Оценка эффективности терапии жировыми эмульсиями при ранних репродуктивных потерях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Жернакова Татьяна Сергеевна

• Жернакова Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Жернакова Татьяна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ранние репродуктивные потери: определение, эпидемиология, этиопатогенез. Значение нутриентной поддержки в коррекции ранних репродуктивных потерь

1.1.1 Полиненасыщенные жирные кислоты ^-3 и ^-6: определение, метаболизм, эпидемиология и суточные дозы

1.1.2 Основные функции ю-3/ю-б полиненасыщенных жирных кислот в организме и их роль в поддержании гестации и здоровья плода

1.1.3 Методы оценки и коррекции нутритивного статуса ю-3 и ю-6 полиненасыщенных жирных кислот в организме

1.2 Липидная терапия: определение, историческая справка, виды поколений, состав и особенности метаболизма жировых эмульсий

1.2.1 Механизм действия липидной терапии при РРП

1.2.2 Мировой опыт применения жировой эмульсии в качестве терапии

репродуктивных потерь

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Первый этап исследования. Оценка эффективности липидной терапии жировой эмульсией I поколения у пациенток с ранними репродуктивными потерями

2.1.1 Клинико-анамнестический метод

2.1.2 Иммунологические методы исследования

2.1.3 Методы исследования микронутриентого статуса

2.2 Второй этап исследования. Оценка микронутриентного статуса в популяции женщин с нарушением репродуктивной функции в Северо-Западном

регионе РФ

2.2.1 Статистический анализ второго этапа исследования

2.3 Третий этап исследования. Оценка эффективности липидной терапии жировой эмульсией III поколения у пациенток с ранними репродуктивными потерями

2.3.1 Методы исследования

2.3.2 Статистический анализ третьего этапа исследования

2.4 Четвертый этап исследования. Нутриентный статус фолликулярной жидкости и сыворотки крови у женщин с бесплодием как маркер качества эмбрионов. Пилотное исследование

2.4.1 Метод стимуляции яичников, получение фолликулярной жидкости и сыворотки крови, оплодотворения ооцитов в программе ВРТ

2.4.2 Лабораторная оценка нутриентного состава фолликулярной жидкости

и сыворотки крови

2.4.3. Методы лабораторной диагностики

2.4.4 Статистический анализ четвертого этапа исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты первого этапа исследования. Оценка эффективности липидной терапии жировой эмульсией I поколения у пациенток с ранними репродуктивными потерями

3.1.1 Анализ результатов клинико-анамнестических данных

3.1.2 Результаты липидной терапии жировой эмульсией I поколения

3.1.3 Обсуждение результатов первого этапа исследования

3.2 Результаты второго этапа исследования. Оценка микронутриентного статуса в популяции женщин с ранними репродуктивными потерями и бесплодием

3.2.1 Анализ результатов клинико-анамнестических данных

3.2.2 Анализ показателей микронутриентного и метаболического статусов

3.2.3 Обсуждение результатов второго этапа исследования

3.3 Результаты третьего этапа исследования. Оценка эффективности липидной терапии жировой эмульсией III поколения у пациенток с ранними репродуктивными потерями

3.3.1 Анализ результатов клинико-анамнестических данных

3.3.2 Анализ результатов липидной терапии жировой эмульсией III поколения

3.3.3 Сравнение эффективности жировых эмульсий I и III поколений

3.3.3.1 Переносимость и общие побочные эффекты липидной терапии

3.3.3.2 Потенциальные предикторы наступления беременности в общей когорте

пациентов

3.3.3.3 Анализ значений омега-3 индекса до и после липидной терапии

3.3.4 Обсуждение результатов третьего этапа исследования

3.4 Результаты четвертого этапа исследования. Нутриентный статус фолликулярной жидкости и сыворотки крови у женщин с бесплодием как маркер качества эмбрионов. Пилотное исследование

3.4.1 Анализ клинико-анамнестического метода

3.4.2 Анализ лабораторных показателей в фолликулярной жидкости и в сыворотке крови

3.4.3 Обсуждение результатов четвертого этапа исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности терапии жировыми эмульсиями при ранних репродуктивных потерях»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Репродуктивное здоровье - это результат сложного взаимодействия множества факторов, включая гормональную регуляцию, иммунную толерантность, антиоксидантную защиту, отсутствие генетических аномалий, низкую вирусную нагрузку, отсутствие дефицитов нутриентов, устойчивое психоэмоциональное состояние и др. Нарушение любого звена этой системы способно инициировать каскад репродуктивных нарушений (бесплодие, невынашивание беременности, преждевременные роды...).

Ранние репродуктивные потери (РРП), включая клинические потери (выкидыши) до 10-126/7 недель (ESHRE 2023, ACOG), биохимические беременности и неудачи имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) сохраняют высокую медико-социальную значимость. Согласно данным ВОЗ (2023) до 25% пар, сталкиваются с этой проблемой, причем в 50% случаев этиология остается неверифицированной после стандартного обследования.

Нутриентный статус - главный модифицируемый фактор риска РРП. Адекватная обеспеченность витаминами и эссенциальными макро-и микронутриентами критическое условие для всех этапов репродукции. Согласно эпидемиологической статистике более 90% населения имеют те или иные формы нутриентной недостаточности, классифицируемые МКБ-11 как самостоятельные нозологии: дефицит витамина D (5B5F); недостаточность фолатов (5D5A.0); железодефицитная анемия (3А00); недостаточность эссенциальных жирных кислот (5В5Е.0) и другие. Роль отдельных нутриентов в репродуктивной функции хорошо документирована: витамин D регулирует экспрессию УОЯ-зависимых генов (например, НОХА10), необходимых для имплантации и иммунной толерантности; фолаты участвуют в поддержании эпигенетических механизмов, включая метилирование регуляторных участков иммунных генов (ГОХР3), влияющих на дифференцировку Treg-клеток; ю-3 ПНЖК способствуют синтезу резолвинов

и протектинов - молекул, участвующих в активном разрешении воспаления и подавлении продукции провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, ТОТ-а); железо, цинк, селен и витамины группы В критически важны для фолликулогенеза, сперматогенеза и адекватной плацентарной функции.

В современной клинической практике на этапе прегравидарной подготовки применяются две основные стратегии коррекции нутриентного статуса, отражающие разные подходы к организации медицинской помощи. Первая -универсальная суплементация, предполагающая назначение стандартных доз микронутриентов без предварительной лабораторной диагностики. Эта модель используется преимущественно в рамках популяционных программ и направлена на широкую профилактику дефицитных состояний в общей популяции женщин репродуктивного возраста. Вторая стратегия - персонализированный подход, основанный на индивидуальной верификации нутриентного дефицита с последующим подбором терапевтических дозировок и форм препаратов. Такой подход приобретает особую значимость при работе с пациентами из групп высокого риска, включая женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом.

Одним из перспективных направлений в рамках индивидуализированного подхода является липидная терапия (ЛТ) - адъювантная иммунотропная стратегия, основанная на парентеральном введении жировых эмульсий (ЖЭ), содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) ю-3 и ю-6, фосфолипиды, холин, а также витамины Е и К. Биохимический состав жировых эмульсий обеспечивает многокомпонентное иммуномодулирующее действие, включая изменение текучести мембран иммунокомпетентных клеток, участие в синтезе противовоспалительных эйкозаноидов, подавление активности КК-клеток за счет активации PPARy-рецепторов и снижения секреции ШК-у, транзиторную блокаду функциональной активности макрофагов ретикулоэндотелиальной системы и др.

Степень разработанности научной темы

Вопрос применения липидной терапии (ЛТ) у женщин с ранними репродуктивными потерями (РРП) находится на этапе активного научного обсуждения и в настоящее время не имеет окончательно сформированной единой концептуальной базы. Литературные данные носят противоречивый характер.

С одной стороны, отдельные клинические и лабораторные исследования подтверждают эффективность парентерального введения жировых эмульсий у пациенток с РРП. Положительные результаты включают как улучшение клинических исходов (повышение частоты наступления и пролонгирования беременности), так и нормализацию иммунологических маркеров (снижение активности NK-клеток, уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов: IL-2, IL-1ß, TNF-a) (Neeta Singh et al., 2019 [46]; Plaçais, 2020 [50]).

С другой стороны, ряд работ указывает на отсутствие статистически значимых различий между пациентками, получавшими ЛТ, и контрольными группами, что не позволяет с достаточной уверенностью говорить о клинической эффективности метода (Check J.H., 2016 [53]; Deepika Krishna, 2019 [58]). Также указывается на разнородность методологических подходов, малые выборки и отсутствие единых критериев включения, что затрудняет сравнение полученных результатов.

Таким образом, липидная терапия жировыми эмульсиями изучаемая тема в международном сообществе и на сегодняшний день отсутствуют стандартизированные схемы терапии (длительность курса, оптимальные дозы, частота введения жировой эмульсии), критерии отбора пациенток, а также валидированные биомаркеры, позволяющие объективно оценить ее эффективность.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: оценить эффективность применения жировых эмульсий I и III поколений у пациенток с ранними репродуктивными потерями.

Задачи исследования

1. Исследовать статус ^-3 ПНЖК у пациентов с ранними репродуктивными потерями в Северо-Западном регионе РФ и изучить клинико-анамнестические особенности данной группы в зависимости от уровня омега-3 индекса (омега-3И).

2. Провести комплексное обследование женщин с репродуктивными потерями по 20 параметрам иммунологического, микронутриентного, метаболического профилей на прегравидарном этапе и оценить взаимосвязь данных показателей с уровнем омега-3И.

3. Изучить метаболический профиль фолликулярной жидкости и сыворотки крови женщин в программах ВРТ и его влияние на качество полученных эмбрионов.

4. Оценить клинические и лабораторные эффекты липидной терапии жировыми эмульсиями I и III поколений у пациенток с ранними репродуктивными потерями.

5. Разработать практические рекомендации по применению жировых эмульсий у пациентов с ранними репродуктивными потерями на прегравидарном этапе.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование, направленное на оценку состояния ^-3 ПНЖК у женщин с нарушением репродуктивной функции. Установлена высокая частота недостаточности ^-3 ПНЖК в когорте женщин с бесплодием и репродуктивными потерями, что ранее не изучалось в российской популяции. Впервые в отечественной практике омега-3И был использован как объективный биомаркер нутриентного статуса в рамках прегравидарной подготовки.

Впервые выявлены множественные корреляционные связи между показателями нутриентного, метаболического и иммунного статусов: между уровнями омега-3И и витамина D, гомоцистеина и антител к ХГЧ, витамина D и

NK-клеток, витамина D и антител к ß2-гликопротеину, омега-ЗИ и антител к кардиолипину, подтверждающие роль нутриентных дефицитов как фактора иммунной дизрегуляции, у женщин с РРП.

Впервые продемонстрировано, что фолликулярная жидкость характеризуется специфическим метаболическим профилем, связанным с качеством эмбрионов по показателям: гомоцистеина, мочевой кислоты, а также коэффициентом соотношения показателей кровь/фолликулярная жидкость по фолиевой кислоте, витамину D, глюкозе, фосфору и цистатину С. Концентрация ЭПК и ДГК в организме (омега-ЗИ) положительно коррелирует с уровнем мочевой кислоты в фолликулярной жидкости.

Обоснована целесообразность использования парентеральной липидной терапии у пациенток с репродуктивными потерями. Впервые проведено прямое клиническое сравнение эффективности жировых эмульсий I и III поколений в рамках терапии женщин с репродуктивными нарушениями. Установлено, что обе модификации жировых эмульсий оказывают иммуномодулирующее действие, выражающееся в достоверном снижении активности NK-клеток и повышении омега-ЗИ, однако на фоне применения ЖЭ III поколения достигалось более выраженное улучшение липидного статуса.

Практическая и теоретическая значимость

Разработана и апробирована схема липидной терапии с использованием жировых эмульсий I и III поколения для коррекции ранних репродуктивных потерь. Определены показания к ее применению в качестве дополнительного метода иммуно-модулирующей поддержки на этапе прегравидарной подготовки, а также выделена подгруппа пациентов, потенциально наилучшим образом отвечающих на данный вид терапии - женщин с сочетанием иммунных нарушений и недостаточностью полиненасыщенных жирных кислот.

Впервые выявлены взаимосвязи между омега-ЗИ и иммунологическими показателями - антителами к кардиолипину, витамином D, а также с биохимическими параметрами фолликулярной жидкости. Полученные данные

расширяют представления о патогенезе репродуктивных потерь и подчеркивают значимость нутритивного статуса в обеспечении фертильности.

Методология исследования

Методологическая основа работы включает четырехэтапный проспективный дизайн, направленный на комплексную оценку иммунного и метаболического статусов женщин с ранними репродуктивными потерями (РРП) (n=497). На первом этапе проведено рандомизированное исследование эффективности липидной терапии с использованием жировой эмульсии I поколения (Интралипид) у пациенток с РРП (n=120). Оценивались показатели активности NK-клеток и частота наступления беременности. Второй этап представлял собой когортное исследование, в рамках которого у 299 женщин с первичным и вторичным бесплодием изучался микронутриентный статус (витамин D, гомоцистеин, омега-3 индекс) и его взаимосвязь с иммунологическими маркерами. Третий этап включал исследование эффективности жировой эмульсии III поколения (СМОФлипид) у женщин с репродуктивными потерями (n=131), с динамической оценкой NK-клеток, омега-3 индекса и репродуктивных исходов. Полученные результаты сопоставлялись с данными первого этапа. На четвёртом этапе в пилотной выборке пациенток, проходивших ЭКО (n=26), были определены уровни 26 биохимических компонентов в фолликулярной жидкости и сыворотке крови, с анализом их связи с качеством эмбрионов. Применялись валидированные лабораторные методы (иммунохемилюминесцентный анализ, биохимия, проточная цитометрия), статистическая обработка проводилась с использованием программ R 4.5.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) и Statistica 10 (StatSoft, Inc.).

Положения, выносимые на защиту

1. Низкий уровень ю-3 жирных кислот сопровождается сочетанными нутриентными дефицитами и иммунной дизрегуляцией при ранних репродуктивных потерях.

2. Прегравидарная липидная терапия жировыми эмульсиями I и III поколений эффективна при ранних репродуктивных потерях: повышает частоту наступления клинической беременности и живорождения за счет снижения уровня NK-клеток (CD3CD16+/CD56+) в периферической крови и увеличения омега-3 индекса.

3. Фолликулярная жидкость отражает специфический метаболический статус, влияющий на качество эмбрионов, а показатели омега-3 индекса и мочевой кислоты служат индикаторами антиоксидантной защиты и метаболического гомеостаза ооцита.

Апробация результатов

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 8 статей в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России и индексируемых в международной реферативной базе данных Scopus, 2 главы в руководстве для врачей.

Диссертационная работа была одобрена Этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (приказ № 104 от 23.10.2020 г.).

Исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы по фундаментальной теме «Разработка диагностических критериев прогнозирования и преодоления репродуктивных потерь» (№ государственной регистрации 1021062512052-5-3.2.2) и поисковой темы «Разработка методов комплексной иммуноэфферентной терапии у супружеских пар с иммунологическими причинами репродуктивных потерь» (№ государственной регистрации 1022040700780-7-3.2.2).

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику следующих структурных подразделений ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»: консультативно-диагностического отделения и отделения вспомогательных репродуктивных технологий.

Основные результаты исследования были представлены и обсуждены на крупнейших российских и международных научных мероприятиях, включая:

15 Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (2021, Сочи); II Международную конференцию по изменению парадигмы ведения ранней беременности и невынашивания беременности (РСМЕР, 2021, Дубай); XIII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя - 2022» (Москва); XVII Международный научный конгресс «Рациональная фармакотерапия» (Санкт-Петербург, 2022); XV Региональный научно-образовательный форум «Мать и дитя - 2022» (Санкт-Петербург); II и III Научно-практические конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного» (Санкт-Петербург, 2022 и 2023); IV Общероссийскую научно-практическую конференцию «Оттовские чтения» (Санкт-Петербург, 2022); 19 Всемирный конгресс по репродукции человека (2023, Венеция); Региональное собрание акушеров-гинекологов «От науки к практике» при поддержке РОАГ (Санкт-Петербург, 2023); Школу «Репродуктивное здоровье пары: индивидуальный подход к планированию и ведению беременности» (Санкт-Петербург, 2024); Рождественские встречи Академии Отта (Санкт-Петербург, 2024); 21 Конгресс Международного общества гинекологической эндокринологии (ISGE, 2024, Флоренция); XXXV Ежегодную международную конференцию РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Сочи, 2025).

Личный вклад автора в исследование

Автор самостоятельно выполнил сбор и систематизацию данных клинического обследования, получения биологического материала для исследования, наблюдение и лечение пациенток. Иммунологическое исследование проведено автором совместно с сотрудниками отдела иммунологии и межклеточных взаимодействий ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Систематизация данных, интерпретация полученных результатов, сопоставление их с литературными данными, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования проведены автором самостоятельно. Статистическая обработка была проведена с личным участием автора.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Тема, содержание, предмет исследования и научные результаты, выносимые автором на защиту, соответствуют паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология пункт 5: экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщины в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику и соответствуют научным специальностям и отраслям науки, по которым диссертационному совету предоставлено право принимать к защите диссертацию.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертационное исследование изложено на 163 страницах машинописного текста. Список литературы состоит из 126 источников, включая 12 отечественных и 114 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 25 рисунками и 23 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ранние репродуктивные потери: определение, эпидемиология, этиопатогенез. Значение нутриентной поддержки в коррекции ранних репродуктивных потерь

Ранние репродуктивные потери (РРП) - спонтанное прерывание внутриматочной беременности на сроке первого триместра (до 10 недель по классификации Европейского общества репродукции и эмбриологии человека ESHRE [72] или до 126/7 недель по критериям Американского колледжа акушеров и гинекологов ACOG [71]). К РРП относят клинические потери (выкидыши), биохимические беременности и неудачи имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Невынашивание на ранних сроках наблюдается в 10-25% случаев всех клинически подтвержденных беременностей [1]. Неудачи имплантации в программах ВРТ (отсутствие визуализации плодного яйца при УЗИ после переноса эуплоидного эмбриона) составляет в среднем 10-15% на один перенос [70]. Точную общую частоту ранних репродуктивных потерь определить довольно сложно, так как доклинические потери беременности (повышение уровня в-ХГЧ в моче или сыворотке крови без его последующего роста - «биохимическая беременность») в естественном цикле или протоколе ВРТ, несмотря на рекомендации ESHRE (2022), статистически во многих исследованиях не учитываются. Исследования, которые отслеживали беременность с использованием в-ХГЧ в сыворотке крови, оценивают более высокий уровень РРП до 40% [68]. Классификация и эпидемиология РРП представлена в таблице 1.

РРП имеют мультифакториальную природу, включая генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные причины, а также воздействие факторов окружающей среды, образа жизни, нутритивного статуса и другие [84,85,86]. Основным патогенетическим механизмом РРП является иммунная дисрегуляция, связанная с нарушением баланса ТЫ/^2-цитокинов. У женщин с РРП отмечается смещение в сторону ТЫ -ответа

с повышенной продукцией Т№-а, 1БК-у и ГЬ-2, обладающих цитотоксическим действием. Это приводит к активации CD56dim/CD16+ ^^клеток в эндометрии, высвобождению перфорина и гранзима, повреждению трофобласта и нарушению имплантации. Одновременно снижается уровень БохР3+ регуляторных Т-клеток (T-reg), которые в норме подавляют воспаление и способствуют иммунной толерантности к эмбриону. Дисбаланс между про- и противовоспалительными компонентами иммунной системы создает условия для отторжения эмбриона и прерывания беременности на ранних сроках [5,87,88,89,90].

Таблица 1 - Классификация и эпидемиология ранних репродуктивных потерь

Форма РРП Частота

Биохимическая беременность 8-22% [68]

Анэмбриония 10-20% от клинических потерь (ACOG) [71]

Замершая беременность 10-15% 2022) [72]

Неполный выкидыш 1-3% (ВОЗ, 2021) [73]

Полный выкидыш 5-10% (ЯТО^ 2020) [74]

Угрожающий выкидыш 15-20% всех ранних жалоб (ACOG) [71]

Неудача имплантации 10-15% на перенос эуплоидного эмбриона [70]

Нутриентный статус - главный модифицируемый фактор риска, оказывающий существенное влияние на все звенья репродуктивного гомеостаза. Адекватная нутриентная обеспеченность организма женщин и мужчин биодоступными формами витаминов, витаминоподобными веществами, макро-и микроэлементами способствует регуляции гормонального фона, антиоксидантной защите, иммунному балансу и обеспечению процессов овуляции, имплантации и раннего эмбриогенеза.

Согласно эпидемиологической статистике, более 90% населения имеют те или иные формы нутриентной недостаточности [16], классифицируемые в МКБ-11 как самостоятельные нозологии:

- Дефицит фолиевой кислоты (5В5Е.0). Витамины группы В (фолаты, В6, Bl2) необходимы для метилирования, синтеза гормонов и клеточного деления. Их дефицит ассоциирован с нарушениями овуляции, повышением гомоцистеина и снижением качества ооцитов [6,8,27,75,92].

- Недостаточность витамина Е (5В58.0). Витамин Е антиоксидант, снижающий оксидативный стресс, повреждающий трофобласт на ранних сроках [3,6,8,75,78,93].

- Дефицит витамина D (5В57). Витамин D регулирует экспрессию генов, участвующих в имплантации и иммунной толерантности [6,8,76,91].

- Железодефицитная анемия (3А00). Железо необходимо для нормального кислородного обмена и развития плаценты; его дефицит связан с нарушениями трофобластической инвазии и риском выкидыша [79].

- Недостаточность холина (5B5J). Холин - ключевой нутриент для формирования клеточных мембран и метаболизма метионина. Он критичен для развития плаценты и нервной трубки, а также влияет на эпигенетическую регуляцию генов в раннем эмбриогенезе [77,95].

- Недостаточность эссенциальных жирных кислот (5В70.0). ю-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) участвуют в синтезе противовоспалительных эйкозаноидов, улучшают реологию крови, снижают активность КК-клеток и способствуют успешной имплантации [7,9,12,14,16,20,94].

Таким образом, РРП остаются значимой медицинской и социальной проблемой в современном мире. Учитывая их мультифакториальную природу, приоритетное значение приобретает коррекция нутриентного статуса как одного из ключевых модифицируемых факторов риска. Особое внимание в этом контексте заслуживают ^-3 полиненасыщенные жирные кислоты, дефицит которых часто недооценивается в рамках преодоления репродуктивных проблем.

1.1.1 Полиненасыщенные жирные кислоты ю-3 и ^-6: определение, метаболизм, эпидемиология и суточные дозы

Эссенциальные жирные кислоты ю-3 и ю-6 - класс незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), содержащих более двух двойных связей между метильными группами в своей структуре. К абсолютно незаменимым относят альфа-линоленовую (АЛК) (ю-3) и линолевую (ЛК) (ю-6) ПНЖК, по химической классификации их относят к витаминоподобным жирорастворимым веществам или «витамин Б», которые обязательно должны поступать из пищи, так как из-за отсутствия фермента дельта-12-десатуразы и дельта-15-десатуразы организм человека не способен к их биосинтезу [7].

Остальные ПНЖК способны преобразовываться из жирных кислот одного класса в другие посредством последовательных реакций десатурации и элонгации. Тем не менее этот процесс неэффективен и ограничен преобразованием только 5% и 0,5% потребляемой АЛК (ю-3) в эйкозапентаеновую (ЭПК) (ю-3) и докозагексаеновую (ДГК) (ю-3), соответственно, из-за конкурентного ингибирования дельта-6-десатуразы большим количеством поступающей с пищей линолевой кислоты (ю-6) [7]. Данный процесс также зависит от состояния организма, возраста и наличия других питательных веществ, необходимых для ферментативной активности. Особенно это актуально для женщин, планирующих беременность, и в период самой беременности, когда потребность в эссенциальных ПНЖК возрастает.

Алиментарная недостаточность ю-3 ПНЖК широко распространена в регионах с низким потреблением жирных сортов рыбы, что характерно для большинства людей, проживающих в центральной России. В методических рекомендациях Российской Федерации «Нормы физиологических потребностей в пищевых веществах» указано, что потребность для взрослых в ю-3 составляет 0,8-1,6 г/сут., а в ю-6 - 8-10 г/сут. Оптимальное соотношение ю-3 к ю-6 должно составлять от 1:4 до 1:10, но в условиях современного питания у большинства людей уровень ю-6 более чем в двадцать раз превышает ю-3 [114]. Согласно

российским клиническим рекомендациям женщине, планирующей беременность, необходимо включать в рацион жирную рыбу 1 раз в неделю, либо по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [115], международной ассоциации по перинатальной медицине и российского общества (МАРС) дополнительно принимать 200 мг ДГК в виде пищевых добавок [8].

1.1.2 Основные функции ю-3/ю-б полиненасыщенных жирных кислот в организме и их роль в поддержании гестации и здоровья плода

ПНЖК являются основным структурным элементом в поддержании репродуктивного здоровья благодаря своим многочисленным функциональным свойствам.

1. ПНЖК модулируют структуру клеточных мембран, изменяя их липидный состав и текучесть. Это способствует правильной работе иммунных синапсов и рецепторов. В частности, ю-3 ПНЖК снижают плотность рецепторов NKG2D на поверхности КК-клеток, уменьшая их цитотоксическую активность [9,119]. Кроме того, ю-3 и ю-6 ПНЖК ингибируют активацию TLR-рецепторов, препятствуя их димеризации в липидных рафтах, активируют PPARy, регулируют МАРК-сигнальные каскады и снижают активность р38, что приводит к уменьшению продукции провоспалительных цитокинов (ГЬ-6, ГИР, ТОТ-а, ШБу) и увеличению уровня ¡Ь-10. Такой эффект снижает активность ККК-клеток, смещает иммунный ответ от ^1-клеточного типа к более толерантному профилю с повышением уровня Treg-клеток [10,11,12,120]. ПНЖК стабилизируют митохондриальные мембраны, уменьшая утечку электронов и продукцию активных форм кислорода (АФК). Активация рецепторов PPARy индуцирует экспрессию антиоксидантных ферментов, включая супероксиддисмутазу, каталазы и глутатионпероксидазы через ядерный фактор №£2 [13,14].

2. ПНЖК регулируют синтез эйкозаноидов - биологически активных липидных медиаторов, образующихся из арахидоновой кислоты (АРК) (ю-6) двумя путями. Через циклооксигеназный путь (СОХ) с образованием

простагландинов (например, РОЕ2) и тромбоксана А2 (ТХА2), участвующих в регуляции воспаления, вазомоторной активности и агрегации тромбоцитов; и через липооксигеназный путь (ЬОХ) с образованием лейкотриенов, в частности LTB4, способствующих хемотаксису лейкоцитов, усилению сосудистой проницаемости и поддержанию воспалительных процессов. При недостатке ю-3 ПНЖК усиливается синтез провоспалительных эйкозаноидов из ю-6 ПНЖК, таких как ТХА2 и LTB4, способствуя хроническому воспалению и сосудистой дисфункции. Между тем, метаболиты ю-3 ПНЖК (например, ТХА3, LTB5, РОЕ3) обладают противоположными противовоспалительными и вазодилатирующими эффектами, снижая риск тромбозов и улучшая тканевой кровоток [116,117,118]. Схема, отражающая данный процесс представлена на рисунке 1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жернакова Татьяна Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Guideline Committee. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management: summary of updated NICE guidance / K. Webster, H. Eadon, S. Fishburn [et al.] // BMJ. - 2019. - Vol.367. - P. l6283. DOI: 10.1136/bmj.l6283. PMID: 31722871.

2. Dietary patterns and recurrent pregnancy loss: a comparison of the American Heart Association diet, Mediterranean diet and others / Y. Ma, Q. Li, R. Li [et al.] // Front. Nutr. - 2025. - Vol.12. - P. 1565107. DOI: 10.3389/fnut.2025.1565107.

3. Correlation of vitamin E level during pregnancy with maternal and neonatal health outcomes: a meta-analysis and systematic review / S. Wang, M. Shi, L. Zhou [et al.] // American Journal of Translational Research. - 2023. - Vol.15, № 6. -P. 3838-3845. - PMID: 37434831; PMCID: PMC10331675.

4. Carp, H. Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies, and Treatment (3rd ed.) / Ed. H. Carp. - London. CRC Press, 2020 - P. 30-42. https://doi.org/10.1201/9780429450303.

5. Understanding recurrent pregnancy loss: recent advances on its etiology, clinical diagnosis, and management / C. Cao, S. Bai, J. Zhang [et al.] // Med Rev (2021). - 2022. - Vol.2, № 6. - P. 570-589. DOI: 10.1515/mr-2022-0030. PMID: 37724255; PMCID: PMC10471095.

6. Balan, V.E. Micronutrient supply during pregnancy / V.E. Balan // Russian Journal of Woman and Child Health. - 2019. - Vol.2, № *. - P. 1-6. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-*-1-6.

7. Action mechanisms of n-3 polyunsaturated fatty acids on the oocyte maturation and developmental competence: Potential advantages and disadvantages / R. Zarezadeh, A. Mehdizadeh, J.L.M.R. Leroy [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol.234, Issue 2. - P. 1016-1029. DOI: 10.1002/jcp.27101. URL: https://doi.org/10.1002/jcp.27101.

8. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0 / [Коллектив авторов]. - М: Редакция журнала StatusPraesens, 2020. - 128 с. ISBN 978-5-907218-13-0.

9. Calder, P.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: Nutrition or pharmacology? / P.C. Calder // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2015. - Vol. 75, № 4. - P. 645-662. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.03935.x.

10. Роль липидов в механизмах сигнализации толл-подобных рецепторов / О.Ю. Кытикова, Т.П. Новгородцева, Ю.К. Денисенко [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2020. - Т.75, № 6. - C. 585-593. DOI: 10.15690/vramn1179.

11. Effect of providing a formula supplemented with long-chain polyunsaturated fatty acids on immunity in full-term neonates / C.J. Field, J.E. Van Aerde, L.E. Robinson [et al.] // Br J Nutr. - 2008. - Vol.99, № 1. - P. 91-9. DOI: 10.1017/S0007114507791845. Epub 2007 Jul 19. PMID: 17640422.

12. Gutiérrez, S. Effects of Omega-3 Fatty Acids on Immune Cells / S. Gutiérrez, S.L. Svahn, M.E. Johansson // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol.20, № 20. - P. 5028. DOI: 10.3390/ijms20205028. PMID: 31614433; PMCID: PMC6834330. URL: https://doi.org/10.3390/ijms20205028.

13. Molecular Mechanisms Responsible for Increased Vulnerability of the Ageing Oocyte to Oxidative Damage / B.P. Mihalas, P. Mermillod, P. Jouannet [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2017. - Vol.2017. - P. 1-22. Article ID 4015874. DOI: 10.1155/2017/4015874. URL: https://doi.org/10.1155/2017/4015874.

14. Mechanisms of mitochondrial protection by polyunsaturated fatty acids: Role of PPARy and Nrf2 / Q. Zhang, Y. Wang, L. Fu [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. 2020. - Vol.21, № 19. - P. 7216/ Article 7216. DOI: 10.3390/ijms21197216. URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/19/7216.

15. Serhan, C.N. The resolution code of acute inflammation: Novel proresolving lipid mediators in resolution / C.N. Serhan, N. Chiang, J. Dalli // Seminars in Immunology. - 2015. - Vol.27, № 3. - P. 200-215. DOI: 10.1016/j.smim.2015.03.004. URL: https://doi.org/10.1016/j.smim.2015.03.004.

16. Громова, О.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и активные фолаты: перспективы комплексного применения для нутрициальной поддержки беременности и профилактики пороков развития (литературный обзор) / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, О.А. Лиманова // Гинекология. -2013. - Т.15, № 2. - С. 71-77 [Gromova, O.A. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and active folates: perspectives of complex use for nutritional support of pregnancy and prevention of developmental defects (literary review) / O.A. Gromova, I.Yu. Torshin, O.A. Limanova // Ginekologiya. - 2013. - Vol.15, № 2. - P. 71-77. (in Russian)].

17. Salleh, N. Diverse roles of prostaglandins in blastocyst implantation // Scientific World Journal. - 2014. - P. 1-11. Режим доступа: https://doi.org/10.1155/2014/968141 (дата обращения: 24.01.2025).

18. Prolonging the female reproductive lifespan and improving egg quality with dietary omega-3 fatty acids / D. Nehra, H.D. Le, E.M. Fallon [et al.] // Aging Cell. - 2012. - Vol.11. - P. 1046-1054. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2012.00832.x.

19. Makrides, M. Docosahexaenoic acid and preterm birth / M. Makrides, K. Best // Annals of Nutrition & Metabolism. - 2016. - Vol.69, Suppl.1. - P. 29-34. DOI: 10.1159/000448263.

20. Omega-3 fatty acid addition during pregnancy / P. Middleton, J.C. Gomersall, J.F. Gould [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - Vol.11, № 11. - P. CD003402. DOI: 10.1002/14651858.CD003402.pub3.

21. Makrides, M. Marine oil, and other prostaglandin precursor, supplementation for pregnancy uncomplicated by preeclampsia or intra-uterine growth restriction / M. Makrides, L. Duley, S.J. Olsen // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2018. - Vol.11, № 11. - P. CD003402. DOI: 10.1002/14651858.CD003402.pub3.

22. The effect of Omega-3 docosahexaenoic acid supplementation on gestational length: randomized trial of supplementation compared to nutrition education for increasing n-3 intake from foods / M.A. Harris, M.S. Reece, J.A. McGregor [et al.] // Biomed Research International. - 2015. - Vol.2015. - P.123078. Режим доступа: https://doi.org/ 10.1155/2015/123078 (дата обращения: 24.01.2025).

23. Carvajal, J.A. Docosahexaenoic acid supplementation early in pregnancy may prevent deep placentation disorders / J.A. Carvajal // Biomed Research International. - 2014. - Vol.2014. - P. 526895. Режим доступа: https://doi.org/10.1155/2014/526895 (дата обращения: 24.01.2025).

24. Docosahexaenoic acid supplementation during pregnancy: a potential tool to prevent membrane rupture and preterm labor / E. Pietrantoni, F. Del Chierico, G. Rigon [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2014. - Т.15, № 5. - P. 8024-8036. DOI: 10.3390/ijms15058024.

25. A randomized controlled study of the efficacy of 4 weeks of supplementation with ю-3 poly-unsaturated fatty acids in cases of unexplained oligohydramnios / A.M. Ismail, M.F. Ramadan, M.K. Ali [et al.] // Journal of Perinatology. -2016. - Vol.36, № 11. - P. 944-947. DOI: 10.1038/jp.2016.64.

26. Qawasmi, A. Meta-analysis of LCPUFA supplementation of infant formula and visual acuity / A. Qawasmi, A. Landeros-Weisenberger, M.H. Bloch // Pediatrics. - 2013. - Vol.131, № 1. - P. 262-272. DOI: 10.1542/peds.2012-1181.

27. Громова, О.А. Витамины и минералы: между Сциллой и Харибдой: о мисконцепциях и других чудовищах / О.А. Громова, И.Ю. Торшин. -М.: МЦНМО, 2013. - 764 с.

28. Omega-3 world map: 2024 update / J.P. Schuchardt, P. Beinhorn, X.F. Hu [et al.] // Progress in Lipid Research. - 2024. - Vol.95. - A.101286. Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163782724000195 (дата обращения: 24.01.2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j .plipres.2024.101286.

29. Von Schacky, C. Omega-3 Fatty Acids in Cardiovascular Disease-An Uphill Battle / C. Von Schacky // Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. - 2015. -Vol.92. - P. 41-47. DOI: 10.1016/j.plefa.2014.05.004.

30. Von Schacky, C. Verwirrung um die Wirkung von Omega-3 Fettsäuren. Betrachtung von Studiendaten unter Berücksichtigung des Omega-3 Index // Internist. - 2019. - Vol.60. - P. 1319-1327. DOI: 10.1007/s00108-019-00687-x.

31. Postnatal RBC arachidonic and docosahexaenoic acids deficiencies are associated with higher risk of neonatal morbidities and mortality in preterm infants / S. Fares, M.M. Sethom, M.B. Hammami [et al.] // Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. - 2017. - Vol.126. - P. 112-116. DOI: 10.1016/j.plefa.2017.09.015.

32. Парентеральное питание: Вопросы и ответы: руководство для врачей / И.Н. Лейдерман, А.И. Ярошецкий, Е.А. Кокарев [и др.]. - СПб.: Онли-Пресс, 2016. - С. 39-64.

33. Gogos, C.A. Effect of different types of total parenteral nutrition on T-lymphocyte subpopulations and NK cells / C.A. Gogos, F.E. Kalfarentzos, N.C. Zoumbos // Am. J. Clin. Nutr. - 1990. - Vol.51, № 1. - P. 119-122. DOI: 10.1093/ajcn/51.1.119.

34. A combined randomised double-blind and open study of trophoblast membrane infusion (TMI) in unexplained recurrent miscarriage / P.M. Johnson, G.H. Ramsden, K.V. Chia [et al.] // Cell Mol Biol Mat Fetal Relation. - 1991. - Vol.212. - P. 277-284.

35. Clark, D.A. Intralipid as treatment for recurrent unexplained abortion? / D.A. Clark // Am J Reprod Immunol. - 1994. - Vol.32. - P. 290-293.

36. Roussev R.G. Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, intralipid and soluble human leukocyte antigen-G / R.G. Roussev, S.C. Ng, C.B. Coulam // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. -Vol.57, № 4. - P. 262-9. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0897.2007.00473.x.

37. Duration of intralipid's suppressive effect on NK cell's functional activity / R.G. Roussev, B. Acacio, S.C. Ng [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2008. -

Vol.60, № 3. - P. 258-63. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00621.x. PMID: 18782287.

38. Pregnancy outcome after intralipid infusion among women experiencing recurrent pregnancy loss / B. Acacio, C.B. Coulam, J.S. Rinehart [et al.] // Fertil. Steril. -2008. - Vol.89, № 4, Suppl. - P. S11. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.02.034.

39. Ndukwe, G. Recurrent embryo implantation failure after in vitro fertilisation: Improved outcome following intralipid infusion in women with elevated T Helper 1 response / G. Ndukwe // Hum. Fertil. (Camb.). - 2011. - Vol.14, № 2. - P. 21-2.

40. Intravenous lipid administration in RPL and RIF patients with elevated uterine natural killer cells / V/ Holschbach, R.J. Kuon, T. Goeggl [et al.] // Human Reproduction, 2014. - ???.

41. The use of intralipid in IVF cycles in poor responders with repeated implantation failure who were positive for Natural Killer (NK) cells / V. Kaul, N. Lolatgis, T. Osianlis [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol.29, Suppl.1. - P. i1-i389. (Abstract book of the 30th ESHRE Annual Meeting, Munich, Germany, 29 June-2 July 2014). https://dx.doi.org/10.1093/humrep/29.Supplement_1.!.

42. El-Khayat, W. Intralipid for repeated implantation failure (RIF): a randomized controlled trial / W. El-Khayat, M. El Sadek // Fertil. Steril. - 2015. - Vol.104, № 3, Suppl. - P. 26. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.07.080.

43. Intralipid supplementation in women with recurrent spontaneous abortion and elevated levels / D.M.R. Dakhly, Y.A. Bayoumi, M. Sharkawy [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2016. - Vol.135, № 3. - P. 324-7. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ijgo.2016.06.026.

44. Effectiveness and potential mechanisms of intralipid in treating unexplained recurrent spontaneous abortion / L. Meng, J. Lin, L. Chen L. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2016. - Vol.294, № 1. - P. 29-39.

45. Immune therapies for women with history of failed implantation undergoing IVF treatment / L. Benschop, S. Seshadri, K.A. Toulis [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - Issue 1. - Art. No.: CD009602.

46. Effect of administration of intravenous intralipid on implantation rate in women with implantation failure after IVF/ICSI: a randomized controlled trial / N. Singh, A. Davis, A. Kriplani [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol.29, Suppl.1. -P. i1-i389. (Abstract book of the 30th ESHRE Annual Meeting, Munich, Germany, 29 June-2 July 2014). https://dx.doi.org/10.1093/humrep/29.Supplement_L1.

47. Role of the endometrial tripod interleukin-18, -15, and -12 in inadequate uterine receptivity in patients with a history of repeated in vitro fertilization-embryo transfer failure / N. Ledee-Bataille, K. Bonnet-Chea, G. Hosny [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol.83, № 3. - P. 598-605. https://dx.doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2004.11.021.

48. Intralipid immunotherapy for repeated IVF failure / R. Ehrlich, M.L. Hull, J. Walkley [et al.] // Fertil. Reprod. - 2019. - Vol.1, № 4. - P. 1-7. https://dx.doi.org/10.1142/S2661318219500178.

49. Effect of empiric intravenous intralipid therapy on pregnancy outcome in women with unexplained recurrent implantation failure undergoing intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer cycle: a randomized controlled trial / J. Al-Zebeidi, M. Agdi, S. Lary [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2020. - Vol.36, № 2. -P. 131-4. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2019.1631280.

50. Intralipid therapy for unexplained recurrent miscarriage and implantation failure: Case-series and literature review / L. Plaçais, K. Kolanska, Y.B. Kraiem [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2020. - Vol.252. - P. 100-104. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2020.06.017. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32592916.

51. Effect of Intravenous Lipid (SMOFLIPID®) Use along in Vitro Fertilization (IVF) Treatment in Women with Failed IVF Cycles Despite Good Quality Embryo Transfer / B. Akar, O. Dogan, E. Köle [et al.] // Acta Medica Nicomedia. - 2022. - T. 5, № 3. - P. 115-119. - DOI: 10.53446/actamednicomedia.1146261.

52. Altered profile of plasma phospholipids in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure treated with lipid emulsion therapy / P.R.B.C. Canella, S.S. Vinces, A.A.R. Silva [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2023. - Vol.89, № 3. - P. e13673. DOI: 10.1111/aji.13673.

53. Check, J.H. Intravenous intralipid therapy is not beneficial in having a live delivery in women aged 40-42 years with a previous history of miscarriage or failure To conceive despite embryo transfer undergoing in vitro fertilization-embryo transfer / J.H. Check, D.L. Check // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol.43, № 1. -P. 14-5.

54. Does intralipid infusion improve outcomes in RPL (recurrent pregnancy loss)/RIF (recurrent implantation failure) patients undergoing IVF? Is it costeffective? / J.E. Hirshfeld-Cytron, A. Martini, S. Jasulaitis [et al.] // Fertil Steril. - 2016. -Vol.106, № 3. - P. e342. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.07.968.

55. Intralipid in women with recurrent implantation failure in IVF/ ICSI cycles. A double blinded randomised controlled trial / I. Gamaleldin, E. Lenguerrand, V. Akande [et al.] // Hum Reprod. - 2016. - Vol.31, Suppl.1.1. - P. i284-5. https://doi.org/10.1093/humrep/31.Supplement_L1.

56. The effect of intralipid on pregnancy rates in in vitro fertilisation (IVF) / R.H. Shirlow, M. Healey, M. Volovsky [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - Vol.106, № 3. - P. e337-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.07.956.

57. Evaluating the utility of intralipid infusion to improve live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure / A.E. Martini, S. Jasulaitis, L. Fogg [et al.] // Journal of Human Reproductive Sciences. - 2018. - Vol.11. - P. 261-268. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_28_18.

58. Deepika, K. Uterine NK cell activity in recurrent implantation failure- role of intralipids / K. Deepika, A. Vohra // Fertil. Steril. - 2019. - Vol.112, № 3, Suppl. - P. E105-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.07.396.

59. Intralipid infusion at time of embryo transfer in women with history of recurrent implantation failure: A systematic review and meta-analysis / M.P. Rimmer, N. Black, S. Keay [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2021. - Vol.47, № 6. -P. 2149-2156. DOI: 10.1111/jog.14763. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33754451.

60. ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure. ESHRE good practice recommendations on recurrent implantation failure // Human Reproduction Open. 2023. - Vol.2023, Issue 3. - Article hoad023. DOI: 10.1093/hropen/hoad023. URL: https://academic.oup.com/hropen/article/2023/3/hoad023/7198324 (дата обращения: 16.01.2025).

61. Recent advances in understanding immunology of reproductive failure / A. Makrigiannakis, G. Petsas, B. Toth [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol.90, № 1. - P. 96-104.

62. Analysis of intra-uterine cytokine concentration and matrix-metalloproteinase activity in women with recurrent failed embryo transfer / N. Inagaki, C. Stern, J. McBain, [et al.] // Human Reproduction. - 2003. - Vol.18. - P. 608-615.

63. Role of the endometrial tripod interleukin-18, -15, and -12 in inadequate uterine receptivity in patients with a history of repeated in vitro fertilization-embryo transfer failure / N. Ledee-Bataille, K. Bonnet-Chea, G. Hosny [et al.] // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol.83. - P. 598-605.

64. Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF / J.Y. Kwak-Kim, H.S. Chung-Bang, S.C. Ng [et al.] // Human Reproduction. - 2003. - Vol.18. - P. 767-773.

65. Enhancement of peripheral blood CD56(dim) cell and NK cell cytotoxicity in women with recurrent spontaneous abortion or in vitro fertilization failure / N. Karami, M.G. Boroujerdnia, R. Nikbakht [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2012. - Vol.95, № 1-2. - P. 87-92.

66. Natural killer cell subpopulations and cytotoxicity for infertile patients undergoing in vitro fertilization / A. Fukui, S. Fujii, E. Yamaguchi [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 1999. - Vol.41. - P. 413-422.

67. Mak, W. BMJ Best Practice Topic. Yale Recurrent Pregnancy Loss Program / W. Mak // Yale School of Medicine, New Haven, CT, 2017. - 46 p.

68. Smith, A.B. The impact of biochemical pregnancy inclusion on early reproductive loss statistics: A prospective cohort study / A.B. Smith, C.D. Johnson, E.F. Williams // Journal of Reproductive Epidemiology. - 2023. - Vol.15, № 4. -P. 210-225. - DOI: 10.1016/j.jreprod.2023.05.003.

69. Guo, F. Advances in the treatment of recurrent implantation failure / F. Guo, M.J. Zhou, A.J. Zhang // Reproductive Developmental Medicine. - 2017. - Vol.1. - P. 123-126.

70. Causes of embryo implantation failure: A systematic review and metaanalysis of procedures to increase embryo implantation potential / F.M. Bulletti, R. Sciorio, A. Conforti [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2025. - Vol.15. - Article ID 1429193. - DOI: 10.3389/fendo.2024.1429193.

71. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 200: Early Pregnancy Loss // Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol.132, № 5. - P. e197-e207. -DOI: 10.1097MDG.0000000000002899. - PMID: 30157093.

72. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022 / ESHRE Guideline Group on RPL, R. B. Atik, O.B. Christiansen, J. Elson [et al.] // Human Reproduction Open. - 2023. - Vol.2023, № 1. - P. hoad002. -DOI: 10.1093/hropen/hoad002. - PMID: 36873081. - PMCID: PMC9982362.

73. World Health Organization. Abortion care guideline. - Geneva: WHO, 2021. -210 p. - ISBN: 9789240039483.

74. The management of early pregnancy loss // Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline. - № 25. - 2020 год не совпадает, в источнике 2006. - ???.

75. Antioxidants for female subfertility / M.G. Showell, R. Mackenzie-Proctor, V. Jordan [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2020. -Vol.8. - Art. CD007807. - DOI: 10.1002/14651858.CD007807.pub4. - PMID: 32851663; PMCID: PMC8094745.

76. Vitamin D supplementation for women during pregnancy / C. Palacios, L.L. Kostiuk, A. Cuthbert [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2024. - Vol.7. - Art. No.: CD008873. - DOI: 10.1002/14651858.CD008873.pub5. - PMID: 39077939; PMCID: PMC11287789.

77. Тапильская Н.И. Роль холина в эпигенетическом программировании соматического и психического здоровья / Н.И. Тапильская, О.А. Громова, Е.А. Артемова // Фарматека, - 2023. - Т.30, № 4-5. - P. 16-22. DOI: 10.18565/pharmateca.2023.4-5.16-22.

78. Serum vitamin E levels and recurrent pregnancy loss: A meta-analysis / Y. Shen, X. Zhang, L. Li [et al.] // American Journal of Translational Research. - 2023. -Vol.15, № 6. - P. 3514-3524.

79. Iron homeostasis during pregnancy: maternal, placental, and fetal regulatory mechanisms / V. Sangkhae, A.L. Fisher, T. Ganz [et al.] // Annual Review of Nutrition. - 2023. - Vol.43. - P. 279-300. - DOI: 10.1146/annurev-nutr-061021-030404. PMID: 37253681. PMCID: PMC10723031.

80. Lipid imbalance and inflammatory oxylipin cascade at the maternal-fetal interface in recurrent spontaneous abortion / H. Liu, H. Chen, T. Han [et al.] // Heliyon. -2024. - Vol.10, № 24. - Article e40515. - DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e40515.

81. Duttaroy, A.K. Maternal Fatty Acid Metabolism in Pregnancy and Its Consequences in the Feto-Placental Development / A.K. Duttaroy, S. Basak //

Frontiers in Physiology. - 2022. - Vol.12. - Article 787848. DOI: 10.3389/fphys.2021.787848. PMID: 35126178; PMCID: PMC8811195.

82. The effect of administration of intravenous intralipid on pregnancy outcomes in women with implantation failure after IVF/ICSI with non-donor oocytes: A randomised controlled trial / N. Singh, A.A. Davis, S. Kumar [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2019. - Vol.240. - P. 45-51. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2019.06.007. Epub 2019 Jun 13. PMID: 31228675.

83. Exploring the immunological aspects and treatments of recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure / J.V. Garmendia, C.V. De Sanctis, M. Hajduch [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2025. - Vol. 26, № 3. -P. 1295. DOI: 10.3390/ijms26031295. PMID: 39941063. PMCID: PMC11818386.

84. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss / S. Quenby, I.D. Gallos, R.K. Dhillon-Smith [et al.] // Lancet. - 2021. - Vol.397, № 10285. - P. 1658-1667. - DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00682-6. - PMID: 33915094.

85. The epidemiology of pregnancy loss: global burden, variable risk factors, and predictions / F. Tong, Y. Wang, Q. Gao [et al.] // Human Reproduction. - 2024. -Vol.39, № 4. - P. 834-848. - DOI: 10.1093/humrep/deae008. - PMID: 38308812.

86. Recurrent pregnancy loss / E. Dimitriadis, E. Menkhorst, S. Saito [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2020. - Vol.6, № 1. - P. 98. - DOI: 10.1038/s41572-020-00228-z. PMID: 33303732.

87. Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss / D. Alecsandru, A.M. Klimczak, J.A. Garcia Velasco [et al.] // Fertility and Sterility. - 2021. - Vol.115, № 3. - P. 561-566. -DOI: 10.1016/j.fertnstert.2021.01.017. - PMID: 33610320.

88. The role of immune cells in recurrent spontaneous abortion / D. Li, L. Zheng, D. Zhao [et al.] // Reproductive Sciences. - 2021. - Vol.28, № 12. - P. 3303-3315. DOI: 10.1007/s43032-021-00599-y. PMID: 34101149. PMCID: PMC8186021.

89. Dominant immune cells in pregnancy and pregnancy complications: T helper cells (TH1/TH2, TH17/Treg cells), NK cells, MDSCs, and the immune checkpoints / M. Esparvarinha, S. Madadi, L. Aslanian-Kalkhoran [et al.] // Cell Biology International. - 2023. - Vol.47, № 3. - P. 507-519. - DOI: 10.1002/cbin.11955. -PMID: 36335635.

90. Microbiota and Recurrent Pregnancy Loss (RPL); More than a Simple Connection / J.V. Garmendia, C.V. De Sanctis, M. Hajduch [et al.] // Microorganisms. - 2024. -Vol.12, № 8. - P. 1641. DOI: 10.3390/microorganisms12081641. PMID: 39203483. PMCID: PMC11357228.

91. Vitamin D and miscarriage: a systematic review and meta-analysis / J.A. Tamblyn, N.S.P. Pilarski, A.D. Markland [et al.] // Fertil. Steril. - 2022. - Vol.118, № 1. -P. 111-122. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2022.04.017. PMID: 35637024.

92. Hyperhomocysteinemia and low vitamin B12 are associated with the risk of early pregnancy loss: A clinical study and meta-analyses / R. Bala, R. Verma, P. Verma [et al.] // Nutrition Research. - 2021. - Vol.91. - P. 57-66. DOI: 10.1016/j.nutres.2021.05.002.

93. Association of circulating minerals and vitamins with pregnancy complications: a Mendelian randomization study / Y. Xie, J. Zhang, S. Ni S. [et al.] // Frontiers in Nutrition. 2024. - Vol.11. - Article 1334974. DOI: 10.3389/fnut.2024.1334974. PMID: 38957867. PMCID: PMC11217313.

94. Miles, E.A. Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids (LCPUFAs) and the Developing Immune System: A Narrative Review / E.A. Miles, C.E. Childs, P.C. Calder // Nutrients. - 2021. - Vol.13, № 1. - Art. 247. DOI: 10.3390/nu13010247. PMID: 33467123. PMCID: PMC7830895.

95. Derbyshire E.J. Choline in pregnancy and lactation: essential knowledge for clinical practice / E.J. Derbyshire // Nutrients. - 2025. - Vol. 17, № 9. - P. 1558. DOI: 10.3390/nu17091558

96. Waitzberg D.L., Torrinhas R.S., Jacintho T.M. New parenteral lipid emulsions for clinical use / D.L. Waitzberg, R.S. Torrinhas, T.M. Jacintho // JPEN J Parenter Enteral Nutr. - 2006. - Vol.30, № 4. - P. 351-367. DOI: 10.1177/0148607106030004351. PMID: 16804134.

97. Effect of Intralipid infusion on peripheral blood T cells and plasma cytokines in women undergoing assisted reproduction treatment / K.L. Foyle, D.J. Sharkey, L.M. Moldenhauer [et al.] // Clin Transl Immunol. - 2021. - Vol.10, № 8. - Article e1328. - DOI: 10.1002/cti2.1328. - PMID: 34408876; PMCID: PMC8358997.

98. Follicular fluid concentrations of the vitamin D metabolite 24,25(OH)2D3 are positively associated with live birth rate after assisted reproductive technology / I. Kooij, R. Holt, L. Juel Mortensen [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. -2025. - Vol.251. - Art. 106764. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2025.106764. PMID: 40245991.

99. Concentrations of homocysteine in follicular fluid and embryo quality and oocyte maturity in infertile women: a prospective cohort / Y. Razi, M. Eftekhar, F. Fesahat [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2021. - Vol.41, № 4. - P. 588593. DOI: 10.1080/01443615.2020.1785409. PMID: 32749170. Epub 2020 Aug 4.

100. Evaluation of antioxidant status and oxidative stress markers in follicular fluid for human in vitro fertilization outcome / T. Nishihara, K. Matsumoto, Y. Hosoi [et al.] // Reprod. Med. Biol. - 2018. - Vol.17, № 4. - P. 481-486. DOI: 10.1002/rmb2.12229.

101. Ma J., Gao W., Li D. Recurrent implantation failure: A comprehensive summary from etiology to treatment / J. Ma, W. Gao, D. Li // Frontiers in Endocrinology. -2023. - Vol.13. - Article 1061766. DOI: 10.3389/fendo.2022.1061766. PMID: 36686483. PMCID: PMC9849692.

102. Maternal C-reactive protein and in vitro fertilization (IVF) cycles / F. Diba-Bagtash, A. Farshbaf-Khalili, A. Ghasemzadeh [et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2020. - Vol.37, № 11. - P. 2635-2641. DOI: 10.1007/s10815-020-01924-1.

103. C-reactive protein levels in patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation for IVF cycle / R. Orvieto, R. Chen, J. Ashkenazi [et al.] // Human Reproduction. - 2004. - Vol.19. - P. 357-359.

104. High C-reactive protein levels in women undergoing IVF are associated with low quality embryos / E.H. Herzberger, N. Miller, Y. Ghetler Y [et al.] // Fertility and Sterility. - 2016. - Vol.106, № 3. - P. e262. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.756.

105. Ba§er, O.O. The role of inflammation, oxidation and Cystatin-C in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome / O.O. Ba§er, A.Y. Go?men, D.A. Kirmizi // Turkish Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol.19, № 3. - P. 229-235. DOI: 10.4274/tjod.galenos.2022.29498. PMID: 36149277. PMCID: PMC9511937.

106. Ciepiela P. Is it realistic to consider vitamin D as a follicular and serum marker of human oocyte quality? / P. Ciepiela // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2019. - Vol.36, № 1. - P. 175-176. DOI: 10.1007/s10815-018-1344-9. PMID: 30374731. PMCID: PMC6338607.

107. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population / K. Quack-Loetscher, H.A. Bischoff-Ferrari, P. Burckhardt, [et al.] // Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN). - 2012. URL: http://www.iccidd.org/p142000804.html (дата обращения: укажите нужную). DOI:10.5167/UZH-73029.

108. Патогенетическая роль нарушений обмена фосфора в жизнедеятельности организма / Е.А. Чагина, Е.П. Турмова, А.Е. Баштовая [и др.] // Международный журнал гуманитарных и естественных наук. - 2022. - № 12-5. - С. 45-50. DOI: 10.24412/2500-1000-2022-12-5-45-50.

109. Follicular homocysteine as a marker of oocyte quality in PCOS and the role of micronutrients / T. Kucuk, P.E. Horozal, A. Karakulak A. [et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2023. - Vol.40, № 8. - P. 1933-1941. DOI: 10.1007/s10815-023-02847-3. PMID: 37300649. PMCID: PMC10371946.

110. Dempsey, M. The influence of dietary and supplemental omega-3 fatty acids on the omega-3 index: A scoping review / M. Dempsey, M.S. Rockwell, L.M. Wentz // Frontiers in Nutrition. - 2023. - Vol.10. - Article 1072653. DOI: 10.3389/fnut.2023.1072653. PMID: 36742439. PMCID: PMC9892774.

111. Coletta, J.M. Omega-3 Fatty acids and pregnancy / J.M. Coletta, S.J. Bell, A.S. Roman // Rev Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 3, № 4. - P. 163-171. PMID: 21364848; PMCID: PMC3046737.

112. Koletzko, B. Dietary fat intakes for pregnant and lactating women / B. Koletzko, I. Cetin, J.T. Brenna // British Journal of Nutrition. - 2007. - Vol. 98, № 5. -P. 873-877. DOI: 10.1017/S0007114507764747.

113. US Food and Drug Administration. Advice about Eating Fish: For Those Who Might Become or Are Pregnant or Breastfeeding and Children Ages 1 to 11 Years. - 2021. URL: https://www.fda.gov/food/consumers/advice-about-eating-fish (дата обращения: [05.04.2025])

114. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: методические рекомендации. - М.: ФГБУ «ФИЦ питания и биотехнологии», 2020. - 112 с.

115. Healthy diet // World Health Organization. - 2020. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/healthy-diet (дата обращения: [22.01.2024]).

116. Beneficial effects of omega-3 fatty acids on obesity and related metabolic and chronic inflammatory diseases / D. Jerab, F. Blangero, P.C.T. da Costa [et al.] // Nutrients. - 2021. - Vol.13, № 2. - P.1-22. DOI: 10.3390/nu13020304. PMID: 33513969; PMCID: PMC7911669.

117. The beneficial effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on obesity and related metabolic and chronic inflammatory diseases / X. Zhou, W. Zheng, J. Li [et al.] // Nutrients. - 2025. - Vol.17, № 1. - P. 88. - DOI: 10.3390/nu17010088.

118. Imbalance of ro3 and ro6 Fatty Acids in Breast Milk of Overweight/Obese Women / M.G. Ross, M.P. Kavasery, G. Han G [et al.] // Nutrients. - 2025. - Vol.17, № 13. - P. 2158. DOI: 10.3390/nu17132158. PMID: 40647263. PMCID: PMC12252103.

119. Regulatory role for n-3 fatty acids in T-cell activation and polarization / W. Kim, N.A. Khan, D.N. McMurray [et al.] // Journal of Nutritional Biochemistry. -2010. - Vol.21, № 12. - P. 1041-1052. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2009.12.006.

120. Polyunsaturated eicosapentaenoic acid displaces proteins from membrane rafts by altering raft lipid composition / T.M. Stulnig, J. Huber, N. Leitinger, [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol.276, № 40. - P. 37335-37340. DOI: 10.1074/jbc.M103410200.

121. Diet and fertility: a review / A.J. Gaskins, J.E. Chavarro // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol.218, № 4. - P. 379-389. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.08.010. PMID: 28844822; PMCID: PMC5826784.

122. Anti-Inflammatory Diets in Fertility: An Evidence Review / S. Alesi, A. Villani, E. Mantzioris [et al.] // Nutrients. - 2022. - Vol.14, № 19. - P. 3914. DOI: 10.3390/nu14193914. PMID: 36235567. PMCID: PMC9570802.

123. Duttaroy, A.K. Transport of long-chain polyunsaturated fatty acids to the fetus during pregnancy / A.K. Duttaroy // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. -2021. - Vol.170. - P. 102290. DOI: 10.1016/j.plefa.2021.102290.

124. Comparative study of intravenous immunoglobulin and lipid emulsion therapy for patients with reproductive failure associated with elevated natural killer cell activity / A. Yamaya, T. Fujii, J. Fukuoka [et al.] // Reproductive Medicine and Biology. - 2025. - Vol.24, № 1. - Article e12662. DOI: 10.1002/rmb2.12662.

125. Vitamin D and marine omega 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial / J. Hahn, N.R. Cook, E.K. Alexander [et al.] // BMJ. - 2022. - Vol.376. - P. e066452. DOI: 10.1136/bmj-2021-066452. PMID: 35082139; PMCID: PMC8791065.

126. Vitamin D and Marine n-3 Fatty Acids for Autoimmune Disease Prevention: Outcomes Two Years After Completion of a Double-Blind, Placebo-Controlled Trial / K.H. Costenbader, N.R. Cook, I.M. Lee [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2024. - Vol.76, № 6. - P.973-983. DOI: 10.1002/art.42811. Epub 2024 Feb 20. PMID: 38272846; PMCID: PMC11565399.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица А - Исследования с положительным опытом применения жировой эмульсии I и III поколения для преодоления

РРП

№ Автор, год Выборка Показания Доза, схема Результат

1. Johnson P.M. et al. (1991) N=17 основная N=20 контроль женщины с РРП Оценка эффективности лечения РРП с помощью инфузии мембран трофобласта Trophoblast memrane infusion,TMI в основной группе Интралипид 20% в группе контроля В основной группе достижение беременности составляло 47% (8/17,95% С1=23,2-70,7%), а в контрольной группе, получающей Интралипид, - 70% (14/20, 95% С1=49,9-90,1%)

2. Roussev et al., (2007) n=275 женщины с РРП N=165 ЭКО N=110 ЕЦ Оценить снижение цитотоксичности NK-клеток in vitro Интралипид (18 и 9 нг/мл) IVIg (4 и 2 мг/мл) HLAg (70 и 35 нг/мл) подавление цитотоксичности NK-клеток: у женщин с нормальной активностью NK-клеток (<10%) п=149 Интралипид 45,2±8,3%; ^^ 44,9±8,1%; 8ИЬЛ§ 49,0±9,2% у женщин с аномальной активностью NK-клеток (>10%) п=126 Интралипид 39,8±6,2%; ^^ 38,9±5,4%; ИЬЛ§ 39,9±5,0%

3. Roussev et al (2008) N=50 женщины с aNK-клеток (>10%) Оценить продолжительность действия ЖЭ на подавление функциональной активности NK-клеток in vivo Интралипид 20% в/в 2-4 мл на кг в 250 мл NaCl 0,9%; после 1й инфузии контроль через неделю 1я доза: у 78% (39/50) цитотоксичность клеток снизилась до нормального уровня (<10%); у 22% (11/50) активность NK-клеток снизилась, но осталась выше порогового значения (<10%). 2я доза назначена п=11, после которой показатели нормализовались у 7 пациенток; 3ю дозу получили п=4 и в результате у всех участников был достигнут нормальный уровень NK-клеток. Подавление цитотоксичности сохранялось на протяжении 4-9 недель

№ Автор, год Выборка Показания Доза, схема Результат

4. Acacio et al. (2008) N=68 ЭКО (перенос более 4 бластоцист) N=11 ЕЦ (>2) п=79 РРП+аЖ-клетки (>10%) Интралипид 20% в/в 2-4 мл/кг • Среди пациенток с РРП в ЭКО беременность наступила после лечения ЖЭ Интралипид у 40% (27/68) • Среди женщин с привычным выкидышем успешная беременность была достигнута у 91% (10/11)

5. Ndukwe et al. (2011) п=96 РРП N=50 основная N=46 контроль РРП (ЭКО 3 и более)+ повышенный цитокиновый ТЫ -ответ Интралипид 20% в/в -первая доза между 49 днем стимуляции, вторая при + тесте на ХГЧ 46% - частота клинической беременности в основной группе, 8,7% - частота клинической беременности в группе контроля У женщин, получивших Интралипид, наблюдалось снижение ТЫ/Й2-ответа, что способствовало повышению вероятности успешной имплантации эмбриона

6. Holschbach Kuon et al (2014) п=14 РРП N=4 привычный выкидыш (ЕЦ) N=10 ЭКО РРП+аЖ (>12%) Интралипид 20% в/в: 1 доза в день ТВП/ПЭ; 2 при +тесте ХГЧ; ^ 2раза в месяц до 12 НБ Беременность наступила у 9 из 14 женщин (64,3%). Из них зафиксированы следующие исходы: одни роды, один выкидыш, и 7 беременностей на момент публикации данных

7. Kaul, Lolatgis et al.(2014) N=76 РРП ЭКО (>5ПЭ) РРП+аЖ (>12%) оценить влияние ЖЭ на частоту наступления беременности Интралипид 20% в/в Рост процента беременностей после Интралипида 20% До лечения Интралипидом частота наступления беременности в группе составляла 6,6%, после введения Интралипида этот показатель увеличился до 27,6%

8. El Khayat (2015) п=203 РРП ЭКО N=101 основная N=102 контроль РРП (повторные неудачи попытки ЭКО от 2 до 6), возраст женщин до 40 лет Интралипид 20% в/в 4 мл/кг: 1я доза между 4-9 днем стимуляции, 2 при +тест ХГЧ Статистически значимое увеличение частоты клинической беременности 35% (15%), живорождения 33% (13%) и имплантации 13% (5%) по сравнению с группой контроля

№ Автор, год Выборка Показания Доза, схема Результат

9. Dakly D.M. (2016) п=269 РРП ЭКО+ЕЦ N=144 основная N=152 контроль РРП ^Ш, выкидыши (>3), нарушение имплантации при ЭКО) +аЖ-клеток (>12%) Интралипид 20% в/в 2 мл/кг в 250 мл №С1 0,9% контроль: 250 мл №С1 0,9% в день ТВП Частота биохимической беременности составила 58,3% в группе Интралипида и 50% в контрольной группе (р=0,162), клинической беременности -51,4% и 42,1% соответственно (р=0,129). Однако частота текущей беременности (37,5% против 22,4%) и живорождения (37,5% против 22,4%) были значительно выше в группе Интралипида (Р=0,005)

10. Meng (2016) РРП N=76 Интралипид N=76 РРП (3 выкидыша до 12 НБ, средний возраст - 31,6) + аЖ (>20%) основная: Интралипид 20% в/в на 3 день МЦ и раз в неделю при +ХГЧ и до 12 НБ; контроль: ГУ^ Частота живорождений составила 91% (70/76) в группе Интралипида и 88% (67/76) в группе ГУ^, разница между группами была статистически незначимой (р=0,40). Интралипид может быть использован в качестве альтернативного лечения для женщин с привычными выкидышами и повышенной активностью КК-клеток, обеспечивая эффективность, сравнимую с 1У1£

11. Neeta Sing et al. (2018) РРП N=52 основная N=50 контроль РРП (Неудачи имплантации в программах ЭКО (1 и более)) Интралипид 20% в/в 4 мл/кг в 250 мл ШС1 в день ТВП, ^ за 1 час до ПЭ Значительное увеличение частоты биохимической беременности (40,38% против 16%, р=0,006), клинической беременности (34,62% против 14%, р=0,006), имплантации (16,6% против 6,6%, р=0,012) и живорождения (28,8% против 10%, р=0,024) в основной группе

12. Ledee (2018) РРП N=80 ПНИ N=14 хронический эндометрит + с ДЯ РРП (неудачи имплантации, хронический эндометрит ЭКО+ДЯ) Интралипид 20% в/в в 400 мл №С1 в течение 90 мин. на 8 день криоцикла и на 5 и 9 недели аменореи Роды в срок у 54% женщин

№ Автор, год Выборка Показания Доза, схема Результат

13. Ehrlich Romy Hull (2019) РРП N=93 основная N=651 контроль РРП (ПНИ, ПНБ) Интралипид 20% в/в 100 мл в 500 мл NaCl; на 5-9 день МЦ или в день ТВП, а также при +ХГЧ Частота клинической беременности составила 40,0% в группе Интралипида и 35,0% в контрольной группе, а частота живорождений -35,7%. У женщин с повышенными уровнями периферических NK-клеток вероятность клинической беременности была выше (p=0,03), тогда как корреляции с уровнем эндометриальных NK-клеток не выявлено

14. Al-Zebeidi et al. (2020) РРП N=71 основная N=71 контроль РРП (ЭКО, ПНИ (3 и более) у женщин младше 42 лет) Интралипид 20% 100 мл в 500 мл NaCl в/в по схеме: 1 доза в день ПЭ; 2 при +ХГЧ Частота клинической беременности в группе Интралипида составила 36,6%, а частота живорождений - 18,3%. В контрольной группе, не получавшей Интралипид, эти показатели были ниже: 28,2% и 13% соответственно

15. Plaçais (2020) N=26 РРП n=10 ПНБ>3 n=16 ПНИ>3 Оценить эффективность и безопасность терапии ЖЭ Интралипид Интралипид 20% 100 мл в 400 мл NaCl по схеме: 1 доза на 8 день МЦ, а далее на 3, 5, 9 НБ В группе с ПНБ частота живорождений составила 70% и была значительно выше, чем в контрольной группе без терапии Интралипидом (p=0,02). В группе с ПНИ клиническая беременность наступила у 56% женщин, из которых 55% завершились живорождением

16. Akar B., (2022) РРП n=106 n=116 Оценить эффективность терапии ЖЭ СМОФлипид СМОФлипид 20% 100 мл по схеме: 1 доза в день ПЭ, раз в неделю до 10-й НБ Частота клинической беременности и живорождения в основной группе была выше (47,2% и 41,5%) по сравнению с контрольной группой (29,3% и 25,9%)

№ Автор, год Выборка Показания Доза, схема Результат

17. Canella et al. (2023) РРП (ПНБ+ПНИ) n=26 изучить влияние ЛТ на изменения профиля плазменных фосфолипидов ЛТ - СМОФлипид 20% Разделены на две группы в зависимости от исхода беременности: участницы группы Pregnancy Loss демонстрировали повышенные уровни провоспалительных фосфатидилхолинов с ю-6 ПНЖК, что ассоциировалось с неблагоприятным исходом. В группе Live Birth отмечалось увеличение уровней противовоспалительных ю-3 ПНЖК и лизофосфатидилхолинов (LysoPC), что коррелировало с благоприятным исходом беременности

Примечание: РРП - ранние репродуктивные потери, ЛТ - липидная терапия, ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты, ПНБ - привычное невынашивание беременности, ПНИ - повторные неудачи имплантации, ПЭ - перенос эмбриона, МЦ - менструальный цикл, НБ - недель беременности, ДЯ - донорская яйцеклетка Таблица Б - Исследования не показавшие статистически значимые результаты применения жировой эмульсии I и III поколения для преодоления РРП

№ Автор, год Выборка Показания Доза, схема Результат

1. Check J.H. и др. (2016) РРП n=4 ЭКО (>10 неудач имплантации)+возраст 40-42 лет Интралипид 20% 4 мл/кг в 100 мл NaCl на 7 день МЦ Отсутствие случаев живорождения в группе ЖЭ Интралипид, в то время как в контрольной группе данный показатель составил 30%

2. Hilsherfeld J. E. (2016) РРП N=127 РРП (ПНБ>2; ПНИ>3) Интралипид 20% в/в 100 мл 0,9% NaCl в цикле ЭКО Не повышает живорождение у пациенток с многократными неудачами имплантации, но у 51,5% был положительный тест на ХГЧ и у 37% женщин беременность пролонгировалась после 12 недель

№ Автор, год Выборка Показания Доза, схема Результат

3. Gamaleldin et al. (2016) п=100 п=50 основная п=50 контроль РРП (ПНИ>3) Интралипид 20% в/в 100 мл 0,9% NaCl: 1 доза - на 6-7 день до ПЭ, 2 - после +ХГЧ Клиническая беременность составила 52% в группе Интралипида и 50% в контрольной группе, частота живорождений - 28% и 26% соответственно, различия не были статистически значимыми

4. Shirlow. Healey и др. (2016) РРП ПНИ п=11028 основная п=10483 контроль Подозрение на иммунологические причины ПНИ Интралипид 20% в/в 100 мл 0,9% NaCl: 1 доза - на 6-7 день до ПЭ, 2 - после +ХГЧ ни Интралипид, ни другие применяемые методы (кортикостероиды, иммуноглобулин (ГУЮ), антикоагулянты (гепарин, аспирин), прогестерон и эндометриальный скретчинг) не улучшают репродуктивные исходы при ПНИ

5. Martini et al. (2018) п=127 п=47 основная п=80 контроль РРП (ПНБ>3) + Ж (СБ3-СБ56+)>10% средний возраст - 36,1 Интралипид 20% 4 мл/кг в 250 мл NaCl: 1 доза за 7-10 дней до ПЭ, 2 - на 6 НБ; 3 -на 10 НБ Интралипид 20% в стандартной схеме введения не показал улучшения частоты живорождения у женщин с РРП и NK (СБ3-СБ56+)>10% --37% (47)/контроль 40% (80)

6. Deepika K6ishna и др. (2019) п=120 основная п=40 контроль РРП (ПНИ>4)+иЖ ->30% (биопсия эндометрия на 21 МЦ) Интралипид 20% 4 мл/кг в 250 мл NaCl в/в: инфузия в день УЗИ М-Эхо>8 мм с васкуляризацией Applebaum Zone 3-4 При уровне ^К-клеток 30-38% ЯОС-анализ показал минимальную пользу терапии (чувствительность 60,7%, специфичность 52,2%, АиС 53%), выше 38% эффекта не наблюдалось. Частота клинической беременности составила 43,2% в основной группе и 42,2% в контрольной, без значимых различий. Авторы пришли к выводу, что Интралипид имеет ограниченную эффективность для пациенток с ПНИ и активностью NK-клеток выше 30%

Примечание: РРП - ранние репродуктивные потери, ЛТ - липидная терапия, ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты, ПНБ - привычное невынашивание беременности, ПНИ - повторные неудачи имплантации, ПЭ - перенос эмбриона, МЦ - менструальный цикл, НБ - недель беременности