Особенности периферической микроциркуляции и температуры выдыхаемого воздуха у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких в сравнении с курящими лицами и влияние базисной терапии на изучаемые параметры тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Бондарь, Валентина Григорьевна

• Бондарь, Валентина Григорьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бондарь, Валентина Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Системные эффекты хронической обструктивной болезни легких

1.2 Сочетание хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы (ХОБЛ+БА)

1.3 Краткие сведения о системе микроциркуляции, ее изменении при хронической обструктивной болезни легких

1.4 Современные аспекты лечения хронической обструктивной болезни легких

ГЛАВА 2 КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика групп исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Компьютерное обеспечение работы

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Микроциркуляторные изменения у пациентов с ХОБЛ и в группах сравнения

3.1.1 Состояние микроциркуляции и сатурации у пациентов с ХОБЛ в сравнении со здоровыми лицами

3.1.2 Состояние микроциркуляции и сатурации у пациентов с ХОБЛ в сравнении с курящими лицами без ХОБЛ

3.1.3 Состояние микроциркуляции и сатурации у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами, страдающими сочетанной патологией ХОБЛ+БА

3.1.4 Состояние микроциркуляции и сатурации у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами, страдающими БА

3.2 Сравнительный анализ температуры выдыхаемого воздуха, давления в легочной артерии и ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ и в группах сравнения

3.3 Уровень СРБ у пациентов с ХОБЛ и в группах сравнения

3.4 Особенности основных клинических проявлений ХОБЛ и качество жизни у пациентов с ХОБЛ и у больных с сочетанием ХОБЛ+БА

ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ

МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ, СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, САТУРАЦИИ, ТВВ,

ФВД, ДАВЛЕНИЯ В ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ

4.1 Влияние базисной терапии на состояние микроциркуляции и сатурации у пациентов с ХОБЛ

4.2 Влияние базисной терапии на температуру выдыхаемого воздуха и давление в легочной артерии у пациентов с ХОБЛ

4.3 Влияние базисной терапии на уровень СРБ у пациентов с ХОБЛ

4.4 Влияние базисной терапии на ФВД и качество жизни у пациентов с ХОБЛ

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности периферической микроциркуляции и температуры выдыхаемого воздуха у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких в сравнении с курящими лицами и влияние базисной терапии на изучаемые параметры»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее значимых проблем для здравоохранения во всем мире [115, 116, 140]. По последним данным отмечается крайне неблагоприятная динамика по эпидемиологии ХОБЛ как в РФ, так и во всем мире [28, 38, 88, 118, 131, 165]. Так, по данным глобального исследования BOLD распространенность ХОБЛ II стадии и выше среди лиц старше 40 лет составила 10,1±4,8% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [88, 114, 115]. В недавно опубликованном поперечном, популяционном эпидемиологическом исследовании, проведенном в 12 регионах России (в рамках программы GARD) распространенность ХОБЛ среди лиц с респираторными симптомами составила 21,8%, а среди лиц общей популяции 15,3%, что более чем в 9,3 раза превосходит данные официальной статистики [46, 60].

Помимо широкого распространения другой важный аспект ХОБЛ -катастрофический темп роста смертности от данного заболевания. По данным ВОЗ, сегодня ХОБЛ занимает 3-ю лидирующую позицию по причине смерти в мире, ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,8 млн. человек [114, 115].

ХОБЛ ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и другими системными эффектами [92, 93, 145]. Так, у больных ХОБЛ с тяжелой и крайне тяжелой формой заболевания риск развития ССЗ в 2 раза выше, чем в общей популяции населения [1, 6, 12, 48, 135, 145, 202]. В то же время у молодых пациентов с ХОБЛ (от 35 до 45 лет) в 7,6 раз выше риск развития сердечно-сосудистой патологии, а риск инфаркта миокарда возрастает в 12 раз [12, 129, 148].

Из факторов, которые способствуют прогрессированию ХОБЛ и возникновению сердечно-сосудистых осложнений, большую роль отводят персистирующему системному воспалению, нарастанию оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции [2, 7, 34, 49, 128, 129, 135, 154, 201, 220]. В

связи с чем, в последнее время все больше внимания уделяется микроциркуляторным изменениям при ХОБЛ. Это связано с тем, что система эндобронхиальной микроциркуляции у больных ХОБЛ имеет основополагающее значение не только в развитии и прогрессировании бронхиальной обструкции, но и в поддержании системного воспаления, являясь источником инфильтрации воспалительными клетками [32, 43, 44, 65, 98, 165].

В настоящее время имеется ряд работ, посвященных исследованию структурных и функциональных нарушений в микроциркуляторном русле (МЦР) легких и бронхов с применением радионуклидной ангиопульмонографии, перфузионной сцинтиграфии с Тс-99м, инвазивной лазерной допплеровской флоуметрии, где было показано, что у больных ХОБЛ уже при легкой степени тяжести выявляют нарушения перфузии [11, 32, 41, 43].

К сожалению, работ, посвященных изучению периферической микроциркуляции (МЦ) и сатурации при ХОБЛ на различных стадиях ее формирования, влияние базисной терапии на микроциркуляторные нарушения недостаточное количество. Если говорить о пациентах с сочетанной патологией ХОБЛ с бронхиальной астмой (БА), то работ, в которых бы изучался периферический микрокровоток у лиц с данной патологией, в доступной нам литературе встречено не было.

Поиск ответа в этом направлении позволит получить важную дополнительную информацию о патологических изменениях в МЦР, что в дальнейшем поможет оптимизировать лечебно-диагностический подход к ведению пациентов с ХОБЛ и предотвратить развитие системных осложнений.

Степень разработанности темы исследования Имеющиеся немногочисленные публикации, касающиеся изменений основных показателей периферической МЦ при ХОБЛ, доказывают, что уже на ранних стадиях формирования ХОБЛ возникают неблагоприятные изменения в МЦР [14, 26, 99, 101, 102, 125]. В большинстве представленных работ, авторов интересовали нарушения микрокровотока в момент обострения основного заболевания, при этом пациенты уже в течение длительного времени получали

базисную бронхолитическую и противовоспалительную терапию [32, 37, 43, 99, 100, 101, 102]. В некоторых из них использовались либо инвазивные, либо трудоемкие методы оценки МЦ без возможности одновременной оценки сатурации тканей [11, 32, 41, 43]. В тоже время, остается недостаточно изученным вопрос о микроциркуляторных нарушениях и изменении сатурации у пациентов с различными стадиями ХОБЛ, не получающих терапию, которым диагноз был установлен впервые. Также недостаточно данных о влиянии базисной терапии на состояние периферической МЦ и сатурации у пациентов с ХОБЛ.

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости изучения в сравнительном аспекте микроциркуляторных изменений у пациентов с ХОБЛ, сочетанной патологией ХОБЛ+БА, а также у курящих лиц без ХОБЛ.

Цель исследования

Комплексная оценка состояния периферической микроциркуляции, сатурации, температуры выдыхаемого воздуха (ТВВ) и качества жизни больных с ХОБЛ в сравнении с пациентами с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА), изолированным течением БА, с курящими лицами без ХОБЛ и здоровыми людьми, а также влияние базисной терапии ХОБЛ на изучаемые показатели.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку показателей периферической микроциркуляции и сатурации у больных с ХОБЛ, сочетанием ХОБЛ+БА, изолированным течением БА, у курящих лиц без ХОБЛ и группой здоровых лиц.

2. Сравнить ТВВ у больных с ХОБЛ, сочетанием ХОБЛ+БА, изолированным течением БА, у курящих лиц без ХОБЛ и группой здоровых лиц.

3. Проанализировать взаимосвязь между параметрами периферической микроциркуляции, сатурации, ТВВ, СРБ, ОФВ1 у больных с

ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ+БА, изолированным течением БА, у курящих лиц без ХОБЛ и группой здоровых лиц.

4. Оценить качество жизни у пациентов с ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ+БА.

5. Определить влияние 4-х и 12- недельной базисной терапии на параметры периферической микроциркуляции, сатурации, СРБ, ТВВ, среднего давления в легочной артерии и качества жизни у пациентов с ХОБЛ.

Научная новизна

1. Впервые с использованием метода лазерной допплеровской флоуметрии и оптической тканевой оксиметрии получены новые данные об особенностях периферического кровотока и сатурации у пациентов с ХОБЛ, сочетанием ХОБЛ+БА, изолированным течением БА и у курящих лиц без ХОБЛ.

2. Впервые показано, что у курящих лиц без ХОБЛ отмечаются системные изменения в МЦР, которые по мере увеличения интенсивности курения сопоставимы с изменениям у пациентов с ХОБЛ.

3. Впервые проведена сравнительная оценка параметров периферической микроциркуляции, сатурации, ТВВ, СРБ, давления в легочной артерии у больных с ХОБЛ, сочетанием ХОБЛ+БА, изолированным течением БА, у курящих лиц без ХОБЛ.

4. Впервые установлена взаимосвязь между периферическим микрокровотоком, средним давлением в легочной артерии, ТВВ и ОФВ1 при ХОБЛ, сочетанием ХОБЛ+БА, изолированным течением БА и курящих лиц без ХОБЛ.

5. Впервые получены новые данные о положительном влиянии базисной терапии на состояние периферической микроциркуляции, сатурации, давление в легочной артерии и ТВВ у пациентов с ХОБЛ.

Научно-практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования дополняют и расширяют представления о нарушениях системной микроциркуляции, которые возникают

уже у курящих лиц без ХОБЛ и прогрессируют по мере нарастания тяжести бронхообструкции при ХОБЛ, сочетании ХОБЛ+БА и БА, а также о роли различных механизмов регуляции в формировании микроциркуляторных нарушений у данной категории лиц. Полученные данные позволяют оценить вклад микроциркуляторных расстройств в поддержании системных эффектов и прогрессировании обструктивных нарушений у пациентов с ХОБЛ, БА и их сочетанием. Полученные данные о состоянии микроциркуляции, сатурации и ТВВ дают дополнительную возможность оценить выраженность патологического процесса у данной категории пациентов и могут быть применены как дополнительные критерии, наряду с уже имеющимися, для оценки эффективности проводимой базисной терапии. Кроме того, их можно использовать и с позиций повышения мотивации и приверженности пациентов к лечению.

Методология и методы исследования

Методологической основой настоящего диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения микроциркуляции при ХОБЛ.

В процессе работы выполнялись клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Объектом исследования явились больные с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ+БА среднетяжелой и тяжелой степени, изолированным течением БА, курящие лица без ХОБЛ и здоровые лица.

Положения, выносимые на защиту

1. У курящих лиц без ХОБЛ изменения в микроциркуляторном русле зависят от интенсивности курения: при низкой интенсивности преобладает спастический тип микроциркуляции, при высокой - застойный тип микроциркуляции. У пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени, а также при сочетании ХОБЛ+БА имеет место застойный тип микроциркуляторных расстройств в сочетании с шунтирующим кровотоком. В отличие от них у

больных с БА отмечаются умеренные нарушения микроциркуляции по спастическому типу.

2. У курящих лиц и пациентов с ХОБЛ установлено снижение ТТВ и сатурации тканей по сравнению со здоровыми людьми, при этом наиболее значительные отклонения выявляются при сочетании ХОБЛ+БА, в отличие от этих двух групп у больных с БА наблюдается возрастание ТВВ на фоне нормального удельного потребления кислорода и перфузионной сатурации тканей.

3. У пациентов с ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ+БА снижение основных скоростных показателей функции внешнего дыхания происходит параллельно со снижением ТВВ, перфузии и сатурации тканей с одновременным нарастанием шунтирующего кровотока в МЦР и ростом среднего давления в легочной артерии, что указывает на системный характер микроциркуляторных расстройств у данной категории больных.

4. У пациентов с ХОБЛ базисная терапия наряду с повышением скоростных показателей, способствует улучшению параметров микроциркуляции, возрастанию сатурации тканей и снижению давления в легочной артерии, что сопровождается повышением качества жизни с наибольшим эффектом через 3 месяца.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений в основной и в группах сравнения, позволяющих проводить статистическую обработку и формулировать выводы.

Статистическую обработку исследования проводили с применением пакета прикладных программ STATISTICA 6.0

Апробация работы

Результаты исследования и основные положения диссертации доложены: на VI съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (г.Благовещенск, 2014), Европейском Респираторном Конгрессе (г. Амстердам, 2015), на ежегодной научно-практической конференции для врачей

«Геллеровские чтения» на базе Дорожной клинической больницы (г.Хабаровск, 2015), на ХУШ краевом открытом конкурсе-конференции молодых ученых (г.Хабаровск, 2016). Получена почетная грамота от министерства образования и науки Хабаровского края за высокий уровень представленных научных проектов в области медицинских и биологических наук (г.Хабаровск, 2016).

Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и факультетской терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВО ДВГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 120 от 12 октября 2016).

Публикации по теме По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, изданных в отечественной (7) и зарубежной печати (1), в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты проведенного исследования и примененные методики внедрены в работу терапевтического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст.Хабаровск-1 ОАО «РЖД» для уточнения особенностей микроциркуляторных нарушений у пациентов с ХОБЛ, сочетанной патологией ХОБЛ+БА, изолированным течением БА и оценки эффективности лечения. Новые данные о состоянии микроциркуляции у курящих лиц и пациентов с ХОБЛ изложены в материалах лекционного курса и представлены на практических занятиях для студентов 6 курса лечебного факультета, врачей-интернов и клинических ординаторов, слушателей кафедры терапии и факультета повышения квалификации и первичной подготовки специалистов ФГБОУ ВО ДВМГУ Минздрава РФ.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических

рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 128 страницах, содержит 17 таблиц, 15 рисунков. Список литературы включает 220 источников (126 - отечественных и 94 - зарубежных авторов).

Личный вклад автора в разработку темы был на всех этапах исследования и включал в себя проведение ЛДФ-метрии, измерение ТВВ с анализом полученных данных и привлечением литературы по разрабатываемой теме. Набор клинического материала, ведение пациентов с ХОБЛ, получение основных результатов, представленных в диссертации, осуществлялись автором лично, включая статистическую обработку полученных материалов и написание всех разделов диссертационной работы.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Системные эффекты хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких занимает одно из ведущих мест среди причин смертности и инвалидизации взрослого населения развитых и развивающихся стран мира, представляя значимую медицинскую и социальную проблему [39, 74, 163, 164, 165].

Эпидемиологические исследования о распространенности ХОБЛ не отражают истинного положения в связи с тем, что представляемые статистические показатели основаны преимущественно на учете клинически выраженных стадий ХОБЛ, когда пациенты уже имеют достаточные основания для обращения к врачу [27, 28, 39, 40, 59, 77, 88, 106, 118]. Но, даже опираясь на имеющиеся данные статистики можно заключить, что заболеваемость ХОБЛ неуклонно растет. Так, за период с 1990 по 2010 г. распространенность данной патологии среди населения в возрасте 30 лет и старше увеличилась с 10,7% до 11,7% (или с 227,3 млн. до 297 млн.человек) [85, 115, 116]. В настоящее время в структуре заболеваемости органов дыхания по России ХОБЛ занимает второе место, уступая первое пневмонии [46]. Что же касается нашего региона, то по данным скринингового исследования проведенного И.В. Хелимской среди жителей г.Хабаровска и работающих железнодорожников распространенность ХОБЛ составила 7,3% и 15,4% соответственно, что также превосходит данные официальной статистики в 10 раз [106].

Помимо поздней диагностики и широкого распространения, ХОБЛ считается единственной болезнью в мире, смертность от которой продолжает увеличиваться. Так по прогнозам ВОЗ, к 2030 г. ХОБЛ переместится на 3-е место среди всех причин смерти, что чревато значительными социально-экономическими потерями [80, 144, 177, 183].

По мнению ведущих экспертов Американского и Европейского торакальных обществ, ХОБЛ - это предотвратимое и курабельное заболевание,

12

характеризующееся не полностью обратимой бронхиальной обструкцией [165]. Ограничение воздушного потока обычно неуклонно прогрессирует и связано это со специфическим воспалительным ответом дыхательных путей на контакт с вредными частицами и газами [7, 9, 44, 86, 122, 130]. Обратимость воспалительного процесса возможна только на раннем этапе формирования ХОБЛ, однако со временем воспаление дыхательных путей становится хроническим, персистирующим даже после прекращения курения [7, 34, 141, 136, 165, 167].

В настоящее время относительно нова и очень актуальна концепция системного воспаления при ХОБЛ и на протяжении последних нескольких лет наблюдается растущий интерес к данной проблеме. Суть ее заключается в том, что медиаторы воспаления и провоспалительные цитокины, которые образуются в результате абнормального по своей природе воспалительного процесса в легких, достигают системной циркуляции, приводя к системным эффектам, которые в дальнейшем во многом будут определять тяжесть течения и прогноз ХОБЛ [5, 7, 45, 98, 107, 114, 135, 137, 146, 150, 154, 201].

Так, метаанализ исследований последних лет, проведенный W.Q. Оап е1 а1., включавший 14 исследований, посвященных изучению таких маркеров системного воспаления, как СРБ, фибриноген, лейкоциты, ФНО-альфа, ИЛ-6, продемонстрировал достоверное превышение данных показателей при стабильном течении ХОБЛ. Причем выраженность воспалительного ответа у больных ХОБЛ прогрессивно увеличивалась по мере снижения ОФВ1 [108, 122, 165, 208]. О.Э. Бт е1 а1. также сделали заключение, что лица с тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1<50%) в 2,18 раз чаще имели повышенные уровни CРБ по сравнению с лицами без бронхобструкции [202, 203].

В исследовании Л.И. Волковой и совт., где также изучался уровень С-реактивного белка у пациентов с ХОБЛ, было показано, что средние значения СРБ были значимо выше у больных IV степенью в сравнении с I, II и III степенью тяжести заболевания [22].

В свою очередь В.С. Куваев и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с ХОБЛ уже на I стадии заболевания отмечается увеличение концентрации С-реактивного белка и фактора Виллебранда. Кроме того, в данном исследовании было показано, что наряду с повышением маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункцией возрастал уровень общего холестерина и ЛПНП [122].

В ряде опубликованных исследований было выявлено, что высокие уровни маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ могут быть связаны с более быстрым прогрессированием заболевания, более частыми госпитализациями в стационар и более высокой летальностью [7, 83, 92, 93 170, 176, 184, 186, 194, 195].

К примеру, в исследовании G.C. Donaldson et al. было показано более быстрое падение ОФВ1 у больных с исходно высокой концентрацией фибриногена [151]. В дальнейшем исследование ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) также подтвердило данные о том, что уровень фибриногена имел обратную корреляционную связь с ОФВ1 [149, 169].

В другом исследовании M. Dahl, где изучалось влияние системного воспаления на прогноз больных ХОБЛ, было показано, что пациенты с уровнем СРБ более 3 мг/л имели большее число госпитализаций и смертей по сравнению с больными с СРБ менее 3 мг/л. Так, абсолютный риск госпитализации и смерти у больных с ХОБЛ, имеющих СРБ более 3 мг/л в течение 10 лет были равны 54% и 57% соответственно [170, 184].

Между дыхательной и сердечно-сосудистой системами имеется тесная патофизиологическая связь и заключается она в том, что нарушение функции одной, неизбежно ведет к функциональным отклонениям в другой. И в подтверждение этому, большие эпидемиологические исследования продемонстрировали, что наиболее частой причиной летальности больных с ХОБЛ является сердечно-сосудистые события [21, 92, 93, 98, 104, 107, 126, 202, 203, 205]. Доказано, что на каждые 10% снижения объема форсированного

выдоха за 1-ю секунду риск сердечно-сосудистой смертности пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ возрастает на 28%, риск нефатальных коронарных событий — на 20%. [1, 6, 7, 153, 164, 208].

Исследования P.J. Barnes et al., S.S. Salvi, L. Fuso et al. показали, что пациенты с ХОБЛ в сравнении с лицами, не страдающими хронической бронхообструктивной патологией, имеют более высокий риск умереть от инфаркта миокарда и различных нарушений ритма, нежели от дыхательной недостаточности [134, 135, 197]. Так, по данным исследования датских ученых у больных с ХОБЛ, в анамнезе которых не было указаний на перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий возникала в 2 раза чаще при значении ОФВ1<60% [114, 191]. Авторы другого масштабного исследования пришли к выводу, что ведущей причиной внезапной смерти у больных ХОБЛ в период обострения является различная степень дисфункции миокарда [186].

В проведенном исследовании D.J. Hole at al. (2007) обнаружили статистически значимую связь между снижением ОФВ1 и повышенным риском развития ИБС, которая в дальнейшем была подтверждена в исследованиях National Health and Nutrition Examination Survey (2007-2010) и Lung Health Study (2007-2010) [165].

Возникновение сердечно-сосудистых проявлений при ХОБЛ на сегодняшний день связывают с формированием дисфункции эндотелия сосудов под влиянием факторов системного воспаления и оксидативного стресса. Доказано, что хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза [157, 193, 194].

К примеру, исследование Framingham Study показало, что уровни СРБ менее 1 мг/л, 1-3 мг/л и более 3 мг/л соответствовали низкому, умеренному и высокому риску сердечно-сосудистых событий [165]. S.F.P. Man et al. продемонстрировали ассоциацию уровня СРБ сыворотки крови с летальностью от всех причин, сердечно-сосудистой летальностью и летальностью от рака легкого [141].

Другим не менее важным фактором прогноза у больных ХОБЛ служит легочная гипертензия (ЛГ) [51, 52, 190, 200, 206, 216, 218]. Уровень среднего давления в ЛА (Рра) в условиях покоя более 20 мм рт. ст. при хронических легочных заболеваниях на сегодняшний день, по мнению многих авторов, уже является критерием наличия ЛГ [1, 116, 165]. Точная распространенность ЛГ у больных ХОБЛ неизвестна, но в одной из работ с использованием прямых методов оценки давления в легочной артерии, где исследовали группу пациентов с ХОБЛ тяжелого течения, было показано, что Рра более 20 мм рт. ст. в покое выявлялось у 35% лиц [165].

Как оказалось, наличие ЛГ может быть связано с более частыми госпитализациями в стационар. К примеру, в исследовании R. Kessler et al. с участием 64 больных ХОБЛ, повышение Рра в покое более 18 мм рт. ст. явилось наиболее сильным независимым фактором риска госпитализации [185]. Также некоторыми авторами показано, что летальность при ХОБЛ тесно связана со степенью ЛГ. Так по совокупным данным, полученным на основании нескольких долгосрочных исследований: при уровне Рра 20-30 мм рт. ст. 4-5-летняя выживаемость пациентов составляет 70-90%, при значениях Рра 30-50 мм рт. ст. - 30%, а при тяжелой ЛГ (Рра>50 мм рт. ст.) 5-летняя выживаемость практически равна 0 [158, 165, 188, 190, 216].

Во многих работах продемонстрирована взаимосвязь между маркерами системного воспаления и ЛГ у больных ХОБЛ [4, 6, 166, 168, 182, 190, 194]. Так, в исследовании P. Joppa et al. было показано, что уровни СРБ и ФНО -альфа были существенно выше у больных с ЛГ [206]. В.В. Гайнитдинов совместно с С.Н. Авдеев и соавт., также показали увеличение уровня сывороточного СРБ и фибриногена у пациентов как с крайне тяжелой степень ХОБЛ, так и со средней степенью заболевания. При этом наибольший уровень сывороточного СРБ и фибриногена отмечался у больных ХОБЛ с ЛГ [108].

Все приведенные исследования достаточно убедительно свидетельствуют о важной роли сердечно-сосудистой патологии в течении ХОБЛ.

Наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями другими проявлениями системности ХОБЛ, оказывающие немаловажное влияние на тяжесть и течение ХОБЛ, являются метаболический синдром, сахарный диабет, снижение питательного статуса (кахексия), остеопороз, анемия. Ключевым моментом в патогенезе вышеперечисленных коморбидных состояний также служит концепция хронического персистирующего системного воспаления.

Сегодня известно, что ХОБЛ является независимым предиктором развития метаболического синдрома, снижения толерантности к углеводам и сахарного диабета 2 типа. По разным данным распространенность метаболического синдрома среди больных с ХОБЛ составляет от 21 до 53% [7, 50, 54, 84, 120, 114, 147]. В своем исследовании J.S. Rana et al. продемонстрировали, что у больных ХОБЛ относительный риск развития сахарного диабета 2 повышен в 1,8 раз [143].

Доказано, что сочетание метаболического синдрома, СД 2 и ХОБЛ обуславливает более тяжелое течение ХОБЛ, увеличивая летальность от сердечно-сосудистых событий приблизительно в 2 раза [147, 165, 175]. Частую ассоциацию ХОБЛ, метаболического синдрома и сахарного диабета можно объяснить с позиции системного воспаления. В свое время M. Dahl et al. (2007) и ряд других авторов показали прямую зависимость между уровнем инсулинорезистентности и концентрациями ФНО - альфа, СРБ, интерлейкина-6 в плазме крови у пациентов с ХОБЛ [184].

На сегодняшний день рядом авторов продемонстрировано, что не только метаболический синдром, но и наоборот снижение питательного статуса (кахексия) является частым спутником ХОБЛ [96, 180, 181, 199]. Так «необъяснимое» снижение массы тела встречается у 10-15% больных легкого и среднетяжелого течения ХОБЛ, в то время как у больных с крайне тяжелой стадией этот процент увеличивается до 50% [84, 156, 165]. Установлено, что развитие кахексии связано с повышением базального метаболического уровня. В повышении «сжигания топлива» обсуждается роль системного воспаления. H. Hauner и соавт. в своем исследовании продемонстрировали, что повышение

уровня циркулирующего ФНО - альфа может стимулировать липолиз и приводить к истощению жировой ткани [157]. Исследованиями M. Di Francia и соавт. было показано, что уровень сывороточной концентрации ФНО - альфа был значительно повышен у больных ХОБЛ, имеющих снижение веса [151]. По данным ряда авторов низкий индекс массы тела у больных с ХОБЛ, ассоциирован с повышенной смертностью [192, 205].

Хорошо известно о высокой распространенности остеопороза у больных ХОБЛ [33]. Так, к примеру, в исследовании N.R. Jorgensen et al., включавшем больных с тяжелой степенью ХОБЛ, остеопению и остеопороз выявили у 68% обследованных пациентов [210]. Первоначально этот факт связывали с применением как топических, так и системных глюкокортикостероидов. Однако R.A. Pauwels, C.G. Lofdahl et al. выявили, что остеопороз и патологические переломы регистрировались у пациентов с ХОБЛ, никогда не получавших терапию системными или ингаляционными ГКС [133, 173]. Далее эти данные были подтверждены в исследования TORCH, в котором около 66% больных, включенных в исследование, страдали остеопорозом или остеопенией до включения в исследование [165]. В свою очередь, C.E. McEvoy et al. обнаруживали переломы тел позвонков у пожилых больных ХОБЛ, никогда не принимавших никакие формы стероидов в 50% случаев [179]. Интересным является и то факт, что по мере нарастания тяжести бронхиальной обструкции, увеличивается частота развития остеопении и остепороза у больных ХОБЛ [187, 210].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бондарь, Валентина Григорьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Вторичная легочная гипертензия [Текст] / С. Н. Авдеев ; под ред. Ю. Н. Беленковой, З. Г. Огановой // Кардиология: Национальное руководство. Краткое издание. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - С. 761-766.

2. Авдеев, Н. С. Клиническое значение С-реактивного белка при ХОБЛ [Электронный ресурс] / Н. С. Авдеев // Медицинский вестник. - 2009. -№ 18 (487). Режим - доступа: http://www.medvestnik.ru/content/news/klinicheskoe _znachenie_sreaktivnogo_belka_pri_hobl. html.

3. Авдеев, С. Н. Можно ли улучшить прогноз у больных хронической обструктивной болезнью легких? [Текст] / С. Н. Авдеев // Пульмонология. -2015. - № 4. - С. 469-476.

4. Авдеев, С. Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2009. - № 1 - С. 90-93.

5. Авдеев, С. Н. С-реактивный белок - новый или старый маркер бронхолегочных инфекций [Текст] / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Атмосфера. Практическая пульмонология. - 2008. - № 4. - С. 26-32.

6. Авдеев, С. Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации [Текст] / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 5-13.

7. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание [Текст] / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - № 2. - С. 104-116.

8. Авдеев, С. Н. Эффективность и безопасность препарата Спирива Респимат при ХОБЛ и бронхиальной астме [Текст] / С. Н. Авдеев // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 18. - С. 16-26.

9. Аверьянов, А. В. Эмфизема легких у больных ХОБЛ: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения [Текст] : автореф. дис. ... докт. мед. наук / А. В. Аверьянов. - М., 2008. - 24 с.

10. Азизов, Г. А. Особенности микроциркуляции у больных с хронической ишемией нижних конечностей [Текст] / Г. А. Азизов, В. И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - Т. 4, № 1(13). -С. 12-13.

11. Амосов, В. И. Микроциркуляторные дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / В. И. Амосов, В. П. Золотницкая, О. В. Лукина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - № 4 - С. 41-45.

12. Арутюнов, Г. П. Сердечно-сосудистые заболевания и хроническая обструктивная болезнь легких - криминальные партнеры [Текст] / Г. П. Арутюнов // Consilium-Medicum (экстравыпуск). - 2011. - С. 16-19.

13. Багишева, Н. В. Некоторые аспекты современной терапии хронической обструктивной болезни легких : материалы III Национального конгресса терапевтов / Н. В. Багишева, Н. В. Овсянников, Л. В. Сердюк. -Москва, 2008. - С. 18-19.

14. Багреева, С. М. Особенности клинического течения и структурно-функциональной перестройки микроциркуляторного русла у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / С. М. Багреева, А. А. Гарганеева // Медицина в Кузбассе. - 2010. - № 4. - С. 25-29.

15. Белан, Н. В Микроциркуляция и влияние на нее нитропрепаратов при ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук 14.00.15 / Белан Наталья Владимировна ; ГОУВПО «Дальневосточный гос. мед. ун-т». -Хабаровск, 2009. - 105 с.: ил.

16. Белевский, А. С. Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (по материалам совместного документа рабочих групп экспертов GINA и GOLD) [Текст] / А. С. Белевский // Атмосфера. Практическая пульмонология. - 2014. - № 2. - С. 12-19.

17. Богоявленская, О. В. Исследование состояния системы микроциркуляции при артериальной гипертензии [Текст] / О. В. Богоявленская, В. Н. Ослопов // Практическая медицина. -2010. - № 5(44). - С. 116-118.

18. Будневский, А. В. Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких [Текст] / А. В. Будневский, Г. Г. Прозорова, В. Т. Бурлачук // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - № 4. - С. 34-38.

19. Васюткова, Л. А. Состояние микроциркуляции у больных сахарным диабетом (по данным конъюнктивальной биомикроскопии) [Текст] / Л.А. Васюкова // Проблемы эндокринологии. - 1978. - № 5. - С. 6-13.

20. Влияние курения табака на микроциркуляцию сосудов бульбарной конъюнктивы у молодых больных ишемической болезнью сердца [Текст] / Б. З. Сиротин, К. В. Жмеренецкий [и др.] // Терапевтический архив. - 1982. - № 3.

- С. 70-73.

21. Возможности диагностики кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ методом неинвазивной артериографии с применением функциональных проб : сб. трудов XVIII Национального Конгресса по болезням органов дыхания [Текст] / Т. А. Бродская, В. А. Невзорова, Б. И. Гельцер, О. И. Шекунова // - 2008. - 123 с.

22. Волкова, Л. И. С-реактивный белок как показатель системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Л. И. Волкова, А. В. Тимофеева // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2014.

- № 1. - С. 68-69.

23. Волкова, Л. И. Структурные и воспалительные изменения слизистой оболочки бронхов при бронхиальной астме : монография [Текст] / Л. И. Волкова, А. А. Михайлова. - Томск, 2008. - 90 с.

24. Гавриленко, А. В. Микроциркуляция у больных с хронической ишемией нижних конечностей [Текст] / А. В. Гавриленко, О. А. Омаржанов, А. В. Абрамян // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - Т. 9, № 2. - С. 130.

25. Гельжинис, Р. А. Изменения микроциркуляции в сосудах глаза у лиц с некоторыми факторами риска ишемической болезни сердца [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Р. А. Гельжинис. - Каунас, 1975. -22 с.

26. Гельцер, Б. И. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Б. И. Гельцер, Т. А. Бродская, В. А. Невзорова // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 45-50.

27. Гнатюк, О. П. Организационные проблемы оказания качественной медицинской помощи больным хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких [Электронный ресурс] / О. П. Гнатюк, Н. А. Капитоненко // Вестник общественного здоровья и здравоохранения Дальнего Востока России. - 2011. - № 1. - Режим доступа: http://www.fesmu.ru/voz/20101/2010110.aspx/. - 10.04.2011.

28. Гнатюк, О. П. Эпидемиология, диагностика и профилактика хронического бронхита и ХОБЛ: медико-социальные и организационно-методические аспекты : дис. ... д-ра мед. наук : 14.02.06 [Текст] / Гнатюк Олег Петрович ; ГОУВПО «Дальневосточный гос. мед. ун-т». - Хабаровск, 2012. -404 с.: ил.

29. Гогин, Е. Е. Микроциркуляция при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии [Текст] / Е. Е. Гогин // Терапевтический архив. -2006. - № 4. - С. 5-9.

30. Давидович, И. М. Влияние курения табака на микроциркуляцию в сосудах бульбарной конъюнктивы у практически здоровых людей молодого возраста [Текст] / И. М. Давидович, С. Л. Жарский // Кардиология. - 1982. - № 8. - С. 115-116.

31. Дактаравичене, Э. Ю. Изменения кровеносных сосудов конъюнктивы глазного яблока при атеросклерозе и гипертонической болезни [Текст] : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.05 / Э. Ю. Дактаравичене. -Каунас, 1967. - 31 с.

32. Даниленко, С. А. Микроциркуляторные нарушения в слизистой оболочке бронхов при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / С. А. Даниленко, Ю. С. Ландышев // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010. - № 1. - С. 39-41.

33. Дворецкий, Л. И. Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление? [Текст] / Л.И. Дворецкий, Е.М. Чистякова // Consilium Medicum. - 2007. - № 12. - С. 42-48.

34. Дисфункция эндотелия и болезни органов дыхания [Текст] / Т. А. Бродская В. А. Невзорова, Б. И. Гельцер [и др.] // Терапевтический Архив. -2007. - Т. 79, № 3. - С. 76-84.

35. Жила, О. В. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе хронической обструктивной болезни легких на фоне курения и отказа от него [Текст] / О. В. Жила, Н. Л Шапорова, М. А. Меншутина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. - № 11. - С. 15-21.

36. Жмеренецкий, К. В. Микроциркуляция и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов при артериальной гипертензии / К. В. Жмеренецкий, Б. З. Сиротин // Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2002. -Т. 1. - С. 27-34.

37. Жулина, Н. И. Динамика показателей микроциркуляции при восстановительном лечении больных старшей возрастной группы с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Н. И. Жулина, О. В. Смирнова // Клиническая геронтология. - 2006. - Т. 12, № 9. - С. 25-26.

38. Заболеваемость населения старше трудоспособного возраста (с 55 лет у женщин и с 60 лет у мужчин) по России в 2014 году [Текст] / Статистические материалы [Электронный ресурс]. - М., 2014. - Ч. VII. - Режим доступа: http://www.gks.ru.

39. Заболевания органов дыхания населения промышленного мегаполиса [Текст] // Сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции. - Екатеринбург, 2012. - С. 30-36.

40. Заболеваемость хроническим бронхитом и ХОБЛ и смертность от ХОБЛ среди городского мужского населения Приамурья [Текст] / В. А. Добрых, В. П. Колосов, О. С. Пашковская [и др.]. - Хабаровск : Издат-во ДВГМУ, 2008. - № 2. - С. 6-8.

41. Завадовский, К. В. Возможности радионуклидной диагностики при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / К. В. Завадовский Ю. Б. Лишманов, Н. Г. Кривоногов // Вестник НГУ. Серия. Биология. Клиническая медицина. - 2013. - Т. 11, № 4. - С. 108-113.

42. Зимин, Ю. В. Некоторые показатели микроциркуляции у больных острым инфарктом миокарда [Текст] / Ю. В. Зимин // Кардиология. - 1971. - Т. 11. - № 2. - С. 17-25.

43. Золотницкая, В. П. Значение лучевой диагностики в исследовании легочной перфузии у больных ХОБЛ [Текст] / В. П. Золотницкая, О. В. Лукина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - № 3. - С. 35-39.

44. Изаксон, Э. О. Патолого-анатомические изменения легочных сосудов при эмфизематозных процессах в легких [Текст] / Э. О. Изаксон // Пульмонология. - 2005. - № 4. - С. 41-52.

45. Изменения системных воспалительных и гемостатических реакций у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких с сопутствующими хронической сердечной недостаточностью и ожирением [Текст] / А. Г. Чучалин, И. Я. Цеймах, А. П. Момот [и др.] // Пульмонология. -2014. - № 6. - С. 25-32.

46. Итоги проекта GARD: число пациентов, страдающих ХОБЛ и бронхиальной астмой, в России может в разы превышать официальную статистику [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.vidal. ru/novosti/4650.

47. Казначеев, В. П. Клиническая патология транскапиллярного обмена [Текст] / В. П. Казначеев, А. А. Дзизинский. - М. : Медицина, 1975. - 238 с.

48. Кароли, Н. А. Смертность при хронической обструктивной болезни легких. Роль коморбидности [Текст] / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клиническая медицина. - 2006. - № 7. - С. 397-412.

49. Кароли, Н. А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных ХОБЛ [Текст] / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клиническая медицина. - 2005. - № 9. - С. 10-16.

50. Карпов, Р. С. Вазодилатационный резерв коронарного кровотока у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 [Текст] / Р. С. Карпов, О. А. Кошельская, М. В. Солдатенко // Клиническая медицина. - 2004. - № 6. - С. 17-22.

51. Киняйкин, М. Ф. Соотношение уровня С-реактивного белка, легочной гипертензии и гипертрофии правого желудочка у больных хронической обструктивной болезнью легких : материалы V Национального конгресса терапевтов / М. Ф. Киняйкин, Г. И. Суханова, И. В. Наумова. - М., 2010. - С. 123.

52. Киняйкин, М. Ф. Соотношение маркеров воспаления, гипоксемии и легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких : материалы IV Национального конгресса терапевтов [Текст] / М. Ф. Киняйкин, Г. И. Суханова, Н. Н. Беседнова. - М., 2009. - С. 115-116.

53. Кириченко, А. А. Микроциркуляция при артериальной гипертензии и на фоне нормализации артериального давления с помощью антигипертензивной терапии [Текст] / А. А. Кириченко, И. М. Аверьянова // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 3(95). - С. 38-41.

54. Кобылянский, В. И. К диагностике нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / В. И. Кобылянский, Г. Ю. Бабаджанова // Российский медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 26-29.

55. Козлов, В. И. Гистофизиология системы микроциркуляции [Текст] / В. И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 79-85.

56. Козлова, Л. К. Микроциркуляторные нарушения при системной красной волчанке [Текст] / Л. К. Козлова, В. В. Багирова // Терапевтический архив. - 2003. - Т. 75, № 5. - С. 41-46.

57. Козлов, В. И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения [Текст] / В. И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 84-101.

58. Козлов, В. И. Расстройства тканевого кровотока, их патогенез и классификация [Текст] / О. А. Гурова, Ф. Б. Литвин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - № 1. - С. 75-76.

59. Колосов, В. П. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / В. П. Колосов, А. Ю. Трофимова, С. В. Нарышкина. - Благовещенск, 2011. - 132 с.

60. Колосов, В. П. Скрининговая оценка хронических респираторных заболеваний: итоги реализации I этапа проекта ВОЗ GARD на территории Амурской области [Текст] / В. П. Колосов, Л. Г. Манаков, Ю. М. Перельман // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2012. - Вып. 46. - С. 8-18.

61. Корнеева, Н. В. Оценка состояния микроциркуляторного русла и микроциркуляции у практически здоровых людей молодого возраста, прекративших курение табака [Текст] / Н. В. Корнеева // Дальневосточный медицинский журнал. - 2016. - № 3. - С. 88-91.

62. Крупаткин, А. И. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем. Руководство для врачей [Текст] / А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров. - М., 2013. - 496 с.

63. Куприянов, В. В. История учения о микроциркуляции [Текст] / В. В. Куприянов // Материалы II междунар. конф. «Микроциркуляция и Гемореология». - Ярославль-Москва, 1999. - С. 3-4.

64. Куприянов, В. В. Микроциркуляторное русло [Текст] / В. В. Куприянов, Я. Л. Караганов, В. И. Козлов. - М. : Медицина, 1975. - 216 с.

65. Ландышев, Ю. С. Исследование эндобронхиальной микрогемоциркуляции в клинике внутренних болезней [Текст] / Ю. С.

Ландышев // ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России, С.-Петербургский ГМУ им. академика И.П. Павлова ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница». - 2015. - № 1(9). - С. 17-25.

66. Ландышев, Ю. С. Способ диагностики микроциркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов у больных бронхиальной астмой. Патент России № 2281684 [Текст] / Ю. С. Ландышев - 20 авг. 2006. - Бюл. № 23.

67. Лещенко, И. В. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких - две болезни одного больного. Современные подходы к диагностике и лечению [Текст] / И. В. Лещенко, И. И. Баранова // Фарматека. -2014. - № 3. - С. 24-29.

68. Лещенко, И. В. Медикаментозная терапия стабильного течения хронической обструктивной болезни легких [Текст] / И. В. Лещенко // Пульмонология. - 2008. - № 3. - С. 73-82.

69. Лисовая, Н. Л. Опыт наблюдения больных с ACOS - синдромом в стационаре: сборник научных трудов [Текст] / Н. Л. Лисовая, Т. А. Аксенова, О. Н. Маккавеева. - Чита : ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ, 2016. - С. 37-39.

70. Маколкин, В. И. Микроциркуляция в кардиологии [Текст] / В. И. Маколкин. - М. : Визарт, 2004. - 135 с.

71. Малая, Л. Т. Микроциркуляция в кардиологии [Текст] / Л. Т. Малая, И. Ю. Микляев, П. Г. Кравчун. - Харьков : Выща школа, 1977. - 232 с.

72. Макарова, М. А. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. А. Макарова. - М., 2011. - 25 с.

73. Место препарата Онбрез Бризхалер (индакатерол) в терапии хронической обструктивной болезни легких: заключение экспертного совета / А. Г. Чучалин, С. И. Овчаренко, С. Н. Авдеев [и др.] // Пульмонология. - 2011. - № 6. - С. 124-125.

74. Мхоян, А. С. Совершенствование организации пульмонологической помощи населению в условиях Дальневосточного региона (на примере Амурской области) [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. С. Мхоян. -Хабаровск, 2009. - 24 с.

75. Новые подходы к лечению пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ - фокус на пролонгированные М-холинолитики / К. А. Зыков, О. Ю. Агапова, В. Б. Бейлина [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2014. -№ 25. - С. 1836-1840.

76. Овчаренко, С. И. Новые достижения в лечении хронической обструктивной болезни легких (результаты исследования UPLIFT) [Текст] / С. И. Овчаренко, В. А. Капустина // Фарматека. - 2009. - № 5. - С. 33-38.

77. Овчаренко, С. И. Хроническая обструктивная болезнь легких -проблема врачей первичного звена и специалистов узкого профиля [Текст] / С. И. Овчаренко // Consilium-medicum (экстравыпуск). - 2011. - С. 14-15.

78. Остроумова, О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертонии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология.- 2005.- № 2.-С. 59-62.

79. Ослякова, А. О. Оценка резервных возможностей системы микроциркуляции в условиях гипоксии [Текст] / А. О. Ослякова, А. Ю. Бубнов, И. А. Тихомирова // Ярославский педагогический вестник. Естественные науки. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 99-105.

80. Первые результаты анализа российской части европейского регистра по кардиореабилитации (European Cardiac Rehabilitation Database-EuroCaReD) с участием 13 стран [Текст] / Н. В. Погосова, О. Ю. Соколова, Ю. М. Юферева [и др.] // Кардиология. - 2015. - Т. 55, № 2. - С. 49-56.

81. Пешкова, О. А. Амбулаторное лечение больных с сочетанием ХОБЛ и БА различных степеней тяжести [Текст] : дис. ... на соиск. уч. ст. канд. мед. наук ; Российская Академия мед. наук / Пешкова Ольга Александровна. -М., 2002. - 243 с.

82. Поленов, С. А. Основы микроциркуляции [Текст] / С. А. Поленов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 5-19.

83. Поливанова, А. Э. Системные биомарекры сыворотки крови у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Э. Поливанова. - М., 2008. - 23 с.

84. Попова, Т. Н. Особенности клинико-лабораторных проявлений и нутритивного статуса у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом [Текст] : автореф. дис. ... на соиск. уч. ст. канд. мед. наук / Т. Н. Попова. - Тюмень, 2009. - 22 с.

85. Пронина, Е. Ю. Динамика эпидемиологических показателей ХОБЛ в республике Татарстан (1996-2014гг.) [Текст] / И. Д. Решетникова, Р. С. Фассахов, О.Е. Богоутдинова // Уральский медицинский журнал. -Екатеринбург : Издат-во ООО «Уральский центр медицинской и фармацевтической информации», 2015. - № 7(130). - С. 112-116.

86. Пронин, В. С. Патогенетические аспекты изменения микроциркуляторного кровотока и сосудистой реактивности при хроническом употреблении алкоголя и табакокурении [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В. С. Пронин. - Омск, 2009. - 18 с.

87. Синопальников, А. И. Новое в фармакотерапии хронической обструктивной болезни легких: предотвращение обострений заболевания (фокус на рофлумиласт) [Текст] / А. И. Синопальников // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 2. - С. 57-64.

88. Синопальников, А. И. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы [Текст] / А. И. Синопальников, А. В. Воробьёв // Пульмонология. - 2007. - № 6 - С. 78-86.

89. Сиротин, Б. З. Микроциркуляция: влияние лекарственных препаратов [Текст] / Б. З. Сиротин, К. В. Жмеренецкий. - Хабаровск : Хабаровская краевая типография, 2010. - 128 с.

90. Сиротин, Б. З. Микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях [Текст] / Б. З. Сиротин, К. В. Жмеренцкий. - Хабаровск : Изд-во ДВГМУ, 2008. - 156 с.

91. Сиротин, Б. З. Фибрилляция предсердий: особенности микроциркуляции по данным видеомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы [Текст] / Б. З. Сиротин, К. В. Жмеренецкий, С. А. Крыжановский // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007.- № 2. - С. 26-28.

92. Скотников, А. С. Место ХОБЛ в развитии и прогрессировании коморбидности [Текст] / А. С. Скотников, О. М. Дохова, Е. С. Шульгина // Леч. врач. - 2015. - № 10. - С. 17-20.

93. Скотников, А. С. Системное воспаление и осложнения «сосудистой» коморбидности у больных ХОБЛ [Текст] / А. С. Скотников, О. М. Дохова, Е. С. Шульгина // Архив внутренней медицины. - 2015. - № 2. - С. 4954.

94. Современные возможности анализа поведения микроциркуляции крови как нелинейной динамической системы [Текст] / А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров, А. О. Кучерик [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010. - № 1(33). - С. 61-67.

95. Современный способ оценки эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой : материалы науч. -практ. конф., посвящ. 50-летию кафедры госпитальной терапии АГМА [Текст] / Е. С. Кравец [и др.] - Благовещенск, 2006. - С. 43-51.

96. Состояние нутритивного статуса и опыт его коррекции при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / В. А. Невзорова, Д. А. Бархатова, Т. А. Бродская [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. -2010. - № 4. - С. 28-32.

97. Стародумов, Н. И. Сравнительная эффективность кислородной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, отказавшихся от курения и продолжающих курить [Текст] / Н. И. Стародумов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № 2. - С. 421-422.

98. Тепляков, А. Т. Микроциркуляция при патологии малого круга: ранняя диагностика, патогенез, клиника, лечение [Текст] / А. Т. Тепляков, Р. С. Карпов. - Томск, 1988. - 206 с.

99. Тихонова, И. В. Изменение уровня маркеров воспаления и состояние периферического кровотока в микроциркуляторном русле кожи у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / А. В. Танканаг, Н. И. Косякова, Н. К. Чемерис // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 57-61, 6468.

100. Тихонова, И. В. Состояние микроциркуляторного русла у больных с дыхательной патологией [Текст] : материалы V международной конференции / И. В. Тихонова, А. В. Танканаг, А. Ю. Гущин. - Ярославль, 2005. - С. 187.

101. Фёдорова, Т. А. Возможности лазерной допплеровской флоуметрии в оценке эффективности медикаментозной коррекции нарушений микроциркуляции при ХОБЛ : материалы IV Всероссийского симпозиума [Текст] / Т. А. Федорова, П. Н. Масякин, А. В. Мамонов. - Пущино, 2002. - С. 110-113.

102. Фёдорова, Т. А. Сравнительные возможности различных методов исследования микроциркуляции у больных хронической обструктивной болезнью легких / Т. А. Фёдорова, П. Н. Масякин, А. В. Мамонов // Лазерная медицина. - 2007. - Т. 11, № 1. - С. 55-60.

103. Фёдорович, А. А. Функциональное состояние регуляторных механизмов микроциркуляторного кровотока в норме и при артериальной гипертензии по данным лазерной допплеровской флоуметрии [Текст] / А. А. Фёдорович // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010 - № 1(33). - С 49-60.

104. Функционально-структурные изменения сердца при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / И. Н. Горелик, Е. Н. Калманова, З. Р. Айсанов // Пульмонология. - 2010. - № 1. - С. 100-105.

105. Хелимская, И. В. Первый опыт измерения температуры выдыхаемого воздуха для ранней диагностики обструктивных заболеваний легких [Текст] / И. В. Хелимская // Дальневосточный медицинский журнал. -2010. - № 4. - С. 18-20.

106. Хелимская, И. В. Совершенствование системы оказания медицинской помощи работникам железнодорожного транспорта с хроническими заболеваниями легких (на примере ДВОСТжд ОАО «РЖД») [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук : 14.02.03, 14.01.04 ; ГОУВПО «Дальневосточный гос. мед. ун-т / Хелимская Ирина Васильевна. - Хабаровск, 2012. - 373 с.

107. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания: системные эффекты [Текст] / М. А. Карнаушкина, С. В. Федосенко, Д. Л. Виноградов [и др.] // Доктор.ру. Терапия. Кардиология. Ревматология. - 2015. - № 8-9 (109-110). - С. 58.

108. Хроническая обструктивная болезнь легких с легочной гипертензией: особенности течения, связь с системным воспалением [Текст] / В. В. Гайнитдинова, С. Н. Авдеев, Л. А. Шарафутдинова, Д. У. Аллабердина // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2. - С. 52.

109. Цой, А. Н. Возможности влияния современной фармакотерапии на исход заболевания: при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / А. Н. Цой, Н. Б. Лазарева // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 110-114.

110. Чернух, А. М. Микроциркуляция [Текст] / A. М. Чернух, П. Н. Александров, О. В. Алексеев. - 2-е изд. - М. : Медицина, 1975. - 449 с.

111. Черняев, А. Л. Гистологическая диагностика заболеваний легких. Атмосфера. Пульмонология и аллергология [Текст] / А. Л. Черняев, М. В. Самсонова. - 2011. - № 1. - С. 34-38.

112. Чубарова, С. В. Клинико-функциональные особенности и изменения маркеров воспаления при синдроме перекреста хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы [Текст] / С. В. Чубарова, Е. А. Собко, И. В. Демко // Пульмонология. - 2016. - Т. 26, № 6. - С. 649-656.

113. Чучалин, А. Г. Отек легких: физиология легочного кровообращения и патофизиология отека легких [Текст] / А. Г. Чучалин // Пульмонология. -2005. - № 4. - С. 9-18.

114. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания [Текст] / А. Г. Чучалин // Терапевтический архив.

- 2013. - № 8. - С. 43-48.

115. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: итоги первой декады нового тысячелетия [Текст] / А. Г. Чучалин // Consilium medicum. - 2009. - Экстравыпуск. - С. 3.

116. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких : монография (Серия монографий Российского респираторного общества) [Текст] / А. Г. Чучалин. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 568 с.

117. Шевцов, Б. П. Микроциркуляция у больных ишемической болезнью сердца молодого возраста и влияние на нее некоторых факторов риска [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Б. П. Шевцов. - Томск, 1990. - 22 с.

118. Шмелев, Е. И. Амбулаторное лечение больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких: результаты Всероссийской программы «Свобода» [Текст] / Е. И. Шмелев // Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 11. - С. 57-62.

119. Шмелев, Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма [Текст] / Е. И. Шмелев // Consilium Medicum. - 2007. -Экстравыпуск. - С. 11-12.

120. Шойхет, Я. Н. Компьютерно-томографические особенности хронической обструктивной болезни легких в сочетании с сахарным диабетом [Текст] / Я. Н. Шойхет, В. К. Коновалов, Е. А. Титова // Клиническая медицина.

- 2011. - № 2. - С. 41-43.

121. Эндобронхиальная микрогемоциркуляция при заболеваниях внутренних органов [Текст] / Ю. С. Ландышев, В. В. Войцеховский, Н. А. Щербань [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 612.

122. Эндотелиальная дисфункция у курящих и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / В. С. Куваев, М. А. Селихова, И. Л. Давыдкин [и др.] // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2012. -Т. 14, №5(2). - С. 463-466.

123. Явная, И. К. Влияние курения табака на микроциркуляторное русло у практически здоровых лиц молодого возраста [Текст] / И. К. Явная // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 4. - С. 3.

124. Явная, И. К. Проба с курением и состояние микроциркуляции у практически здоровых лиц молодого возраста, больных ИБС и артериальной гипертензией : материалы V Национального конгресса терапевтов [Текст] / И. К. Явная. - М., 2010. - 266 с.

125. Яценко, М. К. Кожная микроциркуляция у больных с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / М. К. Яценко, Л.П. Воронина, Г.А. Трубников // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 12. - С. 101.

126. Яценко, М. К. Микроциркуляторные нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца [Текст] / М. К. Яценко, Л. П. Воронина, Т. В. Прокофьева // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - М., 2009. - 298 с.

127. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / D. P. Tashkin Bartolome Celli, M. D., Stephen Senn, Ph. D., Deborah Burkhart, B. S. N., Steven Kesten, M. D. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 15. - P. 1543-1554.

128. Adcock, I. M. Chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: new molecular insights [Text] / I. M. Adcock, G. Caramori, P. J. Barnes // Respiration. - 2011. - Vol. 81, № 4. - P. 265-284.

129. Agusti, A. G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease [Text] / A. G. Agust. // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2005. - № 2. - Р. 367-370.

130. Airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / K. F. Chung // NEJM. - 2004. - № 351. - P. 1459-1461.

131. Andreassen, H. Chronic obstructive pulmonary disease as a systemic disease: an epidemiological perspective [Text] / H. Andreassen, J. Vestbo // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22 (suppl. 46). - P. 2-4.

132. Anemia and inflammation in COPD [Text] / M. John, S. Hoernig, W. Doehner [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 127(3). - P. 825-829.

133. Associated loss of fat-free mass and bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / C. E. Bolton, A. A. Ionescu, K. M. Shiels [et al.] // Am. J. Respir. Cri.t Care Med. - 2004. - Vol. 170. - P. 1286-1293.

134. Barnes, P. J. Chronic obstructive pulmonary disease: effects beyond the lungs [Text] / P. J. Barnes // PLoS Med. - 2010. - Vol. 7, № 3: e1000220.

135. Barnes, P. J. Systemic manifestations and comorbidities of COPD [Text] / P. J. Barnes, B. R. Celli // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33, № 5. - P. 1165-1185.

136. Battram, C. // In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (Indacaterol), a novel inhaled beta(2) adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action [Text] / C. Battram // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 317, № 2. - P. 762.

137. Barnes, P. J. The cytokine network in COPD [Text] / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 41, № 6. - P. 631-638.

138. BODE index versus GOLD classification for explaining anxious and depressive symptoms in patients with COPD - a cross-sectional study [Text] / G. C. Funk, Kathrin Kirchheiner, Otto Chris Burghuber, Sylvia Hartl // Respir. Res. - 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 1.

139. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD [Text] / D. P. Tashkin, B. Celli, M. Decramer [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31. - P. 742750.

140. Buist, A. S. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study [Text] / A. S. Buist, M. A. McBurnie, W. M. Vollmer // Lancet. - 2007. - Vol. 370, № 9589. - P. 741-750.

141. C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease [Text] / S. F. P. Man, J. E. Connett, N. R. Anthonisen [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 849-885.

142. Chapman, K. R. Long-term safety and efficacy of indacaterol, a long-acting ß2-agonist, in subjects with COPD: a randomized, placebo-controlled study [Text] / K. R. Chapman // Chest. - 2011. - Vol. 140, № 1. - P. 68.

143. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women [Text] / J. S. Rana, M. A. Mittleman, J. Sheikh [et al.] // Diabet. Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 2478-2484.

144. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections [Text] / A. D. Lopez, K. Shibuya, C. Rao [et al.] // Eur Respir J. - 2006. -Vol. 27. - P. 397-412.

145. Chronic obstructive pulmonary disease severity and cardiovascular outcomes [Text] / S. M. Curkendall, S. Lanes, C. de Luise [et al.] // Eur J Epidemiol. - 2006. - № 21. - P. 803-813.

146. Complex chronic comorbidities of COPD [Text] / L. M. Fabbri, F. Luppi, B. Beghe, K. F. Rabe // Eur Respir J. - 2008. - Vol. 31. - P. 204-212.

147. COPD and the metabolic syndrome: an intriguing association [Text] / E. Clini, E. Crisafulli, A. Radaeli, M. Malerba [et al.] // Intern. Emerg. Med. - 2013. -Vol. 8, № 4. - P. 283-289.

148. COPD in young patients: a pre-specified analysis of the four-year trial of tiotropium (UPLIFT) [Text] / A. H. Morice, B. Celli, S. Kesten [et al.] // Respir. Med. - 2010. - Vol. 104, № 11. - P. 1659-1667.

149. Decline in lung function in patients with COPD [Text] / G. C. Donaldson, T. A. Seemungal, I. S. Patel [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 128. - P. 1995-2004.

150. Development and first validation of the COPD Assessment Test [Text] / P. W. Jones, G. Harding, I. Wiklund [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34. - P. 648-654.

151. Di Tumor necrosis factor - a levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / M. Di Francia, D. Barbier, J. L. Mege [et al.] // Am. J. Respir. Grit. Care Med. - 1994. - Vol. 150. - P. 1453-1455.

152. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS) [Electronic resource]. - Global Strategy for Asthma Management and Prevention. - 2014. - Mode of access: http//www.ginasthma.org.

153. Dickens, J. A. COPD association and repeatability of blood biomarkers in the ECLIPSE cohort [Text] / J. A. Dickens, B. E. Miller, L. D. Edwards // Respir. Res. - 2011. - Vol. 12. - P. 146.

154. Donnelly, L. E. Defective phagocytosis in airways disease [Text] / L. E. Donnelly, P. J. Barnes // Chest. - 2012. - Vol. 141, № 4. - P. 1055-1062.

155. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial [Text] / M. Decramer, B. Celli, S. Kesten [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 374, № 9696. - P. 1171-1178.

156. Effects of training on muscle 02 transport at V02max [Text] / J. Roca, A.

G. Agusti, A. Alonso [et al.] // J. Appl. Physiol. - 1992. - Vol. 73. - P. 1067-1076.

157. Effects of tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) on glucose transport and lipid metabolism of newly-diff erentiated human fat cells in cell culture [Text] /

H. Hauner, T. Petruschke, M. Russ [et al.] // Diabetalogia. - 1995. - Vol. 38. - P. 764-771.

158. Elevated cardiovascular risk among adults with obstructive and restrictive airway functioning in the United States: a cross-sectional study of the National Health and Nutrition Examination Survey from 2007-2010 [Electronic resource] / E. S. Ford [et al.] // Respir. Res. - 2012. - Vol. 13. - Mode of access: http: //www.respiratory-research.com/content/13/1/115.

159. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial / R. Siva, R. Green, C. Brightling [et al.] // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29. - P. 906-913.

160. Feldman, G. INLIGHT 1 study group: Efficacy and safety of indacaterol 150 microg once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study [Text] / G. Feldman, T. Siler, N. Prasad // BMC Pulm. Med. - 2010. - Vol. 10. - P. 11.

161. Gibson, P. G. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is? [Text] / P. G. Gibson, J. L. Simpson // Thorax. -2009. - Vol. 64. - P. 728-735.

162. GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (update 2013) [Electronic resource]. - Mode of access: http://www.ginasthma.org/ guidelines-archived-2013-update.html. - Date of access: 26.09.2013.

163. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [Text] // Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9859. - P. 2095-2128.

164. Global Health Epidemiology Reference Group (GHERG). Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and meta-analysis [Text] / D. Adeloye, Chua Stephen, Lee Chinwei [et al.] // J. Glob. Health. - 2015. - № 5 (2): 020415.

165. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Electronic resource]. - Revised. - 2016. - Mode of access: www.goldcopd.com.

166. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema [Text] / S. M. Scharf, M. Iqbal, C. Keller [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. - Vol. 166. - P. 314-322.

167. Hogg, J. C. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease [Text] / J. C. Hogg, P. T. Macklem, W. M. Thurlbeck // N.Engl. J. Med. - 1968. - Vol. 278. - P. 1355-1360.

168. Hueper, K. Pulmonary Microvascular Blood Flow in Mild Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Emphysema. The MESA COPD Study [Text] / K. Hueper // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2015. - Vol. 192, № 5. - P. 570-580.

169. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD [Text] / G. C. Donaldson, J. R. Hurst, C. J. Smith [et al.] // Chest. - 2010. - Vol. 137, № 5. - P. 1091-1097.

170. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / M. Thomsen, M. Dahl, P. Lange [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 186, № 10. - P. 982-988.

171. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic rewiew and meta-analysis [Text] / M. B. Drummond, Elliott C. Dasenbrook, W. Marshall [et al.] // JAMA. - 2008. - Vol. 300, № 20. - P. 2407-2416.

172. Jones, P. W. Development and first validation of the COPD Assessment Test [Text] / P. W. Jones, G. Harding, P. Berry // Respir. Med. - 2011. - Vol. 105, № 6. - P. 892.

173. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Text] / R. A. Pauwels, C. G. Löfdahl, L. A. Laitinen [et al.] // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 340, № 25. - P. 1948-1953.

174. Louie, S. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations [Text] / S. Louie, A. A. Zeki, M. Schivo // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 6. - P. 197.

175. Lung function in type 2 diabetes: the Normative Aging Study [Text] / A. A. Litonjua, R. Lazarus, D. Sparrow [et al.] // Respir. Med. - 2005 - Vol. 99, № 12. -P. 1583-1590.

176. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study [Text] / N. R. Anthonisen [et al.] // Am J. Resp. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 333-339.

177. Mannino, D. M. The epidemiology and economics of chronic obstructive pulmonary disease [Text] / D. M. Mannino, S. Brama // Proc. Am. Thorac. Soc. -2007. - Vol. 4, № 7. - P. 502.

178. Martinez F.J. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial / F.J. Martinez, P.M. Calverley, U.M. Goehring, M. Brose, LM. Fabbri, K.F. Rabe // Lancet. - 2015; 385(9971):857-66.

179. McEvoy, C. E. Adverse effects of corticosteroid therapy for COPD. A critical review [Text] / C. E. McEvoy, D. E. Niewoehner // Chest. - 1997. - № 111. - P. 732-743.

180. Mercken, M. Evi. Decreased exercise induced expression of nuclear factor-KB1regulated genes in muscle of patients with COPD [Text] / Mercken M. Evi, Geja J. Hageman, Ramon C. Langen // Chest. - 2011. - № 139. - P. 337-346.

181. Metabolic and ventilator response pattern to arm elevation in patients with COPD and healthy age-matched subjects [Text] / E. M. Baarends, A. M. Schols, D. J. Slebos [et al.] // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. - P. 1345-1351.

182. Montani, D. Mast cells: bridging the gap between pre- and postcapillary pulmonary hypertension [Text] / D. Montani, L.M. Lang // Eur. Respir. J. - 2011. -№ 37. - P. 1303-1305.

183. Murray, C. J. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study [Text] / C. J. Murray, A. D. Lopez // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1498-1504.

184. Nordestgaard: C - reactive protein as a predictor of prognosis in COPD [Text] / M. J. Dahl, P. Lange, S. E. Bojesen [et al.] // Am. J. Resp. Crit. Care Med. -2007. - Vol. 175. - P. 250-255.

185. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease [Text] / R. Kessler, M. Faller, G. Fourgaut [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 158164.

186. Predicting mortality of patients for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease [Text] / L. Fuso, R. A. Incalzi, R. Pistelli [et al.] // Am. J. Med. - 1995. - Vol. 98 (3). - P. 272-277.

187. Prevalence and progression of osteoporosis in patients with COPD: results from the TOwards a Revolution in COPD Health study [Text] / G. T. Ferguson, P. M. Calverley, J. A. Anderson [et al.] // Chest. - 2009. - Vol. 136. - P. 1456-1465.

188. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / E. Weitzenblum, C. Hirth, A. Ducolone [et al.] // Thorax. - 1981. - Vol. 36. - P. 752-758.

189. Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy [Text] / Chambellan, E. Chailleux, T. Similowski ; ANTADIR Observatory Group // Chest. - 2006. - Vol. 129, № 3. - P. 831.

190. Pulmonary Hypertension in Chronic Lung Diseases [Text] / W. Seeger // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 62 (25, Suppl D). - P. 110-116.

191. Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study [Text] / P. Buch, J. Friberg, H. Scharling [et al.] // Eur. Respir. J. -2003. - № 21(6). - P. 1012-1016.

192. Repeated measures of body mass index and risk of health related outcomes [Text] / H. Claessen, H. Brenner, C. Drath, V. Arndt // Eur. J. Epidemiol. -2012. - Vol. 27, № 3. - P. 215-224.

193. Ridker, P. M. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators [Text] / P. M. Ridker, N. Rifai, M. A. Pfeffer // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 391.

194. Ridker, P. M. C-reactive protein, inflammation, and coronary risk [Text] / P. M. Ridker, D. A. Morrow // Cardiol. Clin. - 2003. - Vol. 21. - P. 315-325.

195. Rosenberg, S. R. Biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / S. R. Rosenberg, R. Kalhan // Transl. Res. - 2012. - Vol. 159. - P. 228-237.

196. Rossi, A. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of

treatment in moderate COPD patients (OPTIMO) [Text] / A. Rossi, M. Guerriero, A. Corrado // Respir. Med. - 2011. Oct. 27. [Epub ahead of print].

197. Salvi, S. S. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers [Text] / S. S. Salvi, P. J. Barnes // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - P. 733-743.

198. Schneider, D. Comstock. Increased cytokine response of rhinovirus-infected airway epithelial cells in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / D. Schneider, G. Shyamala, T. Adam // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 3, № 182. - P. 332-340.

199. Schols, A. M. Pulmonary cachexia [Text] / A. M. Schols // Int. J. Cardiol. - Vol. 85, № 1. - P. 101-110.

200. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease [Text] / A. Chaouat, A. S. Bugnet, N. Kadaoui [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172. - P. 189-194.

201. Sinden, N. J. Systemic inflammation and comorbidity in COPD: a result of 'overspill' of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence [Text] / N. J. Sinden // Thorax. - 2010. - Vol. 65. - P. 930-936.

202. Sin, D. D. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature [Text] / D. D. Sin, L. Wu, S. F. Man // Chest. - 2005. - Vol. 127. - P. 19521959.

203. Sin, D. D. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / D. D. Sin, S. F. Man // Circulation. - 2003. - № 107. - P. 1514-1519.

204. Soriano, J. B. Distribution and prognostic validity of the new Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease grading classification [Text] / J. B. Soriano, I. Alfageme, P. Almagro // Chest. - 2003. - Vol. 124. - P. 474.

205. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease[Text] / A. G. N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda [et al.] // EurRespir J. - 2003. - Vol. 21. - P. 347360.

206. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension [Text] / P. Joppa, D. Petrasova, B. Stancak, R. Tkacova // Chest. -2006. - Vol. 130. - P. 326-333.

207. Tashkin, D. P. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety [Text] / D. P. Tashkin // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2010. - Vol. 16, № 2. - P. 97-105.

208. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis [Text] / W. Q. Gan, S Man, A. Senthilselvan, D. Sin // Thorax. - 2004. - № 59. - C. 574-580.

209. The clinical features of the overlap between COPD and asthma [Text] / M. Hardin, E. K. Silverman, R. G. Barr [et al.] // Respir. Res. - 2011. - Vol. 12. - P. 127.

210. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease - A cross sectional study [Text] / N. R. Jorgensen, P. Schwarz, I. Holme [et al.] // Respir. Med. - 2007. - № 101. - P. 177-185.

211. Thompson, H. G. A three-dimensional in vitro model of angiogenesis in the airway mucosa [Text] / H. G. Thompson, D. T. Truong, C. K. Griffith // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 65, № 1. - P. 120-124.

212. Tho, N. V. Asthma-COPD overlap syndrome (ACOS): diagnostic challenge [Text] / N. V. Tho, H. Y. Park, Y. Nakano // Respirology. - 2015. Oct. 8: doi: 10.1111/resp.12653 [Epub ahead of print].

213. Tiotropium as a first maintenance drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT trial [Text] / T. Troosters, B. Celli, T. [et al.] // Eur. Respir. J. - 2010. -Vol. 36, № 1. - P. 65-73.

214. Understanding asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome / K.E. Wurst [et al.] // Respir Med. - 2016. - Vol. 110 (Jan.). - P. 1-11.

215. Weatherall, M. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis / M. Weatherall // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34. - P. 812.

216. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease [Text] / A. M. Schols, J. Slangen, L. Volovics, E. F. Wouters // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157. - P. 1791-1797.

217. Weitzenblum E. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / E. Weitzenblum, M. Demedts // Eur. Respir. Mon. - 1998. - Vol. 7. - P. 180-188.

218. White W.B. Major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: analysis of 14 pooled roflumilast studies / W.B. White // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 183. - P. A3092.

219. X-halo breath thermometer [Electronic resource]. - Mode of access: http://www.x-halo.com/information.html. - Date of access: 08.07.2011.

220. Yohannes, A. M. Ten years of tiotropium: clinical impact and patient perspectives [Text] / A. M. Yohannes, M. J. Connolly, N. A. Hanania // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2013. - Vol. 8. - P. 117-125.