Особенности свободнорадикальных процессов при различных формах первичной гиперхолестеринемии у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Нежданова, Ирина Борисовна

• Нежданова, Ирина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нежданова, Ирина Борисовна

3

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гиперхолестеринемия как фактор риска атеросклероза

1.2. Роль окислительной модификации липопротеидов низкой плотности в этиологии и патогенезе атеросклероза

1.3. Защитная роль антиоксидантов при активации окисления липопротеидов низкой плотности и их влияние на подавление проявлений окислительного стресса

1.4. Попытки применения антиоксидантов в профилактике и комплексной терапии атеросклероза

ГЛАВА

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Клинические и инструментальные методы обследования

2.3. Биохимические методы обследования

ГЛАВА

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Особенности свободнорадикальных процессов у больных ИБС с различными первичными формами гиперхолестеринемий

3.2. Влияние приема симвастатина на липидный спектр и показатели свободнорадикального окисления липидов у больных ИБС

3.3. Влияние терапии с использованием комплекса витаминов-антиоксидантов и антиоксидантного элемента селена на уровень продуктов перекисного окисления липидов и активность ключевых антиоксидантных ферментов в крови больных ИБС с ГХС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности свободнорадикальных процессов при различных формах первичной гиперхолестеринемии у больных ишемической болезнью сердца»

В настоящее время не вызывает сомнений связь между высоким уровнехМ холестерина в сыворотке крови, особенно холестерина ЛНП, и развитием атеросклероза и ИБС (Ross R., 1993; TyroJer H.A., 1987; Stamler J., Wentworth D., 1986; Martin M.J., Hulley S.B., 1986; Kannell W.B., Gordon T., 1981; WOSCOPS, 1998; Downs J.R., Clearfield M., 1998; Sacks F.M., Pfeffer M.A., 1996; MacMahon S., Sharpe N., 1998; The Scandinavian Simvastatin Survival Study Groups 1994). Тем не менее, нарушения липидного обмена при атеросклерозе не исчерпываются только развитием гиперхолестеринемии, но проявляются также в увеличении содержания липопероксидов и вторичных продуктов свободнорадикального окисления, в первую очередь малонового диальдегида, в плазме крови и ЛНП. Окислительная модификация ЛНП в процессе транспорта в кровеносном русле или в стенке сосуда приводит к увеличению их атерогенности и способствует их усиленному захвату макрофагами артерий с последующей трансформацией в пенистые клетки, образующие зону липоидоза (Ланкин В.З., Тихазе А.К., 2000; Зенков Н.К., Ланкин В.З., 2001). Таким образом, гнперлипопероксидемия может рассматриваться в качестве еще одного фактора риска атеросклероза (Тихазе А.К., 2000). В связи с этим вполне оправданы попытки использования экзогенных антиоксидантов в комплексной терапии . атеросклероза. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии обратной корреляции между уровнем антиоксидантных витаминов в крови и риском развития ИБС (Rengstrom J., Nilsson J., 1996; Singh R.B., Ghosh S., 1995). Согласно экспериментальным данным, витамины-антиоксиданты, в первую очередь витамин Е, ингибируют окисление ЛНП, пролиферацию ГМК, адгезию и агрегацию тромбоцитов (Frei В., 1994). Обратная связь была обнаружена также между риском развития ИБС и уровнем потребления витаминов-антиоксндантов как с пищей, так и в виде специально принимаемых препаратов. В то же время, по данным эпидемиологических исследований, проведенных Институтом питания РАМН, у большинства россиян выявлена недостаточность витаминов-антиоксидантов (Спиричев В.Б., 2000). Из сказанного очевидна необходимость восполнения физиологической потребности в витаминах-антиоксидантах у больных ИБС с целью предотвращения атерогенной окислительной модификации ЛНП, что может быть достигнуто регулярным приемом препаратов, содержащих витамины-антиоксиданты (витамины Е и С, провитамин А) и антиоксидантные элементы (в частности, селен). Тем не менее, особенности свободнорадикальных процессов при различных формах первичных гиперхолестеринемий исследованы не достаточно. Исходя из этого, важным и актуальным является сопоставление интенсивности протекания свободнорадикальных процессов с уровнем общего холестерина и холестерина ЛНП в плазме крови больных ИБС и ГХС, что позволит решить вопрос о целесообразности введения антиоксидантов в комплексную терапию больных семейными формами гиперхолестеринемии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать зависимость между уровнем холестерина и интенсивностью свободнорадикальных процессов в ЛНП при различных формах гиперхолестеринемии у больных ИБС, а также, изучить влияние ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина и комплекса витаминов-антиоксидантов на окисляемость ЛНП в крови этих больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить кинетику свободнорадикального окисления ЛНП плазмы крови больных ИБС с различными формами ГХС и без ГХС, а также содержание вторичных продуктов свободнорадикального окисления в ЛНП (малоновый диальдегид) и активность ключевых антиоксидантных ферментов (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза) в крови исследованных пациентов.

2. Исследовать содержание двойных связей (степень ненасыщенности) в липидах сыворотки крови больных ИБС с различными формами ГХС и без ГХС.

3. Изучить влияние 2-х месячной терапии симвастатином на изменение параметров липидного обмена и изменение содержания продуктов свободнорадикального окисления в ЛНП плазмы крови больных ИБС с ГХС.

4. Изучить кинетику аскорбат-зависимого окисления биомембран печени крыс при пероральиом введении ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина или симвастатина в сочетании с комплексом витаминов-антиоксидантов и антиоксидантного элемента селена.

5. Изучить влияние 2-х месячной терапии с использованием комплекса витаминов-антиоксидантов и антиоксидантного элемента селена на окисляемость ЛНП плазмы крови больных ИБС с гиперлипидемией П-а типа, изменение содержания первичных (липогидропероксиды) и вторичных (малоновый диальдегид) продуктов свободнорадикального окисления в этих частицах и изменение скорости ферментативной утилизации липопероксидов (активность глутатионпероксидазы) в эритроцитах исследуемых пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые установлено, что окисляемость ЛНП плазмы крови больных ИБС с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией значительно выше (в 5 раз), чем окисляемость ЛНП больных ИБС без гиперхолестеринемии.

2. Показано, что существует достоверная обратная корреляция (г = -0,8; 2 р < 0,001) между продолжительностью лаг-фазы Си -зависимого окисления ЛНП in vitro и функциональным классом стенокардии у больных ИБС с семейной гиперхолестеринемией.

3. Обнаружено наличие прямой достоверной взаимосвязи (г = 0,72; р < 0,001) между уровнем общего холестерина и степенью ненасыщенности липидов (содержанием двойных связей) в плазме крови больных семейной гиперхолестеринемией.

4. Выявлено, что прием больными ИБС комплекса витаминов-антиоксидантов (витамины Е, С, Р-каротин) и антиоксидантного элемента селена в дозах, соответствующих суточной потребности, сопровождается резким снижением уровня продуктов свободнорадикального окисления в циркулирующих ЛНП при одновременном достоверном увеличении активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах.

5. Доказано, что при терапии симвастатином происходит резкая интенсификация процессов свободнорадикального окисления в ЛНП in vivo, что должно способствовать увеличению их атерогенной модификации.

6. Показано достоверное снижение продолжительности лаг-фазы окисления биомембран печени крыс, перорально получавших ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и достоверное увеличение периода индукции окисления биомембран печени крыс, получавших в дополнение к статину комплекс витаминов-антиоксидантов антиоксидантный элемент селен.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Уточнены механизмы участия свободнорадикальных процессов в патогенезе развитйя атеросклероза: показано, что ГХС является фактором, способствующим усилению проявлений окислительного стресса.

2. Установлено, что при терапии ингибитором ГМГ-Ко-А редуктазы симвастатином происходит резкая активация процессов свободнорадикального окисления ЛНП in vivo, что может способствовать увеличению их атерогенной модификации. Полученные данные обосновывают необходимость дальнейших исследований для оценки клинической эффективности статинов в комплексе с антиоксидантами.

3. Использование комплекса витаминов-антиоксидантов и антиоксидантного элемента селена в дозах, близких к необходимым для восполнения суточной потребности, оказывает существенный антиоксидантный эффект in vivo, снижая атерогенную окислительную модификацию ЛНП и одновременно повышая активность утилизирующего липопероксиды фермента глутатионпероксидазы в крови больных ИБС с ГХС. Полученные результаты открывают перспективы дальнейших исследований клинической эффективности антиоксидантных препаратов, содержащих оптимальное количество низкомолекулярных природных антиоксидантов, одновременно вызывающих экспрессию антиоксидантных ферментов.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Нежданова, Ирина Борисовна

Выводы

1. Показано, что продолжительность лаг-фазы Си2+-индуцированного свободнорадикального окисления ЛНП плазмы крови больных ИБС с семейной гетерозиготной ГХС была в 5 раз ниже, чем продолжительность лаг-фазы окисления ЛНП из плазмы крови пациентов без ИБС и ГХС, причем этот показатель у больных полигенной ГХС был ниже контроля в 1,3 раза, а у больных ИБС без ГХС достоверно не отличался от контроля.

2. Выявлено существование достоверной обратной корреляции между продолжительностью лаг-фазы окисления ЛНП и функциональным классом стенокардии (г = -0,8; р < 0,001) у больных ИБС с семейной гетерозиготной ГХС.

3. Обнаружена прямая достоверная взаимосвязь между уровнем общего холестерина и степенью ненасыщенности липидов (содержанием двойных связей) плазмы крови (г = 0, 72, р < 0,001) во всех, исследованных группах.

4. Показано, что в процессе 2-х месячной терапии больных ИБС с первичной гиперхолестеринемией симвастатином в дозе 20 мг/сут уровень липогидропероксидов в ЛНП увеличивается в 2,5 раза, а МДА - в 1,5 раза.

5. Обнаружено, что прием больными ИБС с ГХС комплекса витаминов-антиоксидантов и антиоксидантного элемента селена в течение 2-х месяцев сопровождается снижением исходного уровня первичных (липогидропероксидов) и вторичных (малоновый диальдегид) продуктов свободнорадикального окисления в ЛНП плазмы крови на 50% и 60% соответственно, при одновременном достоверном увеличении активности утилизирующего липогидропероксиды фермента (эритроцитарной глутатионперксидазы) на 40%.

Выявлено достоверное снижение продолжительности лаг-фазы окисления биомембран печени крыс на 48 % у животных, получавших только симвастатин и достоверное увеличение периодов индукции окисления на 72 % в группе, получавшей в дополнение к статину препарат, содержащий комплекс витаминов-антиоксидантов и антиоксидантный элемент селен.

Практические рекомендации

На основании результатов работы можно считать целесообразным определение параметров окислительного стресса у больных ИБС, особенно при терапии статинами, с использованием простых доступных лабораторных методов (определение содержания МДА в плазме крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой). В случае экстремально высокого содержания продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови у пациентов с ИБС в процессе холестеринснижающей терапии с использованием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на основании результатов исследований можно рекомендовать включение в терапию больных ИБС препаратов, содержащих витамины-антиоксиданты и селен.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нежданова, Ирина Борисовна, 2005 год

1. Аничков H.H. Об этиологии и патогенезе атеросклероза. Архив биологических наук. 1935; 39:51-85.

2. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. -М.: Наука, 1972.

3. Грацианский H.A. Стабилизация и регрессия атеросклероза в ангиографических исследованиях у человека — «косметический» эффект или реальное вмешательство в течение коронарной болезний сердца? Кардиология 1995;6:4- 18.

4. Демографический ежегодник России: статистический сборник. Госкомстат России. М 1997; 580.

5. Затейщикова А.А, Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология. 1998; 9:68 80.

6. Зенков Н.К., Панкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. Москва: МАИК. «Наука/Интерпериодика», 2001 г, 343 стр.

7. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Санкт-Петербург, «Питер», 1999 г.

8. Кунина Е.Е. Окисляемость липопротеинов плазмы и ее клиническое значение у больных ИБС: стабильной стенокардией II-III функциональных классов. Автореф. дис.докт. мед. наук. М., 2000.

9. Ланкин В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Гипотеза: роль холестерина и свободнорадикального перекисного окисления липидов в изменении свойств клеточных мембран при гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Кардиология, 1980; 8:42-48.

10. Панкин В.З., Вихерт А.Н. и др. Ферментативная детоксикация супероксидного анион-радикала и липопероксидов в интиме и медии аорты при атеросклерозе. Бюлл. зксп. биол. мед., 1982; 94(9): 48 50.

11. Панкин В.З., Осис Ю.Г., Тихазе А.К. Гидроперокси- и гидрокси-производные свободных ненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов как модификаторы структуры липосомальных мембран. Доклады РАН. 1996;.351 (2): 269-271.

12. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология. 2000; 40 (7):58-71.

13. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия b-каротина в тканях in vivo. Бюлл. эксп. биол.мед. 1999; 128(9): 314-316.

14. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. «Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra» (пособие для врачей). М:Медпрактика-М. 2003.

15. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. «Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra» . Кардиология. 2004; 44:72-81.

16. Лечение гиперлипидемий. Диагностика и лечение гиперлипидемии у взрослых: рекомендации Европейского общества по изучению атеросклероза ( пособие для врачей). Merck, Sharp & Dohme. 1990; 48.

17. Лечение гиперлипидемий. Доклад экспертной группы: выявление, количественная оценка и терапия высокого уровня холестерина у взрослых (пособие для врачей). Merck, Sharp & Dohme. 1990; 96.

18. Малышев П.П., Шаклунова O.A., Кухарчук В.В. Клинические проявления гомозиготной формы семейной гиперхолестеролемии. Кардиология. 2002; 8:30 33.

19. Метелица В.И. Справочник по клинической фармокологии сердечнососудистых лекарственных средств. М, «Медпрактика» 1996г.

20. Нордевранд К. Определение одного из конечных продуктов перекисного окисления -малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. Москва. Наука. 1972. С. 241-243.

21. Сандер Дж. Робине. Коррекция липидных нарушений. Основные принципы и практическое осуществление терапевтических вмешательств. Москва "Медицина" 2001.

22. Спиричев В.Б. Сколько витаминов человеку надо? М.,2000; 185.

23. Титов В.Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы теории атерогенеза. М. Фонд «Клиника XXI века». 2002; 51-57.

24. Тихазе А.К. Свободнорадикальное окисление липидов при атеросклерозе и антиоксидантная коррекция нарушения метаболизма липопероксидов. Автореф. дис.докт. мед. наук. М., 2000.

25. Тихазе А.К., Ланкин В.З., Жарова Е.А., Колычева C.B. Триметазидин как антиоксидант непрямого действия. Бюлл.экспер. биол. мед. 2000; 10:395-398.

26. Тихазе А.К., Ланкин В.З., Колычева C.B. Является ли триметазидин антиоксидантом? Бюлл.экспер. биол. мед. 1998;12:98-99.

27. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. 1990; 133.

28. Abdalla DSP, Costa-Rosa LFBP, Moteiro HP et al. Human macrophage metabolism of low density lipoprotein oxidized by stimulated neutrophils and ferritin. Atherosclerosis. 1994; 107: 157-163.

29. The Alpha-Tocopherol Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N.Engl.J Med. 1994; 330:1029 1035.

30. Alleva R, M. Tomasetti et al. The roles of Coenzyme Q10 and vitamin E on the peroxidation of human low density lipoprotein subfractions. Proc. Natl.Acad. Sci. 1995; 92: 9388-9391.

31. Alleva R., Tomasetti M., Bompadre S., Litarru G.P. Oxidation of LDL and their subfractions: cinetic aspects and CoQIO content. Molecular Aspects of medicine, 1997;18:Suppl:sl05-12.

32. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscl. Thrombosis. 1991; 11:2-14.

33. Aviram M, Hussein O, Rosenblat M et al. Interactions of platelets, macrophages, and lipoproteins in hypercholesterolemia: antiatherogenic effects of HMG-CoA reductase inhibitor therapy. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:39-45.

34. Aviram M, Rosenblat M, Bisgaier C.L. et al. Atorvastatin and gemfibrozil metabolites, but not the parent drugs, are potent antioxidants against lipoprotein oxidation. Atherosclerosis 1998; 138:271-80.

35. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.

36. Bargossi AM, Battino M et al. Exogenous CoQIO preserves plasma ubiquinone levels in patients treated with 3 hydroxy -3 -methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Int. J. Clin. Lab. Res. 1994; 24:171 -176.

37. Barter PJ, Rye KA: High density lipoproteins and coronary heart disease. Atherosclerosis. 1996; 121:1-12.

38. Bast A., Haenen G., Doelman C. Oxidants and antioxidants: state of the art. Am. J.Med. 1991;91:2S-13S.

39. Bast A., Haenen G., Doelman C. Oxidants and antioxidants: state of the art. Am. J.Med. 1991;91:2S-13S.

40. Batelli M.G. Enzymic conversion of rat liver xanthine oxydas from dehydrogenase (D-form) to oxidase (O-form). FEBS Lett. 1980.113; 1:4751.

41. Bates SR, Coughlin BA, Mazzone T, et al. Apoprotein E mediates the interaction of b-VLDL with macrophages. J. Lipid. Res 1987; 28:787-797.

42. Beaumont JL, Carlson LA, Cooper GR et al. Classification of hyperlipidemias and hyperlipoproteinaemias. Bull. WHO. 1970; 43:891 -908.

43. Bemd Moosmann, Christian Behl. Selenoprotein synthesis and side-effects of statins. The Lancet. 2004; 363:

44. Betteridge D.J. Ciprofibrate — a profile. Postgrad Med J 1993;69:Suppl 1 :S42-S49.

45. Black D.M., Bakker-Arkema R.G., Nawrocki J.W. an overview of the clinical safety profile of atorvastatin (lipitor), a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arch Item Med 1998;158:577-584.

46. Bliznakov E.G., Wilkins D.J. Biochemical and clinical consequences of inhibiting coenzyme Q10 biosynthesis by lipid-lowering HMG-CoA reductase inhibitors (statins): a critical overview. Advances in Therapy, 1998, 15: 218-228.

47. Boaz M, Smetana S, Weinstein T et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2000; 356: 1213-1218.

48. Bocuzzi S., Keegan M., Hirsch L., et al. Long-term experience with simvastatin. Drug Invest., 1993, 5 (2), 135-140.

49. Boulanger CM, Tanner FG, Bea ML et al. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release endothelin from human and porcine endothelium. Circulation Res. 1992; 70:1191 1197.

50. Brown B.G., Zhao X.-Q., Sacco D.E., Albers J.J. Lipid lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993;87:1781- 1791.

51. Brown BG, Zhao X-Q, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345: 1583-92

52. Brown M.S, Goldstein J.L. Scavenging for receptors. Nature. 1990; 343:508-509.

53. Brown MS, Goldstein JL. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. Annu Rev Biochem. 1983;52:223-261

54. Byington RP, Jukema JW, Salonen JT et al. Reduction in cardiovascular events during pravastatin therapy: pooled analysis of clinical events of the Pravastatin Atherosclerosis Intervention Program. Circulation. 1995;92:2419-2425.

55. Camejo G, Hurt Camejo, Olsson U et al. Proteoglycans and lipoproteins. Curr. Opin. Lipidol. 1993; 4:385 - 391.

56. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PWF, et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. JAMA. 1986; 256:2835-2838.

57. Chance B., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol.Rev. 1979; 59: 527-605.

58. Chin JH, Azhar S, Hoffman BB. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins. J. Clin. Invest. 1992; 89:10-18.

59. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolaemia. Lancet. 1992; 340:1430-1432.

60. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-101.

61. Comwell TL, Arnold E et al. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP- dependent protein kinase by cGMP. AM. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.

62. Constantinescu A., Maguire J.J., Packer I. Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells. Molecular Aspects of Medicine, 1994;15 Suppl:s57-s65.

63. Crisby M. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation. 2001; 103:926

64. Dahlen GH, Guyton JR, et al: Association of levels of lipoprotein(a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documented by angiography. Circulation. 1986; 74:758 765.

65. Daugherty A, Zweifel BS, Sobel BE et al. Modified LDL in vascular tissue of WHHL rabbits. Arteriosclerosis. 1987; 7:527a.

66. Davies MJ. Anatomic features in victims of sudden coronary death: coronary artery pathology. Circulation. 1992;85(suppl I):I-19-1-24.

67. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation. 1992; 85: 2284-2290.

68. De Pinieux G, Chariot P et al. Lipid-Lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinon and blood lactate/pyruvate ratio. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996; 42:333-337.

69. Denke MA. Cholesterol lowering diets. A review of the evidens. Arch. Intern. Med. 1995; 155:17-26.

70. Downs JR, Clearfield M, Weis S. et al for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with everage cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998; 279:1615-1622.

71. Endo A., Tsujita Y., Kuroda M. et al. Inhibition of cholesterol synthesis in vitro and in vivo by ML-236A and ML-236B, competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. Eur J Biochem. 1977;77:31-36.

72. Enstrom JE, Kanim LE, Klein MA. Vitamin C intake and mortality among a sample of the United States population. Epidemiology. 1992; 3: 194-202.

73. Familial hypercholesterolemia (FH): Report of a WHO Cosultation. World Health Organization 1998.

74. Frederick L, Crane. Biochemical Functions of Coenzyme Q10. J. Amer. Coll. N. 2001; 20(6): 591-598.

75. Frei B. Reactive oxygen species and antioxidant vitamins: mechanisms of action. Am. J.Med.1994; 97:S3A:5S-12S.

76. Gaist D., Rodriguez L., Huerta C. et al. Are users of lipid-lowering drugs at increased risk of peripheral neuropathy? Eur. J. Clin. Pharm. 2001; 56: 931-933.

77. Gale CR, Martyn CN, Winter PD, Cooper C. Vitamin C and risk of death from stroke and coronary heart disease in a cohort of elderly people. Br Med J.1995; 310:1563-1566.

78. Galis ZS, Sukhova GK, Lark MW, Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. J Clin Invest. 1994;94:2493-2503.

79. Gey KF, Puska P, Jordan P et al. Inverse correlation between plasma vitamin E and mortality from ischemic heart disease in cross-cultural epidemiology. Am. J. Clin. Nutr. 1991; 53:326S 334S.

80. Ghirlanda G, Oradei A, Manto A et al. Evidens of plasma CoQIO -lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo- controlled study. J Clin. Pharmacol. 1993; 33(3):226-229.

81. Gibbons GH. Endothelial function as determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target. Am. J. Cardiol. 1997; 79:3 8.

82. Ginsberg H.N. Suppression of apolipoprotein B production during treatment of cholesteryl ester storage disease with lovastatin: implications for regulation of apolipoprotein B synthesis. J Clin Invest. 1987;80:1692-1697.

83. Gniwotta C., Morrow J.D., Roberts L.J. et al. Prostaglandin F 2 -like compounds, F 2 -isoprostanes, are present in increased amounts in human atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997; 17:32363241.

84. Goldstein J.L., Ho Y.K., Basu S.K., Brown M.S. Binding site on macrophage that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1979; 76: 333-337.

85. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of low density lipoprotein receptor: implications for pathogenesis and therapy of hypercholesterolemia and atherosclerosis. Circulation. 1987; 76:504-507.

86. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: The metabolic and molecular basis of inherited disease. Eds. C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. New York: McGraw Hill 1995; 19812030.

87. Goldstein JL, Kita T, Brown MS. Defective lipoprotein receptors and atherosclerosis. Lessons from an animal counterpart of familial hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 1983; 309:288-296.

88. Goldstein JL, Kita T, Brown MS: Defective lipoprotein receptors and atherosclerosis. Lessons from an animal counterpart of familial hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 1983; 309:288-296.

89. Gordon DJ, Rifkind BM: High-density lipoprotein the clinical implications of recent studies. N Engl J Med. 1989; 321: 1311-1316.

90. Gordon T, Kannel WB, Hjortland MC, et al: Menopause and coronary heart disease: the Framingham Study.Ann Intern Med 89:157 161, 1978.

91. Griendling KK, Alexander RW. Oxidative stress and cardiovascular disease. Circulation. 1997; 96: 3264-3265.

92. Grossman M, Raper S, Kozasky, Stein E, Engelhardt, Muller D, Lupien PJ, Wilson J. Successful ex vivo gene therapy directed to liver in a patient with familial hypercholersterolaemia. Nature Genetics. 1992; 6:335-341.

93. Guetta V, Cannon RO: cardiovascular effects of estrogen and lipid-lowering therapies in postmenopausal women. Circulation. 1996; 93:1928 -1937.

94. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20(SII): 11-11 -II-1T

95. Hanaki Y, Sugiyama S, Ozawa T, Ohno M. Coenzyme Q10 and coronary artery disease. Clin Investig. 1993; 71(8 Suppl): SI 12-115.

96. Harjai KJ. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoprotein (a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen. Ann. Intern. Med. 1999; 131:376-386.

97. Haskell WL. Physical activity and health: need to define the required stimulus. Am. J. Cardiol. 1985; 5:4D 9D.

98. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360: 2333.

99. Hennekens C, Burning J, Manson J et al. Lack of effect of long term supplementation with beta-carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1145 -1149.

100. Henriksen T, Mahoney E.M, Steinberg D. Enhanced macrophage degradation of biologically modified low density lipoprotein. Arteriosclerosis. 1983; 3:149- 156.

101. Henriksen T, Mahoney EM, Steinberg D. Interactions of plasma lipoproteins with endothelial cells. Ann N Y Acad Sci. 1982; 401:102-116.

102. Herman M.P., Sukhova G.K., Kisiel W. et al. Tissue factor pathway inhibitor-2 is a novel inhibitor of matrix metalloproteinases with implications for atherosclerosis. J Clin Invest. 2001; 107:1117.

103. Hermanson B, Omenn GS, Kronmal RA, at al: Beneficial six-year outcome of smoking cessation in older men and women with coronary artery disease. Results from the CASS registry. N. Engl. J. Med. 1988; 319:13651369

104. Hessler JR, Morel DW, Lewis LJ, Chisolm GM. Lipoprotein oxidation and lipoprotein-induced cytotoxicity. Arteriosclerosis. 1983; 3:215-222.

105. Heynes WG, Webb DJ. The endothelium family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease. Clin. Sci. 1993; 84:485500.

106. Hill JS, Hayden MR, Frolich J et al. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary heart disease in heterozygous Familial Hypercholesterolaemia. Atherosclerosis and Thrombosis 1991; 11:290297.

107. Hodgson JM, Nair R, Sheehan HM et al. Endothelial dysfunction in coronary arteries precedes ultrasonic or angiographic evidence of atherosclerosis in patients with risk factors. J. AM. Coll. Cardiol. 1992; 19:323 A.

108. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Hemphill LC, Azen SP. Natural antioxidant vitamins reduce coronary artery lesion progression as assessedby sequential coronary angiography Abstract. J. AM. Coll Cardiol. 1994; 23: 481A.

109. Hodis HN, Mack WJ, Olan D, Lin Ci-hua et al. Antioxidant vitamin intake reduces coronary progression of carotid artery intima media thickness. Circulation. 1996; 94: Suppl 1: 1508.

110. Hoeg J. Homozygous familial hypercholesterolemia: a paradigm for phenotypic variation. Am. J. Card. 1993; 72: 11D-14D.

111. Hoff HF, Hoppe G. Structure of cholesterol-containing particles accumulating in atherosclerosis lesions and the mechanisms of their derivation. Curr. Opin. Lipidol. 1995; 6:317-325.

112. Hurt E, Camejo G. Effect of arterial proteoglyans on the interaction of LDL with human monocyte-derived macrophages. Atherosclerosis. 1987; 67:115-126.

113. Jackson RL, Ku G, Thomas CE. Antioxidants: a biological defense mechanism for the prevetion of atherosclerosis. Medicinal Res Rev. 1993; 13:161-182.

114. James K. Liao. Endothelium and acute coronary syndromes. Clinical Chemistry. 1998; 44:1799-1808.

115. Johnson WJ, Mahlberg FH, Rothblat GH, et al. Cholesterol transport between cells and high- density lipoproteins. Biochim Biophys Acta. 1991; 1085: 273-298.

116. Kannell WB, Gordon T, Gastelli WP. Role of lipids and lipoprotein fractions in assessing atherogenesis. The Framingham Study. Prog. Lipid Res. 1981;20:339-348.

117. Katusic. Z S. Vascular endothelial dysfunction: does tetrahydrobiopterin play a role? J. Heart and Circulatory Physiology. 2001; 281(3): H981-H986.

118. Katzel LI, Bleecker ER et al. Effects of weight loss vs aerobic exercise training on risk factors for coronary disease in healphy, obese, middle -aged and older men. JAMA. 1995; 274:1915 1921.

119. Kawaguchi H, Mori T, Kawano T. et al. Band neutrophil count and the presence and severity of coronary atherosclerosis. Am. Heart J. 1996; 132:9-12.

120. Khoo JC, Miller E, McLoughlin P, Steinberg D. Enhanced macrophage uptake of low density lipoprotein after self-aggregation. Arteriosclerosis. 1988; 8:348-358.

121. Knekt P, Reunanen A, Jarvinen R. et al. Antioxidant vitamin intake and coronary mortality in a longitudinal population study. Am.J. Epidemiol. 1994; 139:1180-1189.

122. Knopp R.H. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341: 498-511.

123. Kok FJ, De Bruijn A.M, Vermeeren R. et al. Serum selenium, vitamin antioxidants and cardiovascular mortality: a 9-year follow-up study in the Netherlands. Am.J.Clin.Nutr. 1987; 45: 462-468.

124. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TG. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.

125. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611-H615.

126. Kuhn H., Belkner J., Wiesner R., Schewe T., Lankin V., Tikhaze A. Structure elucidation of oxygenated lipids in human atherosclerosis lesions. Eicosanoids, 1992; 5: 17-22.

127. Kuhn H., Belkner J., Wiesner R., Schewe T., Lankin V., Tikhaze A. Structure elucidation of oxygenated lipids in human atherosderotic lesions. Eicosanoids. 1992; .5: 17-22.

128. Kushi LH, Folsom AR, Prineas KJ et al. Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N. Engl J. Med. 1996; 334:1156- 1162.

129. Laakso M: Lipids and lipoproteins as risk factors for coronary heart disease in non insulin - dependent diabetes mellitus. Ann Med 28:341 -345, 1996.

130. Lankin VZ, Tikhaze AK, Konovalova GG, Kukharchuk VV. HMG-CoA reductase inhibitors induced the LDL oxidation. J. Mol. Cell. Cardiol. 2001; 33 (6): A65.

131. Lefer AM. Nitric oxide: Nature's naturally occurring leukocyte inhibitor. Circulation. 1997; 95: 553-554

132. Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M et al. Long-term efficacy of low-density lipoprotein apheresis on coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Hokuriku-FH-LDL-Apheresis Study Group. Am. J. Card. 1998; 82: 1489-1495.

133. Mackness M.I., Durrington P.N. HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation. Atherosclerosis, 1995, 115: 243-253.

134. MacMahon S et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Lancet. 1990;335:765-774.

135. Manson JE et al. The primary prevention of myocardial infaction. N. Engl. J. Med. 1992; 326:1406-1416.

136. Marais A.D., Firth J.C., Bateman M.E. et al. Decreased production of low density lipoprotein by atorvastatin after apheresis in homozygous familial hypercholesterolemia. J Lipid Res. 1997; 38:2071-2078.

137. Martin M.J., Hulley S.B., Browner W.S. et al. Serum Cholesterol, blood pressure and mortality: implication from a cohort of 361662 men. Lancet. 1986; 933-936.

138. Marz W., Wollschlager H., Klein G., et al. Safety of low-density lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart disease population (the TARGET TANGIBLE Trial). Am J Cardiol 1999; 84:7-13.

139. McMurray HF, Parthasarathy S, Steinberg D. Oxidatively modified low density lipoprotein is a chemoattractant for human T lymphocytes. J Clin Invest. 1993;92:1004-1008.

140. Melloris A., Tappel A.L. The inhibition of mitohondrial peroxidation byubiquinone and ubiquinol. J. Biol. Chem., 1966, 241:4353-4356

141. Moorjani S, Roy M, Torres A et al. Mutations of low-density-lipoprotein-receptor gene, variation in plasma cholesterol, and expression of coronary heart disease in homozygous familial hypercholesterolemia. Lancet 1993, 341:1303-1306.

142. Morel DW, DiCorleto PE, Chisolm GM. Endothelial and smooth muscle cells alter low density lipoprotein in vitro by free radical oxidation. Arteriosclerosis. 1984;4:357-364.

143. Mortensen SA, Leth A, Agner E, Rohde M. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors. Mol. Aspects Med. 1997; 18 Suppl: S137- 144.

144. Mosca L, Rubenfire M, Mandel C et al. Antioxidant nutrient supplementation reduces the susceptibility of low density lipoprotein to oxidation in patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30: 393-399.

145. Murray R., Granner D., Mayes P., Rodwell V. Harper's biochemistry 1988. Vol.2, p.276-277

146. Napoly C., Postiglione A. et al. Oxidative structural modifications of low density lipoprotein in homozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1995; 118 (2): 259-73.

147. National Cholesterol Education Program Expert Panel. Second Report of the National Cholesterol Education Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA. 1993; 269: 30153023.

148. Neaton J, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Arch. Intern. Med. 1992; 152:56-54.

149. Nomura S, Yamamura T, Yamamoto A. et al. The association between lipoprotein (a) and severity of coronary and cerebrovascular atherosclerosis, especially in non-hypercholesterolemic subjects. Cardiovascular Risk Factors. 1993; 3:336-343.

150. Nourooz-Zadeh J., Tajaddini-Sarmadi J. Wolff S.P. Measurement of concentration by the Ferrous oxidation xylenol orange assay in cojunction with triphenylphosphine. Analyt. Biochem. 1994; 220:403-409.

151. O'Driscoll G., Green D., Tylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95:1126-1131.

152. Orekhov AN, Tertov VV et al. Insolubilization of low density lipoprotein induces cholesterol accumulation in cultured subendothelial cells of aorta. Atherosclerosis. 1989; 79:59 70.

153. Padgett R.C., Heistad D.D., Mugge A. et al. Vascular responses to activated leukocytes after regression of atherosclerosis. Circ Res 1992; 70: 423-9.

154. Padgett R.C., Heistad D.D., Mugge A. et al. Vascular responses to activated leukocytes after regression of atherosclerosis. Circ Res 1992; 70: 423-9.

155. Palinski W, Rosenfeld ME, Yla-Herttuala S, Gurtner GC, Socher SS, Butler SW, Parthasarathy S, Carew TE, Steinberg D, Witztum JL. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86:1372-1376.

156. Pandey DK, Shekelle R, Selwyn BJ et al. Dietary vitamin C andcarotene and risk of death in middle-aged men: The Western Electric Study. Am.J. Epidemiol. 1995; 142: 1269-1278.

157. Patsch JR, Miesenböck G, et al: Relation of triglyceride metabolism and coronary artery disease. Studies in the postprandial state. Arterioscler Thromb. 1992; 12:1336- 1345.

158. Quinn MT, Parthasarathy S, Fong LG, Steinberg D. Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sei USA. 1987; 84:2995-2998.

159. Raal F.J., Pilcher G.J., Illingworth D.R. et al. Expanded dose simvastatin is effective in homozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1997; 135:249-256.

160. Rajavashisth TB, Andalibi A, Territo MC, Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Lusis AJ. Induction of endothelial cell expression of granulocyte and macrophage colony-stimulating factors by modified low-density lipoproteins. Nature. 1990; 344:254-257.

161. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-dependent protein phosphorylation. Nature. 1983; 306: 174-176.

162. Rauh G, Keller C et al. Familial defective apolipoprotein B-100: clinical characteristics of 54 cases. Atherosclerosis. 1992; 92: 233-241.

163. Rengstrom J., Nilsson J., Moldeus P., Strom K., Bavenholm P., Torn vail P., Hamsten A. Inverse relation between the concentration of low-density lipoprotein vitamin E and severity of coronary artery disease. Am.J.Clin.Nutr., 1996, 63: 377-385.

164. Ridker P.M., Hennekens C.H., Rifai N. et al. Hormone replacement therapy and increased plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999; 100:713-716.

165. Rimm ЕВ, Stampfer MJ, Ascherio A et al. Vitamin E eonsumtion and the risk of coronary heart disease in men. N. Engl J. Med. 1993; 328: 1450 -1456.

166. Robert W.C. The underused miracle drugs: the Statin drugs are to atherosclerosis what penicillin was to infectious disease. Am J Cardiol. 1996; 78:377-378.

167. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature. 1993; 362:801-809.

168. Rubins HB, Robins SJ, Collins , et al. Distribution of lipids in 8,500 men with coronary artery disease. Am. J. Cardiol 1995; 75:1196-1201.

169. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with everage cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1996; 335:1001-1009.

170. Salonen JT, Alfthan G et al. Association between cardiovascular death and myocardial infarction and serum selenium in a matched pair longitudinal study. Lancet. 1982; 2:175-179.

171. Salonen JT, Salonen R, Penttila et al. Serum fatty acids, apolipoproteins, selenium and vitamin antioxidants and the risk of death from coronary artery disease. Am.J.Cardiol. 1985; 56: 226-231.

172. Sarcar R, Meinberg EG, Stanley JC et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996; 78: 225-230.

173. Seiler, Hess OM, Buechi M. et al. Influens of serum cholesterol and other coronary risk factor on vasomotion of angiographically normal coronary arteries. Circulation. 1993; 88:2139-2148.

174. Shiomi M., Ito T. Effect of cerivastatin sodium, a new inhibitor of HMG-CoA reductase, on plasma lipid levels, progression of atherosclerosis, and the lesional composition in the plaques of WHHL rabbits. Br J Pharmacol 1999; 126: 961-8

175. Shiomi M., Ito T. Effect of cerivastatin sodium, a new inhibitor of HMG-CoA reductase, on plasma lipid levels, progression of atherosclerosis, and the lesional composition in the plaques of WHHL rabbits. Br J Pharmacol 1999; 126:961-8.

176. Shiomi M., Ito T., Tsukada T. et al. Reduction of serum cholesterol levels alters lesional composition of atherosclerotic plaques. Effect of pravastatin sodium on atherosclerosis in mature WHHL rabbits. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995; 15: 1938-44.

177. Shun-ichi Toshima, Akira Hasegawa et al. Circulating Oxidized Low Density Lipoprotein Levels. A Biochemical Risk Marker for Coronary Heart Disease. Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 2000; 20:2243-2247.

178. Skopinskaya S.N., Perov N.A., Tikhaze A.K., Lankin V.Z. Peroxidation of LDL and microdispersions from phosphatidylcholin and cholesterol esters. Abstr. of SFFR (Europe) Summer Meeting «Antioxidants, Adaptation, Aging». Dresden, Germany. 1999. P002.

179. Skopinskaya S.N., Perov N.A., Tikhaze A.K., Lankin V.Z. Peroxidation of LDL and microdispersions from phosphatidylcholine and cholesterol esters. Abstr. of SFFR (Europe) Summer Meeting «Antioxidants, Adaptation, Aging». Dresden, Germany. 1999. P002.

180. Stamler GS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide. Cell. 1994; 74: 931-938.

181. Stamler J, Stamler R, Neaton JD: Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks: US population data. Archives of internal medicine, 1993; 153:598-615.

182. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD, et al: Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA. 1986; 256:2823-2828.

183. Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE et al. Vitamin E consumtion and the risk of coronary disease in women. N. Engl J. Med. 1993; 328: 1444 -1449.

184. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, et al. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N. Engl. J. Med. 1989; 320:915-924.

185. Steinberg D, Witztum JL. Lipoproteins and atherogenesis: current concepts. JAMA. 1990; 264:3047-3052

186. Steinberg D. Lewis A. Conner Memorial Lecture: Oxidative Modification of LDL and Atherogenesis. Circulation. 1997; 95:1062-1071.

187. Steinberg D. Lipoproteins and the pathogenesis of atherosclerosis. Circulation. 1987; 76:508 514.

188. Stephens N, Parsons A, Schofield P et al. Randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet. 1996; 347: 781 786.

189. Stocker R., Bowry V.W., Frei B. Ubiquinol-10 protect human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does a-tocopherol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 1646-1650.

190. Stone NJ, Levy RI, Frederickson DS, Verter J. Coronary artery disease in 116 kindreds with familial type II hyperlipoproteinemia. Circulation. 1974; 49:476-488.

191. Stroes ES, Koomans HA et al. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet. 1995; 346:467-471.

192. Superko H. Beyond LDL cholesterol reduction. Circulation. 1996; 94:2351-2354.

193. Tertov V.V., Kaplun V.V., Dvoyantsev S.N. Apolipoprotein B-bound lipids as marker for evaluation of low density lipoprotein oxidation in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 214:2:608-613.

194. The Alpha Tocopherol Beta - Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta - carotene on incidence of lung cancerand other cancers in male smokers. N. Engl. J. Med. 1994; 330:1029 -1035.

195. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000; 342: 154-60.

196. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Result. JAMA. 1984; 251:351-365.

197. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344:13831389.

198. Thomas S.R., Neuzil J., Stocker R. Inhibition of oxidation by ubiquinol-10. A protective mechanism for Coenzyme Q in atherogenesis? 1997. 18: S85-103.

199. Thompson G.R et al. Familial Hypercholesterolaemia Regression Study: a randomized trial of low-density-lipoprotein apheresis. Lancet. 1995; 345: 811-816.

200. Thompson GR. What targets should lipid-modulating therapy achieve to optimize the prevention of coronary heart disease? Atherosclerosis. 1997; 131:1-5.

201. Tikkanen MJ, Huttunen JK, Ehnholm C et al. Apolipoprotein E 4 homozygosity predisposes to serum cholesterol elevation during high fat diet. Arteriosclerosis. 1990; 10:285-288.

202. Tsao PS, Wang B et al. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997; 97: 934-940.

203. Tyroler HA: Review of lipid-lowering clinical trials in relation to observational epidemiologic studies. Circulation 1987; 76:515-522.

204. Vane JR, Anggard EE et al. Regulatory functions of the vascular endothelium. N Engl J Med 1990; 323: 27-36.

205. Vasquez-Vivar J., Kalyanaraman B., Martasek P. et al. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors. Proc Natl Acad Sei USA. 1998; 95:9220-9225.

206. Weinstein DB, Carew TE, Steinberg D. Uptake and degradation of low density lipoprotein by swine arterial smooth muscle cells with inhibition of cholesterol biosynthesis. Biochim Biophys Acta. 1976; 424:404-421.A

207. Welch G, Loscalso J. Homocystein and atherothrombosis.N. Engl.J.Med.1998; 338 (15), 1042 1050.

208. West Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasmalipids on clinical events in the West Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation. 1998; 97:1440-1445.

209. Wilson PWF, Castelli WP, Kannel WB: Coronari risk prediction in adults (the Framingham Heart Study). Am. J. Cardiol. 1987, 59:91G-94G.

210. Wilson PWF, Schaefer EJ, LarsonMG et al. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis. Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 1996; 16: 1250-1255.

211. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J. Clin. Invest. 1991; 88:1785-1792.

212. Wolin M.S. Interactions of oxidants with vascular signaling systems. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20:1430-1442.

213. World Health Report 1997 conquering suffering, enriching humanity. Geneva: World Health Organization 1997.

214. Yamamoto A, Kamiya T, Yamamura T et al. Clinical features of familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis. 1989; 9:1-66-1-74.

215. Yla-Herttuala S, Palinski W et al. 1994. Rabbit and human atherosclerotic lesions contain Ig G that recognizes epitopes of oxidized LDL. Arterioscl. Thrombosis. 1994; 14:32-40.

216. Yla-Herttuala S, Palinski W, Rosenfeld ME, Steinberg D, Witztum JL. Lipoproteins in normal and atherosclerotic aorta. Eur Heart J. 1990; 1 l(suppl E):88-99.