Отдаленные результаты хирургического лечения болезни Иценко - Кушинга и кортикостеромы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Белошицкий, Михаил Евгеньевич

• Белошицкий, Михаил Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белошицкий, Михаил Евгеньевич

Введение

1. Обзор литературы

2. Материалы и методы

2 1 Общая клиническая характеристика больных

2 2 Методы исследования

2 3 Группировка больных

3. Диагностика н лечение БИК н СИК

3 1 Изменения основных гормональных показателей у больных БИК и СИК

3 2 Информативность визуализирующих методов исследования 58 3 3 Методы лечения использованные при БИК и СИК Техника адреналэктомии

3 4 Послеоперационные осложнения, летальность

3 5 Морфологические особенности удаленного надпочечника

4 Отдаленные результаты комбинированного лечения БИК и хирургического - СИК.

4 1 Критерии оценки отдаленных результатов

4 2 Результаты лечения больных БИК без аденомы гипофиза

4 3 Результаты лечения больных БИК с аденомой гипофиза 80 4 4 Результаты лечения больных первичной микроузловой дисплазией коры надпочечников

4 5 Результаты лечения больных кортикостеромой

5. Обсуждение результатов.

6. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отдаленные результаты хирургического лечения болезни Иценко - Кушинга и кортикостеромы»

Актуальность проблемы.

За последнее десятилетие в отечественной медицине достигнуты существенные успехи в диагностике и лечении эндогенного гиперкортищвма. Помимо давно известных нозологических форм, к которым относят БИК, АКТГ-эктопированный синдром, кортикостерома, выделены новые АКТГ-независимые формы - первичная микроузловая дисплазия и первичная макроузловая гиперплазия коры надпочечников. Если диагностика эндогенного гиперкортицизма и дифференциация его форм достаточно хорошо разработаны, то вопросы лечения пока еще содержат много проблем. Для каждой из названных форм заболеваний необходима разработка лечебных программ, выбор которых зависит не только от конкретной нозологической формы заболевания, но и от тяжести его течения. Гибкости применения той или иной лечебной методики во многом способствуют в настоящий момент и средства современной диагностики.

Несмотря на то, что в данной области уже накоплен определенный практический опыт и выполнено довольно много научных исследований, все же большой круг нерешенных вопросов пока еще остается. Прежде всего, до сих пор не могут полностью удовлетворять результаты лечения БИК, хотя в настоящее время существует большой выбор средств и методов, используемых при лечении этой эццокринопатии. Наряду с внедрением в клиническую практику селективных операций на гипофизе, не утратили своего значения и традиционно используемые методы - лучевая терапия и адреналэктомия. Все использующиеся методы лечения имеют как свои достоинства, так и недостатки. Однако стойких положительных результатов не дает ни один из них, и частота рецидивов остается на довольно высоком уровне.

Кроме того, окончательно не выяснена причина развития длительной надпочечниковой недостаточности у ряда больных после удаления кортикостеромы Скажем также о том, что не выработана четкая тактика лечения больных злокачественной кортикостеромой (с метастазами и без метастазов) И, наконец, не до конца разработаны подходы к диагностике и лечению новых нозологических форм эндогенного гиперкортицизма Исходя из вышеизложенного, изучение отдаленных результатов лечения и разработка оптимальных алгоритмов диагностики и лечения с учетом современной классификации эндогенного гиперкортицизма (БИК, кортикостерома, синдром Кушинга, обусловленный первичной микроузловой дис-плазией и макроузловой гиперплазией коры) является актуальным как в научном, так и в практическом плане

Также следует отметить, что основной контингент больных эндогенным ги-перкоргицизмом составляют лица молодого трудоспособного возраста Поэтому проблема их лечения приобретает особую медико-социальную значимость, так как повышение коэффициента эффективности лечения повлечет за собой как улучшение качества жизни каждого конкретного пациента, так и возрастание степени его включенности в трудовой социум

В нашей стране и за рубежом накоплен довольно большой опыт лечения БИК, отраженный в научных публикациях Однако, как мы заметили, в большинстве публикаций анализируется обычно какой-либо один из методов лечения (селективная аденомэктомия гипофиза, протонотерапия, адреналэктомия) Число же работ, посвященных комбинированным методам лечения БИК невелико, при этом сроки динамического наблюдения за больными, бывают, как правило, небольшие - менее 5 лет

Проблемы хирургического лечения кортикостеромы затрагиваются (насколько мы могли заметить по кругу доступных нам за последние годы источников) всего лишь в нескольких специальных публикациях и не дают ответа на ряд важнейших вопросов В частности отсутствует анализ причин возникновения длительной надпочечниковой недостаточности после удаления кортикостеромы, нет единого мнения об объемах и сроках заместительной терапии глюкокортикоида-ми, до конца не разработаны критерии оценки операбельное™ и тактики ведения больных злокачественной кортикостеромой.

ЦЕЛЬЮ работы являлась - оценка эффективности проводимого лечения БИК и коргикостеромы, разработка оптимальных диагностических и лечебных программ, определение основных прогностических критериев и оптимизация послеоперационной лечебной тактики. Для достижения этих целей были поставлены следующие ЗАДАЧИ: 1. Изучить динамику клинической картины, гормонального гомеостаза, анатомического состояния гипофиза и надпочечников (по данным визуализирующих методов исследования) после проведенного лечения по поводу БИК и коргикостеромы.

2.Оценить эффективность различных комбинированных методов лечения БИК в зависимости от наличия или отсутствия аденомы гипофиза.

3. Оценить эффективность хирургического лечения синдрома Кушинга, обусловленного доброкачественной и злокачественной кортикостеромой.

4 Определить показания к проведению того или иного вида комбинированного лечения при БИК.

5. Установить причины развития длительной надпочечниковой недостаточности у больных после удаления кортикостеромы.

6. Определить причины и сроки развития рецидива злокачественной кортикостеромы.

7. Определить критерии инкурабельности больных злокачественной кортикостеромой.

Научная новизна исследования.

На основании анализа большого числа клинических наблюдений (99 больных БИК, 47 СИК) проведена оценка эффективности лечения БИК и кортикостеромы.

С целью повышения эффективности комбинированного лечения показана необходимость разделения больных БИК на две группы: с наличием микроаденомы гипофиза и без нее.

Установлено, что комбинированное лечение, включающее одностороннюю адреналэкгомию в сочетании с терапией препаратами центрального действия (парлодел) и ингибиторами стероидогенеза (мамомит, ориметен), позволяет добиться полной или парциальной ремиссии в большинстве случаев (93%) болезни Иценко-Кушинга при условии отсутствия кортикотропиномы гипофиза. Для БИК с выявленной кортикотропиномой оптимальной является комбинация односторонней адреналэктомии с облучением гипофиза, в сочетании с назначением препаратов центрального и периферического действия (положительный эффект отмечается в 94,5%). Вопрос об очередности выполнения адреналэктомии или проведения лучевой терапии решается в зависимости от тяжести течения заболевания.

Выделена группа больных с редко встречающейся формой эндогенного гиперкортицизма - первичной микроузловой дисплазией коры надпочечников. Показано, что односторонняя адреналэктомия в большинстве случаев приводит к ремиссии заболевания.

Установлено, что у больных оперированных по поводу доброкачественной кортикостеромы наиболее длительная надпочечниковая недостаточность (от 2 до 4 лет) наблюдается в тех случаях, когда опухоль имеет выраженное полиморфное строение (темноклеточная или темно-светлоклеточная аденома).

Выявлена тенденция к озлокачествлению кортикостеромы при увеличении ее размеров. Если они превышают 4 см в диаметре, вероятность злокачественного характера опухоли достигает 87,5%.

Установлено, что рецидив злокачественной кортикостеромы или появление регионарных и отдаленных метастазов (при их отсутствии до начала лечения) возникает, как правило, в течение первого года после операции. При отсутствии рецидива и мегастазирования в этот период можно предполагать благоприятные результагы хирургического лечения.

Практическая значимость работы

Усовершенствован и используется на практике комбинированный метод лечения БИК, при котором одновременно или последовательно осуществляется воздействие на первичное (гипоталамус-гипофиз) и вторичное (надпочечники) звено натогенеза хирургическим, лучевым или медикаментозным способом. Получены положительные результаты, вполне сопоставимые с результатами при использовании других методов лечения БИК (селективная аденомэктомия, протоногерапия). Особо подчеркнем, что мы, как и большинство авторов, считаем, что селективная аденомэктомия гипофиза является приоритетным методом при выявлении корти-котропиномы Однако, учитывая технические трудности и невозможность ее широкого использования в клинической практике, предложенный альтернативный метод комбинированного лечения БИК является адекватным

Лечение синдрома Кушинга, обусловленного кортикостеромой, в подавляющем большинстве наблюдений хирургическое. Исключение составляют отдельные случаи заболевания, обусловленные злокачественной кортикостеромой с генерализацией опухолевого процесса (прорастание в окружающие органы и ткани, отдаленное метастазирование), признаваемые инкурабельными В таких наблюдениях единственным специфическим методом лечения является назначение ингибиторов стероидогенеза группы о, р'- ДДЦ (производные дихлор-дифенил-ди-хлорэтана - пертан и хлодитан) и парааминофенилы (элиптен, ориметен, мамо-мит) В связи с наличием цитостатических эффектов предпочтение отдается препаратам группы о, р'- ДЦ Д

Установлено, что если у больного имеется кортикостерома с преобладанием темноклеточного компонента, вероятность развития после операции стойкой над-почечниковой недостаточности очень высока В этом случае превентивную замес-тигельную терапию глюкокоргикоидами в послеоперационном периоде следует проводить дольше.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Челябинск, 2000г), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (С-Петербург, 2001г), на заседании научного общества эндокринологов Московской области.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 1 методическое пособие.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Избыточная секреция синтезируемых корой надпочечников гормонов приводит к ряду заболеваний, которые можно объединить одним термином - эндогенный гиперкортицизм. Заболевания, в основе которых лежит гиперсекреция одного вида гормонов (например, минералокортикоидов) относят к парциальному гиперкортицизму. Если же в генезе заболевания "задействованы" все или большая часть синтезируемых корой надпочечников гормонов, его относят к тотальному гиперкортицизму. "Ведущим" (ответственным за развитие большинства симптомов болезни) гормоном при тотальном гиперкортицизме является кортизол.

Существует ряд заболеваний имеющих одинаковую клиническую картину эндогенного тотального гиперкортицизма, но различающихся по патогенезу. По современной воззрениям они делятся на две основные формы: АКТГ-зависимые и АКТГ-независимые. К АКТГ-зависимым формам относят болезнь Иценко-Кушинга и АКТГ- эктопированный синдром Кушинга. В первом случае заболевание развивается в результате повышения кортикотропной активности гипофиза, приводящей к гиперфункции коры надпочечников и морфологическим изменениям в них, во втором, вследствие гиперпродукции АКТГ или КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормон) - подобных веществ, вырабатываемых опухолями эндокринной и неэндокринной системы.

К АКТГ-независимым формам относят три первично надпочечниковых варианта синдрома Кушинга, который может быть обусловлен опухолью коры надпочечника (доброкачественной - кортикостеромой или злокачественной - корти-кобластомой), первичной микроузловой дисплазией или первичной макроузловой гиперплазии коры надпочечников.

1. 1 Этиология и патогенез

Этиология практически всех нозологических вариантов эндогенного гиперкортицизма до конца не установлена. Отмечено, что большинство больных являются лицами молодого возраста (до 35-40 лет), при этом заболеваемость среди женщин встречается в 10-15 pas чаще (17,47). При БИК основными предрасполагающими факторами, приводящими к развитию заболевания, считают травмы головы, воспалительные заболевания ЦНС, беременность и роды, психоэмоциональные стрессы (26, 34, 62). У больных первичной микроузловой диспла-зией отмечена генетическая предрасположенность к развитию заболевания (65, 69). В случаях синдрома Кушинга, обусловленного экгопированными АКТГ-продуцирующими опухолями, кортикостеромой ни причин заболевания, ни предрасполагающих факторов до сих пор не выявлено.

Патогенетическая общность всех вариантов эндогенного гиперкортицизма заключается в гиперкортизолизме, обуславливающем развитие большинства клинических симптомов и метаболических расстройств, а различия - в пусковом механизме болезни. а) Болезнь Иценко-Кушинга развивается вследствие повышения кортико-тропной активности гипофиза, приводящей к гиперфункции надпочечников В результате снижения чувствительности гипоталамо-гипофизарной области к корти-золу при болезни Иценко-Кушинга нарушается механизм "обратной связи" Этот дефект приводит к неконтролируемой секреции АКТГ и гормонов коры надпочечников. Большинство авторов придерживаются концепции гипоталамического гене-за болезни Иценко-Кушинга, который предполагает, что разнонаправленные изменения на уровне серотониновых и дофаминовых рецепторов влияют на кортико-тропную активность гипофиза (2, 5, 26, 54, 89) В результате постоянной стимуляции в гипофизе развиваются морфологические изменения, степень выраженности которых может варьировать от гиперплазии кортикотрофов до образования микро- и макроаденом. Какой-либо определенной зависимости между уровнем секреции кортикотропина и гистострукгурой аденом обычно не выявляется. Но гиперсекреция АКТГ бывает более выраженной при наличии аденомы, чем при диффузной гиперплазии кортикотрофов. Рядом исследователей больные БИК условно разделяются на две группы - с аденомой и без аденомы гипофиза. Такое разделение, прежде всего, обусловлено различными подходами к лечению этих групп больных (1, 24, 79). В то же время высказываются предположения о различных патогенетических механизмах, ведущих к гиперсекреции АКТГ при болезни Иценко-Кушинга с наличием аденомы гипофиза и без нее (77,89).

По данным литературных источников аденомы гипофюа при этом заболевании встречаются у 60-80% больных (7,11, 12, 31, 45, 48). По морфологической структуре кортикотропиномы чаще бывают базофильными, реже хромофобными или эозинофильными. В подавляющем большинстве случаев они являются доброкачественными, однако, описаны отдельные наблюдения, когда имеется АКТГ -продуцирующая карцинома гипофиза с наличием отдаленных метастазов (73) В последние годы с помощью методов молекулярной биологии получен ряд важных данных, уточняющих патогенез гипофизарных аденом. Установлено, что большинство таких опухолей являются по своей природе моноклональными, что свидетельствует о наличие генных мутаций в исходных клетках. Также в патогенезе опухолей гипофиза имеет место аномальная чувствительность гипофиза к гипота-ламическим факторам (24, 54, 96). Гипоталамические нейрогормоны выполняют сложную роль в реализации гипофизарной функции. Они контролируют синтез гормонов, их освобождение, процессы дифференциации и пролиферации гипофизарных клеток. Нейросекреторные ядра аденогипофизотропной зоны среднего гипоталамуса и относящиеся к ним структуры формируют относительно автономную гипоталамо-гипофизарную систему, в нейронах которых вырабатываются хе-момедиаторные вещества, активирующие (либерины) и ингибирующие (статины) секрецию тропных гормонов гипофиза. Тропнореализующим гипоталамическим фактором, ответственным за регуляцию секреции АКТГ, является кортиколиберин (кортикотропин-релизинг-гормон), относящийся, как и другие гипоталамичсские факторы, к пептидной группе. Регулирующее влияние гипоталамуса на эндокринную систему, а через последнюю и на обмен веществ, многообразно, но не односторонне. Между гипоталамо-гипофизарной системой и рядом периферических эндокринных желез существует специфическое взаимодействие, осуществляемое по принципу обратной связи. Благодаря такому взаимодействию устанавливается относительно подвижное равновесие между гипоталамо-гипофизарной системой и периферическими эндокринными железами (5, 24, 26). При болезни Иценко-Кушинга чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к кортикостерои-дам понижена, что обуславливает нарушение механизма обратной связи, проявляющегося одновременной гиперсекрецией АКТГ и кортизола. Однако гипоталамус не является высшим центром, а выполняет свои функции под регулирующим влияние коры головного мозга. Было показано, что группы нейронов подбуг-ровой области функционально связаны с другими группами через коммисураль-ные гипоталамические связи и через ретикулярную формацию. Основными медиаторами, посредством которых осуществляется центральная регуляция, являются моноамины - норадреналин, дофамин и серотонин. Предполагается, что ней-рогрансмитеры могут воздействовать не только через посредство либеринов и ста-тинов, но и непосредственно. Считается, что серотонинэргическая система обладает стимулирующим, а дофаминэргическая - ингибирующим действием на секрецию тропных гормонов гипофиза (2, 34, 35).

Независимо от наличия или отсутствия аденомы гипофиза изменения в коре надпочечников при болезни Иценко-Кушинга носят вторичный характер. Выраженность изменений может быть различной как по объему, так и по структуре, но всегда выявляется в обоих надпочечниках При диффузной форме гиперплазии отмечается равномерное утолщение коры, преимущественно ее пучковой и сетчатой зон. На фоне этих изменений в отдельных наблюдениях могут выявляться узелковые образования шаровидной формы, рассматриваемые как диффузно-узел-ковая или микроаденоматозная гиперплазия коры. Макроузловая форма может быть представлена солитарным или множественными узлами 3 - 40 мм в диаметре, сформировавшимися на фоне диффузной или микроузловой гиперплазии. Узлы имеют мономорфное строение и представлены светлыми клетками. Иногда они бывают смешанного - светло-темноклеточного строения. Окружающая их кора всегда гиперплазирована (14,19).

Развитие узловых образований при болезни Иценко-Кушинга обусловлено по видимому длительной, неадекватной стимуляцией коры гипофизом, в результате чего с течением времени диффузная гиперплазия может трансформироваться в микро- и макроаденоматоз. Выраженность гиперпластических процессов в коре надпочечников, как правило, связывают с длительностью заболевания, хотя есть мнение, что узлообразование является естественным процессом старения (5). В любом случае гиперплазия коры при болезни Иценко-Кушинга является следствием болезни, но не ее этиологическим фактором. б) АКТГ-экгопнрованный синдром среди причин эндогенного гиперкортицизма встречается сравнительно редко (4-6%).

Наиболее часто АКТГ-эктопированный синдром развивается при опухолях грудной клетки (рак легких, карциноид и рак бронхов, тимуса), поджелудочной (рак клеток островков Лангерганса) и щитовидной (медуллярный рак) желез, феохромоцитоме, нейробластоме, реже - при опухолях желудочно-кишечного тракта, шейки матки, яичек, предстательной железы Описано развитие синдрома при меланоме, лимфосаркоме. Все эти опухоли, экспрессируя ген РОМС (проме-ланокортина), секретируют эктопические АКТГ-подобные вещества (43, 94, 95). Механизмы данного процесса до настоящего времени окончательно не установлены.

Гиперпластические изменения в коре надпочечников при АКТГ-экгопированном синдроме морфологически ничем не отливаются от таковых при болезни Иценко-Кушинга. Основное их отличие, как уже указывалось, в причине развития, т.е. в стимуляции коры негипофизарными АКТГ-подобными веществами. в) АКТГ-независимый синдром Кушинга обусловленный доброкачественной нлн злокачественной кортнзолпродуцирующей опухолью коры надпочечника встречается примерно у 10% больных с клиникой эндогенного гипер-кортицизма.

Повреждение ингибитора опухолевого гена р53, G-белков и значительное увеличение экспрессии инсулиноподобного фактора 11 обнаружены у 30% больных с опухолями надпочечников. Тем не менее, патогенез большинства адрено-кортикальных опухолей остается не расшифрованным (14,15,60).

Изменения коры при синдроме Кушинга, обусловленном опухолью надпочечника кортикостеромой носят иной характер, чем при АКТГ-зависимых формах эндогенного гиперкортицизма. Солнгарная односторонняя опухоль может быть доброкачественной или злокачественной. Доброкачественная опухоль представляет из себя охряно-желтое, с темными вкраплениями (при большом количестве вкраплений почти черное) инкапсулированное, округлой формы образование, обычно с гладкой поверхностью. Окружающие опухоль остатки коры, как и кора противоположного (не пораженного опухолью) надпочечника, гипо- или атрофирована. По морфологическому строению ткань опухоли напоминает строение пучковой и сетчатой зон коры без четкого деления на отдельные зоны. Клетки имеют некоторый полиморфизм с образованием гигантских многоядерных форм и нарушением правильности клеточных рядов. Как правило, чем более выражен полиморфизм, проявляющийся увеличением количества мелких темных клеток, тем клинически более выражена андрогенизация. В таких случаях говорят о кортико-андростероме. Строма опухоли образована соединительно-тканными прослойками, капсула отчетливо выражена, неравномерно утолщена, имеет хорошо развитую венозную сеть.

Злокачественные опухоли встречаются чаще в молодом возрасте, приблизительно в 50% наблюдений. По внешнему виду они могут не отличаться от доброкачественных, но могут иметь на разрезе более неоднородную структуру с участками распада и инфильтрацией окружающей клетчатки. При микроскопическом исследовании выявляется выраженный полиморфизм клеточных элементов, прорастание капсулы и инвазия в сосуды. Метастазирование отмечается в забрюшин-ные лимфоузлы, в легкие, печень, головной мозг (13,19,33). г). Первичная микроузловая дисплазня коры надпочечников также относится к АКТГ- независимым формам эндогенного гиперкортицизма. На основании лабораторных и морфологических исследований было показано, что у больных с микроузелковой дисплазией имеется автономная гиперсекреция кортизола надпочечниками. Это доказано как отсутствием кортикотропной стимуляции коры надпочечников (сниженный уровень секреции АКТГ), так и отсутствием супрессивного действия дексаметазона (14, 24).

Патогенез микроузловой дисплазии коры, встречающейся в 2-х вариантах (темно- и светлоклеточные узлы) недостаточно уточнен. Предполагают, что нарушения в коре надпочечников у таких пациентов возникают в раннем эмбриогенезе, но проявляются позже, в период морфологического и функционального созревания коры надпочечников. Не исключается и роль иммунных нарушений Семейные случаи синдрома Кушинга, вызванного множественной пигментной надпо-чечниковой дисплазией, свидетельствуют о наследовании этого заболевания ауто-сомно-доминантным путем. При синдроме Кушинга, обусловленном первичной микроузловой дисплазией коры размеры надпочечников могут быть не изменены или уменьшены. На разрезе в корковом веществе определяются многочисленные мелкие узлы без капсулы, имеющие, в зависимости от формы дисплазии, темную или светлую окраску. При микроскопическом исследовании межузловая ткань коры атрофична, а узлы состоят из эозинофильных или светлых клеток с наличием или без гранул липофусцина. Вариант синдрома Кушинга, обусловленного пигментными узлами, называют первичная пигментная узловая дисплазия надпочечников (ППУДН). Заболевание возможно с аутоиммунным генезом, возникает на втором десятилетии жизни, носит спорадический или семейный характер ППУДН может ассоциироваться с симягомокомплексом Карнея (Carney), включающим миксоидные поражения кожи, сердца, молочных желез, опухоли гипофиза (соматотропинома), яичек (из клеток Сертоли-Лейдега).

Второй вариант первичной микроузловой дисплазии коры надпочечников (ПМДКН) характеризуется высокой активностью всех ферментов, участвующих в стероидогенезе. Предполагается, что при этом варианте заболевания регуляция секреции кортизола клетками узелков осуществляется неизвестным АКТГ - подобным X фактором, продуцируемым иммунокомпетенгными клетками. Первичная микроузловая дисплазия резко отличается от АКТГ - зависимой микроузловой гиперплазии, нередко развивающейся при болезни Иценко-Кушинга. При ней окружающая узлы кора всегда гиперплазирована, а ферментативная активность клеток низкая (14, 65, 86) д). Первичная макроузловая гиперплазия надпочечников - редко встречающаяся АКТГ-независимая форма эндогенного гиперкортицизма. Это заболевание первично надпочечникового генеза и не связано с нарушением функции гипоталамуса и гипофиза. Содержание АКТГ в крови у таких больных очень низкое. Масса удаленных надпочечников составляет от 30 до ЮОг и более. Патогенез этого синдрома в настоящее время окончательно не известен, хотя есть предположение, что этот вариант синдрома Кушинга является особым подтипом первичного поражения надпочечников с уникальной экспрессией ферментов, участвующих в стероидогенезе. Обнаружение данного синдрома у сносов предполагает наследственный характер нарушений. Предпринимаемая для лечения двусторонняя тотальная адреналэктомия у всех больных не приводит к активации секреции АКТГ гипофизом и синдрому Нельсона (14, 19,91).

1.2 Клиническая картина.

Ведущим патогенетическим фактором развития клинической картины при эндогенном гиперкортицизме является гиперкортизолемия, что доказывается развитием аналогичных симптомов при длительном лечении синтетическими глюко-кортикоидами (медикаментозный синдром Кушинга). В связи с этим клинические проявления при различных формах эндогенного гиперкортицизма (АКТГ-завиеимые и АКТГ-незавиеимые) однотипны и могут рассматриваться вместе.

Клиническая картина гиперкортицизма включает диспласгическое ожирение, трофические изменения кожных покровов, артериальную гипертензию, системный осгеопороз, миопатию, стероидный сахарный диабет, гипогонадизм, вторичный иммунодефицит, стероидную энцефалопатию и эмоционально-психические расстройства. Большинство исследователей отмечают относительную редкость присутствия всех симптомов как в развернутой стадии, так и при рецидиве заболевания (5, 17,26,38,51).

Диспластическое ожирение является одним из наиболее ярких и часто встречающихся симптомов при эндогенном гиперкортицизме (наблюдается у 90% больных). Избыточное отложение жира отмечается в области туловища, живота, лица. На верхних и нижних конечностях, наоборот, отмечается уменьшение жировых отложений, конечности "тонкие" по сравнению с другими участками тела. У больных с тяжелым течением заболевания (обычно это лица молодого возраста) ожирение может отсутствовать, однако характерное перераспределение подкожного жирового слоя в той или иной степени наблюдается (5,25)

Снижение массы тела и уменьшение перераспределения жировой клетчатки является одним из основных показателей эффективности проводимого лечения При достижении полной, стойкой ремиссии масса тела может снижаться до 40% У 15-25% больных после двусторонней адреналэктомии, выполненной по поводу БИК, микроузловой дисплазии и макроузловой гиперплазии надпочечников, избыточная масса тела сохраняется. Это может быть связано с гипоталамическим генезом ожирения (при БИК), а также с использованием необоснованно высоких доз глюкокортикоидов при проведении заместительной терапии (38).

Практически у всех больных после удаления кортикостеромы (при отсутствии злокачественного роста и отдаленных метастазов) масса тела и распределение подкожной жировой клетчатки нормализуются в первые 6 месяцев (19, 33).

Трофические изменения кожных покровов наблюдаются у 75% больных в активной стадии заболевания и обусловлены катоболическим и антианаболическим действием типеркортизолемии. При прогрессировании всех форм эндогенного гиперкортицизма характерным является багрово-цианотичная окраска кожи лица, "мраморность" в области плечевого пояса, голеней, на передних и наружных отделах бедер, в области грудной клетки, спины, таза. Нередко выявляется акро-цианоз. В период ремиссии выраженность этих симптомов уменьшается.

Одним из проявлений трофических изменений кожи является наличие красно-фиолетового цвета атрофических полос (стрий) которые, как правило, располагаются в области живота, таза, грудных желез, предплечья, бедер. При пальпации стрий в поперечном направлении выявляется углубление, что указывает на атро-фичный характер этих полос. Они могут быть длиной от 2 до 10 см и более, а в ширину - до 2-3 см. По наблюдениям ряда авторов (26,68) в период ремиссии интенсивность окраски их уменьшается, но атрофический характер может сохраняться в течение многих лет. У большинства больных БИК отмечается гиперпигментация кожи в местах трения (в паховых областях, на шее, локтях и т.д.), что указывает на гипофизарный генез заболевания, так как АКТГ и мелоностимули-рукмций гормон синтезируется из единого предшественника (проопиомеланокор-тин - ПОМК). При АКТГ-независимых формах синдрома Кушинга этот симпто-мокомплекс практически не встречается (2).

У отдельных больных в области подбородка, щек, живота, спины и конечностей имеется гипертрихоз. В его генезе ведущее значение придается действию андрогенов (андростерона, дегидроэпиандростерона), избыточно секрегируемых коркой надпочечников. При кортикосгероме (особенно злокачественной) гипертрихоз обычно более выражен и встречается чаще, чем при других формах эндогенного гиперкортицизма (19, 33). В период ремиссии при БИК гипертрихоз сохраняется дольше других симптомов, хотя выраженность его уменьшается.

Таким образом, изменение внешнего вида больных при первичном обследовании (увеличение масса тела, перераспределение жировой клетчатки, кожные проявления) позволяют предположить наличие БИК или СИК. В то же время динамика изменения внешнего вида больного на этапах лечения указывает на ремиссию или рецидив заболевания еще до более детального обследования.

Артериальная гипертензия, относящаяся к наиболее ранним и постоянным симптомам эндогенного гиперкортицизма, выявляется у 90-93% больных. Ее выраженность зависит преимущественно от тяжести заболевания и, в меньшей степени, связана с его продолжительностью и степенью ожирения (23,82).

Патогенез артериальной гипертегаии сложен и недостаточно изучен. Исследование содержания стероидных гормонов в крови надпочечных вен у больных БИК показало повышение не только глюкокортикоидов, но и минералкортикоидов более чем вдвое. По данным ряда авторов (41, 22) концентрация альдостерона в крови надпочечных вен повышена даже у пациентов с нормальным АД. При повышении АД до 170/110 мм рт ст. альдосгеронемия бывает более выраженной, чем при уровне АД превышающем 200 мм рт ст.

В период ремиссии БИК частота и выраженность артериальной гипертензии уменьшается, но даже после двусторонней адреналэктомии у ряда больных (30-55%)она сохраняется (5, 13, 50). Это, по-видимому, вызвано необратимыми изменениями в почах и сердечно-сосудистой системе, неадекватностью заместительной терапии глюко- и минералкортикоидами.

Степень выраженности артериальной гипертензии при кортикостероме обычно менее выражена, чем при других формах эндогенного гиперкортицизма, и, как правило, не зависит от размеров опухоли. Это обусловлено, по-видимому, более ранней диагностикой и проведением лечения еще до развития грубых органических изменений в почках и сердечно-сосудистой системе (23) После удаления кортикостеромы в большинстве случаев отмечается клиника надпочечниковой недостаточности с тенденцией к гипотонии, что требует проведения заместительной гормональной терапии (8, 18). Однако если кортикостерома злокачественная и имеются гормонально активные метастазы, удаление основной опухоли не всегда приводит к нормализации цифр АД.

Системный остеопороз один из часто встречающихся и трудно поддающихся терапии симптомов. По данным ряда авторов он выявляется в 80-85% наблюдений, а его выраженность зависит от возраста больного, уровня гиперкорти-золемии и длительности заболевания (2, 34, 57). При гиперкортицизме страдает как трабекулярная, так и кортикальная зоны кости, а остеопороз в тяжелых случаях обычно отличается генерализованным характером. Действие стероидных гормонов на костную ткань характеризуется одновременным подавлением костеобра-зующей функции остеобластов и ускоренной резорбцией костной ткани. Такой маркер костеобразования, как остеокальцин, у больных с эндогенным гиперкорти-цизмом значительно снижен. Установлена отрицательная корреляция между уровнем остеокальцина и кортизола, что указывает на выраженную зависимость степени подавления костеобразования от выраженности гиперкортизолизма (24).

Клинически остеопороз проявляется болевым синдромом в трубчатых костях и позвоночнике. В период ремиссии интенсивность болевого синдрома может усиливаться. Это связано как с возрастанием физической активности пациентов, так и со снижением концентрации в крови глюкокортикоидов, обладающих анал-гезирующим эффектом (39). Таким образом, несоответствие болевого синдрома и степени выраженности костных изменений, медленное и позднее уменьшение признаков остеопороза, не могут служить критериями ремиссии и рецидива заболевания.

Мшаштия у больных с эндогенным гиперкортицизмом встречается в 6080%, а при тяжелом течении заболевания может быть ведущим симптомом. Клинически миопатия проявляется резкой слабостью, утомляемостью, в тяжелых случаях пациент не может самостоятельно передвигаться. Патогенез миопатии может быть связан как с электролитными нарушениями (гипокалиемией), так и кагабо-лическим действием глюкокортикоидов на мышечную ткань(4, 26) После адекватно проводимого лечения степень выраженности миастенического синдрома снижается, а в период ремиссии, - как правило, не выявляется.

Нарушение углеводного обмена при эндогенном гиперкортицизме выявляется у 60-70% больных. Оно проявляется или нарушением толерантности к глюкозе, или развитием стероидного сахарного диабета, который диагностируется у 25-30% больных (2, 4, 36). Вызванный избытком кортикосгероидов, он характеризуется гиперинсулинизмом, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к ке-тоацвдозу.

Возможные причины инсулинорезистенгности при эндогенном гиперкортицизме многообразны и связаны с целым комплексом обменно-гормональных нарушений. По мнению ряда авторов (2, 24), важную роль в этом процессе играет глюкагон, стимулирующий глюконеогенез в печени, а субстраты для этого процесса обеспечивают глюкокортикоиды, вызывая усиленный катаболизм белков. Таким образом, именно глюкагон потенцирует гипергликемизирующее действие глюкокортикоидов. При гиперкортицизме, как правило, обнаруживается значительное повышение секреции инсулина и одновременное увеличение концентрации контринсулярных гормонов - глюкагона и соматостатина. В период ремиссии или выздоровления степень выраженности нарушений углеводного обмена обычно уменьшается.

Половые расстройства, обусловленные в большинстве наблюдений развитием гипогонадизма, индуцированного гиперкортизолизмом, выявляются у 60% мужчин и 80% женщин. У мужчин нарушаем сперматогенез, обнаруживаются явления демаскулинизации с уменьшением размеров половых органов, снижением либидо и потенции. У женщин нарушается генеративная функция и менструальный цикл, вплоть до стойкой аменореи, первичного и вторичного бесплодия. Изменения яичников при синдроме Кушинга характеризуются в большинстве наблюдений как инволютивно-атрофические и проявляются умеренным склерозом белочной оболочки и коркового слоя, уменьшением количества примордиальных фолликулов. При болезни Иценко-Кушинга в ряде наблюдений выявляется скле-рокистозная дегенерация яичников, иногда со значительным увеличением их размеров. Последнее заставляет предполагать возможность сочетания болезни Иценко-Кушинга с синдромом склерокистозных яичников, что в определенной степени подтверждается и характером изменения эндометрия (5, 26,30).

Восстановление менструальной функции у женщин и потенции у мужчин по наблюдениям ряда авторов (34, 38) имеют место у большинства уже в первые 3 месяца ремиссии. Повторное нарушение половой функции указывает на рецидив заболевания, а у женщин и на возможную беременность. Резкое увеличение уровня пролактина в крови не служит прогностическим критерием развития рецидива БИК, но может указывать на беременность (44). Следовательно, нормализация половой функции предполагает ремиссию заболевания, тогда как ее повторное нарушение указывает на очередной рецидив БИК или СИК.

Неврологические и психоэмоциональные нарушения встречаются примерно у 70% больных. Большинство авторов считает, что их клинические проявления зависят от тяжести и длительности заболевания, предшествующей артериальной гипертензии, последствий перенесенных черепно-мозговых травм, воспалительных заболеваний ЦНС (26,68). На ранних стадиях заболевания превалируют психоэмоциональные расстройства, сопровождающиеся бессонницей и головными болями. Депрессия при эндогенном гиперкортицизме носит перемежающий характер и, как правило, проявляется более выражено при повышении массы тела. Частота и степень выраженности этих нарушений не коррелирует со степенью гиперкортицизма

Психические расстройства связаны с нарушением образования эндорфинов и, возможно, других пептидов, а также с определенным воздействием глюкокортикоидов на ряд ферментов, локализованных в клетках ЦНС (глицеролфосфатде-гидрогеназа, трштгофангидроксилаза, мигохондрнальная НАДФ-оксидаза). Некоторые авторы считают (77, 83), что избыток глюкокортикоидов усиливает те состояния активности ЦНС, которые имели место на момент развитие гиперкортицизма. Развивающаяся у больных с гиперкортицизмом энцефалопатия имеет дис-циркуляторный характер и связана с длительно существующей артериальной ги-пертегоией.

Регрессия неврологической и психосоматической симптоматики при условии успешного лечении гиперкортицизма, медленная и зависит не только от гормонального статуса, но и от наличия сопутствующих заболеваний (атеросклероз, выраженность артериальной гипертензии и т.д.).

1.3 Диагностика.

Диагностика различных форм эндогенного гиперкортицизма (БИК, корти-костерома, АКТГ-эктопированный синдром, микроузловая дисплазия) основывается на клинической картине, исследовании функционального состояния гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы, визуализации гипофиза и надпочечников Алгоритму диагностики гиперкортицизма посвящено много работ (4, 5, 25, 61, 67). По мнению их авторов, диагностику целесообразно разделять на несколько этапов.

Первый этап - характерная клиническая картина гиперкортицизма (рассматривалась выше). Следует отметить, что отсутствие существенных отличий в клинической картине не позволяет предположить одну из форм эндогенного гиперкортицизма.

Второй этап - подтверждение эндогенного хар мегера гиперкортицизма. С этой целью в сыворотке крови, взятой натощак, определяется содержание корти-зола, ДГЭА -С, а в суточной моче - количество экскретируемых 17-ОКС, 17-КС и свободного кортизола. Определение в крови кортизола менее информативно по сравнению с суточной экскрецией 17-ОКС и свободного кортизола. Практически у 75% больных с эндогенным гиперкортицизмом отмечается повышение содержания кортизола в крови, у 90% - повышение суточной экскреции 17-ОКС и свободного кортизола (4, 36, 64)

Большой диагностической значимостью в отношении заинтересованности надпочечников, но не позволяющих провести дифференциальный диагноз между БИК и синдромом Кушинга, обладают исследования уровня ДГЭА-С в крови и экскреция 17-КС. Их повышение при кортикостероме, микроузловой дисплазии и макроузловой гиперплазии коры надпочечников встречается чаще (90%), чем при БИК (70%) (19, 33).

Таким образом, на основании клинической картины и определения уровня кортизола, ДГЭА-С, показателей экскреции с мочой 170КС, 17-КС и свободного кортизола у большинства больных можно подтвердить гиперкортицизм, но его нозологический вариант установить невозможно.

Повышение концентрации кортизола, ДГЭА-С, наряду с повышенной экскрецией с мочой 17-ОКС и свободного кортизола на этапах лечения эндогенного гиперкортицизма указывает в соответствии с клинической картиной на рецидив заболевания, тогда как нормализация этих показателей, как правило, подтверждает ремиссию.

Третий этап ставит целью проведение дифференциальной диагностики у нелеченных больных между эндогенным и функциональным (ожирение, гипота-ламический синдром, пубертатно-юношеский диспитуитаризм, сахарный диабет, алкоголизм и др.) гиперкортицизмом С этой целью используют функциональные тесты с дексаметазоном Нугента или Лиддля (71, 80). Оба теста основаны на супрессивном действии дексаметазона, который, являясь блокатором синтеза корти-колиберина, вторично подавляет секрецию АКТГ в гипофизе и третично - секрецию кортизола корой надпочечников. При тесте Нугента у здоровых лиц, а также у больных с функциональном гиперкортицизмом происходит снижение уровня кортизола (на 50% и более) в крови после приема (в 24 часа) 1 мг дексаметазона. Степень снижения не зависит от выраженности исходной гиперкортизолемии. На этом этапе, как правило, удается отдифференцировать эндогенный гиперкортик цизм от функционального.

Четвертый этап ставит целью диагностировать конкретную форму эндогенного гиперкортицизма (БИК, кортикостерома, АКТГ-экгопированный синдром, первичная микроузловая дисплазия, первичная макроузловая гиперплазия), а на этапах лечения - объективизировать рецидив заболевания или ремиссию. Для достижения этой цели используются исследования содержания в крови АКТГ, пролактина, проба с кортикотропин-рилизинг гормоном (КРГ), визуализирующие методы исследования гипофиза, надпочечников.

Одним из ключевых показателей в диагностики является концентрация АКТГ в плазме крови. В случае повышения АКТГ речь идет об АКТГ-зависимой форме эндогенного гиперкортицизма (болезнь Иценко-Кущинга, АКТГ-эктопированный синдром). По мнению большинства авторов (1, 24, 38) наиболее достоверным является определение этого гормона в ночные часы, когда у здоровых лиц эти показатели минимальны, а при БИК и АКТГ-эктопированном синдроме - повышены

При выявлении повышения уровня АКТГ в крови более 200 пг/мл и при отсутствии его снижения на прием дексаметазона по наблюдениям ряда исследователей (2, 95), можно предполагать наличие АКТГ-экгопированного синдрома Также установлено, что АКТГ-эктопированные опухоли способны секрегировать различные формы кортикотропинов. Выявление в крови про-АКТГ - предшественников АКТГ с большой молекулярной массой предполагает существование опухоли внегипофизарной локализации. Для определения про-АКТГ используют реакции с двумя моноклональными антителами (94) Полученные данные свидетельствуют, что их уровни значительно выше при АКТГ-эктопированном синдроме (среднее значение 16800 пг/мл), чем при БИК (среднее значение 168 пг/мл). Важную роль в диагностике АКТГ- экгопированного синдрома играет определение отношения про-АКТГ к АКТГ. При АКТГ-эктопированном синдроме этот коэффициент равен 58:1, а при БИК -5:1.

Большой диагностической ценностью облазают результаты определения АКТГ при селективном заборе крови из нижнего височного синуса, на различных уровнях нижней и верхней полой вены, из правого и левого надпочечников. Обнаруженное повышение АКТГ в крови, взятой при этих исследованиях, может указать на возможный источник секреции АКТГ(61,68).

Также для дифференциальной диагностики между БИК и АКТГ-эктопированным синдромом используется проба с кортиколиберином - гипотала-мическим стимулятором секреции АКТГ. Содержание АКТГ и кортизола в плазме крови определяется через 120 мин после введения кортиколиберина. В условиях этого теста содержание АКТГ в плазме крови при БИК увеличивается больше чем на 50%, а уровень кортизола - более чем на 20%, тогда как при АКТГ-эктопированном синдроме концентрация АКТГ и кортизола в крови практически не изменяются.

По данным Р.С.Тишениной и соавторов (39) наибольшей диагностической значимостью обладает расширенный малый дексаметазоновый тест, позволяющий одномоментно оценить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы (тестирование АКТГ, пролактина), коркового слоя надпочечников (тестирование кортизола, экскреции 17-КС, 17-ОКС, ДГЭА-С, свободного кортизола) в условиях малой нагрузочной пробы (по 2мг дексаметазона в день в течение 2 суток). Этот тест позволяет диагностировать у больного эндогенный гиперкорти-цизм, провести дифференциальную диагностику между АКТГ-зависимыми и АКТГ-независимыми его формами, оценить эффективность проведенного лечения, констатировав ремиссию или рецидив заболевания.

Визуализирующие методы исследования при болезни Иценко-Кушинга используются для целей уточнения состояния гипофиза (наличие или отсутствие аденомы) и надпочечников (характер и выраженность гиперплазии). Они применяются как для первичной диагностики, так и при оценке отдаленных результатов лечения.

Для визуализации гипофиза в настоящее время используется прицельная рентгенография турецкого седла, рентгено-компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), интраоперационное ультразвуковое исследование гипофиза. Рентгенография турецкого седла является малоинформативным методом и применяется на амбулаторном этапе обследования для выявления косвенных признаков макроаденомы гипофиза. Изолированный остеопороз спинки турецкого седла, "двухконгурносгь" дна, эрозия клиновидных отростков и дна без увеличения размеров являются характерными признаками, заставляющими предположить аденому гипофиза. Увеличение размеров турецкого седла, различные виды его деструкции характерны для макроаденомы гипофиза (24,28).

Рентгено-компьютерная томография является более чувствительным методом исследования гипофиза. По данным литературы при РКТ удается выявить аденому гипофиза у 25-40% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга (4,28, 31, 61). Размеры аденом которые удается визуализировать при РКТ от 0,6-0,7см в диаметре и больше, использование в/в контрастных веществ увеличивает возможности данного метода

Магнитно-резонансная томография наиболее информативный неинвазивный метод, используемый для визуализации аденомы гипофиза в настоящее время. Его чувствительность составляет 50-70% при БИК. Размеры микроаденом гипофиза, которые удается визуализировать при МРТ от 0,3см и более (12, 24, 28).

В последние годы некоторые зарубежные клиницисты стали применять интраоперационное ультразвуковое исследование гипофиза. Этот метод используется в тех случаях, когда при РКТ и МРТ аденому выявить не удалось, но больному планируется проведение селективной операции на гипофизе. Чувствительность интраоперационного УЗИ на 10-15% выше МРТ (92)

С целью визуализации надпочечников при БИК в настоящее время используются УЗИ, РКТ, МРТ, сканирование надпочечников, ангиографическое исследование.

УЗИ имеет низкую информативность при диффузной или микроузелковой гиперплазии наопочечников, тогда как при макроузловой гиперплазии или при наличии вторичной аденомы чувствительность метода составляет 60-80%. Информативность УЗИ также снижается в связи с наличием практически у всех больных ожирения разной степени выраженности (28,67)

Основным методом визуализации надпочечников при БИК следует считать РКТ и МРТ. Применение этих методов позволяет обнаружить диффузное или диффузно-узелковое увеличение обоих надпочечников, их деформацию, наличие узелковых образований от 0,5 см в диаметре и более. Следует отметить, что гиперплазия коры надпочечников при БИК обнаруживается не всегда. Примерно у 60% больных с легким и у 30% со среднетяжелым течением заболевания увеличение надпочечников не определяется. В целом чувствительность метода РКТ для целей уточнения характера поражения надпочечников при БИК по данным литературы составляет 90-95% (28, 56, 79) .чувствительность МРТ примерно такая же (12,46,90).

Еше одним методом визуализации надпочечников является их радиоизотопное сканирование. Основанный на введении меченого йод-холестерола, этот метод позволяет не только визуализировать надпочечники, но и условно оценить их функциональную активность. Однако, в связи с техническими сложностями, данная методика используется сравнительно редко(24).

В связи с достаточно высокой информативностью РКТ и МРТ, ангиографи-ческий метод визуализации надпочечников в настоящее время применяется лишь в отдельных, сложных в диагностическом плане случаях. Дополненная забором проб крови для исследования уровня гормонов, селективная венография надпочечников является высокоинформативным методом топической и дифференциальной диагностики. При наличии гормонально активной опухоли отмечается значительный градиент концентрации гормонов (кортизол, альдостерон) между пораженным и контралагеральным надпочечниками (22,41).

Топическая диагностика при подозрение на АКТГ-экгопированный синдром включает те же методы визуализации надпочечников, что и при БИК, а также РКТ и МРТ грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, малого таза, направленные на выявления органной или внеорганной опухоли, которая может быть причиной развития синдрома Кушинга.

При АКТГ-независимых формах эндогенного гиперкортицизма (кортико-стерома, микроузловая дисплазия, первичная макроузловая гиперплазия) топическая диагностика направлена на уточнения характера поражения надпочечников. Используются те же методы исследования, что и при БИК (УЗИ, РКТ, МРТ, сканирование надпочечников, ангиографическое исследование). В случаях подозрения на наличие у больного злокачественной кортикостеромы, дополнительно проводятся соответствующие исследования (УЗИ, РКТ брюшной полости и грудной клетки, радиоизотопная сцинтиография костей скелета) для исключения отдаленных метастазов.

1.4 Лечение

Лечение каждой конкретной формы эндогенного гиперкортицизма имеет свои особенности. а). Лечение болезни Иценко-Кушинга представляет собой сложную проблему, эффективное решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки активности гиперкортицизма, тяжести течения заболевания, наличия или отсутствия аденомы гипофиза.

Структура патогенеза болезни Иценко-Кушинга предполагает использование различных методов лечения, направленных на устранение гиперкортицизма. В зависимости от звена патогенетической цепи, на которое непосредственно направлено лечебное воздействие, можно условно выделить три вида лечения: воздействие на центральные звенья - гипоталамус-гипофиз, воздействие на периферическое звено - надпочечники, комбинированное воздействие - на центральные и периферическое звенья. Воздействие на различные звенья может осуществляться лучевым, хирургическим, медикаментозным способом или их сочетаниями.

Лучевая терапня. Лучевая терапия, с которой начиналось лечение БИК (H.Cushing,1932), остается одним из эффективных и широко используемых методов при этом заболевании и в настоящее время. Применяются как дистанционные, так и контактные способы облучения. К дистанционным лучевым методам, используемым в настоящее время, относят гамма- и протоно-терапшо. Источником ионизирующего излучения в гамма-камере, используемой для лучевого лечения, является кобальт-60, пучок же протонов для этих целей получают на ускорителях высоких энергий.

Лучевая терапия основана на повреждающем действии ионизирующего облучения на патологически измененные органы и ткани. Гипофизарная ткань в норме мало чувствительна к облучению и реагирует на него лишь при гиперфункции и гиперплазии его клеток, опухолевом росте. Активно функционирующие клетки гипофиза обладают большей радиочувствительностью, чем клетки с умеренной или пониженной функциональной активностью.

Гамма-терапия применяется как самостоятельный метод лечения БИК, так и в комбинации с адреналэктомией и медикаментозными средствами, а также при отсутствии клинического эффекта после селективной транссфеноидальной микроаденомэктомии гипофиза. По мнению большинства исследователей (5, 6, 24, 66, 75, 81), показанием к проведению гамма-терапии как самостоятельному методу лечения является легкая форма БИК, а также не резко выраженная средняя тяжесть заболевания. Эффект от лучевого воздействия развивается медленно, начинается через 3-6 месяцев после окончания курса лечения и достигает своего максимума через 12 месяцев, иногда через 2 года. Преимуществом этого метода лечения является относительно малое число лучевых осложнений, очень редко развивается гипопитуитаризм. К недостаткам можно отнести длительность курса лечения, недостаточную дозу облучения (суммарно около 50 Грей, 20-25 сеансов облучения), медленное развитие лечебного эффекта, а также слабую эффективность (20-30%) гамма-терапии при средних и тяжелых формах БИК без применения других методов лечения.

Протонное облучение используется для лечения БИК в течение последних 20 лег и принадлежит к наиболее современным методам лучевой терапии. Данный метод основан на облучении гипофиза узкими пучками тяжелых заряженных частиц высоких энергий, а именно протонными пучками. Пучки формируются специально для медицинских целей на ускорителях элементарных частиц - синхротроне. Преимуществом протонного облучения гипофиза по сравнению с гамма -терапией является возможность локального облучения гипофиза большой дозой (80-100 Грей), отсутствие повреждения окружающих тканей, однократный сеанс облучения, возможность повторного (через 6 месяцев и более) облучения гипофиза при недостаточном эффекте.

Большинство авторов сходиться во мнении (2, 24, 97), что показаниями к облучению прогонным пучком при БИК служит наличие гормонально-активных микрокортикотропином гипофиза эндоселлярной локализации, размерами не превышающими 15-20мм в диаметре. Противопоказаниями являются опухоли с суп-ра-, инфра- и антоселлярным распространением, признаки "пустого" турецкого седла и предшествующее лучевое воздействие на гипофиз другими методами. В связи с этим, для решения вопроса о проведении протонотерапии пациенту необходимо проведение РКТ головного мозга с контрастным усилением и срезами через 2 мм, и/или МРТ.

Действие протонного облучения проявляется постепенно, развитие ремиссии заболевания отмечается в течении 6-12 месяцев после лечения, в единичных случаях через 1,5-2 года. Учитывая постепенное снижение гиперкортицизма, при тяжелой форме БИК, протонотерапия показана только после проведения односторонней адреналэктомии. Эффективность протонного облучения в качестве монотерапии при БИК легкой и средней форме течения по данным некоторых авторов i

24, 48) достигает 75-80%. Наибольшая эффективность протонотерапин наблюдается у пациентов с БИК молодого возраста (76). Осложнения после проведения протонотералии встречаются у 5-10% больных. Наиболее часто встречающееся осложнение - это гипопитуитаризм, который клинически проявляется гипокорти-цизмом, гипотиреозом и гипогонадизмом. Также иногда наблюдаются неврологические нарушения, постлучевая энцефалопатия.

В случае неэффективности протонотералии, рецноиве заболевания, а также при среднетяжелой и тяжелой формах БИК прогонотерапию сочетают с адрена-лэкгомией, с назначением блокаторов стероидогенеза.

Хирургия гипофиза

Хирургическая гипофизэктомия из-за частых осложнений (пангипопитуита-ризм) и сравнительно высокой послеоперационной летальности долгое время не находила широкого применения и выполнялась при опухолях большого размера. В последние годы благодаря разработке методов микрохирургии гипофиза, при котором удаление аденомы или микроаденомы гипофиза проводится под контролем зрения (бинокулярный микроскоп со световолоконной оптикой) стали выполняться селективные операции, используя экстракраниальный доступ. При этом подходе обеспечивается довольно быстрый и удобный доступ к гипофизу без внешнего повреждения костей свода черепа, а также сохраняется функциональная активность гипоталамуса и зрительного аппарата.

Проведение транссфеноидальной аденомэктомии, по мнению большинства авторов (7, 31, 40, 45, 84), является методом выбора лечения болезни Иценко-Кушинга при наличии кортикогропиномы, дает быстрые положительные результаты у большинства больных, не требует продолжительной заместительной терапии и ведет к восстановлению гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений. Однако длительное наблюдение за оперированными больными показало, что с течением времени процент излечения с 75-85% снижается до 60-70%. Причины рецидива заболевания после транссфеноидальной аденомэктомии ряд авторов (5, 24, 55) связывает с возможным существованием гипоталамического варианта БИК, при котором отсутствует микроаденома гипофиза, а имеется гиперплазия корти-котрофов, в связи с чем частичная резекция гипофиза не приводит к положительному результату. Также одной из причин рецидива БИК может быть нерадикальное удаление аденомы гипофиза в связи с её экстраселлярным ростом с прорастанием в спинку турецкого седла, кавернозный синус. Таким образом, по мнению большинства исследователей (7, 24, 31, 58) селективная микрохирургическая аде-номэктомия при БИК может быть использована как самостоятельный метод только при четко локализованной опухоли гипофиза (по данным РКТ, МРТ). Некоторые же наоборот (45, 48), считают целесообразным в любых случаях (при наличие или отсутствии микроаденомы) начинать лечение БИК с селективной операции на гипофизе, при отсутствии эффекта или при рецидиве заболевания выполнять повторную операцию на гипофизе, вплоть до гипофизэктомии.

Эффективность нейрохирургического лечения оценивается уже в первые дни, и даже часы после операции по достоверному снижению, по сравнению с исходным уровнем, секреции АКТГ и кортизола, экскреции 17-ОКС. Анализ отдаленных результатов лечения показывает, что стойкая и полная ремиссия заболевания наступает у тех больных, у которых после оперативного удаления возникали явления гипокортицизма, требующие заместительной терапии сразу после операции и в дальнейшем в разные сроки - от 6 до 12 месяцев (1, 24, 45). Ремиссия заболевания наблюдается у 70-85% больных и развивается от 3 до 6 месяцев после селективной операции на гипофизе, имеются наблюдения замедленно наступающей ремиссии (до 2 лет).

Осложнения при селективной транссфеноидальной микроаденомэктомии наблюдаются примерно у 15% больных. Основным операционным осложнением является геморрагия, а послеоперационным - транзиторный несахарный диабет, симптомы которого проходят через 3-6 месяцев Также одним из послеоперационных осложнений, встречающихся относительно редко, является ликворная рино-рея, длительно сохраняющаяся и способствующая развитию менингита или ме-нингоэнцефалита (7, 24,48). После тотальной гипофизэктомии развивается панги-попитуитаризм, сопровождающийся снижением секреции гипофизарных гормонов - АКТГ, ТТГ, гонадотропинов - и проявляющийся вторичной надпочечниковой недостаточностью, вторичным гипотиреозом, снижением функции половых желез. Чаще всего применяется заместительная терапия в течение всей жизни.

Таким образом, большинство авторов считает, что при наличии доказанной микроаденомы гипофиза, селективная транссфеноидальная микроаденомэкгомия является методом выбора при лечении БИК. Другие методы лечения БИК, такие как лучевое воздействие, удаление надпочечников и медикаментозная терапия, предлагаются как методы альтернативной терапии или как дополнительные средства в случаях неэффективности зденомэктомии.

Хирургия надпочечников

Одним из методов лечения БИК является адренапэктомия. Показаниями к адреналэктомии являются быстрое прогрессирование заболевание, отсутствие ощутимого эффекта от других методов лечения (лучевых, нейрохирургических), наличие макроузловых форм гиперплазии надпочечников (5, 6 , 16, 17, 19, 26, 63). Оперативное вмешательство при БИК заключается в проведении односторонней или двухсторонней адреналэктомии. Односторонняя адреналэктомия всегда сочетается с другими методами лечения - лучевым и медикаментозным (подробнее о комбинированных методах лечения БИК будет рассмотрено ниже).

Техника адреналэктомии за последние годы претерпела значительные изменения. Наряду с традиционными "открытыми" операционными доступами (люм-ботомическим, торакофренолюмботомическим, трансабдоминальным и др.) широко внедряются хирургические вмешательства выполненные с помощью эндови-деохирургической техники с использованием лапароскопического и ретроперито-неоскопического доступов (29, 49, 50) Эндовидеохирургические вмешательства имеют род преимуществ перед традиционными, в частности снижается частота нагноения раны, уменьшается болевой синдром, снижается вероятность образования послеоперационной грыжи. В то же время, в процессе удаления надпочечника (особенно в случаях макроузловой гиперплазии), вероятность разрушения надпочечника в процессе его выделения гораздо выше при эндовидеохирургических операциях, что при БИК является крайне не желательным, т.к. "оставленная" часть коры надпочечника впоследствии может имплантироваться в окружающую клетчатку, что приведет к рецидиву заболевания.

Двусторонняя адреналэктомия в последнее десятилетие выполняется реже, чем в предыдущие годы и используется лишь тогда, когда все остальные способы лечения БИК не привели к положительному результату (13, 19, 70). Эффект от двусторонней адреналэктомии наступает очень быстро, однако пациенты переходят в состояние хронической надпочечниковой недостаточности, требующей пожизненного применения с заместительной целью глюко- и минералкортикоидов. Оперативное лечение проводят в два этапа. После удаления одного надпочечника в послеоперационном периоде, как правило, назначения кортикостероидов не требуется. После удаления второго надпочечника правильно проводимая заместительная терапия глнжокортикоидами имеет огромное значение. Также в качестве заместительной терапии применяют синтетические минералкортикоиды (корти-нефф). Выбор оптимальной дозы заместительной терапии после двусторонней адреналэктомии является сложной проблемой, особенно при возникновении стрессовых ситуаций и интеркурентных заболеваниях. В связи с этим многие хирурги стали использовать методику аутотрансплантации фрагментов коры удаленного надпочечника в мышцу или подкожную клетчатку. В последние годы разработана методика трансплантации эмбриональной надпочечниковой ткани в прямую мышцу живота (8, 10). Использование этих методик позволяет снизить дозу глю-кокортикоидов, в среднем на 50%, существенно улучшить качество жизни больных. Однако эффект от них является непродолжительным, отторжение или гнойное расплавление трансплантата наступает через 1-1,5 года.

Осложнения, возникающие после двусторонней адреналэктомии можно разделить на ранние и поздние. Ранние послеоперационные осложнения в основном обусловлены тяжелыми метаболическими расстройствами, в результате которых развиваются иногда необратимые изменения в жизненно важных органах и системах. Летальность в ближайшем послеоперационном периоде, значительно снизившаяся в последние годы, все равно остается достаточно высокой и достигает 57% (5, 6, 19). Также одним из наиболее частых осложнений является нагноение послеоперационной раны (наблюдается в 25-50%). Гнойно-некротические осложнения удлиняют и затрудняют течение послеоперационного периода.

Поздним осложнением, развивающимся в первые 10 лет после двусторонней адреналэктомии по поводу БИК является синдром Нельсона. Данный синдром наблюдается у 20-40% больных и характеризуется наличием кортикотропиномы с высокой секрецией АКТГ, гиперпигментацией кожи и слизистых, а также лабильным течением надпочечниковой недостаточности. Многими авторами отмечается (13, 24), что синдром Нельсона гораздо чаще развивается у лиц молодого возраста (до 30 лет) перенесших двустороннюю адреналэктомию.

Таким образом, несмотря на существенные недостатки двусторонней адреналэктомии (пожизненный прием глюкокортикоидов и опасность развития синдрома Нельсона) данный метод и в настоящее время в ряде случаев остается основным методом лечения БИК.

Медикаментозная терапия.

Для лечения болезни Иценко-Кушинга применяют фармакологические препараты, подавляющие секрецию гипофизарного АКТГ (препараты центрального действия), и медикаменты, непосредственно блокирующие функцию надпочечников (препараты действующие на периферическое звено).

К препаратам центрального действия относят вещества дофаминэргическо-го действия, ангисеротониновые и ГАМКергические препараты. Большинство исследователей отмечает (2, 5, 85), что все эти лекарства, снижая секрецию АКТГ и улучшая течение БИК, могут применяться как средства, дополняющие основные методы лечения. В то же время имеются наблюдения (42), когда при использовании бромокриптина в качестве моногерапии у больных с легкой формой БИК получены стойкие положительные результаты.

К препаратам дофаминэргического действия относят парлодел (бромокрип-тин, бромэргон, абергин), агонист дофаминовых рецепторов. В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса парлодел оказывает характерное тормозящие влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза. Для лечения БИК и синдрома Нельсона парлодел применяется в дозе 2,5-7,5 мг в день.

К антисеротониновым препаратам относят ципрогептадин (перигол) и ме-терголин. Ципрогептадин является блокатором рецепторов серотонина и оказывает ингибирующее влияние на секрецию АКТГ на уровне гипоталамуса. После применения ципрогептадина в дозе до 24 мг в сутки в течение 3-6 месяцев у ряда пациентов (50-60%) отмечается снижение содержания АКТГ и кортизола в плазме крови. Нормализуется скорость секреции кортизола и восстанавливается суточный ритм секреции АКТГ и кортизола (88, 93)

К ГАМКергическим препаратам относят вальпроат натрия (конвулекс) стимулятор синтеза гамма-аминомасляной кислоты в гипоталамусе. Его действие обусловлено ингибирующим влиянием на трансаминазу (р-аминомасляной кислоты, что приводит к повышению концентрации последней в гипоталамусе. Гамма-аминомасляная кислота (один из важнейших нейротрансмиттеров ЦНС) ингиби-рует секрецию кортиколиберина и соответственно АКТГ(2, 52).

Необходимо отметить, что в большинстве исследований перечисленные выше препараты применяются в комплексе с различными видами лучевой или хирургической терапии, что позволяет получать лучший клинический эффект за короткий срок.

Ко второй группе препаратов действующих на периферическое звено, относятся вещества непосредственно блокирующие функцию надпочечников. В первую очередь это о, п'- дихлордифенилдихлорэтан (о, p'-DDD), названный хлоди-таном, который, по данным И.В. Комиссаренко (20,21), блокирует стероидное действие АКТГ, подавляет секрецию кортикостероидов и вызывает токсическое повреждение митохондрий коры надпочечников вплоть до дегенерации и атрофии секрегорых элементов паренхимы железы. Лечение хлодитаном проводится до наступления клинического эффекта. Хороший результат получен при комбинированном применении для лечения болезни Иценко-Кушинга хлодитана (митотан, лизодрен) и рентгенотерапии. В настоящий момент в связи с выраженными побочными действиями данный препарат для лечения БИК используется редко.

Аминоглутетимид (элиптен, ориметен, мамомит), который вначале был предложен как противосудорожный препарат, блокирует стероидогенез на более ранних этапах образования кортикостероидов, угнетая конверсию холестерина в прогненолон и таким образом ингибируя образование всех предшественников кортизола и других стероидов (альдостерона, андрогенов). Помимо этого, аминоглутетимид также угнетает ароматизацию андростендиона в эстрон, что позволяет с успехом его применять для лечения рака молочной железы. В случае применения аминоглутетимида в качестве монотерапии по данным ряда авторов (2, 6, 85) у 30-40% больных наблюдались клиническое улучшение и тенденция к нормализации биохимических показателей крови; у 10-20% больных отмечалось лишь улучшение биохимических показателей и у 50% лечение эффекта не дало. Аминоглутетимид, как и хлодитан, применяться в сочетании с рент! енотерапией или хирургическим лечением.

Также для лечения БИК иногда используются и другие препараты подавляющие функцию надпочечников, которые относятся к различным группам лекар-стаенных средств. Это метопирон, производные имидазола (кетоконазол и этоми-дат), мифепристон. Все эти препараты в той или иной степени посредством различных механизмов снижают уровень кортизолемии, в то же время все они обладают серьезными побочными эффектами (2, 85). Так метопирон может быть причиной гипертензии (с высоким риском гипертонического криза) и гипокалиемиче-ского алкалоза, мифепристон блокируя связывание глюкокортикоидов с их рецепторами вызывает значительное повышение уровня АКТГ в крови.

Таким образом, несмотря на большое количество препаратов используемых для лечения БИК в настоящее время, медикаментозная терапия по-прежнему является лишь дополнением к основным методам лечения (хирургическим, лучевым). Ее применение позволяет лучше подготовить больного к хирургическому или лучевому лечению, а также повысить эффективность данных методов лечения.

Комбинированные методы лечения.

К комбинированным относятся методы лечения, при которых одновременно или последовательно осуществляется воздействие на различные звенья патогенетической цепи хирургическим, лучевым или медикаментозным способом. Такой метод лечения является патогенетически обоснованным, так как воздействие осуществляется как на первичный очаг поражения (гипоталамус-гипофиз), так и на вторичный (надпочечники).

Наиболее признанной схемой комбинированного лечения является сочетание в той или иной последовательности односторонней адреналэктомии, лучевой терапии (гамма- или протонотерапии) и медикаментозных средств (препараты центрального действия и/или ингибиторы стероидогенеза). Выбор того или иного метода лечения и их последовательности в рамках комбинированной терапии зависит в каждом конкретном случае от функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, анатомического состояния гипофиза и надпочечников (по данным визуализирующих исследований), тяжести течения заболевания.

Так, по мнению ряда авторов (5, 16, 19, 26, 78), при БИК средней степени тяжести, особенно при наличии подтвержденной микроаденомы гипофиза, комбинированное лечение обычно начинают с лучевой терапии с последующим проведением односторонней адреналэктомии и назначением ингибиторов стероидогене-за. При БИК тяжелого течения, наоборот, вначале проводится односторонняя, реже двусторонняя адреналэктомия с последующим облучением гипофиза или применением препаратов снижающих секрецию АКТГ. В случаях, когда с помощью визуализирующих методов (УЗИ, РКТ, МРТ) выявляется макроузловая гиперплазия одного или обоих надпочечников в рамках БИК комбинированное лечение чаще начинают с адреналэктомии независимо от тяжести течения заболевания.

На достаточную эффективность различных методов комбинированного лечения, достигающих в отдельных сообщениях 80% (особенно хорошие результаты получены у детей и подростков), указывают многие авторы (5, 17, 18, 63, 78). Большинство из них считает, что результаты такого лечения зависят от длительности заболевания, тяжести его течения, выраженности морфологических изменений коры надпочечников. Два последних фактора часто являются определяющими при решении вопроса о целесообразности удаления второго надпочечника.

Таким образом, несмотря на большое количество различных методов лечения БИК, широкого внедрения (особенно за рубежом) селективных операций на гипофизе далеко не всегда удается достичь ремиссии заболевания. В связи с этим, для большей эффективности проводимого лечения, необходимо в каждом конкретном случае выбирать наиболее оптимальный вариант лечебной программы, учитывая клинико-морфологические особенности течения заболевания. б). Лечение АКТГ-эктопированного синдрома.

Лечение синдрома эктопической продукции АКТГ может быть патогенетическим и симптоматическим. После постановки диагноза АКТГ-эктопированного синдрома единственным оптимальным методом патогенетической терапии является радикальное удаление опухоли, которое приводит к нормализации функции коры надпочечников и ликвидации гиперкортицизма. Однако достижение этой цели во многих случаях затруднено из-за поздней топической диагност ики, распространенности опухолевого процесса и обширного метастазирования (19, 43, 95). У большинства больных после успешно проведенной радикальной операции наступает практически полное выздоровление, тем не менее, не во всех случаях следует считать карциноиды доброкачественными образованиями. Часто они могут расти очень медленно и обладать тенденцией к локальной инвазии и метастазированию. В случае неоперабельности АКТГ-продуцирующей опухоли применяют лучевую, медикаментозную, химиотерапию или их комбинацию. Химиотерапевтическое лечение синдрома эктопической продукции АКТГ носит довольно ограниченный характер. Эффективного специфического лечения опухолей, секретирующих АКТГ, в настоящее время не разработано.

Медикаментозное лечение, направленное на нормализацию функции коры надпочечников, применяется как при подготовке к оперативному или лучевому лечению, так и в случае невозможности выполнения радикальной операции или когда источник эктопии нельзя установить. С этой целью применяют препараты, блокирующие биосинтез гормонов в коре надпочечников (используются те же препараты, что и при лечении БИК).

Таким образом, радикальное оперативное удаление доброкачественной АКТГ-продуцирующей опухоли ведет к практически полному выздоровлению пациента. Как правило, после удаления таких опухолей рецидивов и метастазов не бывает. Прогноз при злокачественной опухоли, даже после ее удаления, сомнителен. в). Лечение кортикостеромы

Лечение кортикостеромы в подавляющем большинстве случаев - хирургическое. Исключение составляют злокачественные кортикостеромы, которые в связи с распространенностью опухолевого процесса (прорастание в окружающие органы, отдаленное метастазирование) являются неоперабельными (19, 33). При доброкачественной кортикостероме операция заключается в удаление опухоли вместе с атрофированной корой надпочечника (адреналэктомия с опухолью), в ряде случаев производится энуклеация кортикостеромы с оставлением части коры в области устья надпочечниковой вены. При подозрении на злокачественную корти-костерому (инвазивный рост, большие размеры опухоли) операцию проводят по всем правилам онкохирургии. После успешного хирургического удаления злокачественной кортикостеромы и тем более при наличии метастазов назначают ингибиторы стероидогенеза, наиболее эффективным в этих случаях является хлодитан, который помимо блокирования синтеза кортикостероидов обладает и цигостати-ческим действием (20).

Практически все больные после удаления как доброкачественных, так и злокачественных кортикостером нуждаются в заместительной глюкокортикоид-ной терапии в течение первых двух недель (9, 27, 32). Первые дни парентерально вводят по 100-125мг гидрокортизона каждые 6 часов с последующим постепенным снижением дозы и переходом на прием преднизолона per os. У 15-20% больных в последующем длительное время сохраняется надпочечниковая недостаточность разной степени выраженности, что требует продолжения заместительной терапии. Последние годы Вавиловым А.Г. с соавторами (10) разработана методика трансплантации эмбриональной наапочечниковой ткани с целью коррекции стойкой надпочечниковой недостаточности после хирургического лечения синдрома Иценко-Кушинга.

В случаях, когда опухоль является неоперабельной, или по какой либо другой причине оперативное лечение проводить невозможно (крайне тяжелое состояние больного, отказ больного от операции) проводиться симптоматическая терапия ингибиторами стероидогенеза. Лучевая терапия при злокачественной кортикостероме не эффективна и соответственно не применяется.

Таким образом, радикальное оперативное удаление доброкачественной кортикостеромы ведет к практически полному выздоровлению, однако у ряда больных длительное время сохраняются явления надпочечниковой недостаточности, чш требует проведения заместительной терапии. После радикального удаления злокачественной кортикостеромы, по наблюдение ряда авторов (19, 33), примерно половина больных погибает в течение 2-3 лет в результате генерализованного ме-тасгазирования в печень, легкие, кости. В случаях, когда опухоль удаляется уже при наличии отделенных метастазов прогноз еще менее благоприятный. г). Лечение первичной микроузловой дисплазии коры надпочечников хирургическое, причем операцией выбора при данной нозологии по мнению большинства авторов (65, 69, 86) является двусторонняя тотальная адреналэктомия. Односторонняя адреналэктомия с назначением в последующем ингибиторов стероидо-генеза в большинстве случаев не да8т стойкого положительного результата и ведет к персистенции или рецидиву синдрома Кушинга. Хирургическая техника адреналэктомии при первичной микроузелковой дисплазии надпочечников ничем не отличается от таковой используемой при БИК. После двусторонней адреналэктомии по поводу первичной микроузелковой дисплазии надпочечников никогда не развивается синдром Нельсона, т.к. функции гипофиза изначально подавлена. После тотальной адреналэктомии проводится такая же заместительная терапия глюко-кортикоидами, как и при БИК.

5. Лечение первичной макроузловой гиперплазии надпочечников такое же, как и при микроузловой дисплазии (59, 74, 91). Операцией выбора является двусторонняя адреналэктомия с последующим пожизненным назначением заместительной терапии. Синдром Нельсона также не развивается.

Резюмируя краткий обзор литературы, следует отметить, что эффективность лечения зависит от адекватной и своевременной диагностики, выбора наиболее оптимальной лечебной программы для каждой конкретной нозологической формы эндогенного гиперкортицизма.

По-прежнему наиболее сложной проблемой является лечение болезни Иценко-Кушинга. Несмотря на широкое внедрение селективных операций на гипофизе, особенно за рубежом, отмечается рост рецидивов заболевания в отдаленные периоды наблюдения за больными В связи с этим не потеряли своей актуальности хирургические и комбинированные методы лечения БИК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Белошицкий, Михаил Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1. Повышение эффективности комбинированного лечения болезни Иценко-Кушинга должно основываться на разработке индивидуальных лечебных программ, учитывающих функциональное состояние гипофиза и надпочечников, характер их структурных изменений и тяжесть течения заболевания

2. Комбинированное лечение болезни Иценко-Кушинга, включающее одностороннюю адреналэктомию, терапию препаратами центрального и периферического действия (парлодел и ингибиторы стероидогенеза), в большинстве наблюдений (93%) позволяет добиться полной или парциальной ремиссии, при условии отсутствия аденомы гипофиза

3. При наличии кортикотропиномы оптимальным вариантом лечения болезни Иценко-Кушинга является комбинация односторонней адреналэктомии, облучения гипофиза, терапии препаратами центрального и периферического действия (положительный эффект отмечается в 94,5%) Вопрос об очередности выполнения адреналэктомии и проведения лучевой терапии решается в зависимости от тяжести течения заболевания

4. Односторонняя адреналэктомия с последующим назначением ингибиторов стероидогенеза является эффективным вариантом лечения синдрома Иценко-Кушинга, обусловленного первичной микроузловой дисплазией коры надпочечников

5. Наиболее длительные сроки надпочечниковой недостаточности (2 -4 года) после удаления доброкачественной кортикостеромы наблюдаются в тех случаях, когда опухоль имеет выраженное полиморфное строение

6. Рецидив злокачественной кортикостеромы или появление регионарных и отдаленных метастазов (при их отсутствии до начала лечения) возникает, как правило, в течение первого года после операции При отсутствии рецидива и метасгазирования в этот период можно предполагать благоприятные результаты хирургического лечения

7. Наличие отдаленных метастазов у больных злокачественной кортикостеромой не всегда является критерием инкурабельности, так как удаление основной опухоли, сочетанное с назначением ингибиторов стероидогенеза, позволяет уменьшить клинические проявления гиперкортицизма и продлить жизнь больному

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностический алгоритм эндогенного гиперкортицизма должен включать весь спектр необходимых гормональных (АКТГ, пролактин, кортизол, альдостерон, 17-ОКС, св. кортизол, дексаметазоновый тест) и инструментальных (ЭЭГ, УЗИ, РКТ и МРТ) исследований. Без проведения этих исследований некорректно решать вопрос о лечебной тактике.

2. Комбинированный метод является эффективным способом лечения больных среднетяжелым и тяжелым течением болезни Иценко-Кушинга и при отсутствии аденомы гипофиза должен рассматриваться в качестве основного. Односторонняя адреналэктомия и медикаментозная терапия препаратами центрального и периферического действия в таких наблюдениях является базисным вариантом комбинированного лечения. При наличии кортикотропиномы в лечебную программу должна быть также включена лучевая терапия (протоно-или гамма-облучение).

3. После проведения комбинированного лечения больные должны находиться под строгим динамическим наблюдением. Контрольное обследование целесообразно проводить не реже 2 раз в год.

4. Если размеры кортикостеромы по данным визуализирующих исследований превышают 4 см в диаметре, высока вероятность злокачественного характера опухоли. В этой связи, для исключения отдаленных метастазов, необходимо проведение дополнительных исследований (УЗИ и РКТ брюшной полости, сканирование костей).

5. После удаления кортикостеромы мономорфного строения превентивная терапия глюкокортикоидами обычно требуется в течение 10 дней, в наблюдениях же с полиморфным строением опухоли продолжительность ее проведения может достигать 3-4 недель и более. Во всех случаях отмена глюкокортикоидной терапии должна осуществляться под контролем гормональных и рутинных (содержание в крови К, Na, глюкозы) лабораторных исследований 6. При положительном решении вопроса об иноперабельности больных злокачественной кортикостеромой (массивное прорастание в окружающие органы и ткани с наличием множественных отдаленных метастазов) единственным методом химиотерапевтического лечения является назначение ингибиторов стероидогенеза группы о, р'- ДДЦ (пертан и хлодиган) и парааминофенилов (ориметен, мамомит) В связи с наличием цитостатических эффектов предпочтение отдается препаратам группы о, р'- ДДЦ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белошицкий, Михаил Евгеньевич, 2002 год

1. Арапова С.Д., Трунин Ю.К. Прогностическое значение уровня кортизола и АКТГ в крови пациентов с болезнью Иценко-Кушинга при хирургическом лечении кортикотропином. II Пробл. Эвдокринол. 1998. - №6 - С. 46-55

2. Балабол кин М.И. Эндокринология. Москва. "Универсум паблишинг". 1998г. 581с.

3. Безверхая Т.П., Марков В.В. Первичная резистентность к кортизолу, опосредованная нарушением рецепции глюкокортикоидов. // Пробл. эндокринол. -1991-№3 -С. 61

4. Бельченко Л.В, Клинико-биохимические и компьютерно-томографические критерии диагностики и лечения болезни Иценко-Кушинга. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва 1991 г, 25с.

5. Богатырев О.П. Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения болезни Иценко-Кушинга. Автореф. дисс. докт мед. наук. Москва 1988г, 30с

6. Богатырев О.П., Холод О.Л., Мальцева Л.М., Котов С В., Сивцова М.А, Ковалева Л.И. Медико-социальная реабилитация больных болезнью Иценко-Кушинга.// Информационное письмо. Москва. 1995г.

7. Богданов В. Л., Кузнецов Н.С., Бельченко Л.В. Хирургическое лечение аденом гипофиза. Материалы восьмого (десятого) симпозиума по хирургической эндокринологии (Казань, 9-11 сентября 1999г). Москва. 1999г. С61-63.

8. Гофман В.Р. Хромофобная аденома гипофиза // Избранные вопросы клинической эндокринологии. -Спб.: Орггехиздат, 1995. -.С. 66-67

9. Дедов И.И., Беленков Ю.Н., Беличенко О.И., Мельниченко Г.А. Магнитно-резонансная томография в диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников. М.,Медицина, 1997г.

10. Ильина О.И. Отдаленные результаты и реабилитация больных после двусторонней тотальной адреналэктомии по поводу болезни Иценко-Кушинга. Авто-реф. дне. канд. мед. наук. Москва. 1978г, 22с.

11. Н.Казанцева И.А., Калинин А.П. Клиническая морфология кортикальных опухолей и гиперплазии надпочечников. Пособие для врачей, Москва, 1998

12. Казеев К Н., Куратев Л.В., Базарова Э.Н., Серпуховитин С.Ю. Узловые вопросы хирургического лечения болезни Иценко-Кушинга //Хирургия надпочечников: Материалы 1-го Всерос. симпозиума. СПб., 1992 - С.21-22

13. П.Калинин А.П. Хирургическое лечение болезни Иценко-Кушинга. Автореф.дисс. докт мед. наук. Москва 1967г, 25с

14. Калинин А.П., Камынина Т.С., Тишенина Р.С. Надпочечниковая недостаточность. Пособие для врачей. Москва 1998г.

15. Калинин А.П., Майстренко Н.А. Хирургия надпочечников. Пособие для врачей. М.: Медицина. - 216с.

16. Комиссаренко И.В., Ефимов А.С. Лечение болезни Иценко-Кушинга. //Пробл. Эндокринологии.// 1973г., Т.19, №1, С108-112

17. Кондрашин С.А., Ветшев П.С., Ипполитов Л.И. Ангиография в диагностике и хирургическом лечении заболеваний надпочечников. Материалы восьмого (десятого) симпозиума по хирургической эндокринологии (Казань, 9-11 сентября 1999г). Москва. 1999г. С184-187.

18. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные ги-пертензии. 2-е изд. - М : Медицина, 1982.-288с.

19. Марова Е.И. Нейроэндокринология. Клинические очерки. Ярославль, 1999г. 506с.

20. Марова Е.И. Алгоритм диагностики и лечения болезни Иценко-Кушинга // Пробл. эндокринол. -1992. № 1. - С. 39

21. Марова Е.И. Болезнь Иценко-Кушинга, патогенез, клиника, диагностика, лечение. Автореф. дисс. докт мед. наук. Москва 1992г.

22. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Основы лабораторной диагностики надпочечниковой недостаточности. // Клин.лабор. диагностика. 1997 - №8. - С.25-32

23. Поргной Л.М., Араблинский А.В. Современная лучевая диагностика заболеваний надпочечников /Яез.докл. 111 Всерос. съезда эндокринологов. М„ 1996. С. 220

24. Ромащенко П.Н., Сухопара Ю.Н., Довганюк B.C. Выбор хирургического доступа при операциях на надпочечниках. Материалы восьмого (десятого) симпозиума по хирургической эндокринологии (Казань, 9-11 сентября 1999г). Москва. 1999г. С278-282.

25. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Гинекологическая эндокринология. Москва, 1994 г., 418с.

26. Серпуховитин С.Ю., Трунин Ю.К., Арапова С.Д. Диагностика и хирургическое лечение микрокоргикотропином. //Пробл. эндокринол. 1993 - Т.39, № 1. С. 33-36

27. Сильницкий П.А., Савушкина А С. Недостаточность надпочечников. Учебное пособие для врачей курсантов, 1991,18с.

28. Синдром Иценко-Кушинга /Под ред. В.Г.Баранова, А.И.Нечая. JI.: Медицина, 1988. - 222с.

29. Старкова Н Т. (под редакцией). Руководство по клинической эндокринологии. Санкт-Перербург, 1996г. 376с.

30. Сысоева И.И., Дедов И И. Дофаминэргическая регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при болезни Иценко-Кушинга //Пробл. эндокринол. 1994 - № 1. - С.22

31. Тишенина Р.С. Гормонально-метаболические аспекты болезни Иценко-Кушинга и различных форм ожирения. Автореф. дисс докт мед. наук. Москва 1990г, 49с.

32. Тишенина Р.С., Валиулина Д.С., Дугинова Н А., Анашкина Т А. Способ определения коньюгированной фракции кортизола в моче. Патент на изобретение № 2121686 от 10.11.1998г.

33. Тишенина Р.С., Калинин А.П., Лобанова О.А. Системный подход в объективизации диагноза и прогнозировании рецидива болезни Иценко-Кушинга. Материалы восьмого (десятого) симпозиума по хирургической эндокринологии

34. Казань, 9-11 сентября 1999г). Москва. 1999г. С315-318. ^

35. Юргинов О.Г., Славнов В.И, Рыбаков С И. Диагностика болезни и синдрома Иценко-Кушинга с помощью ангиографии и определения гормонов в пробах крови надпочечных и нижней полой вен //Вест, рентгенол. 1983. - № 3. - С. 18-23

36. Adachi М., Takayanagi R., Yanase Т., Sakai Y., Ikuyama S., Nakagaki H., Osamura Y. Cyclic Cushing's disease in long-term remission with a daily low dose of bromocriptine. // Intern. Med. 1996. - Vol.35, N3. - P 207-11

37. Amer KM., Ibrahim N.B., Forrester-Wood C.P. Saad R.A. Scanlon M. Lung carcinoid related Cushing's syndrome: report of three cases and review of the literature. // Postgrad. Med. J. 2001 - Vol. 77 - P.464-7

38. Atallah D., Atallah C., Saad C., Mansour F., Kesrouani A., Abboud J. Cushing's syndrome and pregnancy: a case report and review of the literature //Contracept. Fertil. Sex. 1999 - Vol.27 - P. 61-4

39. Chaug A , Glaser J.S., Lee J.V. et. al. Adrenal gland: MR imaging //Radiology. -1987.-Vol. 163, N. 1-P. 123-128

40. Cavagnini F., Pecori Giraldi F. Epidemiology and follow-up of Cushing's disease. //

41. Ann Endocrinol (Pans) 2001 - Vol 62 - P 168-72

42. Chanson P Treatment of pituitary adenoma //PresseMed 1998 -Vol 27, N39 -P 2077-87

43. Chapuis Y, Inabnet В, Abboud В, Chastanet S , Pitre J, Dousset В , Luton JP Bilateral video-endoscopic adrenalectomy in Cushing's disease Experience in 24 patients // Ann Chir 1998 - Vol 52, N4 -P 350-6

44. Chapuis Y, Pitre J, Conti F, Abboud В, Pras-Jude N, Luton J P Role and operative risk of bilateral adrenalectomy in hypercortisolism // World J Surg1996 Vol 20, N7 -P 775-9

45. Cizza G, Chrousos GP Adrenocorticotropic hormone-dependent Cushing's syndrome // Cancer Treat Res 1997 - Vol 89 - P 25-40

46. Colao A , Pivonello R, Tnpodi F S, Ono F Jr, Ferone D, Cerbone G , Di Somma С, Merola В, Lombardi G Failure of long-term therapy with sodium valproate in Cushing's disease //J Endocrinol Invest 1997 - Vol 20, N7 -P 387-92

47. Cushing H Basophilic of adenomas of Pituitaruy Borg and their Clinical Manifestation //Bull Johns Hopkins Hosp 1932-Vol 50, N 1-P 137-142

48. Dahia P L, Honegger J , Reincke M, Jacobs R A, Mirtella A, Fahlbusch R Expression of glucocorticoid receptor gene isoforms in corticotropm-secreting tumors // J Clin Endocrinol Metab 1997-Vol 82, N 4-P 1088-93

49. Endemann D H, Fischeredei M, Leingzutner T, Stubanus M, Zietz В, Riegger GA Severe hypertension and massive osteoporosis as presenting symptoms of cushmg's syndrome // Am J Nephrol -1999 Vol 21 - P 245-8

50. Estrada J, Boronat M, Mietgo M, Magallon R, Millan 1, Diez S, Lucas T, Barcelo В The long-term outcome of pituitary irradiation after unsuccessful transsphenoidal surgery m Cushing's disease // Engl J Med 1997 - Vol 336, N3 -P 172-7

51. Eto H, Koga T, Sakamoto A, Kawazoe N, Sadoshima S, Onoyama К, Kato S Case of Cushmg's syndrome due to bilateral adrenal adenomas with one presenting as melanotic adenoma // Nippon Naika Gakkai Zasshi 1999 - Vol 88- P 893-4

52. Fassnacht M, Hahner S, Beuschlein F, Klink A, Rcincke M, Allolio В New mechanisms of adrenostatic compounds in a human adrenocortical cancer cell line // Eur J Clin Invest 2000 - Vol 30, N 3 - P 76-82

53. Findltng J W, Raff H Newer diagnostic techniques and problems in Cushing's disease //Endocrinol Metab Clm North Am -1999 Vol 28 - P 191-210

54. Grossman A The cause of Cushmg's disease // J Neuroendocrine! -2000 -Vol 12- P 825-6

55. Imai T, Funahashi H, Tanaka Y , Tobinaga J, Wada M, Morita-Matsuyama T, Ohiso Y ,Takagi H Adrenalectomy for treatment of Cushmg syndrome results in 122 patients and long-term tollow-ир studies // World J Surg 1996 - Vol 20, N7 -P 781-6

56. Issa В G, Page M D, Read G, John R, Douglas-Jones A, Scanlon M F Undetectable urinaiy free Cortisol concentrations in a case of Cushing's disease // Eur J Endocrinol -1999-Vol 140-P 148-51

57. Jabar A, Grand D, Savage M Pnmari pigmented nodular adrenocortical dysplasia a rare form of a rare disorder //J-R-Soc-Med 1994 - Vol 87, N 2 - P 110-1

58. Katz J, Bouloux P M Cushmg's how to make the diagnosis // Practitioner -19991. Vol. 243 P. 118-124

59. Kirk L.F., Hash R.B., Katner H.P., Jones T. Cushing's disease: clinical manifestations and diagnostic evaluation. // Am. Fam. Physician 2000 - Vol. 62 -P. 1119-27

60. Koch C.A., Bernstein S R., Chrousos G.P., Stratakis C.A. Primaiy pigmented nodular adrenocortical dysplasia (PPNAD) within the scope of Carney complex as the etiology of Cushing syndrome. // Med. Klin. 2000 - Vol. 95 - P.224-30

61. Lanzi R, Montorsi F, Losa M, Centemero A, Manzoni MF, Rigatti P, Comaggia G, Pontiroli AE, Guazzoni G. Laparoscopic bilateral adrenalectomy for persistent Cushing's disease after transsphenoidal surgery. // Surgery 1998 - Vol. 123, N 2. -P. 144-50

62. Liddle Y.W. Test of pituitary adrenal suppressibility in in the diagnosis of Cushing's syndrome. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 1960 - Vol.20, N12 - P. 15391550

63. Lindholm J. Cushing's syndrome: historical aspects. // Pituitary 2000 - Vol. 3 -P.97-104

64. Lormeau B, Miossec P, Sibony M, Valensi P, Attali JR. Adrenocorticotropin-producing pituitary carcinoma with liver metastasis. // J Endocrinol. Invest. 1997 - Vol.20, N.4 - P.230-6

65. Malchoff C D, MacGillivray D. Adrenocorticotropic hormon-independent adrenal hyperplasia. // The Endocrinologist 1996 - Vol. 6 - P. 79-85

66. Martinez R, Bravo G, Burzaco J, Rey G. Pituitary tumors and gamma knife surgery. Clinical experience with more than two years of follow-up. // Stereotact. Funct. Neurosurg -1998 Vol. 70, N.l - P. 110-8

67. Mathivon L., Carel J.C., Coutant R., Derome P., Adamsbaum C., Bougneres P. Cushing disease in children and in adolescents. Therapeutic results. // Arch. Pediatry 1997 -Vol. 4, N.6- P. 521-8

68. Meier CA, Biller BM. Clinical and biochemical evaluation of Cushing's syndrome.

69. Endocrinol. Metab. Clin.North. Am. -1997 Vol. 26, N.4 - P. 741-62

70. Newell-Price J., Jorgensen J.O., Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome. //Horm. Res. 1999 - Vol.51, N.3 - P.81-94

71. Nugent O.A., Nicnols T, Tuler F.H. Diagnosis of Cushing's syndrome. Single dose dexamethasone suppression test. // Arch. Inter. Med. 1965 - Vol.116, N. 2 -P172-176

72. Park YG, Chang JW, Kim EY, Chung SS. Gamma knife surgery in pituitary microadenomas. //Yonsei Med. J. 1996 - Vol. 37, N.3 - P. 165-73

73. Rodrigues D, Barros L, Ruas L, Gomes L, Geraldes E, Ruas MC. Prevalence of arterial hypertension in Cushing's syndrome. // Acta. Med. Port. 1997 - Vol. 10, N11 -P. 785-7

74. Sonino N, Fava GA. Psychosomatic aspects of Cushmg's disease. // Psychother. Psychosom. -1998 Vol. 67, N.3 - P. 140-6

75. Sonino N, Zielezny M, Fava GA, Fallo F, Boscaro M. Risk factors and long-term outcome in pituitary-dependent Cushing's disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996 Vol. 81, N.7-P. 2647-52

76. Sonino N., Boscaro M. Medical therapy for Cushing's disease. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1999 - Vol. 28 - P.211-22

77. Sorlis N.J., Chrousos G.P. et al. Primari pigmented nodular adrenocortical disease: reevalution of a patient with Carney Complex 27 years after unilateral adrenalectomy. //J. Clin. Endocrin. And Metabol. 1997 - Vol.82 - P.1274-1278.

78. Tanakol R, Alagol F, Azizlerli H, Sandalci 0, Terziolu T, Berker F. Cyproheptadine treatment in Cushing's disease. // J. Endocrinol. Invest 1996 -Vol. 19, N.4 - P. 242-7

79. Trainer P.J., Besser M. Cushing's disease. //Lancet 2000 - Vol 355- P. 68 -73

80. Van Aken MO, Singh R, van den Berge JH, Tanghe HL, Pieterman H, de Herder WW. Cushing's disease: successful surgery through improved preoperative tumor localization. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. -1996 Vol. 140, N.28 - P. 1455-9

81. Wada N., Kubo M. et al. Adrenocorticotropin-independent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia: immunohistochemical studies of steroidogenetic enzymes and postoperative course in women . // Eur. J. Endocrinol. 1996 - N.134 -P.583-587.

82. Waveren Hogervorst CO, Koppeschaar HP, Zelissen PM, Lips CJ, Garcia BM Cortisol secretory patterns in Cushing's disease and response to cyproheptadine treatment. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996 Vol.81, N 2 - P. 652-5

83. White A. The cellular and molecular basis of the ectopic AKTH syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1993 - Vol.39 - P.131-141.

84. Wochenberg В., Mondonca В., Ziberman B. Et al. Ectopic adrenocorticotropic hormon syndrom. // Endocrine .Reviews. 1994,- Vol. 15, N6. - P.315-336.

85. Yasuda K. Cyclic Cushing's disease: pitfalls m the diagnosis and problems with the pathogenesis. // Intern. Med. 1996 - Vol. 35, N. 3 - P. 169-70

86. Yoon SC, Suh TS, Jang HS, Chung SM, Kim YS, Ryu MR, Choi KH, Son HY,

87. Kim МС, Shinn KS. Clinical results of 24 pituitary macroadenomas with linac-based stereotactic radiosurgery. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998 - Vol. 141,N.4 -P. 849-53