено, что морфологически неизмененный эндометрий не обладает полноценной функциональной активностью^ способной^ в полной мере обеспечить имплантацию за счет нарушения процессов рецептивности, ангиогенеза, апоптоза.

Практическая значимость

Определены особенности состояния репродуктивной: системьт и-диагностические критерии бесплодия неясного генеза у женщин.

Обоснована целесообразность расширения алгоритма обследования для • выявления? гистосовместимости супругов по системе HLA, аутоиммунных нарушений, оценки функциональной* полноценности* эндометрия в период' «имплантационного окна» по результатам иммуногистохимического исследования1 экспрессии маркеров, рецептивности, ангиогенеза, воспалениш и апоптоза. ■■"■'•.'

Положения^.выносимые на защиту:

1. Женщины с бесплодием неясного генеза характеризуются сохраненной' функциональной активностью гипоталамотгипофизарно-яичниковой системы, нормальными; параметрами овариального резерва; и: отсутствием патологических изменений со стороны органов малого . таза на фоне неизмененных пролиферативно-секреторных процессов в эндометрии:

2. Бесплодие неясного генеза ассоциировано с аллоиммунными и: аутоиммунными нарушениями; Факторами, оказывающими негативное влияние на функциональное состояние репродуктивной системы, являются совместимость по антигенам системы HLA у 60% супружеских пар, а также повышенный уровень антител к щитовидной железе у 47,5% женщин, антител к фосфолипидам клеточных мембран - у 42,5% пациенток. 3. Особенности морфофункционального состояния эндометрия у женщин с бесплодием неясного генеза заключаются в изменении его рецептивности в период «имплантационного окна», что проявляется нарушением экспрессии маркеров имплантации - LIF, IL-1, VEGF, CAS, на фоне полноценных пролиферативно-секреторных процессов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Келлэт, Елена Павловна

выводы

1. Частота бесплодия неясного генеза по данным комплексного клинико-лабораторного и эндоскопического обследования в специализированном стационаре составляет 14,1%. Особенностями преморбидного фона' женщин с бесплодием неясного генеза являются; перенесенные травмы головы (20%), прием наркотических препаратов -(15%); осложненный репродуктивный анамнез (22,5%), ИППИ (80%).

2. Иммунологический статус женщин с бесплодием неясного генеза, оцененный на основании фенотипической характеристики субпопуляций лимфоцитов в периферической; крови, и количественного определения: иммуноглобулинов не имеет отличительных особенностей при сравнении с аналогичными показателями фертильных женщин. Системные аутоиммунные; нарушения проявляются повышенным уровнем антител к щитовидной железе у 47,5% женщин, антител к фосфолипидам; клеточных мембран - у 42,5%, что превышает популяционные показатели в 5 и 10 раз соответственно.

3. В системе НЬА выявлены маркеры, ассоциированные с аутоимунными; процессами: в Г классе - антиген-А2 (у 85% женщин и 50% мужчин); во ГТ классе - антигены ЭКВ1 (аллели 01 и 04) - у 40% женщин и БдВ1 (аллели 0602-8 и 0201) - у 62,5% женщин и 50% мужчин. Совместимость по 3 и более локусам , системы НЬА имеют 60% супружеских пар. .

4. Эндометрий женщин с бесплодием неясного, генеза характеризуется нормальной морфологической картиной и нарушением экспрессии маркеров, принимающих ключевое участие в процессе имплантации. Отражением этих процессов; выступает статистически значимое снижение экспрессии 1ЛБ в эпителии - в 1,4 раза, 'пиноподиях - в 2,6 раз, а также экспрессии 1Ь-1 в эпителии - в 3 раза, пиноподиях — в 4,7 раз, строме - в 1,5 раза. Нарушение ангиогенеза проявляется снижением экспрессии VEGF в эпителии — в 4 раза, пиноподиях - в 4,8 раз, эндотелии - в 1,6 раз. В тоже время достоверное увеличение экспрессии маркера CAS в строме в 1,4 раза указывает на интенсивность процесса апоптоза клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностическими критериями «бесплодия неясного генеза» являются: фертильная сперма мужа, овуляторный менструальный цикл, сохраненный овариальный резерв, отсутствие патологических изменений органов малого таза, морфологически неизменный эндометрий по данным комплексного клинико-лабораторного и эндоскопического обследования. Бесплодие неясного генеза также может быть ассоциировано с наружным генитальным эндометриозом I ст. распространения и спаечным процессом в малом тазу I ст. распространения без нарушения проходимости маточных труб.

При установлении диагноза «бесплодие неясного генеза» целесообразно расширить алгоритм обследования для выявления: гистосовместимости супругов по системе HLA путем оценки антигенов I и II классов; аутоиммунных нарушений — выявление антител к щитовидной железе и фосфолипидам клеточных мембран; морфофункциональной полноценности эндометрия в период «имплантационного окна» на основании экспрессии LIF, IL-1, VEGF, CAS.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Келлэт, Елена Павловна, 2012 год

1. Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека // Проблемы репродукции. 2004. №3. с.6-11.

2. Алексеев Л.П., Болдырева М.Н. Пересмотр представлений о роли HLA антигенов в физиологии и патологии репродуктивного процесса // Физиология и патология иммунной системы. 2004. №1. с.44-50.

3. Бескоровайная Т.С., Полтавец Е.А., Близнец Е.А. Роль антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости в привычном невынашивании беременности // Проблемы репродукции.- 2006.-№2.-с.46-54.

4. Божедомов В.А., Тузов И.И., Теодорович О.В. Иммунологические факторы бесплодного брака // Проблемы репродукции. 2004. №6. с. 17-21.

5. Болдырева, М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности: дисс. . .доктора мед.наук., М. 2007. 163с.

6. Болдырева М.Н., Барцева О.Б., Курило Л.Ф. Связь HLA-DRB1-генотипа с репродуктивными неудачами // Проблемы репродукции. 2010. №6. с.59-63.

7. Бурлев В.А., Дубницкая Л.В., Ильясова H.A. Ангиогенная терапия в гинекологии: настоящее и будущее // Проблемы репродукции. 2005. №2. с. 14-20.

8. Говалло В.И., Сидельникова, В.М. Иммунизация беременных женщин аллоиммунными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольного выкидиша // Жур. Акушерства и гинекологии. 1983. №2. с.25-26

9. Дубницкая Л.В., Назаренко Т.А., Белоглазова С.Е. Возможности . терапии эндометриоза у пациенток с бесплодием с помощью а-ГнРг // Журнал

10. Российского Общества Акуш Гин. 2007. №1. с.20-22.

11. Ермошенко Б.Г., Крутова В.А., Ермошенко Б.Г. и др. Роль психологических фактор при бесплодии (обзор литературы) // Фундаментальные исследования. 2005. № 8 с. 17-20.

12. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология: 2003. № 4. с.131-139.

13. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: автореф. дис.д-ра мед.наук. М, 2003. с.280.

14. Кузнецова A.B. Изменения компонентов внеклеточного матрикса- и его регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности // Архив'патологии. 2002. №1. с. 18-22.

15. Кулаков В.И., Леонов Б.В., Кузьмичев Л.Н. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. М.: МИА, 2005. с. 592.

16. Макаров О.В., Кергелаева С.Б., Озолиня Л. А. Антифосфолипидный синдром в акушерстве: пособие для врачей. М. 2002. с. 24.

17. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: РУССО, 2001. с.344.

18. Назаренко Т. А., Смирнова A.A. Индукция моно- и- суперовуляции: ценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг// Проблемы репродукции.2004. №1. с.36-41.

19. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. М.: МЕДпресс-информ, 2008. с. 272.

20. Никонова С.И. Особенности гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста с аутоиммунным тиреоидитом: дис. . канд. мед. наук. М., 2003. с. 106.

21. Ольховская М.А. Комплексная оценка состояния эндометрия в программе ЭКО: автореф.дис. канд. мед. наук. М:, 2007! с. 27.

22. Перминова С.F. Бесплодие у женщин с патологией житовидной^ железы: принципы диагностики, тактика ведения: дисс.доктора мед: наук. М., 2010. с.280.

23. Перминова С.Г., Тер-Аванесов С.Е. Иммунологическое бесплодие // Бесплодный ; брак. Современные подходы к диагностике и лечению : руководство / под ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко. 2-е изд. испр. и доп. М: : ГЭОТАР Медиа, 2010. с. 784.

24. Самойлов М.В., Бессмертная B.C., Серебренникова K.F. и др. Эндометриальное «окно имплантации» при бесплодии // Архив патологии. 2011. №3. с.13-18.

25. Серова Л.Д., Манишкина Т.В. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиванием и бесплодием неясного генеза. Пособие для врачей. M., 1997. с. 11.

26. Салбиева Н.Б. Особенности кариотипа и фенотипа HLAсупружеских пар с привычным невынашиванием беременности: дисс.кандидата мед. наук., М: 2002. с. 106.

27. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М*.:Триада-X, 2004. с.304.

28. Станкович Е.Б. Роль нарушений функции щитовидной железы при реализации программ ЭКО у пациенток с бесплодием: дисс.кандидата мед.наук. М. 2010. с.141.

29. Терешин AT. Системный подход к диагностике и коррекции нарушений репродуктивной и сексуальной функций при эндокринных формах бесплодия у женщин: дис. . д-ра мед. наук. М., 1997. с. 247.

30. Федорова;Т.А. Клиника, диагностика и лечение "необъяснимого" бесплодия у женщин: автореф. дис. . канд. мед.наук. М., 1986. с. 23.

31. Хаитов P.M., Алеексеев. Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. 2001. №3. с.4-12.

32. Шуршалина А.В; Хронический; эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции:.дисс. . доктора мед:наук., М. 2007. с.290.

33. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / Кулаков В.И:, Леонов Б.В и др. // М.:МИА. 2000. с.782.

34. AbarbanelA.R. Unexplainedinfertility and culdoscopy: observation in fifty consecutive cases // Urol Cutaneous Rev. 1951. V.55(6). p.339-344.

35. Achache H., Revel A. Endometrium receptivity markers, the jorney to successful embryo implantation- // Hum Reprod Update: 2006. V. 12(6): p. 731-746.

36. Agajanova L., Djuresten K. Disturbance in the LIF pathway in the endometrium among women with unexplained infertility // Fert Steril. 2009: V.91(6). p. 2602-10.

37. Arcangelis A.D. Integrins and eccu function, role in vertebrate development // Trends Genet. 2000. 16. p.389-395.

38. Balasch J., Cervera R. Reprections on the management of reproductive failure in the antiphospholipid syndrome the clinican perspective // Lupus. 2002: V. 11(8). p.467-77.

39. Bellver J., Soares S.R., et al. The role of trombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion // Hum Reprod. 2008. V. 23(2). p.278-284.

40. Bischof P., Campane A. Molecular mediators of implantation // Bailli Clin Obstet Gynaecol. 2000. V. 14(5). p. 801-814.

41. Bockos M., Rai R., Regan L. Antiphospholipid antibodies and infertility // Hum Fertil (Camb). 2002. V. 5(1). p.30-4.

42. Boucher A., Kharfi A., Al-Akoum A., Bossu P. Cycle-dependent expression of IL-1 receptor type II in the human endometrium // Biol Reprod. 2001. V. 65.-p.890-898.

43. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction // Exp Biol Med 2000. V. 223(4). p.331-343.

44. Broekmans F.J. van Rooij I.A., Velde Serum E. anti-Mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve // Hum Reprod. 2002. V. 17(12). p. 3065-3071.

45. Bukman A., Heineman M. Ovarian reserve testing and the use of prognostic models in patients with subfertility // Hum Reprod Update. 2001. V. 7(65). p.581-590.

46. Burghardt R.C., Johnson R.C., Jarger L.A. Intergins and extracellular matrix proteins at the maternal-fetal interface // Cell Tissues Organs. 2002. V. 172. p.201-217.

47. Burslem R.W., Osborn J.C. Unexplained infertility // British Med J. 1986. V. 1;292(6520). p.576-7.

48. Calhas-Jorge C., Chaveiro C., Nunes J. Implication of the diagnosis of endometriosis on the success of infertility treatmen // J. Cli Exp Obstet Gynecol. 2004. V.31(l). p.25-30.

49. Carp H.J., Shoenfeld X. Antiphospholipid antibodies and infertility // Clin Rev Allergy Immunol. 2007. V. 32(2). p. 159-61.

50. Carlsen E., Loft A. Trends in the use of intracytoplasmatic sperm injection marked variability between countries // Hum Reprod Update. 2008. V. 14(6). p.593-604.

51. Choudhury S R., Knapp. L.A. Human;, reoroductive failure I: immunological factors // Hum^Reprod Update. 2000. ¥. 7(2); p:l 13-134.

52. Dey S.K., Lim H., Sanoy K. et al. Molecular cells to implantation // Endocrin Rev. 2004. V. 25(3). p.341-373.

53. Dimitriadis E., White C.A., Jonesand R.L. et al. Cytokes, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation // Hum Reprod Update. 2005. V. 11(6). p.613-630.

54. Donaghay M., Lessey B.A. Uterine receptivity: alteration associated with benign gynaecologicalidisease // Semin Reprod Med. 2007. V. 25(6). p.75.

55. Emiliana S., Delbaere A., Devreker F., et al. Embryo-maternal interactive factors regulating the implantation process: implication in assisted reproductive // Reprod Biomed Online. 2005. V. 10(4). p.527-40.

56. Evers J. Femaly subfertility // Lancet. 2002. V. 360. p.151-159.

57. Fanchin R. Serum anti-mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3 // Hum Reprod. 2003. V. 18(2). p.323-327.

58. Ficicioglu C., Kutlu T. Early follicular anti-mullerian hormone an indicator of ovarian reserve // Fertil Steril. 2006. V. 58(3). p.254-262.

59. Galan A., Herrer R., Remohi J. et al. Embryonic regulation of endometrial epithelial apoptosis during human implantation // Hum Reprod. 2000. V. lSuppl 6. p.74-80.

60. Galan A., O Connor J.E., Valbuena D. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion // Biol Reprod.2001. V. 64(4). p.1283.

61. Gargett C.E., Rogers P.A. Human endometrial angiogenesis // Reproduction*2001. V. 121(2): 181-6.72'. Gleicher N., Barad D. Unexplained infertility: does really exist? // Hum Reprod. 2006. 21(8). p.1951-1955.

62. Glasser S.R., Aplin J.D., Giudice L.C. The endometrium // London: Taylor & Francis. 2002. p.675.

63. Gleicher N., el-Roeijy A. The reproductive autoimmune failure syndrome // Am J Obstet Gynaecol. 1988. V. 159(1). p223-7.

64. Hannan N.J., Salamonsen L.A. Role of chemokines in the endometrium and in embryo implantation // Curr Opin Obstet Gynaecol. 2007. V. 19(3). p.266-72.

65. Herve M.A., Meduri G., Petit F.G., Donet J.S., et al. Regulation of the VEGF-receptor FIK-1/KDR by estradiol though VEGF in uterus // J. Endocrinol. 2006. V. 188(1). p.91-9.

66. HFEA. Human Fertilization and Embryology Autority. 2006.

67. Hoozemans D.A., Schats R., Lambalk C.B., Homburg R. Human emryo implantation: current knowledge and clinical implication in assisted reproductive technology // Reprod Biomed Online. 2004. V. 9(6). p.692-715.

68. Huang H.Y. The cytokine network during embryo implantation // Chang gung Med J. 2006. V. 29(1). p.25-36.

69. Kapiteijn K., Koolwij K.P., Helmerhorst F.M. Human embryo-conditioned medium stimulates in vitro endometrial angiogenesis // Fertil Steril. 2006. V. 85 Suppll. p. 1239-9.

70. King A., Hiby S.E., Cardner L. Recognition of trophoblast HLA class I molecules by decidual NK cell receptor // Placenta. 2000. V. 21. p.881-885.

71. King A. Uterine leukocytes and decidualization // Hum Reprod Update. 2000. V. 6. p.28-36.

72. Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation // Hum Reprod. 1997. V. 12. p.10-175.

73. Krussel J.S., Bielfeld P., Polfnd M.L., Simon C. Regulation of emryonic implantation // Eur POdstet Gynaecol Reprpod Boil. 2003. V. 110 Suppl 1. p.2-9.

74. Kuttech H., Rote N.S., Silver. R. Antiphospholipid antibodies and reproduction: the antiphospholipid antibody syndrome // Am J Reprod Immunol. 1999. V. 41. p.133-152.

75. Kutteh W.H., Autoimmune factors in assisted reproduction / Minerva Gynaecol. 2002. V. 54(3). p.217-24.

76. Lapre-Delage G., Taupin J.L., Dubanchet S. Concentration of LIF in uterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation // Hum Reprod. 2002. V. 17. p.213-298.

77. Leach R.E., Randolph J.F., Reame N.E. Intensive hormone monitoring in women with unexplained infertility: evidence for subtle abnormalities suggestive of diminished ovarian reserve // Fertil Steril. 1997. V. 68(3). p.413-20.

78. Lessey B.A. Endometrial receptivity and the window of implantation // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000. V. 14(5). p. 775-778.

79. Lessey B.A. Uterine factors in implantation // The endometrium.-London: Taylor & Francis. 2002. p.208-220.

80. Luborsky J., Lianes B., Roussev R., et al. Ovarian antibodies, FSH and inhebin B: independent markers associated with* unexplained infertility // Hum Reprod. 2000. V. 15(5): p. 1046-51.

81. Maaki S.M., Nick S., Macklon J., Coboi J. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules and immune cells in establishing an implantation environment // J Leukoc Biol. 2009. V. 85(1). p.4-19.

82. Makker A., Singh M.M. Endometrial receptivity: clinical assessment in relation of fertility, infertility, antifertility // Med Res Rev. 2006. V. 26(6). p.699-746.

83. Martin J.M., Vicario J., Luque I.M. HLA class I,II,II antigen sharing. Is not found in couples with unexplained infertility? // J Fertil Menopausal study. 1993. V. 38(5). p.280-8.

84. Matsubayashi H., Hosaka T., Suzuki T., et al. Increased natural killer cell activity is associated with infertility women // Am J Reprod Immunol. 200l.V. 46(5). p.318-28.

85. Matsubayashi H., Shide M., Kondo A., et al. Preconception peripheral natural killer cell activity as a predictor of pregnancy outcome in patients with unexplained infertility // Am J Reprod Immunol. 2005. V. 53. p. 126-131.

86. Mazumdar S., Levin A.S. Antisperm antibodies: aetiology, pathogenesis, diagnosis and treatment//Fertil Steril. 1998. V. 70. p.799-810.

87. Merviel P., Challier J.C., Carbillon L., et al. The role of integrins in human implantation // Fetal Diagn Ther. 2001. V. 16(6). p.364-71.

88. Morsi H.M., Leer M.P., Radespiel-Troger M. Apoptosis, dcl-2 expression and proliferation in benign and malignant endometrial epithelium: an approach using multiparameter flow cytometry // Gynaecol' Oncol. 2000. V. 77(1). p.11-17.

89. Nachtigall M.J., Kliman H.J., Arid A. The effect of leukemia inhibitory factor on trophoblast differentiation: a potential role in human implantation // J clin Endocrinol Metab. 1996. V. 81. p.801-806.

90. Nakagawa K., Horikawa T., Kosima R. Laparoscopy should be strongly considered for women with unexplained infertility // J Obstet Gynaecol Res. 2007. V. 33(5). p.665-670.

91. Nardo'< L.G. Vascular endothelial growth factor expression in the endometrium during the menstrual cycle, implantation widow, and early pregnancy // Curr Opin Obstet Gynaecol. 2005. V. 17(4). p.419-23.

92. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology // Semin Reprod Med. 2000.' V. 18(3). p. 229-235.

93. Ntrivalas E.I., Gilman-Sachs A., Chung-Bang H. Status of peripheral blood natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortions and infertility of unknown aetiology // Hum Reprod. 2001. V. 16(5). p.855-861.

94. Norwittz M.D., Schust D.S., Fisher S.J. Implantation and the survival of early pregnancy // N Engl J Med. 2001. V. 345. p. 1400-1408.

95. Omland A.K., Abynolm T., Fedorcsak P. Pregnancy outcome after IVF and ICSI in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility // Hum Reprod. 2005. V. 20(3). p.722-727.

96. Pandian Z., Drattacharya S., Vale L, et al. In vitro fertilization for unexplained subfertility // Cochrane Database Systen Rev. 2005. V. 18(2). p.cd003357.

97. Poppe K., Velkenier B., Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008. V. 4(7). p.394-405.

98. Print C., Valtora R., Evans A. Soluble factors from human endometrium promote angiogenesis and regulate the endothelial cell transcriptome // HumReprod. 2004. V. 19(10). p.2356-2366.

99. Putowski L., Darmochwal-Kolarz D., Oleszczuk J. The immunological profile of infertility women with after repeated IVF failure (preliminary study) // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004. V. 10:112(2). p. 192-6.

100. Quinn I., Casper F. Pinopodies: a questionable role in endometrial receptivity // Hum Reprod Update. 2008. V. 8. p.-345-357.

101. Radojic L., Marjanovic S., Vucovas L., et al. Anticardiolipin antibodies in women with unexplained infertility // Physiol Res. 2004. V. 53(1). p.91-6.

102. Reddy V.R., Gupta S.M. Expression of integrin receptor on peripheral lymphocytes: correlation with endometrial receptivity // Am J Reprod Immunol. 2001. V. 46(3). p. 188-95.

103. Reddy K.V., Mangale S.S. Integrin receptor: the dynamic modulators of endometrial function// Tissue Cell. 2003. V. 35(4). p.260-73.

104. Rogers P. Endometrial angiogenesis // The Endometrium. London: Taylor & Francis. 2002. p.289.

105. Sallamonsen L.A., Wooley D.E. Matrix metalloproteinases in normal menstruation // Hum Reprod. 1996. V. 11(2). p. 124-133.

106. Sallamonsen L.A., Nie G. Proteinases at the endometrial-trophoblast interface: their role in implantation // Rev Endocrin Metabol Disoders. 2002. V. 3. p.133-143.

107. Sawai K., Aruma A., Kimura T. Leukemia inhibitory factor (LIF) enhances trophoblast differentiation mediated by human chorionic gonadotropin // Biochem Biophys Res Commun. 1995. V. 211. p. 137-143.

108. Shatavi S.Y., Lianes B.5 Luborsky J.L. Association of unexplained infertility with gonadotropin and ovarian antibodies // Am J Reprod Immunol. 2000. V. 56(5-6). p.286-91.

109. Sherwin J.R., Smith S.K., Wilson A., et al. Solutable gpl30 is up-regulated in the implantation window and shows altered secretion in patients with primary unexplained infertility // J Clin Endocrin Metab. 2002. V. 87(8). p.3953-60.

110. Simon C., Martin J.C., Pellicer A. Paracrine regulators of implantation // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 200E V. 14(5). p.815-826.

111. Siristatidis C., Bhattacharya S. Unexplained unfertility: does it realy exist? Does it matter? // Hum Reprod 2007. V. 22(8). p.2084-2087.

112. Straun-Ram E. Shalev E. Human trophoblast function during the implantation process //Reprod Boil Endocrinol. 2005. V. 3 p.56.

113. Sugino N., Kashida S., Karebe-Harada A., et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in the human endometrium, throughout the menstrual cycle and-early pregnancy // Reproduction. 2002. V. 123(2). p.379-87.

114. Tabibzaden S. Current concepts in endometrial receptivity and implantation // The endometrium. London: Taylor & Francis. 2002. p.249-255.

115. Tejera A., Munoz E., Mesequer M. Oocyte and embreo quality in women with unexplained infertility // Abstracts. 2005. V. 84(1). p.23-25.

116. The practice Committee of the American* Society for Reproductive Medicine. Effectiveness and treatment for unexplained infertility // Fertil Steril.- 2006. V. 86 (5Suppl). p. 111-114.

117. The practice committee of the American Society for Reproductive Medicine. Optimal evalution of the infertility female // Fertil Steril. 2006. V. 86 (5suppl). p.264-267.

118. Tei C., Maruyoma T., Kuji N., Mikami H. Reduced expression ofav|33 intergin in the endometrium of unexplained infertility patients with recurrent IVF121

119. ET failures: improvement by danazol treatment // J Assist Reprod Genet. 2003. V. 20(1). p. 13-20.

120. Terava A.N., Gissler M., Hemminki E., et al. Infertility and the use of infertility treatments in Finland: prelavence and socio-demographic determinants 19922004 // Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol. 2008. V. 136. p.61-66.

121. Thiery J.P. Cell adhesion in development: a comlex signaling network // Curr Opin Genet Dev. 2003. V. 13(4). p. 365-71.

122. Tonar J. Age-egg quality, FSH- level egg quality // Fertil Steril. 2003. V. 79(5). p.491.

123. Vaskivuo T.E., Stenbock F. Apoptos and apoptosis related proteins in human endometrium // Moll Cell Endocrinol. 2001. V. 25:165(1-2). p.75-83'.

124. Vatansever H.S., Lacin S., Ozbilgin M. Changed DC1: Bax ratio in endometrium of patients with unexplained infertility // Acta1 Histochem. 2005. V. 107(5). p.345-55.

125. Wang X.P., Lin Q.D. Association of HLA-DQB1 coding region, with unexplained recurrent spontaneous abortion // Chin.- Med. J. 2004. V. 117(4). p.492-497.

126. World Health Organisation. Task Force on the diagnosis and treatment of infertility. Special Programme of research training in human reproduction // Project №78923. 1980. p.13.

127. Wu R.J., Zhou F.Z., Zhonghua F. Expression of MMP-9 and TIMP-1 mRNA in the endometrium during mid-luteal phase in women with unexplained infertility // Chan Ke Za Zhi. 2003. V. 38(6). p.346-349.