Реализация вспомогательных репродуктивных технологий с оценкой липидного профиля у супружеских пар тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Фортыгина Юлия Алексеевна

• Фортыгина Юлия Алексеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Фортыгина Юлия Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЛИПИДОМА БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ В РЕПРОДУКТИВНОМ ЗДОРОВЬЕ СУПРУЖЕСКОЙ ПАРЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Основы клинической липидомики

1.2 Классификация липидов и их биологическая роль в репродуктивном здоровье

1.3 Липидом плазмы крови, фолликулярной жидкости женщин и исходы лечения бесплодия методами ВРТ

1.4 Влияние нарушений липидного обмена на репродуктивное здоровье и способы их коррекции

1.5 Изучение липидного состава семенной плазмы и его влияние на репродуктивное здоровье мужчин

1.6 Методы высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией в клинической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования, используемые в диссертационной работе

2.3 Сбор клинико-анамнестических данных

2.4 Проведение опроса пациенток перед вступлением в программу ВРТ на выявление паттерна пищевого поведения и физической активности

2.5 Ультразвуковой мониторинг органов малого таза в программе ВРТ

2.6 Протокол стимуляции яичников. Проведение трансвагинальной пункции фолликулов

2.7 Морфологическая оценка половых клеток и анализ оплодотворения в программе ВРТ

2.8 Морфологическая оценка эмбрионов на 5-е сутки культивирования

2.9 Перенос эмбрионов в полость матки. Ведение посттрансферного периода

2.10 Пробоподготовка образцов плазмы крови, фолликулярной жидкости и семенной плазмы

2.11 Липидомное профилирование методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией

2.12 Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациенток, включенных в исследование, оценка вклада в наступление беременности при ВРТ

3.1.1 Результаты опроса женщин, проходящих лечение бесплодия методом ВРТ, о паттернах пищевого поведения и физической активности

3.1.2 Результаты лечения бесплодия методами ВРТ у пациенток после коррекции питания

3.2 Клинико-анамнестическая характеристика пациенток с исследованием липидомного профиля плазмы крови, фолликулярной жидкости и семенной плазмы методом ВЭЖХ-МС

3.2.1 Оценка липидомного профиля образцов плазмы крови и фолликулярной жидкости женщин

3.2.2 Анализ взаимосвязи выделенных липидов плазмы крови и фолликулярной жидкости с клинико-анамнестическими параметрами пациенток

3.2.3 Корреляционный анализ липидов плазмы крови и фолликулярной жидкости и параметров эмбриологического этапа в программах ВРТ

3.2.4 Оценка состава и содержания липидов в семенной плазме и взаимосвязи с параметрами сперматогенеза

3.3 Построение прогностических моделей наступления беременности в программах ВРТ на основании липидомного профилирования биологических жидкостей репродуктивных органов и тканей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рисунок 22 - Алгоритм персонифицированного подхода к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий на основании липидомного профиля биологических жидкостей

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реализация вспомогательных репродуктивных технологий с оценкой липидного профиля у супружеских пар»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Бесплодие продолжает оставаться ведущей проблемой современности, затрагивая 20% пар репродуктивного возраста [53]. Несмотря на достижения в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) за последние десятилетия (активное внедрение предимплантационного генетического тестирования эмбрионов, усовершенствование методик культивирования эмбрионов), даже при переносе эмбриона отличного качества в полость матки при условии нормальной эхографической картины эндометрия в ряде случаев не удается достичь наступления клинической беременности. В некоторых случаях, во время проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) обнаруживаются причины бесплодия, связанные с нарушением параметров эмбриологического этапа (отсутствие оплодотворения, остановка эмбрионов в развитии) [37]. Однако, до сих пор отсутствует четкое понимание процессов, способствующих наступлению беременности, и оказываемого влияния вмешивающихся факторов во время лечения бесплодия. Следовательно, доля пациентов, обращающихся для повторного проведения лечения бесплодия методами ВРТ, а также среднее количество лет до достижения беременности с рождением здорового ребенка в парах остаются на прежнем уровне [80]. Таким образом, поиск маркеров прогнозирования результатов лечения бесплодия и причин не наступления беременности является определяющей линией научных исследований с целью индивидуализации и оптимизации лечения для достижения положительного исхода ВРТ с рождением здорового ребенка.

В настоящее время становится понятным, что наступление беременности и рождение здорового ребенка зависят не только от эмбриональных характеристик. Кроме эуплоидной бластоцисты и децидуализированного, восприимчивого эндометрия в пределах окна имплантации определяются тонкие межмолекулярные взаимодействия, фактически, взаимный диалог между эмбрионом и эндометрием, который может быть опосредован различными, в том числе липидными везикулами, высвобождаемыми во внеклеточную среду [94].

Смещение баланса липидов в сторону относительной гиперлипидемии у пациенток с наступлением клинической беременности указывает на факт влияния липидного обмена на процессы имплантации, наступления беременности и полноценное развитие плода [123].

Влияние массы тела и общего здоровья на зачатие и роды имеет большое значение как у женщин, так и у мужчин. Нормальный индекс массы тела (ИМТ) способствует оптимальному состоянию репродуктивной системы. Избыточный вес или ожирение у женщин может привести к гормональным нарушениям, нарушая овуляцию и увеличивая риск бесплодия [20, 91]. У мужчин лишний вес связан с ухудшением качества спермы, снижением уровня тестостерона и способностью к зачатию [49, 84].

Среди пар с бесплодием, проходящих лечение методами ВРТ, у которых отмечалось чрезмерное повышение концентраций свободного холестерина в сыворотке крови, отмечался более высокий процент отрицательного результата лечения [88]. Более высокие концентрации триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови также были отмечены в парах с множественными потерями беременности в анамнезе [5, 41]. Показано, что у пациенток с ожирением выше процент раннего прерывания беременности, что подчеркивает влияние липидного метаболизма на исходы лечения бесплодия методами ВРТ [22].

С другой стороны, недостаточный вес также негативно сказывается на фертильности. У женщин это может привести к низкому уровню эстрогенов и нарушению менструального цикла, а у мужчин — к снижению количества и подвижности сперматозоидов [2].

При ВРТ современные тенденции по изучению состава фолликулярной жидкости (ФЖ) [1, 4, 23, 25] диктуют необходимость поиска новых возможных маркеров качества женских половых клеток. ФЖ яичников представляет собой уникальную среду, состоящую из смеси липопротеинов, гормонов и других метаболитов, секретируемую гранулезно-клеточным эпителием [35, 60, 86]. ФЖ играет ключевую роль в развитии ооцита, определяя его способность к правильному оплодотворению и, в дальнейшем, к развитию эмбриона [1, 55].

Одним из ключевых компонентов ФЖ является холестерин, представляющий компонент липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) плазмы крови [81]. Во время рекрутирования фолликулов важен гомеостаз холестерина ЛПВП с целью продукции стероидных гормонов и их способности предотвращать перикисное окисление липидов [42, 65]. Возможное повышение антиоксидативной функции при этом можно рассматривать как отрицательный предиктор нормального оплодотворения ооцитов [42]. Многочисленные липофильные компоненты ЛПВП могут оказывать влияние на мембранные и цитоплазматические свойства ооцита [67, 81, 97]. Однако, несмотря на биологическую активность ЛПВП и их антиоксидантные свойства, потенциальная связь с параметрами фертильности до сих пор требует углубленного изучения. Поэтому, для определения возможного влияния обмена липидов на качество рекрутируемых фолликулов и их физиологической роли представляет собой интерес липидомное исследование ФЖ омиксными методами.

Очевиден вклад мужского фактора в наступление беременности. Литературные данные свидетельствуют о значительной роли нарушений сперматогенеза в невынашивании беременности [5]. Помимо вклада количества и качества генетического материала сперматозоидов и их морфологических характеристик при оплодотворении на начальных этапах развития эмбриона, немаловажным остается понимание основ молекулярных взаимодействий и поиск дополнительных критериев оценки качества репродуктивного материала. С данной целью весьма перспективной средой для поиска маркеров качества сперматозоидов является семенная плазма, которая необходима для поддержания подвижности сперматозоидов и их оплодотворяющих характеристик. В литературе определены липидные профили семенной плазмы при выраженных формах мужкого бесплодия: азооспермии [19], терато- и астенозооспермии [26]. Однако остается открытым вопрос о нормативных значениях липидного профиля и возможности прогнозирования наступления беременности на основании биомаркеров семенной плазмы. Таким образом, изменение состава семенной плазмы может отражать

нарушения мужской репродуктивной системы, а поиск новых биомаркеров бесплодия в данной биологической жидкости и их вклад в наступление и пролонгирование беременности представляет большую область научных интересов [38, 106].

С внедрением в клиническую практику высокоточных методов определения липидного профиля стало понятно, что у супружеских пар с бесплодием при нормальных показателях уровней липидов в сыворотке крови и нормальных ИМТ можно обнаружить скрытые нарушения метаболического обмена, которые сказываются на наступлении беременности, в том числе в программах ВРТ [ 9; 76].

Также возрастает интерес к исследованиям о роли питания в сохранении фертильности и развитии мужского и женского бесплодия поскольку имеющиеся рекомендации по питанию и образу жизни парам репродуктивного возраста, которые планируют проведение лечения методами ВРТ, недостаточны. Особенно актуальным это остается для супружеских пар с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, невыраженной патозооспермией, нормальными показателями ИМТ, но с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона в анамнезе. Именно у такого контингента пациентов целесообразно углубленное изучение причин ненаступления беременности с позиций более точной оценки липидного обмена по биологическим жидкостям репродуктивных органов и тканей. Полученные результаты позволят как оптимизировать тактику ведения пациентов в программах ВРТ, так и повысить эффективность оказания медицинской помощи супружеским парам с бесплодием за счет улучшения прегравиданого этапа терапии.

Таким образом, понимание взаимосвязей между уровнями липидов в сыворотке крови, ФЖ и семенной жидкости у пациентов, проходящих лечение методами ВРТ, позволит оптимизировать тактику ведения пациентов, индивидуализировать лечение, прогнозировать и улучшать исходы ВРТ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование тактики ведения супружеских пар при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий на основании изучения липидомного профиля биологических жидкостей репродуктивных органов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить клинико-анамнестические данные, биохимические показатели крови (липидограмму), параметры фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза у обследуемых пациенток и их связь с исходами вспомогательных репродуктивных технологий и выявить наиболее значимые для прогнозирования результатов лечения.

2. Проанализировать влияние паттерна пищевого поведения и образа жизни на исходы лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий.

3. Изучить содержание липидов в плазме крови и фолликулярной жидкости пациенток и оценить взаимосвязь с клиническими, эмбриологическими параметрами и эффективностью лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий.

4. Провести корреляционный анализ показателей эякулята и содержания липидов в семенной жидкости партнеров при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий.

5. Разработать модель прогнозирования результативности вспомогательных репродуктивных технологий у супружеских пар на основании оценки содержания наиболее значимых липидов в плазме крови, фолликулярной жидкости и семенной плазме.

6. Разработать алгоритм персонифицированного подхода к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий на основании липидомного профиля биологических жидкостей у супружеских пар.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В диссертационной работе впервые определен липидомный профиль плазмы крови, фолликулярной жидкости и семенной плазмы у пациентов с бесплодием при лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.

Проведенное комплексное масс-спектрометрическое определение широкого спектра липидов у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и нормальным индексом массы тела позволило впервые выявить особенности липидного обмена, влияющие как на эмбриологические показатели, так и на частоту наступления беременности.

Научно обоснована роль липидного профиля с наиболее значимыми молекулами как важного прогностического фактора наступления беременности у пациентов с бесплодием.

В диссертационной работе представлен и научно обоснован новый подход к индивидуализации прегравидарной подготовки супружеских пар перед проведением лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий на основании липидомного профилирования биологических жидкостей репродуктивных органов.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В ходе проведения диссертационного исследования выявлены значимые корреляционные связи между уровнями липидных молекул и клиническими, анамнестическими параметрами, особенностями стимулированного цикла и эмбриологическими показателями.

Особенности липидомного профилирования и построенная математическая модель прогнозирования вероятности наступления беременности по значимым липидам плазмы крови женщины позволили разработать алгоритм персонифицированного подхода к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий на основании липидомного профиля биологических жидкостей и выявить пары, которые даже при нормальных значениях ИМТ и биохимических показателях крови, требуют дополнительно коррекции образа жизни и питания для увеличения вероятности наступления беременности.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Снижение индекса массы тела у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия ниже 23,7 кг/м2 (р=0,032, АиС 0,629, 95% ДИ: 0,512-0,747) и концентрации липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови (Ме: 1,61 ммоль/л; Q1-Qз:1,35-1,87) перед началом лечения вспомогательными репродуктивными технологиями являются прогностически неблагоприятными факторами для наступления беременности.

2. Липидомное профилирование плазмы крови пациенток до начала лечения вспомогательными репродуктивными технологиями может являться дополнительным методом прогнозирования вероятности наступления беременности. Липидом плазмы крови позволяет прогнозировать вероятность наступления беременности с чувствительностью 89%, специфичностью 100%; липидом фолликулярной жидкости - с чувствительностью 89%, специфичностью 83%.

3. Повышение уровней фосфатидилхолинов, холестериновых эфиров в плазме крови и фолликулярной жидкости у пациенток с трубно-перитонеальным и/или мужским факторами бесплодия (без выраженной патозооспермии) является прогностически благоприятным для наступления беременности.

4. Липидный состав семенной плазмы партнера коррелирует с параметрами сперматогенеза (концентрацией сперматозоидов, нормальных и прогрессивно-подвижных форм). Частота оплодотворения (г=0,672, р<0,001) и бластуляции (г=0,511, р<0,001) при вспомогательных репродуктивных технологиях статистически значимо повышается при увеличении уровней фосфатидилхолинов в семенной плазме у мужчин с невыраженной патозооспермией.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в разработке темы диссертационного исследования, постановке цели и задач исследования. На основании данных современной научной литературы по изучаемой тематике разработал дизайн исследования. Диссертант проводил отбор и курацию пациентов на всех этапах лечения бесплодия ВРТ. Участвовал в заборе, пробоподготовке и транспортировке биологического

материала в биобанк и лабораторию. Автор лично принимал участие в лабораторной части работы с изучением метаболитов образцов с дальнейшей расшифровкой и статистической обработкой полученных данных и последующим изложением результатов в рецензируемых изданиях.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования заключалась в системном подходе и комплексном анализе полученных данных. Проведено проспективное обследование пар, обратившихся для лечения бесплодия методами ВРТ с оценкой липидома изучаемых биологических образцов методами высоко эффективной жидкостной хроматографией с масс- спектрометрией (ВЭЖХ-МС) на основании стратификации групп в зависимости от наступления клинической беременности. Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 4 и 5 паспорта специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология.

Степень достоверности и апробация материалов диссертации

Полученные результаты диссертационного исследования на основании современных молекулярных методов исследования и статистической обработки данных являются достоверными согласно объему выборки пациентов.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 6 статей входят в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК.

Материалы изложены на XVII Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя»; XXXIV ежегодной международной конференция РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра»; XXV Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя - 2024».

Результаты диссертационной работы доложены на межклинической конференции ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации 24 декабря 2024 года и заседании

апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 27 января 2025 года.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени профессора Б.В. Леонова ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

В структуру диссертации включены классические разделы: оглавление, введение, литературный обзор, материалы и методы, результаты и их обсуждение, заключение, приложения, выводы и практические рекомендации, список сокращений и литературы. Работа представлена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 рисунками, 27 таблицами. Библиографический указатель включает 131 научную работу, из них — 35 отечественные публикации и 96 зарубежных.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЛИПИДОМА БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ В РЕПРОДУКТИВНОМ ЗДОРОВЬЕ СУПРУЖЕСКОЙ ПАРЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Основы клинической липидомики

Метаболомика представляет собой раздел омиксных технологий, позволяющий проводить одновременный качественный и количественный анализ всех метаболитов изучаемого субстрата с целью поиска маркеров ранней диагностики заболеваний или обнаружения мишений для лекарственного воздействия [115]. Липидомика является отвлетвлением метаболомики, цель которой состоит в изучении липидов изучаемых субстратов. Метаболомика активно используется в различных исследованиях по профилю акушерства и гинекологии при СПКЯ [77], задержке роста плода [7], риске развития преэклампсии [14, 27, 28], изучении культуральных сред эмбрионов [3, 29], сниженном овариальном резерве [25], в программах ВРТ [6] и др. Поскольку причины нарушения фертильности могут быть связаны с дисбалансом метаболитов фолликулярной жидкости (ФЖ), использование метаболомики в репродуктивной медицине может пролить свет на тонкости в патогенезе бесплодия на молекулярном уровне. Для получения новой расширенной информации о сигнальных молекулах ФЖ, профилирование липидов может иметь решающее значение для углубленного понимания фолликулогенеза [100]. В последнее время нецелевая метаболомика широко используется для обнаружения метаболитов ФЖ, что позволит определить окружающие ооцит метаболиты и их роль в дальнейшем развитии эмбриона [32, 88].

1.2 Классификация липидов и их биологическая роль в репродуктивном здоровье

Современная классификация липидов представлена на Рисунке 1.

Липиды

Простые

Сложные

т

I

Ацилглицеролы Воска

Фосфолипиды

Гликолипиды

Стероиды

Глицерофо с фолипиды

Сф инго ф о с фолипиды

Гликосфинголипиды

Сфингомиелин

Цереброзиды Ганглиозиды

Холе стер о л

Эргостерол

Ланостерол

Стигмастерол

Экдистероиды

Фосфатидилхолин Фосфатвдилэтаноламин Фосфатидилсерин Фосфатидилинозитол Фосфатидилглицерол Кардиолипин Плазм алогены

Рисунок 1 - Классификация липидов [15]

Основным признаком, лежащим в классификации липидов являются многоатомные спирты, которые содержат гидроксильные группы. К простым, нейтральным липидам относятся триацилглицериды, сложные эфиры холестерола, простые эфиры воска. К сложным, полярным липидам, содержащим остаток сахаров, относят гликолипиды; содержащим остаток фосфорной кислоты -фосфолипиды; и содержащим сульфогруппу - сульфолипиды. Также в зависимости от гидролиза все липиды подразделяются на омыляемые и неомыляемые липиды [15].

Среди простых липидов выделяют жирные кислоты и триглицериды. Свободные жирные кислоты в ФЖ транспортируются в виде динамического комплекса жирных кислот, и их основная функция - служить источником энергии. Более высокая концентрация жирных кислот в крови вследствие усиления липолиза жировой ткани может вызывать липотоксическое воздействие на морфологию женских половых клеток и качество эмбрионов. Различные концентрации жирных кислот (ЖК) необходимы для оптимального роста и развития ооцитов. Способность к развитию созревших in vitro ооцитов после оплодотворения зависит от концентрации насыщенных жирных кислот:

мононенасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут инициировать нормальную способность к развитию [83].

Концентрация всех типов ЖК в крови варьируется в зависимости от условий питания, а их уровни в ФЖ обычно соответствуют уровням в сыворотке. Повышение уровня ЖК, особенно неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК), обычно обнаруживают у женщин с нарушениями обмена веществ, которые часто связаны с проблемами фертильности [109]. Длительное воздействие избыточного количества ЖК ухудшает структуру и функции клеток, вызывая повреждения тканей и органов вследствие липотоксичности и, в конечном итоге, к ухудшению здоровья и фертильности. Высокие уровни насыщенных НЭЖК могут оказывать вредное воздействие на гранулезные клетки, качество ооцитов и развитие эмбрионов. Концентрация холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных ЖК в сыворотке крови и ФЖ статистически значимо коррелирует с количеством зрелых ооцитов [109]. При сниженном овариальном резерве отмечают отрицательную корреляцию с линолевой и элаидиновой жирными кислотами [90]. В мышиных моделях недостаток линолевой кислоты ассоциирован с атрезией ооцитов и бесплодием [59]. Снижение содержания ЖК приводит к повреждению ДНК в клетках гранулезы, ускоряя апоптоз, что негативно влияет на овариальный резерв [45].

Данные результаты были подтверждены и на моделях других животных (крупный рогатый скот, крысы), где показано, что увеличение триацилглицеридов вместе со снижением определенных видов фосфолипидов может служить маркером низкого качества женских гамет [109, 116].

Гранулезные и кумулюсные клетки представляют собой барьеры, защищая ооциты от негативного влияния высоких уровней насыщенных НЭЖК (Рисунок 2), о чем свидетельствует подавление воспалительных факторов, таких как фактор транскрипции SP1 (SP1), фактор некроза опухоли (TNF) и ядерный фактор каппа B (NFKB), а также увеличение количества факторов антиапоптоза, таких как BCL2-подобный 1 (BCL2L1) [110].

Кровеносный Фолликулярная

сосуд жидкость

Ооцит

Рисунок 2 - Обмен метаболитов между кровью и фолликулярной жидкостью, ооцитом и клетками кумулюса. Гранулезные клетки и клетки теки, окружающие ооцит в антральных фолликулах, принимают непосредственное участие в выработке фолликулярной жидкости [13]

В ооцитах высокий уровень НЭЖК нарушает созревание ядра, ингибирует Р-окисление ЖК и снижает содержание АТФ. Бластоцисты, развивающиеся из таких ооцитов, имеют меньшее общее количество клеток, измененный транскриптом и повышенное метилирование ДНК [109].

Полиненасыщенная арахидоновая ЖК влияет на качество ооцитов вследствие катаболизма из мембранного фосфолипида в эйказаноиды и высвобождения из мембраны ооцита. К основным функциям данной кислоты относят регуляцию обмена небольших метаболитов и регуляторных молекул между ооцитом и клетками кумулюса и гранулезы. Повышение уровня данной ЖК приводит к уменьшию количества мембранных каналов, что сказывается на процессах обмена и накопления токсических метаболитов внутри клетки. При стимуляции сигнальных путей протеинкиназы С (РКС) и МАРК, происходит выработка матриксного гликопротеина ламинина и белка коннексина-43 в культивируемых клетках гранулезы. Таким образом, путь метаболизма арахидоновой кислоты способствует паракринной передаче сигналов во время созревания ооцитов и необходим для прямой межклеточной коммуникации [103].

Изучение липидома проводили при различных нозологиях: эндометриозе и леоймиоме [10], раке яичника [8], раке молочной железы [52], преэклампсии [28] и др. [24]. Было обнаружено, что уровни некоторых фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов, сфингомиелинов, триглицеридов, плазмалогенов и эфиров холестерина в эутопическом эндометрии значительно отличаются во время менструального цикла при эндометриозе и миоме [10]. Участие данных групп липидов обосновано гиперпролиферативными процессами, происходящими при росте опухоли [10, 51].

Липидомный анализ также представляет интерес при блоке раннего эмбриогенеза [41]. Фосфатидилхолины являются основыми видами фосфолипидов мембран эукариотических клеток, а также служат основными источниками внутриклеточных сигнальных молекул. Гидролиз фосфолипидов фосфолипазой приводит к образованию диацилглицерина, который, в свою очередь, состоит из арахидоновой кислоты и жирных кислот. Продукты метаболизма в виде свободных радикалов кислорода при чрезмерной активации гидролиза липидов способны оказывать воздействие на качество ооцитов [93, 96]. Таким образом, при анализе метаболитов ФЖ, жирные кислоты могут рассматриваться как индикаторные молекулы перикисного повреждения женских половых клеток [41]. Среди распространенных жирных кислот в ФЖ выделяют пальмитиновую (16:0), олеиновую (18:1 п-9), стеариновую (18:0), линолевую (18:2, п-6) кислоты [60, 65]. Обратная корреляция при этом существует между количеством полученных ооцитов, эмбрионов и стеариновой и линоленовой кислотами, но ни частота имплантации, ни исход беременности не продемонстрировали статистической связи с составом жирных кислот в ФЖ.

Основной функцией фосфолипидов считают структурную [35]. Лизофосфатидилхолины являются наиболее распространенными фосфолипидами в клеточной мембране, с их помощью вырабатывается главный цитоплазматический мессенджер — кардиолипин, который передает сигналы для последующих процессов экспресии генов в ядре. Анализ метаболических путей показывает повышенный метаболизм гликосфинголипидов,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фортыгина Юлия Алексеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активация функции яичников при сниженном овариальном резерве путем введения внеклеточных везикул / Я. О. Мартиросян, Т. А. Назаренко, А. И. Кадаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2024. - Т. 6. - С. 98-104.

2. Взаимосвязь между уровнями адипокинов, их соотношением в фолликулярной жидкости и результативностью экстракорпорального оплодотворения у женщин с нормальной и повышенной массой тела / Ю. Р. Рыжов, А. О. Шпаков, Н. Н. Ткаченко [и др.] // Российский физиологический журнал им И М Сеченова. -2020. - Т. 106, № 6. - С. 783-792.

3. Влияние контролируемой механической микровибрации на метаболомный профиль сред культивирования эмбрионов человека пятых суток развития / А. Ю. Романов, Ч. М. Эльдаров, А. М. Фролова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - Т. 11. - С. 131-138.

4. Внеклеточные везикулы фолликулярной жидкости: клинические аспекты и молекулярная биология / А. А. Довгань, З. Ф. Ахмедова, А. П. Сысоева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - Т. 6. - С. 38-43.

5. Гамидов, С.И. Роль мужчины в привычном невынашивании беременности у супруги / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, А.Ю. Попова [и др.] // Урология. -2016. - - С. 35-43.

6. Гапоненко, А. А. Метаболомный профиль фолликулярной жидкости как маркер качества ооцитов в программах вспомогательных репродуктивных технологий /

A. А. Гапоненко, Е. В. Митюрина, В. Е. Франкевич // Акушерство и гинекология. - 2021. - Т. 11. - С. 26-31.

7. Гасанбекова, А. П. Задержка внутриутробного развития: метаболомика как новый подход в решении старой проблемы / А. П. Гасанбекова, Н. А. Франкевич,

B. Е. Франкевич // Акушерство и гинекология. - 2023. - Т. 5. - С. 12-20.

8. Дифференциация серозных новообразований яичников на основании масс-спектрометрического анализа липидного профиля сыворотки крови: пилотное исследование / М. В. Юрова, В. В. Чаговец, В. Е. Франкевич [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - Т. 9. - С. 107-119.

9. Значение ингибина как маркера состояния репродуктивной системы. Часть 2. Клиническое значение ингибинов в репродуктивной медицине / З. К. Абдулкадырова, М. И. Ярмолинская, А. М. Гзгзян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68, № 5. - С. 91-106.

10.Изменение липидома женщин с эндометриозом и миомой матки при различных фазах менструального цикла / Д. Ф. Салимова, Н. Л. Стародубцева, В. В. Чаговец [и др.]. - 2020. - С. 8-15.

11.Исходы программ экстракорпорального оплодотворения при различных степенях патозооспермии / Р. В. Назаренко, В. М. Здановский, Д. Ю. Бедник, О. Р. Куликова // Проблемы репродукции. - 2024. - Т. 30, № 3. - С. 115.

12.Карамнова, Н. С. Методы изучения питания: варианты использования, возможности и ограничения / Н. С. Карамнова, О. В. Измайлова, О. Б. Швабская // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, № 8. - С. 109.

13.Клетки гранулезы как источники активных форм кислорода / М. А. Шестакова, Е. В. Проскурнина, Л. Н. Щербакова, О. Б. Панина // Акушерство и гинекология. - 2019. - Т. 1. - С. 42-49.

14.Клиническая характеристика и анализ изменения профиля аминокислот и органических кислот в динамике в моче пациентов с риском развития преэклампсии / М. С. Ошхунова, В. В. Чаговец, А. В. Новоселова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - Т. 8. - С. 56-66.

15.Комов, В. П. Биохимия в 2 ч. Часть 1.: учебник / В. П. Комов, В. Н. Шведова. -4-е изд. - 333 С.

16.Коррекция нарушений углеводного и липидного обмена у пациенток с бесплодием на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению / К. В. Краснопольская, М. Р. Оразов, Е. А. Соколова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2022. - Т. 22, № 2. - С. 113.

17.Коррекция окислительного стресса и репродуктивная реабилитация мужчин / Р. В. Роживанов, М. О. Чернова, Е. Р. Роживанова, Д. И. Есауленко // Проблемы репродукции. - 2023. - Т. 29, № 6. - С. 106.

18.Липидом плазмы крови человека: возможности и перспективы его анализа в

медицинской химии / Т. И. Торховская, Т. С. Захарова, Е. И. Короткевич [и др.] // Биоорганическая Химия. - 2019. - Т. 45, № 5. - С. 488-501.

19.Липидомный профиль семенной плазмы при необструктивной азооспермии с остановкой созревания сперматозоидов / С.И. Гамидов, Т.В. Шатылко, А.Х. Тамбиев [и др.] // Вестник урологии. - 2021. - Т.9, №4. - С. 30-39.

20.Махмадалиева, М. Р. Современные представления о влиянии избытка массы тела и ожирения на результаты программ вспомогательных репродуктивных технологий / М. Р. Махмадалиева, А. М. Гзгзян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - Т. 69, № 4. - С. 51-59.

21.Назаренко Р.В., Здановский В.М. Классификация патозооспермии по степени тяжести у пациентов с бесплодием / Р.В. Назаренко, В.М. Здановский // Андрология и генитальная хирургия. - 2022. - Т. 23, № 3. - С. 54-60.

22.Ожирение и эффективность программ экстракорпорального оплодотворения у женщин старшего репродуктивного возраста / М. В. Белокурова, К. В. Краснопольская, С. А. Платонова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2022. - Т. 22, № 3. - С. 44.

23.Оксидантно-антиоксидантный профиль фолликулярной жидкости: влияние генеза бесплодия, схемы стимуляции овуляции, препарата для анестезии / Л. Н. Щербакова, Е. В. Проскурнина, Д. А. Пахомова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологи. - 2020. - Т. 19, № 1. - С. 20-31.

24.Омиксные технологии: липидом эндометрия / А. Н. Агнаева, Д. О. Баженов, О. Н. Беспалова [и др.] // Эндометрий в репродукции: оценка функции и возможности коррекции / ООО «ГЭОТАР-Медия», 2022. - С. 1-480.

25.Особенности аминокислотного профиля плазмы крови и фолликулярной жидкости женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом / М. А. Шевцова, А. А. Гависова, Н. А. Краснова [и др.] // Акушерство и гинекология. -2024. - Т. 2. - С. 79-88.

26.Особенности метаболического состава спермальной плазмы при различных морфофункциональных патологиях эякулята / О. А. Гусякова, С. И. Мурский, Г. В. Тукманов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. - Т. 64,

№ 8. - С. 469-476.

27.Особенности метаболомного профиля при преэклампсии / Н. Е. Кан, Н. А. Ломова, Э. Ю. Амирасланов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - Т. 11. - С. 82-88.

28.Потенциал липидома плазмы крови первого триместра беременности в группах с высоким риском / Е. А. Минаева, Н. Л. Стародубцева, Р. Г. Шмаков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - Т. 10. - С. 108-118.

29.Прогностическое значение маркеров митохондриальной дисфункции клеток кумулюса в получении эмбрионов оптимального качества в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий / Е. М. Комарова, Е. А. Лесик, К. В. Объедкова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2023. - Т. 29, № 6. - С. 57.

30.Разработка современной версии частотного вопросника полуколичественной оценки характера питания для взрослого населения, его валидация и оценка воспроизводимости. Кардиоваскулярная терапия и профилактика / Н. С. Карамнова, С. А. Максимов, С. А. Шальнова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21, № 3. - С. 3169.

31.Роль липидных гранул в развитии ооцитов и преимплантационных эмбрионов млекопитающих / Е. Ю. Брусенцев, В. И. Мокроусова, Т. Н. Игонина [и др.] // Онтогенез. - 2019. - Т. 50, № 5. - С. 297-305.

32.Роль липидомных исследований в репродукции человека и исходах программ лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий / Ю. А. Фортыгина, Н. П. Макарова, О. С. Непша [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2022. - Т. 10. - С. 14-20.

33.Рыжов, Ю. Р. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы и перспективы его использования во вспомогательных репродуктивных технологиях / Ю. Р. Рыжов, А. О. Шпаков, А. М. Гзгзян // Проблемы репродукции. - 2020. - Т. 26, № 2. - С. 53.

34.Сравнение прогностических моделей, построенных с помощью разных методов машинного обучения, на примере прогнозирования результатов лечения бесплодия методом вспомогательных репродуктивных технологий / Ю. С.

Драпкина, Н. П. Макарова, Р. А. Васильев [и др.] // Акушерство и гинекология.

- 2024. - Т. 2. - С. 97-105.

35.Фолликулярная жидкость и исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) / А. Г. Бурдули, Н. А. Кициловская, Ю., Сухова [и др.] // Гинекология. - 2020. - Т. 21, № 6. - С. 36-40.

36.A shift in follicular fluid from triacylglycerols to membrane lipids is associated with positive pregnancy outcome / A. Shehadeh, R. Bruck-Haimson, D. Saidemberg [et. al.] // FASEB Journal. - 2019. - Vol. 33, № 9. - P. 10291-10299.

37.A shift in glycerolipid metabolism defines the follicular fluid of ivf patients with unexplained infertility / A. Batushansky, A. Zacharia, A. Shehadeh [et. al.] // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, № 8. - P. 1135.

38.Advancing semen evaluation using lipidomics / H. C. Evans, T. T. N. Dinh, M. L. Hardcastle [et. al.] // Frontiers in Veterinary Science. - 2021. - Vol. 8, № 16. - P. 113.

39.Altered follicular fluid metabolic pattern correlates with female infertility and outcome measures of in vitro fertilization / G. Lazzarino, R. Pallisco, G. Bilotta [et. al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 16. - P. 8735.

40.Altered maternal and placental lipid metabolism and fetal fat development in obesity: Current knowledge and advances in non-invasive assessment / F. Delhaes, S. A. Giza, T. Koreman [et. al.] // Placenta. - 2018. - Vol. 69. - P. 118-124.

41.An increase of phosphatidylcholines in follicular fluid implies attenuation of embryo quality on day 3 post-fertilization / J. Wang, W. Zheng, S. Zhang [et. al.] // BMC Biology. - 2021. - Vol. 19, № 1. - P. 200.

42.Anti-oxidative function of follicular fluid HDL and outcomes of modified natural cycle-IVF / R. A. Nagy, A. P. A. van Montfoort, H. Groen [et. al.] // Scientific Reports.

- 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 12817.

43.ART in Europe, 2018: results generated from European registries by ESHRE / C. Wyns, C. De Geyter, C. Calhaz-Jorge [et. al.] // Human Reproduction Open. - 2022.

- Vol. 2022, № 3. - P. 1-20.

44.Association between blood lipid level and embryo quality during in vitro fertilization

/ S. Wang, J. Wang, Y. Jiang, W. Jiang // Medicine. - 2020. - Vol. 99, № 13. -P. e19665.

45.Association of the serum metabolomic profile by nuclear magnetic resonance spectroscopy with sperm parameters: a cross-sectional study of 325 men / K. Al Rashid, A. Taylor, M. A. Lumsden [et. al.] // F and S Science. - 2020. - Vol. 1, № 2. - P. 142-160.

46.Babayev, E. Age-associated changes in cumulus cells and follicular fluid: the local oocyte microenvironment as a determinant of gamete quality / E. Babayev, F. E. Duncan // Biology of reproduction. - 2022. - Vol. 106, № 2. - P. 351-365.

47.Bozelli, J. C. Plasmalogens and chronic inflammatory diseases / J. C. Bozelli, S. Azher, R. M. Epand // Frontiers in Physiology. - 2021. - Vol. 12. - P. 730829.

48.Budani, M. C. Nutrition, female fertility and in vitro fertilization outcomes / M. C. Budani, G. M. Tiboni // Reproductive Toxicology. - 2023. - Vol. 118. - P. 108370.

49.Calonge, R. N. Lipid dysregulation in seminal and follicular fluids could be related with male and female infertility / R. N. Calonge // Endocrinology&Metabolism International Journal. - 2018. - Vol. 6, № 1. - P. 65-71.

50.Ceramide induces a multicomponent intracellular calcium increase triggering the acrosome secretion in human sperm / C. C. Vaquer, L. Suhaiman, M. A. Pavarotti [et. al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2020. -Vol. 1867, № 7. - P. 118704.

51.Clinical lipidomics: realizing the potential of lipid profiling / T. G. Meikle, K. Huynh, C. Giles, P. J. Meikle // Journal of Lipid Research. - 2021. - Vol. 62. - P. 100127.

52.Comparative metabolic and lipidomic profiling of human breast cancer cells with different metastatic potentials / H.-Y. Kim, K.-M. Lee, S.-H. Kim [et. al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 41. - P. 67111-67128.

53.Coussa, A. Effects of in vitro fertilization (IVF) therapies on metabolic, endocrine and inflammatory status in IVF-conceived pregnancy / A. Coussa, H. A. Hasan, T. M. Barber // Clinical Endocrinology. - 2020. - Vol. 93, № 6. - P. 705-712.

54.Deuterated stearic acid uptake and accumulation in lipid droplets of cat oocytes / S. V. Ranneva, K. A. Okotrub, S. Y. Amstislavsky, N. V. Surovtsev // Archives of

Biochemistry and Biophysics. - 2020. - Vol. 692. - P. 108532.

55.Devreker, F. In vitro development and metabolism of the human embryo up to the blastocyst stage / F. Devreker, Y. Englert // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2000. - Vol. 92, № 1. - P. 51-56.

56.Diet during early life defines testicular lipid content and sperm quality in adulthood / L. Crisostomo, R. A. Videira, I. Jarak [et. al.] // American Journal of Physiology -Endocrinology and Metabolism. - 2020. - Vol. 319, № 6. - P. E1061-E1073.

57.Dietary fat and semen quality among men attending a fertility clinic. / J. A. Attaman, T. L. Toth, J. Furtado [et. al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 2012. -Vol. 27, № 5. - P. 1466-1474.

58.Dietary supplementation with docosahexaenoic acid (DHA) improves seminal antioxidant status and decreases sperm DNA fragmentation / J. C. Martínez-Soto, J. C. Domingo, B. Cordobilla [et. al.] // Systems Biology in Reproductive Medicine. -2016. - Vol. 62, № 6. - P. 387-395.

59.Dietary ®3-and ©6-polyunsaturated fatty acids reconstitute fertility of juvenile and adult fads2-deficient mice / W. Stoffel, I. Schmidt-Soltau, E. Binczek [et. al.] // Molecular Metabolism. - 2020. - Vol. 36. - P. 100974.

60.Distinct localisation of lipids in the ovarian follicular environment / T. Pantasri, L. L. Wu, M. L. Hull [et. al.] // Reproduction, Fertility and Development. - 2015. - Vol. 27, № 4. - P. 593-601.

61.Djuricic, I. Beneficial outcomes of omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids on human health: an update for 2021 / I. Djuricic, P. C. Calder // Nutrients. - 2021. -Vol. 13, № 7. - P. 2421.

62.Effect of nut consumption on semen quality and functionality in healthy men consuming a Western-style diet: a randomized controlled trial / A. Salas-Huetos, R. Moraleda, S. Giardina [et. al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2018. - Vol. 108, № 5. - P. 953-962.

63.Effects of coadministration of DHA and vitamin E on spermatogram, seminal oxidative stress, and sperm phospholipids in asthenozoospermic men: a randomized controlled trial. / G. Eslamian, N. Amirjannati, N. Noori [et. al.] // The American

journal of clinical nutrition. - 2020. - Vol. 112, № 3. - P. 707-719.

64.Enhanced glycolysis in granulosa cells promotes the activation of primordial follicles through mTOR signaling / X. Zhang, W. Zhang, Z. Wang [et. al.] // Cell Death & Disease. - 2022. - Vol. 13, № 1. - P. 87.

65.Fatty acids of follicular fluid phospholipids and triglycerides display distinct association with IVF outcomes / R. Zarezadeh, M. Nouri, K. Hamdi [et. al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2021. - Vol. 42, № 2. - P. 301-309.

66.Follicular dynamics of glycerophospholipid and sphingolipid metabolisms in polycystic ovary syndrome patients / L. Liu, T. Yin, Y. Chen [et. al.] // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2019. - Vol. 185. - P. 142-149.

67.Follicular fluid high density lipoprotein-associated micronutrient levels are associated with embryo fragmentation during IVF / R. W. Browne, M. S. Bloom, W. B. Shelly [et. al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2009. - Vol. 26, № 11-12. - P. 557-560.

68.Follicular fluid lipidomic profiling reveals potential biomarkers of polycystic ovary syndrome: A pilot study / Y. Ding, Y. Jiang, M. Zhu [et. al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2022. - Vol. 13. - P. 960274.

69.Follicular fluid lipidomics analysis reveals altered lipid signatures in patients with polycystic ovary syndrome / Q. He, X. Guo, W. Lv [et. al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2024. - Vol. 44, № 1. - P. 2378489.

70.Functional changes in decidual mesenchymal stem/stromal cells are associated with spontaneous onset of labour / J. C. Wijaya, R. Khanabdali, H. M. Georgiou [et. al.] // Molecular Human Reproduction. - 2020. - Vol. 26, № 8. - P. 636-651.

71.Gao, J. Metabolomics and its applications in assisted reproductive technology / J. Gao, Y. Xiao // IET Nanobiotechnology. - 2023. - Vol. 17, № 5. - P. 399-405.

72.HDL functionality in follicular fluid in normal-weight and obese women undergoing assisted reproductive treatment / T. Bacchetti, C. Morresi, A. Vignini [et. al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2019. - Vol. 36, № 8. - P. 1657-1664.

73.High-coverage targeted lipidomics revealed dramatic lipid compositional changes in asthenozoospermic spermatozoa and inverse correlation of ganglioside GM3 with

sperm motility / S. Chen, M. Wang, L. Li [et. al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2021. - Vol. 19, № 1. - P. 105.

74.High-fat-diet impaired mitochondrial function of cumulus cells but improved the efficiency of parthenogenetic embryonic quality in mice / J. Li, S. Wang, B. Wang [et. al.] // Animal Cells and Systems. - 2018. - Vol. 22, № 4. - P. 243-252.

75.Hossain, M. S. Biological Functions of Plasmalogens / M. S. Hossain, S. Mawatari, T. Fujino. - 2020. - Vol. 1299. - P. 171-193.

76.Impact of dyslipidemia on the cumulative pregnancy outcomes after first ovarian stimulation / X. Jiang, X. Lu, M. Cai [et. al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2022. -Vol. 13, № 915424. - P. 1-10.

77.Integrated lipid metabolomics and proteomics analysis reveal the pathogenesis of polycystic ovary syndrome / Y. Qian, Y. Tong, Y. Zeng [et. al.] // Journal of Translational Medicine. - 2024. - Vol. 22, № 1. - P. 364.

78.Integration of lipidomics and metabolomics for in-depth understanding of cellular mechanism and disease progression / R. Wang, B. Li, S. M. Lam, G. Shui // Journal of Genetics and Genomics. - 2020. - Vol. 47, № 2. - P. 69-83.

79.Johnson, A. A. The role of lipid metabolism in aging, lifespan regulation, and age-related disease / A. A. Johnson, A. Stolzing // Aging Cell. - 2019. - Vol. 18, № 6. -P. e13048.

80.Kozyra, O. Predictions of live birth in IVF programs of patients with recurrent implantation failure / O. Kozyra, M. Mykhailo, T. Andrea // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2024. - Vol. 303. - P. 331336.

81.Lipid droplets in granulosa cells are correlated with reduced pregnancy rates. / S. Raviv, S. Hantisteanu, S. M. Sharon [et. al.] // Journal of ovarian research. - 2020. -Vol. 13, № 1. - P. 4.

82.Lipid metabolism and endometrial receptivity / T. Yang, J. Zhao, F. Liu, Y. Li // Human Reproduction Update. - 2022. - Vol. 28, № 6. - P. 858-889.

83.Lipidomic profiling of dairy cattle oocytes by high performance liquid chromatography-high resolution tandem mass spectrometry for developmental

competence markers / Z. Chen, Y. Wu, M. Nagano [et. al.] // Theriogenology. - 2020.

- Vol. 144. - P. 56-66.

84.Martínez-Soto, J. C. Spermatozoa and seminal plasma fatty acids as predictors of cryopreservation success / J. C. Martínez-Soto, J. Landeras, J. Gadea // Andrology. -2013. - Vol. 1, № 3. - P. 365-375.

85.Mechanism of palmitic acid-induced deterioration of in vitro development of porcine oocytes and granulosa cells / H. Shibahara, A. Ishiguro, Y. Inoue [et. al.] // Theriogenology. - 2020. - Vol. 141. - P. 54-61.

86.Metabolic co-dependence of the oocyte and cumulus cells: essential role in determining oocyte developmental competence / D. Richani, K. R. Dunning, J. G. Thompson, R. B. Gilchrist // Human Reproduction Update. - 2021. - Vol. 27, № 1. -P. 27-47.

87.Metabolic signature of follicular fluid in infertility-related diseases: a narrative review / J. Fiscus, É. Fraison, L. Renault [et. al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2024.

- Vol. 48, № 6. - P. 103762.

88.Metabolomic alternations of follicular fluid of obese women undergoing in-vitro fertilization treatment / J. Song, S. Xiang, C. Pang [et. al.] // Scientific Reports. - 2020.

- Vol. 10, № 1. - P. 5968.

89.Metabolic mechanisms underlying the association between the profertility diet and in vitro fertilization end points / R. B. Hood, D. Liang, Y. Wang [et. al.] // The Journal of nutrition. - 2025. - Vol. 155, № 2. - P. 559-569.

90.Metabonomic analysis of follicular fluid in patients with diminished ovarian reserve / J. Li, Z. Zhang, Y. Wei [et. al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2023. - Vol. 14.

91.Obesity leads to distinct metabolomic signatures in follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization / M. L. Ruebel, B. D. Piccolo, K. E. Mercer [et. al.] // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. - 2019. - Vol. 316, № 3. - P. E383-E396.

92.Omega-3 fatty acids dietary intake for oocyte quality in women undergoing assisted reproductive techniques: A systematic review / M. Abodi, V. De Cosmi, F. Parazzini, C. Agostoni // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive

Biology. - 2022. - Vol. 275. - P. 97-105.

93.Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I / A. Rodríguez-Nuevo, A. Torres-Sanchez, J. M. Duran [et. al.] // Nature. - 2022. -Vol. 607, № 7920. - P. 756-761.

94.Opening the black box: why do euploid blastocysts fail to implant? A systematic review and meta-analysis / C. Danilo, L. Rienzi, A. Conforti [et. al.] // Human Reproduction Update. - 2023. - Vol. 29, № 5. - P. 570-633.

95.Ovarian environment aging: follicular fluid lipidomic and related metabolic pathways / F. B. Cordeiro, D. A. Montani, E. J. Pilau [et. al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2018. - Vol. 35, № 8. - P. 1385-1393.

96.Park, S. U. Mechanisms of ovarian aging / S. U. Park, L. Walsh, K. M. Berkowitz // Reproduction. - 2021. - Vol. 162, № 2. - P. R19-R33.

97.Preconception serum lipids and lipophilic micronutrient levels are associated with live birth rates after IVF / E. L. Jamro, M. S. Bloom, R. W. Browne [et. al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2019. - Vol. 39, № 4. - P. 665-673.

98.Promotion of plasmalogen biosynthesis reverse lipid changes in a Barth Syndrome cell model / J. C. Bozelli, D. Lu, G. E. Atilla-Gokcumen, R. M. Epand // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2020. -Vol. 1865, № 6. - P. 158677.

99.Relationship between lipids levels of serum and seminal plasma and semen parameters in 631 Chinese subfertile men / J. C. Lu, J. Jing, Q. Yao [et. al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 1. - P. 1-13.

100. Relationship between the metabolic and lipid profile in follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization / S. Luti, T. Fiaschi, F. Magherini [et. al.] // Molecular Reproduction and Development. - 2020. - Vol. 87, № 9. - P. 986-997.

101. Relationships between lipids levels in blood plasma, follicular fluid and seminal plasma with ovarian response and sperm concentration regardless of age and body mass index / R. Núñez Calonge, J. A. Guijarro, C. Andrés [et. al.] // Revista Internacional de Andrología. - 2022. - Vol. 20, № 3. - P. 178-188.

102. Relevance of fatty acids to sperm maturation and quality / G. Collodel, C.

Castellini, J. C. Y. Lee, C. Signorini // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2020. - Vol. 5, № 5. - P. 703.

103. Role of lipid metabolism and signaling in mammalian oocyte maturation, quality, and acquisition of competence / R. Khan, X. Jiang, U. Hameed, Q. Shi // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 9.

104. Saez, F. Dietary cholesterol and lipid overload: impact on male fertility / F. Saez, J. R. Drevet // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2019. - Vol. 2019. -P. 1-11.

105. Sanderman, E. A. Female dietary patterns and outcomes of in vitro fertilization (IVF): a systematic literature review. / E. A. Sanderman, S. K. Willis, L. A. Wise // Nutrition journal. - 2022. - Vol. 21, № 1. - P. 5.

106. Seminal plasma untargeted metabolomic and lipidomic profiling for the identification of a novel panel of biomarkers and therapeutic targets related to male infertility / S. Correnti, M. Preiano, A. Fregola [et. al.] // Frontiers in Pharmacology.

- 2023. - Vol. 14.

107. Serum lipid levels and treatment outcomes in women undergoing assisted reproduction: a retrospective cohort study / W. Y. Cai, X. Luo, E. Chen [et. al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - Vol. 12.

108. Severity of low pre-pregnancy body mass index and perinatal outcomes: the Japan Environment and Children's Study. / K. Nakanishi, Y. Saijo, E. Yoshioka [et. al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2022. - Vol. 22, № 1.

109. Shi, M. Metabolism of fatty acids in follicular cells, oocytes, and blastocysts / M. Shi, M.-A. Sirard // Reproduction and Fertility. - 2022. - Vol. 3, № 2. - P. R96-R108.

110. Shi, M. Effects of NEFAs during IVM on pig embryos from granulosa cell-cocultured oocytes / M. Shi, M. Sirard // Molecular Reproduction and Development.

- 2021. - Vol. 88, № 12. - P. 805-816.

111. Slotte, J. P. Biological functions of sphingomyelins / J. P. Slotte // Progress in Lipid Research. - 2013. - Vol. 52, № 4. - P. 424-437.

112. Smiliotopoulos, T. Validation of a food propensity questionnaire for the Hellenic National Nutrition and Health Survey (HNNHS) and results on this population's

adherence to key food-group nutritional guidelines / T. Smiliotopoulos, E. Magriplis,

A. Zampelas // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 6. - P. 1808.

113. Sperm lipid markers of male fertility in mammals / S. Shan, F. Xu, M. Hirschfeld,

B. Brenig // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 16. -P. 8767.

114. Sperm lipidic profiles differ significantly between ejaculates resulting in pregnancy or not following intracytoplasmic sperm injection / R. Rivera-Egea, N. Garrido, N. Sota [et. al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2018. - Vol. 35, № 11. - P. 1973-1985.

115. Study on follicular fluid metabolomics components at different ages based on lipid metabolism / X. Zhang, T. Wang, J. Song [et. al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 1-8.

116. Targeted metabolomics reveals reduced levels of polyunsaturated choline plasmalogens and a smaller dimethylarginine/arginine ratio in the follicular fluid of patients with a diminished ovarian reserve / J. M. C. de la Barca, T. Boueilh, G. Simard [et. al.] // Human Reproduction. - 2017. - Vol. 32, № 11. - P. 2269-2278.

117. Targeted plasmalogen supplementation: effects on blood plasmalogens, oxidative stress biomarkers, cognition, and mobility in cognitively impaired persons / D. B. Goodenowe, J. Haroon, M. A. Kling [et. al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2022. - Vol. 10.

118. The consequences of porcine IVM medium supplementation with follicular fluid become reflected in embryo quality, yield and gene expression patterns / P. Pawlak, E. Warzych, A. Cieslak [et. al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 15306.

119. The effect of administration of intravenous intralipid on pregnancy outcomes in women with implantation failure after IVF/ICSI with non-donor oocytes: A randomised controlled trial / N. Singh, A. A. Davis, S. Kumar, A. Kriplani // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2019. - Vol. 240. -P. 45-51.

120. The effect of dietary patterns on clinical pregnancy and live birth outcomes in men and women receiving assisted reproductive technologies: a systematic review and

meta-analysis / N. J. Kellow, J. Le Cerf, F. Horta [et. al.] // Advances in Nutrition. -2022. - Vol. 13, № 3. - C. 857-874.

121. The effect of intralipid on pregnancy outcomes in women with previous implantation failure in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: A systematic review and meta-analysis / P. Zhou, H. Wu, X. Lin [et. al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2020. - Vol. 252. -P. 187-192.

122. The effects of overweight and obesity on assisted reproduction technology outcomes. / R. L. Silvestrim, A. Bos-Mikich, M. I. R. Kulmann, N. Frantz // JBRA assisted reproduction. - 2019. - Vol. 23, № 3. - P. 281-286.

123. The importance of metabolic and environmental factors in the occurrence of oxidative stress during pregnancy / M. Z. Jovandaric, S. Babic, M. Raus, B. Medjo // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 15. - P. 11964.

124. The noncanonical chronicles: Emerging roles of sphingolipid structural variants / B. W. S. Lam, T. Y. A. Yam, C. P. Chen [et. al.] // Cellular Signalling. - 2021. -Vol. 79. - P. 109890.

125. The role of arachidonic and linoleic acid derivatives in pathological pregnancies and the human reproduction process / M. Szczuko, J. Kikut, N. Komorniak [et. al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 24. - P. 9628.

126. Truong, T. Antioxidants improve IVF outcome and subsequent embryo development in the mouse / T. Truong, D. K. Gardner // Human Reproduction. - 2017. - Vol. 32, № 12. - P. 2404-2413.

127. Understanding mechanisms of oocyte development by follicular fluid lipidomics / D. A. Montani, D. P. de A. F. Braga, E. Borges [et. al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2019. - Vol. 36, № 5. - P. 1003-1011.

128. Wang, D. Role of sphingolipid metabolites in the homeostasis of steroid hormones and the maintenance of testicular functions / D. Wang, Y. Tang, Z. Wang // Frontiers in Endocrinology. - 2023. - Vol. 14.

129. Yang, F. The nutritional functions of dietary sphingomyelin and its applications in food / F. Yang, G. Chen // Frontiers in Nutrition. - 2022. - Vol. 9.

130. Zarezadeh, R. Action mechanisms of n - 3 polyunsaturated fatty acids on the oocyte maturation and developmental competence : Potential advantages and disadvantages / R. Zarezadeh, S. Fayezi, J. L. M. R. Leroy. - 2018. - Vol. 234, №2. - P. 1016-1029.

131. Zullig, T. Lipidomics from sample preparation to data analysis: a primer / T. Zullig, M. Trotzmuller, H. C. Kofeler // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2020. -Vol. 412, № 10. - P. 2191-2209.