Особенности сердечно-сосудистого действия слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja Kaouthia тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Огай, Алексей Яковлевич

• Огай, Алексей Яковлевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Огай, Алексей Яковлевич

Список использованных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. Современное состояние исследований по изучению активности нейротоксинов из ядов змей (обзор литературы).

1.1. Гипертоническая болезнь - общемедицинская проблема.

1.2. Использование нейротоксинов при создании моделей нейропатологий.

1.3. Классификация токсинов змей.

1.4. Рецепторы мишени для нейротоксинов из ядов змей.

1.4.1. Мускариновый ацетилхолиновый рецептор как мишень действия токсинов змей.

1.4.2. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор как мишень действия токсинов змей.

1.5. Общая характеристика слабых нейротоксинов.

1.6. WTX-первый триптофансодержащий слабый нейротоксин.

1.7. Регуляция уровня артериального давления.

1.7.1. Роль Н-холинорецепторов в реализации гипотензии.

1.7.2. Роль М-холинорецепторов в реализации гипотензии.

1.7.3. N0 - фактор регуляции тонуса сосудов.

1.8. Классификация АГ средств (антигипертензивных средств).

Выводы по обзору литературы.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследований.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Катетерная технология регистрации артериального давления и внутривенной инъекции препаратов.

2.2.2. Измерение уровня артериального давления прямым способом.

2.2.3. Методика определения коэффициента барорефлекса.

2.2.4. Методика оценки локомоторной активности в тесте «открытое поле».

2.2.5. Методика оценки нейротоксичности в модифицированном тесте Ирвина.

2.2.6. Методика оценки болевой чувствительности в тесте «Горячая пластина».

2.3. Протоколы исследования.

2.4. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. Изучение гемодинамических эффектов слабого нейротоксина из яда кобры Naja Kaouthia.

3.1. Изучение гемодинамических эффектов WTX при однократном введении нормотензивным животным.

3.2. Изучение влияния WTX на параметры гемодинамики у спонтанно-гипертензивных крыс линии SHR-SP при внутривенном введении.

3.3. Изучение роли Н-и-М-холинорецепторов в реализации гипотензивного эффекта WTX у нормотензивных животных.

3.3.1. Влияние ганглиоблокады на АД и ЧСС при внутривенном введении WTX у нормотензивных мышей NMRI.

3.3.2. Влияние блокады М-холинорецепторов на АД и ЧСС при внутривенном введении WTX у нормотензивных мышей NMRI.

3.3.3. Влияние ганглиоблокады на АД и ЧСС при внутривенном введении WTX у нормотензивных крыс Wistar.

3.3.4. Влияние блокады М-холинорецепторов на АД и ЧСС при внутривенном введении WTX у нормотензивных крыс Wistar.

3.4. Изучение роли NO-синтазной системы как миотропного компонента в механизме гипотензивной активности WTX у нормотензивных мышей CFW.

Выводы по главе.

ГЛАВА 4. Изучение нейротропной активности слабого нейротоксина из яда кобры Naja Kaouthia.

4.1. Влияние WTX на поведение нормотензивных мышей CFW в тесте "Открытое поле".

4.2. Влияние WTX на параметры функциональной батареи тестов по оценке нейротоксичности в модифицированном тесте Ирвина.

4.3. Изучение влияния WTX на уровень болевой чувствительности у нормотензивных мышей CFW в тесте «горячая пластина».

Выводы по главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности сердечно-сосудистого действия слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja Kaouthia»

Актуальность темы

Одной из важнейших задач фармакологии на современном этапе развития является создание новых эффективных лекарственных препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. В настоящее время медицина располагает большим арсеналом лекарственных средств, которые широко используются при сердечной недостаточности, аритмиях, нарушениях коронарного и мозгового кровообращения, нарушениях артериального давления (АД), патологических изменениях сосудистых стенок и др. Среди расстройств АД чаще встречаются артериальные гипертензии. Сбалансированность артериального давления обеспечивается многими факторами: работой сердца (ударный и минутный объем), периферическим сопротивлением сосудов, объемом циркулирующей крови и ее реологическими свойствами. Механизм регуляции АД представляет собой сложный многоступенчатый нейро-гуморальный комплекс, функционирующий на основе кибернетических принципов обратной связи. Со стороны нервной системы ведущая роль в регуляции АД принадлежит определенным структурам продолговатого мозга, гипоталамуса, коры больших полушарий и другим отделам ЦНС. Препараты содержащие яды змей нашли применение в медицине в качестве анальгетических и противовоспалительных средств (мазь «Випросал», р-ры для инъекций «Випраксин» и «Наяксин») за счет нейротропной активности. Помимо этого, в ряде работ была показана способность длинных нейротоксинов снижать АД у кошек (Raina R., Njoroge D., 1977) и крыс (Omran М., Abdel -Nabi I., 1997), вследствие необратимой блокады Н-холинорецепторов, приводящей к гибели животных. Таким образом, изучение активности нейротоксинов из ядов змей in vivo сильно затруднено их высокой токсичностью. В этой связи слабый нейротоксин (WTX - weak neurotoxin) способный обратимо связываться с рецепторами-мишенями и обладающий низкой токсичностью может рассматриваться как потенциальное средство, способное влиять на разные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии (Utkin et al., 2000).

В этой связи изучение сердечно-сосудистой и нейротропной активности слабых нейротоксинов из ядов змей является актуальным.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы явилось установление механизма сердечнососудистого действия слабого нейротоксина из яда кобры Naja kaouthia, а также установление взаимосвязи между гипотензивной и нейротоксической активностью.

Для решения поставленных целей, нами были сформулированы следующие задачи:

- изучить влияние слабого нейротоксина (WTX) на показатели системной гемодинамики у бодрствующих нормотензивных и гипертензивных животных;

- изучить роль М-и-Н-холинорецепторов в реализации гемодинамических эффектов слабого нейротоксина (WTX) при его системном введении;

- определить миотропный компонент действия в реализации гипотензивной активности слабого нейротоксина (WTX) при блокаде синтеза эндогенного оксида азота (NO);

- провести комплексную оценку нейротоксического действия слабого нейротоксина (WTX).

Научная новизна

Впервые проведено подробное фармакологическое изучение слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia.

Установлено, что слабый нейротоксин (WTX) вызывает снижение артериального давления (АД) и повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Получены оригинальные данные об участии NO-синтазной системы и Н-и-М-холинорецепторов в механизме гипотензивного действия слабого нейротоксина (WTX).

Проведен анализ влияния слабого нейротоксина (WTX) на различные . v ; .■ отделы нервной системы.

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность дальнейших доклинических исследований гипотензивной активности слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia.

Практическая значимость результатов исследования

Представленный в работе экспериментально-теоретический материал послужил основой и подтверждением необходимости дальнейших доклинических исследований гипотензивной активности слабого нейротоксина (WTX). Проведенные исследования позволяют заключить, что слабый 1 .• ^ ■ I . С нейротоксин (WTX) влияет на показатели системной гемодинамики у бодрствующих нормотензивных и гипертензивных животных. М-и-Н-холинорецепторы вовлечены в реализацию гемодинамических эффектов слабого нейротоксина (WTX). В реализации гииотензивной активности присутствует миотропный компонент действия, при этом слабый нейротоксин (WTX) не обладает выраженной нейротоксической активностью.

Уровень внедрений

Получены рекомендации к следующим стадиям доклинических исследований (гранты Российского фонда фундаментальных исследований 0004-48889 и 03-04-48496) - руководитель исследований, доктор химических наук Ю.Н. Уткин (информационное письмо № 111-214.5-652 от 18.06.2004 г.). Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА с целью определения влияния слабого нейротоксина (WTX) на реологические показатели крови (акт об использовании результатов НИР).

Основные положения выносимые на защиту:

По результатам проделанной исследовательской работы на защиту выносятся следующие положения:

- Слабый нейротоксин (WTX) вызывает снижение АД и повышение ЧСС у бодрствующих нормотензивных животных и гипертензивных животных;

- Н-холинорецепторы вовлечены в реализацию гипотензивного эффекта слабого нейротоксина (WTX);

- NO-синтазная система принимает участие в реализации гипотензивной активности слабого нейротоксина (WTX);

- Слабоый нейротоксин (WTX) обладает нейротропной, а также слабо выраженной нейротоксической активностью.

Апробация и публикация результатов исследования.

Результаты работы докладывались и обсуждались на 7-ой и 8-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых (2003-2004 г., г. Пущино); на третьей всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения (2004 г., г. Москва); на 59-й региональной конференции по фармации и фармакологии (2004 г., г. Пятигорск); на Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (2003 г., г. Москва); на чтениях памяти академика Ю.Н. Овчинникова (2003 г., г. Пущино).

По теме диссертации имеется 8 публикаций. .

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук.

Диссертационная работа Огай А.Я. «Особенности сердечно-сосудистого действия слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia» (Протокол №2 от 17.03.2004 г.) была выполнена в рамках грантов Российского фонда фундаментальных исследований (00-04-48889, "Выделение из ядов змей и структурная характеристика полипептидных соединений с новыми фармакологическими свойствами" и 03-04-48496, "Функциональная протеомика змеиных ядов: структурная и фармакологическая характеристика новых малопредставленных белков"), а также в соответствии с планом НИР Института биоорганической химии (ИБХ) РАН (Тема: "Идентификация в ядах змей и выделение новых полипептидных соединений с низкой токсичностью", План НИР ИБХ РАН на 2002 год, пункт 2, стр. 52; Тема "Идентификация новых минорных компонентов змеиных ядов, представляющих фармакологический интерес", План НИР ИБХ РАН на 2003 год, пункт 3, стр. 55).

Объем и структура диссертации.

Материал диссертации изложен на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирован 6 таблицами и 23 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 194 источника, в т. ч. 171 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Огай, Алексей Яковлевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Экспериментальные исследования по изучению активности слабого нейротоксина (WTX), позволяют рассматривать данное вещество как потенциальное лекарственное средство при лечении сердечнососудистых заболеваний.

2. Показано, что внутривенное введение слабого нейротоксина (WTX) вызывает дозозависимое снижение АД и повышение ЧСС у нормотензивных крыс и мышей и гипертензивных крыс. При этом сердечно-сосудистая система крыс оказалась более чувствительной к действию нейротоксина.

3. Определено вовлечение Н-холинорецепторов в механизм гипотензивной активности слабого нейротоксина (WTX) как нейротропного компонента. Эффективная ганглиоблокада потенцировала гипотензивную активность у мышей и незначительно подавляла гипотензию у крыс, что связано с различным строением, количеством и локализацией рецепторов-мишеней.

4. Показано, что М-холинорецепторы не участвуют в реализации WTX-зависимой гипотензии.

5. Установлено участие NO-синтазной системы как миотропного компонента гипотензивного действия слабого нейротоксина (WTX). Таким образом, слабый нейротоксин (WTX) способен влиять на разные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии.

6. Показано, что слабый нейротоксин (WTX) обладает нейротропной активностью, а также слабо выраженным нейротоксическим действием, что дает возможность создания экспериментальных моделей нейропатологий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Огай, Алексей Яковлевич, 2004 год

1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

2. Бачурин, С.О., Дитиокарбаматы усиливают иейротоксическое действие 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридииа и его аналогов / С.О Бачурин,., Лермонтова Н.Н., Серкова Т.П. // Докл. РАН. 1993. - Т. 328, N 3.- С. 399-402.

3. Влияние 17-эстрадиола и его изомера 17-эстрадиола на обучение крыс с хроническим холинэргическим дефицитом в мозге / Н.Н. Лермонотова, В.К. Пычев, Б.К. Безноско и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000.- Т. 129, № 5. С. 525-527.

4. Влияние слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia на параметры системной гемодинамики у мышей / А.Я. Огай, Д.И. Ржевский, А.Н. Мурашев и др. // Тез. докл. 7-ой Пущинской конф.- Пущино, 2003.-С. 35.

5. Влияние слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia на локомоторную активность у мышей / А.Я. Огай, Д.И. Ржевский, А.Н. Мурашев и др. // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 2004. С. 278.

6. Влияние слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia на болевую чувствительность у мышей / А.Я. Огай, Д.И. Ржевский, А.Н. Мурашев и др. // Тез. докл. 8-ой Пущинской конф.- Пущино, 2004. С. 124.

7. Действие слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia на гемодинамические параметры у крыс SHR-SP / А.Я. Огай, Д.И. Ржевский, А.Н. Пужалин и др. // Тез. докл. XI международной конф. «Ломоносов 2004». Москва, 2004. - С. 120-121.

8. Димебон улучшает обучение животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера / Н.Н. Лермонтова, Н.В Лукоянов., Т.П Серкова // Бюл. эксперим. Биологии и медицины. 2000. - Т. 129, № 6. - С. 640-642. '

9. Зеленин, К.Н. Оксид азота (II): Новые возможности давно известной молекулы / К.Н. Зеленин // Соросов. Образовательный Журн. 1997. - № 10. -С. 105-110.

10. Каталитическая биотрансформация физиологически активных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов под действием моноаминооксидазы / С.О. Бачурин, С.О. Саблин, Г.В. Гришина и др. // Биоорганич. химия. -1989.- Т. 15, N.5.- С.620-626.

11. Медведев, О.С. Современные методические возможности для изучения механизмов адаптационных реакций сердечно-сосудистой системы / О.С. Медведев // Итоги науки и техники. Серия: Физиология человека и животных / ВИНИТИ. 2000. - № 41. - С. 143-146.

12. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста "открытого поля" / А.Л. Маркель, Р.А. Хусаинов // Журн. высшей нерв, деятельности им. Павлова. 1976. - Т.26, вып. 6.-С. 1314-1318.

13. Неселективная ганглиоблокада потенцирует гемодинамические эффекты слабого нейротоксина (WTX) из яда кобры Naja kaouthia / А.Я. Огай, Д.И. Ржевский, А.Н. Мурашев и др. // Тез. докл. отчетной конф. ФИБХ РАН. -Пущино, 2004. С. 23.

14. Реутов, В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих / В.П. Реутов // Успехи биологич. химии. 1995. - Т. 35, № 1. - С. 189—228.

15. Слабый нейротоксин из яда кобры Naja Kaouthia снижает артериальное давление у крыс / Д.И Ржевский, А.Н. Мурашев, В.В. Кухтина и др. // Биоорган, химия. 2001. - Т. 27, № 2. - С. 221-223.

16. Титов, С.А., Роль ориентировочного и оборонительного компонентов в поведении белых крыс в условиях "открытого поля"/ С.А.Титов, А.А Каменский //Журн. высш. нервн. деятельности им. Павлова. 1980.- Т.30, вып. 4. С.704-708.

17. Филимонов, В.И. Руководство по общей и клинической физиологии: Справочник / В.И. Филимонов. М.: Высш. шк., 2002. - С. 464-466.

18. A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmentally regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha-BTX / S.Couturier, D.Bertrand, J.M.Matter et al. // Neuron. 1990. - Vol. 5, № 6.- P. 847-856.

19. A synthenic weak neurotoxin binds with low affinity to Torpedo and chicken alpha7 nicotinic acetylcholine receptors / S.L.Poh, G.Mourier, R.Thai et al.// Eur J. Biochem. 2002. - Vol. 269. - P. 4247-4256.

20. Acetylcholine mustard labels the binding site aspartate in muscarinic acetylcholine receptors / T.A.Spalding, N.J.M.Birdsall, C.A.M.Curtis et al. // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269. - P. 4092-4097.

21. Acetylcholine.: Basic neurochemistiy: molecular, cellular and medical aspects / P.Taylor, J.H.Brown, Ed. Siegel J. et al. // Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia. 1999. - P. 211-242.

22. Amino acids of the Torpedo marmorata acetylcholine receptor alpha subunit labeled by a photoaffinity ligand for the acetylcholine binding site / M.Dennis, J.Giraudat, F.Kotzyba-Hibert et al. // Biochemistry. 1988. - Vol. 27, № 7.- P. 2346-2357.

23. An analog of lophotoxin reacts covalently with Tyrl90 in the alpha-subunit of the nicotinic acetylcholine receptor / S.N. Abramson, Y. Li, P. Culver et al. // J. Biol. Chem. 1989.- Vol. 264, № 21. - P. 12666-12672.

24. Aromatic substitutions in alpha-conotoxin Iml. Synthesis of iodinated photoactivatable derivative / Y.N.Utkin, M.N.Zhmak, C.Methfessel et al. //

25. J. Toxicon. 1999. - Vol. 37, № 12. - P. 1683-1695.

26. Bachurin, S.O. Pyridine Derivaties: Structure-Activity Relationships Causing Parinjnism-Like Symptoms / S.O.Bachurin, N.N.Lermontova, S.E.Tkachenko // Rev.Environ.Toxicol. 1991. - Vol. 122. - P. 1-36.

27. Bahouth, S.W., Immunological approaches for probing receptor structure and function / S.W.Bahouth, H.Y.Wang, C.C.Malbon // Trends. Pharmacol. Sci.- 1991.-Vol. 12.- P. 338-343.

28. Baldwin, J.M. The probable arrangement of the helices in G protein coupled receptors / J.M. Baldwin // EMBO J. 1993. - Vol. 12. - P. 1693-1703.

29. Baldwin, J.M., An alpha-carbon template for the transmembrane helices in the rhodopsin family of G-protein-coupled receptors / J.M. Baldwin, G.F.Schertler, V.M.Unger // J. Mol. Biol. 1997.-Vol. 272. - P. 144-164.

30. Betz, H. Homology and analogy in transmembrane channel design: lessons from synaptic membrane proteins / H.Betz // Biochemistry. 1990. - Vol. 29, № 15. -P. 3591-3599.

31. Biochemical basis of structural electivity of MPTP-like neurotoxicity / S.O.Bachurin, N.N. Lermontova, S.O.Sablin et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. 1992. - Vol. 648.- P.248-250.

32. Blood pressure in genetically hypertensive rats influence of the Y chromosome /

33. A.O.Davidson, N.Schork, B.C.Jaques et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 26, № 3. - P. 452-459.

34. Blood-Brain-Cerebrospinal Fluid Barriers / J.Laterra, R.F.Keep, A.L.Betz et al. // Basic neurochemistry. Lippincott - Raven publishers, electronic edition (6; 1999; London). -P. 134.

35. Bradley, K.N. Muscarinic toxins from the green mamba / K.N.Bradley // Pharmacology&Therapeutics. 2000. - Vol. 85. - P. 87-109.

36. Buisson, В., Allosteric modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors /

37. B.Buisson, D.Bertrand // J. Physiol. Paris. 1998. - Vol. 92, № 2. - P. 89-100.

38. Carlsson, F.H.H. Snake venom toxins. The primary structure of protein S4C11. A neurotoxin homologue from the venom of forest cobra (Naja melanoleuca) / F.H.H.Carlsson // Biochim. Biophys. Acta. 1975. - Vol. 400. - P. 310-321.

39. Caulfield, M.P., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors / M.P.Caulfield, J.M.Birdsall // Pharmacological Reviews. 1998. - Vol. 50, № 2. - P. 279-290.

40. Chandler, M.P., Acute exercise and gender aiter cardiac autonomic tonus differently in hyprtensive and normotensive rats / M.P.Chandler, S.E.DiCarlo // Am.J. Physiol. 1998. - Vol. 242, № 2. - P. R510-R516.

41. Chang, L.S., cDNA sequence analysis of a novel neurotoxin homolog from Taiwan banded krait / L.S.Chang, J.Lin // Biochem. Mol. Biol. Int. 1997. -Vol. 43, №2.-P. 347-354.

42. Changeux, J.-P., Allosteric receptors after 30 years / J.-P.Changeux, S.J.Edelstein //Neuron.- 1998. Vol. 21. - P. 959-980.

43. Characterization and gene organization of Taiwan banded krait (Bungarus multicinctus) y-bungarotoxin / L.-S.Chang, C.Chung, B.Wu et al. // J. Prot. Chem. 2002. - Vol. 21, № 4. - P. 223-229.

44. Chen, N., Contributions of N-linked glycosylation to the expression of a functional a7-nicotinic receptor in Xenopus oocytes / Chen N., Dang H., Patrick J.W // J. Neurochem. 1998. - Vol. 70.- P. 349-357.

45. Chiappinelli, V.A. Toxins affecting cholinergic neurons / V.A.Chiappinelli // The Humana Press, Inc., Clifton, NJ.- 1989. Vol. 12. - P. 103-159.

46. Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities / J.L.Eisele, S.Bertrand, J.L.Galzi et al. // Nature. 1993. -Vol. 366.-P. 479-483.

47. Clapman, D.E., New roles for G protein Py-dimers in transmembrane signalling / D.E.Clapman, E.J.Neer // Nature. 1993. - Vol. 365. - P. 403-406.

48. Clarke, P.B. The fall and rise of neuronal alpha-bungarotoxin binding proteins / P.B.Clarke//Trends Pharmacol. Sci. 1992. - Vol. 13, № 11.-P. 407-413.

49. Cloning and expression of the human and rat m5 muscarinic acetylcholine receptor genes / T.I.Bonner, A.C.Young, M.R.Brann et al. // J. Neuron. 1988. -Vol. 1, № 5. - P. 403-410.

50. Corbett, J.A., Aminoguanidine, a novel inhibitor of NO formation, prevents diabetic vascular disfunction. / J.A.Corbett, M.A.Sweetlang, J.R.Lancaster // Diabets. 1992. - Vol. 41, № 3. - P. 552—556.

51. Corbett, J.A., Interleukin lb induced formation of EPR detectabl iron nitrosyl complexes in inslets of Langerhans / J.A.Corbett, J.R.Lancaster, M.L.McDaniel // J. Biol.Chem. 1991. - Vol. 266, № 32. - P. 21351—21354.

52. Corringer, P.J., Nicotinic receptors at the amino acid level / P.J.Corringer, N.Le Novere, J.P.Changeux // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000. - Vol. 40.-P. 431-458.

53. Culotta, E., NO news is good news / E.Culotta, D.E.Koshland // Science. 1992. -Vol.258.- P1862—1865.

54. DaNong, Chen., The a-Bungarotoxin-binding Nicotinic Acetylcholine Receptor from Rat Brain Contains Only the a7 Subunit / Chen.DaNong, James W. Patrick // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, No. 38. - P. 24024-24029.

55. Danse, J.M., cDNA sequence encoding a neurotoxin-homolog from Bungarus multicinctus / J.M.Danse, J.M.Garnier, J.A.Kempf // Nucleic Acids Res. 1990.- Vol. 18, №4. -P. 1045.

56. Dexamethason prevents the induction by endotoxin of a effects on vascular tone: an insight into endotoxin shock / D.D.Rees, S.Cellek, R.M.J.Palmer et al. // Biochim. Biophys. Res. Communs. 1990 . - Vol. 173, № 2. - P. 541—547.

57. Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors / E.G.Peralta, A.Ashkenazi, J.W.Winslow et al. // EMBO J. 1987. - Vol. 6, № 13.- P.3923-3929.

58. Effect of Tacrine on Deficits in Acute Avoidance Performance Induced by AF64A in Rats / N.Lermontova, N.Lukoyanov, T.Serkova et al. // Molec. Chem. Neuropathol. 1998. - Vol. 33, N1. - P.51-61.

59. Effects of an AT. receptor antagonist, an ACE inhibitor and a calcium channel antagonist on cardiac gene expressions in hypertensive rats / S.Kim, K.Ohta, A.Hamaguchi et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 118.- P. 549-556.

60. EPR detection of heme and nonheme iron—containing protein nitrosylation by nitric oxide during rejection of rat heard allograft / J.R.Lancaster, J.M.Langrehr, H.A.Bergonia et al. //J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, N 16. - P. 10994—10998.

61. Extensive multiplicity of the miscellaneous type of neurotoxins from the venom of the cobra Naja naja and structural characterization of major components / J.Shafqat, A.R.Siddiqi, Z.H.Zaidi et al. // FEBS Lett. 1991. - Vol. 284.- P. 70-72.

62. Felder, C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors / C.C.Felder // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. 619-625.

63. Felder, C.C. Signal transduction pathways activated by muscarinic receptors subtypes. In: Molecular mechanisms of muscarinic acetylcholine receptor function / C.C.Felder // Ed. Wess J. 1995. - P. 33-46.

64. First tryptophan-containing weak toxin from cobra venom / Yu.N. Utkin, V.V.Kukhtina, I.V.Maslennikov et al. // J. Toxicon. 2001. - Vol. 39.-P. 921-927.

65. Fleming, T.J., Characterization of two novel Ly-6 genes. Protein sequence and potential structural similarity to alpha-bungarotoxin and other neurotoxins / T.J.Fleming, C.O'hUigin, T.R.Malek // J Immunol. 1993. - Vol. 150, № 12.- P. 5379-5390.

66. Forette, F., : Alzheimer's disease and related disorders / F.Forette, F.Boller. K. Iqbal. Eds et al. // B. Winblad and H.M. Wisniweski. J.Wiley & Sons Ltd. New York, 1999.-P. 623-631.

67. Formation and release of dinitrosyl iron complexes by endothelial cells / A.Mulsch, P.I.Mordvintcev, A.F.Vanin et al. // Biochem. Biophys. Res. Communs. 1993. - Vol. 196, № 3. - P. 1303—1308.

68. Functional architecture of the nicotinic acetylcholine receptor: from electric organ to brain / J.-L.Galzi, F.Revah, A.Bessis et al. // Annu. Rev. Pharmacol. 1991. -Vol. 31.-P. 37-72.

69. Functional role of proline and tryptophan residues highly conserved among G protein-coupled receptors studied by mutational analysis of the m3 muscarinic receptor / J.Wess, S.Nanavati, Z.Vogel et al. // EMBO J. 1993. - Vol. 12, № 1. -P. 331-338.

70. Garthwaite, J. Neural Nitric Oxide Signalling / J.Garthwaite // Trends Neurosci.- 1995.-Vol. 18.-P. 51-56.

71. Genetic engineering of snake toxins. The functional site of Erabutoxin a, as delineated by site-directed mutagenesis, includes variant residues / O.Tremeau, C.Lemaire, P.Drevet et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, № 16.- P. 9362-9369.

72. Genetic variability in SHR (SHRSR), SHRSP and WKY strains / K.Matsumo, J.Yamada., T.Natori, K.Ikeda et al. // Clin. Exp. Hypertens. 1984. - Vol. 13.- P. 925-938.

73. Gerzanich, V., Homomers of a8 and al subunits of nicotinic receptors exhibit similar channel but contrasting binding site properties / V.Gerzanich, R.Anand, J.Lindstrom // Mol. Pharmacol.- 1994. Vol. 45. - P. 212-220.

74. Heidmann, Т., Multiple sites of action for noncompetitive blockers on acetylcholine receptor rich membrane fragments from Torpedo marmorata / T.Heidmann, R.E.Oswald, J.P.Changeux // Biochemistiy. 1983. - Vol. 22, № 13. -P. 3112-3127.

75. Henderson, C. Making mouse muscle move. / C. Henderson // Trends Neurosci.- 1990.-Vol. 13.-P. 39-41.

76. Holladay, M.W., Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as targets for drug discovery / M.W.Holladay, M.J.Dart, J.K.Lynch // J. Med. Chem. 1997.- Vol. 40, № 26. P. 4169-4194.

77. Hucho F. Toxins as tools in neurochemistry / F.Hucho // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. - Vol. 34. - P. 39-50.

78. Hucho, F., The emerging three-dimensional structure of a receptor. The nicotinic acetylcholine receptor / F.Hucho, V.I.Tsetlin, J.Machold // Eur. J. Biochem.- 1996. Vol. 239, № 3. - P. 539-557.

79. Hucho, F., The ion channel of the nicotinic acetylcholine receptor is formed by the homologous helices M II of the receptor subunits / F.Hucho, W.Oberthur, F.Lottspeich // FEBS Lett. 1986.- Vol. 205, № 1. - P. 137-142.

80. Hulme, E.C., Muscarinic receptor subtypes / E.C.Hulme, N. J.M. Birdsall, N.J.Buckley //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990. - Vol. 30. - P. 633-673.

81. Identification of pairwise interactions in the alpha-neurotoxin-nicotinic acetylcholine receptor complex through double mutant cycles / E.J. Ackermann, E.T. Ang, J.R. Kanter et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 18.-P. 10958-10964.

82. Ignaro, L. Biological action and properties of endothelium derived nitric oxide formed and released from artery and vein / L. Ignaro // Circulation Research.- 1989.-Vol. 65, № l.-P. 1—21.

83. Ineraction between sympatetic nervous system and adrenal medulla in the control of cardiovascular changes in hypertension / R.M.K. W.Lee, K.R.Borkovski, F.H.Leenen et al.//J. Pharmacol. 1991.-Vol. 17.- P. 114-166.

84. Influence of monovalent cations on the binding of a charged and an uncharged ("carbo") muscarinic antagonist to muscarinic receptors / X.Hou, J.Wehrle, W.Menge et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 117. - P. 955-961.

85. Isolation and expression of the full-length cDNA encoding CD59 antigen of human lymphocytes / R.Sawada, K.Ohashi, H.Anaguchi et al. // DNA Cell Biol.- 1990. Vol. 9,№ 3.- P. 213-220.

86. Jerusalinsky, D., Toxins from mamba venoms: small proteins with selectivities for different subtypes of muscarinic acetylcholine receptors / D.Jerusalinsky, A.L.Harvey // Trends. Pharmacol. Sci. 1994. - Vol. 15. - P. 424-430.

87. Jones, S., Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function / S.Jones, S.Sudweeks, J.L.Yakel // Trends Neurosci. 1999. - Vol. 22, № 12.-P. 555-561.

88. Joubert F.J. The purification and amino acid sequence of toxin CM-13b from Naja haje annulifera (Egyptian cobra) venom / F.J.Joubert // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1975.- Vol. 356. - P. 1901-1908.

89. Joubert, F.J., Complete primary structure of toxin S6C4 from Dendroaspis jamesoni Kaimosae (Jameson's mamba) / F.J.Joubert, N.Taljaard // S. Afr. J. Chem. 1979.-Vol. 32.-P. 151-155.

90. Joubert, F.J., Naja haje haje (Egyptian cobra) venom. Some properties and the complete primary structure of three toxins (CM-2, CM-11 and CM-12) / F.J.Joubert, N.Taljaard //. Eur. J. Biochem. 1978. - Vol. 90. - P. 359-367.

91. Joubert, F.J., Snake venoms. The amino acid sequence of two Melanoleuca-type toxins / F.JJoubert, N.Taljaard // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1980. -Vol. 361.-P. 425-436.

92. Joubert, F.J., Snake venoms. The amino-acid sequence of protein S2C4 from Dendroaspis jamesoni kaimosae (Jameson's mamba) venom / F.J.Joubert, N.Taljaard // Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1979. - Vol. 360, № 4.-P. 571-580.

93. Karlin, A., Toward a structural basis for the function of nicotinic acetylcholine receptors and their cousins / A.Karlin, M.H.Akabas // Neuron. 1995. - Vol. 15. -P. 1231-1244.

94. Kihara, Т., : Alzheimer's disease and related disorders / T.Kihara, S.Shimohama, A. Akaike // Eds. K. Iqbal, D.F. Swaab, B. Winblad and H.M. Wisniweski. J.Wiley & Sons Ltd. New York, 1999. - P. 715-722.

95. Levey, A. Immunological localizationof ml-m5 muscarinic acetylcholine receptors in peripheral tissues and brain / A.Levey // Life Sci. 1993. - Vol. 52. -P. 441-443.

96. Lindstrom, J.M. Acetylcholine receptors and myasthenia / J.M.Lindstrom // Muscle & Nerve. 2000. - Vol. 23. - P. 453-477.

97. Loring, R.H. The molecular basis of curaremimetic snake neurotoxin specificity for neuronal nicotinic receptor subtypes / R.H. Loring // J. Toxicol.- 1993. Vol. 12, № 2. - P. 105-153.

98. Low, B.W., Erabutoxin b. Structure/function relationships following initial protein refinement at 0.140-nm resolution / B.W.Low, P.W.Corfield // Eur J. Biochem. 1986. - Vol. 161, № 3. - P. 579-587.

99. Marietta, M.A. Nitric Oxide Synthase: Structure and Mechanism / M.A. Marietta//J.Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 1231.

100. Matsui, H., Probing of the location of the allosteric site on ml muscarinic receptors by site-directed mutagenesis / H.Matsui, S.Lazareno, N.J.M.Birdsall // Mol. Pharmacol. 1995. - Vol. 47. - P. 88-98.

101. Max, S.I., Purification and properties of ml-toxin, a specific antagonist of ml muscarinic receptors / S.I.Max, J.S.Liang, L.T.Potter // J. Neurosci. 1993.- Vol. 13, № 10. P. 4293-4300.

102. McGehee, D.S., Physiological diversity of nicotinic acetylcholine receptors expressed by vertebrate neurons / D.S.McGehee, L.W.Role // Annu. Rev. Physiol.- 1995.-Vol. 57.-P. 521-546.

103. Middleton, R.E., Mapping of the acetylcholine binding site of the nicotinic acetylcholine receptor: 3H.nicotine as an agonist photoaffinity label / R.E.Middleton, J.B.Cohen // Biochemistry. 1991. - Vol. 30, № 28.- P. 6987-6997.

104. Molecular Basis of Discrepancies in Neurotoxic Properties Among 1-Methyl-4-Aryl-l,2,3,6-Tetrahydropyridines / S.O.Bachurin, S.O.Sablin, N.N.Lermontova et al. // Molecular and Chemical Neuropathology. 1992. - Vol. 17, N.3,-P. 189-200.

105. Molecular determinants by which a long chain toxin from snake venom interacts with the neuronal alpha 7-nicotinic acetylcholine receptor / S.Antil-Delbeke, C.Gaillard, T.Tamiya et al. // J. Biol. Chem. 2000.- Vol. 275, № 38. -P. 29594-29601.

106. Molecular determinants by which a long chain toxin from snake venom interacts with the neuronal a7-nicotinic acetylcholine receptor / S.Antil-Delbek, C.Gaillard, T.Tamiya et al. // J. Biochem. 2000. - Vol. 275. - P. 29594-29601.

107. Moncada, S., Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S.Moncada, R.M.J.Palmer, E.A.Higgs // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43, № 1. -P. 109—141.

108. Mulle, C., A novel type of nicotinic receptor in the rat central nervous system characterized by patch-clamp techniques / C.Mulle, J.-P.Changeux // J. Neurosci. -1990.-Vol. 10.-P. 169-175.

109. Muscarinic acetylcholine receptors: peptide sequencing identifies residues involved in antagonist binding and disulfide bond formation / E.Kurtenbach, C.A.M.Curtis, E.K.Pedder et al. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265.-P. 13702-13708.

110. Muscarinic receptor ligands and their therapeutic potential / R.M.Eglen, A.Choppin, M.P.Dillon et al. // Curr. Opin. Chem. Biol. 1999. - Vol. 3, № 4.- P. 426-432.

111. Muscarinic toxins: novel pharmacological tools for the muscarinic cholinergic system / D.Jerusalinsky, E.Kornisiuk, P.Alfaro et al. // Toxicon. 2000. - Vol. 38. -P. 747-761.

112. N-acetylserotonin, melatonin and their derivatives improve cognition and protect against p-amyloid neurotoxicity / S.Bachurin, G.Oxenkrug, N.Lermontova et al. // Ann. New York Acad.Sci. 1999. - Vol. 890. - P. 155-166.

113. Neubig, R.R., Equilibrium binding of 3H.tubocurarine and [3H]acetylcholine by Torpedo postsynaptic membranes: stoichiometry and ligand interactions / R.R.Neubig, J.B.Cohen // Biochemistiy. 1979. - Vol. 18, № 24. - P. 5464-5475.

114. Neurotoxins distinguish between different neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit combinations / C.Luetje, K.Wada, S.Rogers et al. // J. Neurosci.- 1990. Vol. 55, № 2. - P.632-640.

115. Non-conventional toxins from Elapidae venoms / S.Nirthanan, P.Gopalokrishnakope, M.C.E.Gwee et al. // Toxicon. 2003. - Vol. 41.- P. 397-407.

116. Nordvall, G., Binding-site modeling of the muscarinic ml receptor molecular interactions with agonists and antagonists / G.Nordvall, U.Hackell // Molecular mechanisms of muscarinic acetylcholine receptor function Ed. Wess J. - 1995. -P. 19-32.

117. Nucleotide and deduced amino acid sequences of Torpedo californica acetylcholine receptor gamma subunit / T.Claudio, M.Ballivet, J.Patrick et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. -Vol. 80, № 4. - P. 1111-1115.

118. Okamoto, K., Establishment of the stroke-prone spontaneously hipertensive rat / K.Okamoto, Y.Yamori, A.Nagaoka // Circ. Res. 1974. - Vol. 34-35 (Suppl 1). -P. 1143-1153.

119. O'Leary, M.E., Characterization of d-tubocurarine binding site of Torpedo acetylcholine receptor / M.E. O'Leary, G.N.Filatov, M.M.White // Am. J. Physiol.- 1994. Vol. 266. (3 Pt 1). - P. 648-653.

120. Only snake curaremimetic toxins with a fifth disulfide bond have high affinity for the neuronal al nicotinic receptor / D.Servent, V.Winckler-Dietrich, H.-Y.Hu et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 39. - P. 24279-24286.

121. Pairwise electrostatic interactions between alpha-neurotoxins and gamma, delta, and epsilon subunits of the nicotinic acetylcholine receptor / H.Osaka, S.Malany, B.E.Molles et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 8.- P. 5478-5484.

122. Palatini, P., The phisiological determinants and risk correlation of elevated heart rate / P.Palatini, S. Julius // AJH. 1999. - Vol. 12. - P. 3-8.

123. Park, H.J., Expression of the nicotinic acetylcholine receptor subunit, alpha9, in the guinea pig cochlea / H.J.Park, A.S.Niedzielski, R.J. Wenthold // Hear Res.- 1997. Vol. 112, № 1-2. - P. 95-105.

124. Pharmacological and functional diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors / E.S.Deneris, J.Connolly, S.W.Rogers et al. // Trends Pharmacol. Sci.- 1991.-Vol. 12, № l.-P. 34-40.

125. Pittel, Z., Intramolecular interactions in muscarinic acetylcholine receptors studied with chimeric m2/m5 receptors / Z.Pittel, J. Wess // Mol. Pharmacol.- 1994.-Vol.45.-P. 61-64.

126. Primary structure of y-bungarotoxin, a new postsynaptic neurotoxin from venom of Bungarus multicinctus / S.D.Aird, G.C. Womble, J.R. Yates 3rd, P.R. Griffin // J. Toxicon. 1999. - Vol. 37, № 4. - P. 609-625.

127. Primary structure of alpha-subunit precursor of Torpedo californica acetylcholine receptor deduced from cDNA sequence / M.Noda, H.Takahashi, T.Tanabe et al. // Nature. 1982. - Vol. 299. - P. 793-797.

128. Primary structures of beta- and delta-subunit precursors of Torpedo californica acetylcholine receptor deduced from cDNA sequences / M.Noda, H.Takahashi, T.Tanabe et al. // Nature.- 1983. Vol. 301. - P. 251-255.

129. Prolonged endothelin blockade prevents hipertension and cardiac hypertrophy in stroke-prone spontaneously hipertensive rats / J-P.Stasch, C.Hirth-Dietrich, K.Frobel et al. // Am. J. Hypertens. 1995. - Vol. 8. - P. 1128-1134.

130. Propylbenzilylcholine mustard labels an acidic residue in transmembrane helix 3 of the muscarinic receptor / C.A.Curtis, M.Wheatley, S.Bansal et al. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, № 1. - P. 489-495.

131. Radiolabeled alpha-bungarotoxin derivatives: kinetic interaction with nicotinic acetylcholine receptors / R.J. Lukas, H.Morimoto, M.R.Hanley et al. // Biochemistry. 1981. - Vol. 20, № 26. - P. 7373-7378.

132. Regional sympatetic activity in pre-hypertensive of spontaneously hypertensive rats / A.Cabassi, S.Vinci, M.Calzolari et al. // Live Sci. 1998. - Vol. 62 , № 12. -P. 1111-1118.

133. Relative resistance of Rabbits to MPTP Neurotoxicity / N.Lermontova, O.Drany, D. Dobrota et al. // Mol. Chem. Neuropathology. 1995. - Vol. 25, N2-3. - P. 135-141.

134. RhNGF slow unfolding is not due to proline isomerization: possibility of a cystine knot loop-threading mechanism / L.R.De Young, L.E.Burton, J.Liu et al. // Protein Sci. 1996. - Vol. 5, № 8. - P. 1554-1566.

135. Role of hippocampal Ml and M4 muscarinic receptor subtypes in memory consolidation intherat / AR.Ferreira, L.Furstenau, C.Blanco et al. // Pharmacol Biochem Behav. 2003. - Vol. 74, № 2.- P. 411-415.

136. Role, L. Diversity in primary structure and function of neuronal nicotinic acetylcholine receptor channels / L.Role// Curr. Opin. Neurobiol. 1992. - Vol. 2.- P. 254-262.

137. Sargent, P. The diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors / P.Sargent // Annu. Rev. Neurosci. 1993. - Vol. 16. - P. 403-443.

138. Sarih, M., Nitric oxide syntase induced macrophage death by apoptosis / M.Sarih, V.Souvannavong, A.Adam // Biochim. Biophys. Res. Communs. Vol.- 1993, № 3. P. 503—507.

139. Savarese, T.M., In vitro mutagenesis and the search for structure-function relationships among G protein-coupled receptors / T.M.Savarese, C.M.Fraser // Biochem. J. 1992. - Vol. 283. - P. 1-9.

140. Servent, D., Snake neurotoxins that interact with nicotinic acetylcholine receptors / D.Servent, A.Menez // Handbook of neurotoxicology. 2001. - Vol. 1.- P. 385-425.

141. Snake toxins with high selectivity for subtypes of muscarinic acetylcholine receptors / E.Karlsson, M.Jolkkonen, E.Mutulgeta et al. // Biochimie. 2000.- Vol. 82, № 9-Ю. P. 793-806.

142. Solution structure of a green mamba toxin that activates muscarinic acetylcholine receptors, as studied by nuclear magnetic resonance and molecular modeling / I.Segalas, C.Roumestand, S.Zinn-Justin et al. // Biochemistry. 1995. -Vol. 34.-P. 1248-1260.

143. Spontanrously hypertensive rat Y chromosome increases indexes of sympathetic nervous system activity / D.Ely, A.Caplea, G.Dunphy et al. // Hipertension. 1997. - Vol. 29. - P. 613-618.

144. Stamler J.S., Singel D.J., Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox—activated forms / J.S.Stamler, D.J.Singel, J.Loscalzo // Science. 1992.- Vol. 234, № 258. P. 1898—1902.

145. Stroud, R.M., Nicotinic acetylcholine receptor superfamily of ligand-gated ion channels / R.M.Stroud, M.P.McCarthy, M.Shuster// Biochemistry. 1990.- Vol. 29, № 50. P. 11009-11023.

146. Structural basis of receptor/G protein coupling selectivity studied with muscarinic receptors as model systems / J.Wess, J.Liu, N.Blin et al. // Life Sci.- 1997. Vol. 60, № 13-14. - P. 1007-1014.

147. Structure and function of G protein-coupled receptors / C.D.Strader, T.M.Fong, M.R.Tota et al. // Annu. Rev. Biochem. 1994. - Vol. 63. - P. 101-132.

148. Structure-function studies on Taiwan cobra long neurotoxin homolog / L.Chang, S.Lin, J.Wang et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - Vol. 1480.-P. 293-301.

149. Tamir, S., The role of nitric oxide (NO) in carcinogenic process / S.Tamir, S.R.Tannenbaum // Biochimica et Biophysica Acta. 1996. - № 1288. - P. F311. F36.

150. The atomic resolution structure of bucandin, a novel toxin isolated from the malayan krait, determined by direct methods / P.Kuhn, A.M.Deacon, D.S.Comsa et al. // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 2000. - Vol. 56, №11.-P. 1401-1407.

151. The cDNA cloning and sequence analysis of neurotoxin homologues from Bungarus multicinctus / Y.Qian, F.Chunyang, G.Yi et al. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1998. - Vol. 46. - P. 821-828.

152. The refined crystal structure of alpha-cobratoxin from Naja naja siamensis at 2.4-A resolution / C.Betzel, G.Lange, G.P. Pal et al. / J. Biol. Chem. -1991.- Vol. 266, № 32. P. 21530-21536.

153. The role of charge interactions in muscarinic agonist binding, and receptor-response coupling / E.C.Hulme, C.A.Curtis, K.M.Page et al. // Life Sci. 1995. -Vol. 56.-P. 891-898.

154. Thomas, M., Nitric oxide synthase and cardiovascular signaling. / M.Thomas, W.S.Thomas //Amer. J. Cardiology.- Vol. 214, № 2. 1993. - P. 33—38.

155. Tsetlin,V.I. Snake venom a-neurotoxins and other "three-finger" proteins / Tsetlin V.I // Eur. J. Biochem. 1999. - Vol. 264. - P. 281-286.

156. Two-dimensional 1H-NMR study of the spatial structure of neurotoxin II from Naja naja oxiana / A.P.Golovanov, A.L.Lomize, A.S.Arseniev et al. // Eur. J. Biochem. 1993. - Vol. 213, № 3.- P. 1213-1223.

157. Unwin, N. Nicotinic acetylcholine receptor at 9 A resolution / N.Unwin // J Mol. Biol. 1993. - Vol. 229, № 4. - P. 1101-1124.

158. Unwin, N. Projection structure of the nicotinic acetylcholine receptor: distinct conformations of the alpha subunits / N. Unwin // J. Mol. Biol. 1996. - Vol. 257, № 3. - P. 586-596.

159. Utkin, Yu.N., Structural organization of nicotinic acetylcholine receptors / Yu.N.Utkin, V.I.Tsetlin, F.Hucho // Membr. Cell Biol. 2000. - Vol. 13, № 2. -P. 143-164.

160. Van der Vliet, A. Interactions of peroxynitrite with human plasma and its constituents: oxidative damage and antioxidant depletion / A.Van der Vliet //

161. J. Biochem. 1994. - Vol. 303, № 2. - P. 295—301.

162. Vanin, A.F. Endothelium—derived relaxing factor is a nitrosyl iron complex with thiol ligands/A.F.Vanin//FEBS LETTERS. 1991. - Vol. 289, № 1.- P. 1—3.

163. Weak Toxin" from Naja kaouthia Is a Nontoxic Antagonist of a7 and Muscle-type Nicotinic Acetylcholine Receptors." / Yu. N.Utkin, V. V.Kukhtina,

164. E. V.Kryukova et al. // J. Bio.chem.- 2001. Vol. 276, № 19. - P. 15810-15815.

165. Wess, J. Molecular basis of muscarinic acetylcholine receptor function / J.Wess// Trends Pharmacol. Sci. 1993. - Vol. 14. - P. 308-313.

166. Wess, J. Mutational analysis of muscarinic acetylcholine receptors: structural basis of ligand/receptor/G protein interactions / J.Wess //. Life Sci. 1993.- Vol. 53, № 19. P. 1447-1463.

167. Wess, J., Structural basis of the subtype selectivity of muscarinic antagonists: A study with chimeric m2/m5 muscarinic receptors / J. Wess, D.Gdula, M.R.Brann // Mol. Pharmacol. 1992.- Vol. 41. - P. 369-374.

168. What can toxins tell us for drug discovery? / A.L.Harvey, K.N.Bradley, S.A.Cochran et al. // Toxicon. 1998. - Vol. 36, № 11. - P. 1635-1640.