Оценка изменчивости функциональной активности рибосомных генов в условиях воздействия экзогенных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Барков, Александр Николаевич

• Барков, Александр Николаевич
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Барков, Александр Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности строения и локализации рибосомных генов.

1.2. Общая характеристика транскрипции рибосомных генов.

1.2.1. РНК-полимеразы.

1.3. Структурно-функциональные отношения в работе рибосомных генов.

1.4 Эндогенные факторы транскрипции рибосомных генов.

1.4.1. UFB-белок.

1.4.2. SL.

1.4.3. Экзогенные факторы транскрипции рибосомных генов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал.

2.2. Цитогенетические методы.

2.3. Статистические методы.

Глава 3. ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ

ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ В УСЛОВИЯХ IN VITRO.

3.1 Функциональная активность рибосомных генов при воздействии метиландростендиола.

3.2 Функциональная активность рибосомных генов при воздействии цианкобаламина.

3.3 Функциональная активность рибосомных генов при воздействии метотрексата.

3.4 Функциональная активность рибосомных генов при воздействии доксорубицина.

3.5 Обсуждение.

Глава 4. ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ, УМЕНЬШАЮЩИЕ

ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ В

УСЛОВИЯХ IN VITRO.

4.1 Функциональная активность рибосомных генов при воздействии нифтолида.

4.2 Функциональная активность рибосомных генов при воздействии фолиевой кислоты.

4.3 Обсуждение.

Глава 5. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ЭКЗОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА

ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ В УСЛОВИЯХ IN VIVO (Экспериментальные животные - кролики).

5.1. Функциональная активность рибосомных генов кроликов при воздействии цианкобаламина.

5.2. Функциональная активность рибосомных генов кроликов при воздействии фолиевой кислоты.

5.3. Функциональная активность рибосомных генов кроликов при воздействии метотрексата.

5.4. Функциональная активность рибосомных генов кроликов при воздействии доксорубицина.

5.5. Функциональная активность рибосомных генов кроликов при воздействии метиландростендиола.

5.6. Функциональная активность рибосомных генов кроликов при воздействии нифтолида.

5.7 Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка изменчивости функциональной активности рибосомных генов в условиях воздействия экзогенных факторов»

Актуальность темы

Проблема биосинтеза белка - одна из наиболее важных и острых проблем современного естествознания: если в неживой природе принципиально новые пути получения энергии будут найдены благодаря успехам физики элементарных частиц, то в живой природе решение кардинального вопроса управления самой жизнью может быть получено в результате познания химии и биологии белковых тел. В изучении строения и биосинтеза белка, как в фокусе, скрещиваются пути решения важнейших вопросов биологической науки: выяснение законов наследственности и изменчивости, управление ростом и разработка методов лечения многих болезней и т.п.

Современное развитие молекулярной генетики открывает новые возможности оценки работы целого генома - в перспективе изучения и понимания различных аспектов работы кластеров рибосомных генов. В настоящее время активно изучается транскрипция генов рРНК и ее регуляция. Во многих случаях уже идентифицированы различные регуляторные элементы: промоторы, терминаторы, энхансеры - в последовательности рибосомной ДНК (рДНК), а также соответствующие белки - факторы транскрипции.

К настоящему времени достаточно подробно изучены индивидуальные особенности варьирования числа копий функционально активных рибосомных генов в пределах генома в зависимости от принадлежности к той или иной популяции клеток или типу ткани [67, 68, 69]; работами целого ряда авторов показана изменчивость функционального состояния рибосомных генов как в ходе клеточных дифференцировок, так и при смене клеточных циклов [18, 28]. Обнаружены изменения показателя функциональной активности рибосомных генов (ФАРГ) при различных физиологических состояниях организма: голодании, охлаждении, действии на клетки ингибиторов ферментов и при патологии человека различного генеза и локализации [57, 58, 186].

Рядом исследований последних лет по изменчивости функциональной активности рибосомных генов человека [15, 16, 17, 19, 36] обнаружено, что активность рибосомных цистронов является важным интегральным маркером функционального состояния клеток [23, 24, 25], который может быть использован для решения многих теоретических и практических задач цитологии и медицины.

Проведено множество исследований по работе генома не только человека, но и животных, связанных с функциональной активностью рибосомных генов в лимфоцитах периферической крови у разных видов млекопитающих [103]. К примеру, достаточно хорошо изучены особенности строения и работы кластеров рибосомных генов у копытных [8], грызунов [61, 98] и др. Обнаружены черты схожести функционирования рибосомных генов человека и других представителей класса Млекопитающие как в зависимости от общего функционального состояния клеток, так и при воздействии разного рода экзогенных факторов [98].

Имеющиеся на сегодняшний день данные о факторах экзогенной природы, оказывающих влияние на изменение экспрессии рибосомных генов в клетках эукариот, без сомнения дают основания считать, что интерес ученых к процессам регуляции активности рибосомных генов весьма высок. Такое интенсивное изучение активности рибосомных генов отнюдь не случайно -оно является архиважным для понимания механизмов синтеза белка в клетке, - одного из главнейших процессов, происходящих во всех живых организмах. Однако проблема изменчивости функциональной активности рибосомных генов при воздействии экзогенных факторов еще далека от решения и остается весьма актуальной.

Говоря о функциональной активности рибосомных генов и их экспрессии, следует сказать, что мы еще очень мало знаем все тонкости этого сложнейшего процесса. Рибосомные гены, кодирующие 18S, 5.8S и 28S рРНК, являются одними из наиболее активно транскрибируемых генов в клетках эукариот. Специфика в том, что их транскрипция происходит в ядрышке главным образом на стадии интерфазы. При вступлении клеток в митоз транскрипция рибосомных генов прекращается и возобновляется только при выходе клеток из митотического цикла. Известно также, что прекращение транскрипции рДНК сопровождается распадом ядрышка и миграций части его компонентов в цитоплазму. Однако, несмотря на результаты исследований ученых, механизмы, регулирующие изменения в транскрипции рибосомных генов, до сих пор остаются невыясненными.

Настоящая работа представляет собой попытку расширения представлений о работе белоксинтезирующего аппарата в аспекте детального рассмотрения вопроса о регуляции активности рибосомных генов в условиях дозированного действия на клетку экзогенных факторов химической природы.

Цель исследования

Изучить изменчивость функциональной активности рибосомных генов лимфоцитов периферической крови человека и животных при дозированном воздействии ряда экзогенных факторов химической природы.

Задачи исследования

1. Проанализировать специализированные литературные данные на предмет наличия изменений в работе белоксинтезирующего аппарата, прямым или косвенным образом связанных с применением тех или иных экзогенных химических факторов.

2. На основании рассмотрения структурных и функциональных характеристик ряда экзогенных факторов, вовлеченных в изменение процесса биосинтеза белка, apriori оценить способность их воздействия на транскрипцию рибосомных генов.

3. Оценить степень интенсивности количественных и качественных параметров воздействия выбранных факторов химической природы: цианкобапа-мина, фолиевой кислоты, метиландростендиола, нифтолида, метотрексата, и доксорубицина на уровень экспрессии рибосомных генов в условиях in vitro на лимфоцитах периферической крови человека.

4. Исследовать изменения функциональной активйости рибосомных генов в интерфазных ядрах лимфоцитов периферической крови кроликов in vivo при дозированном воздействии вышеперечисленных ксенобиотиков.

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная оценка функциональной активности рибосомных генов при воздействии экзогенных химических факторов - in vitro, на лимфоцитах периферической крови людей, и in vivo, в организмах экспериментальных кроликов.

Установлено, что в ответ на дозированное воздействие химических факторов на генетический аппарат лимфоцитов людей и животных в транскрипции рибосомных генов происходят изменения, носящие как положительный (усиление транскрипции), так и отрицательный (подавление транскрипции) характер.

Впервые выявлены статистически достоверные изменения в работе бе-локсинтезирующего аппарата лимфоцитов периферической крови как в ме-тафазном, так и в интерфазном состоянии популяций клеток, что говорит об устойчивом характере изменчивости ФАРГ в течение всего жизненного цикла клетки.

Доказан схожий характер изменения транскрипции генов рДНК в организмах людей и животных при воздействии одних и тех же ксенобиотиков.

Практическая значимость

Полученные новые экспериментальные данные, свидетельствующие о наличии устойчивых изменений в параметрах функциональной активности рибосомных генов при воздействии на генетический аппарат экзогенных факторов химической природы, позволяют по-новому взглянуть на особенности работы рибосомального аппарата и в новом свете' интерпретировать специфику вариативной изменчивости транскрипции рибосомных генов в живом организме при воздействии на него ряда условий внешней среды.

Полученные результаты могут быть с успехом использованы для решения многих теоретических и практических задач в области цитологии и особенно в области медицины как один из дополнительных факторов успешного лечения человека при обширном спектре заболеваний как ненаследственной, так и наследственной природы, прямым или косвенным образом связанных с изменениями в биосинтезе белка.

Устойчивый характер наблюдаемых изменений в ФАРГ экспериментальных кроликов дает возможность целенаправленного изменения работы белоксинтезирующего аппарата организма (повышение интенсивности синтеза белка) в целях повышения продуктивности пород сельскохозяйственных животных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При воздействии на генетический аппарат популяций лимфоцитов периферической крови экзогенных химических факторов в клетках наблюдаются статистически значимые изменения параметров функциональной активности рибосомных генов.

2. При воздействии на генетический аппарат лимфоцитов периферической крови человека цианкобаламина, метиландростендиола, доксорубицина и метотрексата в условиях in vitro наблюдается статистически достоверное увеличение параметров функциональной активности рибосомных генов (t=ll,10 для цианкобаламина, 8,05 и 5,24 для метиландростендиола, 4,51 для доксорубицина и 6,39 для метотрексата) по сравнению с показаниями контрольных экспериментов.

3. При воздействии на генетический аппарат лимфоцитов периферической крови человека фолиевой кислоты и нифтолида в условиях in vitro по сравнению с контрольными показаниями наблюдается статистически достоверное уменьшение функциональной активности рибосомных генов (t=l 1,64 для фолиевой кислоты и 7,83, 4,08 и 2,33 для нифтолида).

4. Изменения функциональной активности рибосомных генов при воздействии всех вышеперечисленных ксенобиотиков выявлены и в условиях in vivo - при дозированном воздействии на лимфоциты периферической крови экспериментальных кроликов. Ответные реакции на воздействие ксенобиотиков в данном случае проявляются в характере, схожем с таковым у людей in vitro.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в работу Курской областной медико-генетической консультации, кафедры общей биологии КГУ, кафедры биологии, медицинской генетики и экологии КГМУ, научно-исследовательской лаборатории «Генетика» КГУ.

Апробация и публикации

Результаты работы доложены на конференциях студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2008, 2009), итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН, «Университетская наука: Теория, практика, инновации» (Курск, 2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 200-летию кафедры биологии имени академика Е.Н. Павловского, «Актуальные вопросы медицинской биологии и паразитологии» (Санкт-Петербург, 2009), международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества» (Курск, 2008, 2009), XXXVII межвузовской студенческой научной конференции факультета ветеринарной медицины Курской ГСХА, «Вклад студенческой науки в решение биологических проблем» (Курск, 2009). По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографического списка. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 56 таблиц и 41 рисунок. Библиографический список используемой литературы включает 267 источника, 139 из которых - зарубежные.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Барков, Александр Николаевич

152 ВЫВОДЫ

1. В условиях in vitro активирующее влияние на ФАРГ оказывают ци-анкобаламин - в концентрации 4 мкг/мл, метиландростендиол - в концентрациях 4мкг/мл и 40 мкг/мл, метотрексат - в концентрации только 400 мкг/мл и доксорубицин — в концентрации 10 мкг/мл.

2. В условиях in vitro ингибирующее действие на суммарную активность рибосомных генов по десяти ЯОР-хромосомам оказывают нифтолид в концентрации 4 мкг/мл и фолиевая кислота в концентрации 400 мкг/мл.

3. В условиях in vivo вышеперечисленные вещества характеризуются сходным влиянием на фанкциональную активность рибос'омных генов: активирующее влияние оказывают цианкобаламин в концентрациях 45 мкг/кг и 145 мкг/кг, метотрексат в концентрации 250 мг/кг, доксорубицин в концентрациях 10 мг/м2, 30 мг/м2, 100 мг/м и метиландростендиол в концентрациях 3 мг/кг, 12 мг/кги и 250 мг/кг. Ингибирующее влияние оказывают фолиевая кислота в концентрациях 15,3 мг/кг55 мг/кг и нифтолид в концентрации 0,1 г/кг.

4. Рибосомные гены хромосом группы D и G при воздействии различных концентраций экзогенных химических факторов при транскрипции ведут себя независимо (активность генов хромосом группы D "может повышаться при неизменном уровне транскрипционной активности РГ хромосом группы G и наоборот), вплоть до взаимного подавления функциональной активности (по данным многомерного корреляционнго анализа).

5. При дозированном воздействии на популяции лимфоцитов периферической крови экзогенных факторов в транскрипции рибосомных генов происходят статистически достоверные изменения, отражающие изменчивость фугкциональной их активности и, как следствие этого, общего уровня биосин-теа белка в живом организме.

153

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема познания особенностей регуляции биосинтеза белка является одной из актуальных в современной биологии. За последние годы достигнуты определенные успехи в изучении молекуляных основ данного процесса, являющегося одним из наиболее важных и вместе с тем сложных процессов, происходящих в живом организме.

Так, известно, что транскрипция эукариотических рибосомных генов осуществляется РНК-полимеразой I и происходит в ядрышках. Определена точная локализация рибосомальных генов в ядрышковых компонентах разных видов млекопитающих и человека. Были идентифицированы структуры внутри ядрышка, которые представляют собой аналоги областей ядрышковых ор-га-низаторов (NORs) метафазных хромосом [182]. Известно также, что синтез необходимого числа молекул рРНК обеспечивается тем, что гены, кодирующие эти РНК, (гены рРНК), представлены в геноме клетки большим числом копий [222, 245], а внутриклеточный контроль синтеза рибосом осуществляется за счет регуляции транскрипции рибосомных генов, тогда как регуляция производства других рибосомных компонентов (белков и 5S рРНК) является, как правило, пост-транскрипционной. Рибосомные гены транскрибируются в виде единого полицистронного транскрипта, который затем расщепляется с образованием зрелых рРНК. Однако механизмы, лежащие в основе регуляции биосинтеза белка, на сегодняшний день остаются неизвестны.

Настоящее исследование является первой работой, посвященной выяснению конечных изменений - в параметрах функциональной активности рибосомных генов - процесса биосинтеза белка в живом организме в результате дозированного воздействия ряда экзогенных факторов химической природы. Ее научная ценность определяется целью и задачами исследования.

Для изучения изменений, происходящих в рДНК лимофцитов периферической крови было выбрано несколько веществ, которые тем или иным образом были связаны с процессом биосинтеза белка и априори должны были бы оказывать некое модифицирующее влияние на те или иные стадии транскрипции рибосомных генов. В качестве примера следует привести анаболический стероид, который по природе своей является веществом, способным усиливать анаболические процессы в организме и в том числе биосинтез белка, в связи с чем активно используется в медицине при лечении ряда заболеваний.

Первая часть работы посвящена исследованию влияния выбранных эк-зогенныз факторов на параметры функциональной активности рибосомных генов в условиях in vitro на лимфоцитах периферической крови человека. При этом вещества вносились в культуру клеток в строго дозированных нормах, что позволило сравнить интенсивность их воздействия при различных концентрациях по сравнению с контрольными экспериментами.

Результаты продемонстрировали значительные изменения в параметрах функциональной активности рибосомных генов метафазных ЯОР-хромосом. Так, при воздействии метиландростендиола, цианкобаламина, метотрексата и доксорубицина в параметрах ФАРГ произошли положительные изменения, т.е. нами была выявлена активация транскрипции рибосомных генов при воздействии данных ксенобиотиков (t=l 1,10 для цианкобаламина, 8,05 и 5,24 для метиландростендиола, 4,51 для доксорубицина и 6,39 для метотрексата). Ин-гибирование транскрипции генов рРНК было выявлено при воздействии нифтолида и фолиевой кислоты (t=ll,64 для фолиевой кислоты и 7,83, 4,08 и 2,33 для нифтолида).

Следует отметить, что при разных вносимых концентрациях действие вышеуказанных веществ на транскрипцию рибосомных генов не было строго однонаправленным. Так, на примере влияния цианкобаламина на показатели ФАРГ десяти ЯОР-хромосом следует отметить, что ксенобиотик имел активирующее свойство только при концентрации 4 мкг/мл (20,27 усл.ед.), в то время как при концентрации 8, 80 и 400 мкг/мл статистически достоверных изменений в параметрах ФАРГ не наблюдалось. Наоборот, при последней, наибольшей, концентрации, произошло даже некоторое незначительное уменьшение параметров ФАРГ до 17,77 усл.ед. по сравнению с 17,92 усл.ед. в контроле. Данный факт может объясняться как структурно-функциональными свойствами самих веществ, так и структурно-функциональными особенностями самих лимфоцитов, одним из которых может быть свойство изменчивости проницаемости мембраны лимфоцита при различных исследуемых нами концентрациях веществ.

Также следует отметить выявленный нами факт независимой работы рибосомных генов хромосом группы D и G при влиянии цианкобаламина, доксорубицина и метотрексата в различных концентрациях. Все это говорит о том, что работа рибосомных генов двух групп хромосом носит не абсолютный, а относительный характер, который на организменном уровне отчетливо может проявляться при воздействии факторов внешней среды, - с целью поддержания постоянного уровня биосинтеза белка в организме.

При исследовании изменчивости параметров ФАРГ нами была также-проведена оценка нормы реакции клеточных популяций исследуемых людей в ответ на воздействие ксенобиотиков. Результаты продемонстрировали - за очень редким исключением - ее неизменность при воздействии всех ксенобиотиков при всех их концентрациях. Этот факт можно интерпретировать таким образом, что при воздействии на геном клетки каких-либо внешних факторов происходит активация еще не известных нам молекулярных механизмов поддержания внутриклеточного гомеостаза (в нашем случае - ФАРГ) за счет вовлечения дополнительных функциональных возможностей клетки. Одним из таких механизмов для выявленных изменений в ФАРГ нами предполагается активация клеткой молчащих копий рибосомных генов, что позволяет активировать общий уровень ситнтеза белка при сохранении клеткой нормы реакции по данному признаку.

В пятой главе работы представлены данные по модифицирующему влиянию на параметры функциональной активности рибосомных генов лимфоцитов периферической крови лабораторных кроликов - в условиях in vivo.

Каждый из ксенобиотиков вводился в организм животных также в строго определенных концентрациях. При этом для каждого из веществ составлялась индивидуальная схема его введения в соответствии с особенностями как фармакологического воздействия самого вещества, так и специфики жизненного цикла лимфоцитов периферической крови животных, с целью достижения наиболее явных объективных изменений в работе рибосомального генетического аппарата при воздействии каждой отдельной концентрации. Данные процедуры были необходимы нам для сравнительной проверки тех данных по изменению ФАРГ, которые были получены в условиях in vitro.

Результаты этой части исследования в целом подтвердили схожесть характера модифицирующего воздействия ксенобиотиков на уровень экспресии рибосомных генов человека. Было подтверждено активирующее влияние цианкобаламина при малых концентрациях - 45 мкг/кг и 145 мкг/кг (t=6,37 и 5,16 соответственно), метотрексата - в концентрации 250 мг/кг (t—2,41), доксорубицина в концентрациях 10 мг/м2, 30 мг/м2, 100 мг/м2 (t=4,27, 4,23 и 4,79 соответственно) и метиландростендиола (метандриола) в концентрациях 3 мг/кг, 12 мг/кги 250 мг/кг (t=6,39, 2,18 и 3,21 соответственно). Так же, как in vitro, показали себя фолиевая кислота и нифтолид, - оба продемонстрировали себя как факторы-ингибиторы экспрессии рибосомных генов.

Вышеперечисленные данные позволяют по-новому взглянуть на процесс вариативности биосинтеза белка - в аспекте изменения транскрипции рибосомных генов в результате воздействия на геном клеточных популяций химических экзогенных факторов.

Рядом исследований прошлых лет было обнаружено, что активность рибосомных цистронов в клетках млекопитающих хорошо коррелирует с их пролиферативными возможностями, степенью дифференцировки и поли-плоидизации ядра, а также с общей функциональной активностью клеток [103]. Так, в физиологических состояниях активность рибосомных цистронов снижается при голодании, охлаждении и действии на клетки ингибиторов ферментов, повышается при антигенной стимуляции клеток [80, 81]. Вышеуказанные свойства характерны и для популяций клеток человека; здесь также следует добавить, что в условиях патологии активность белоксинтезирующего аппарата клеток тоже подвергается неоднозначным изменениям. Она повышается при малигнизации, в тироцитах больных с гиперфункцией щитовидной железы и снижается в кроветворных клетках больных хроническим миелолей-козом [35, 42].

Однако вышеперечисленные данные по вариативности изменений в транскрипции рибосомных генов нуждались в большей детализации, так как выяснены были только общие закономерности реализации генетической информации. Проблема того, как данные изменения выражаются в каждом конкретном случае, оставалось до конца не изученно. В нашем исследовании было показано, что параметры ФАРГ как человека, так и родственных ему представителей класса Млекопитающие, кроликов, после пролонгированного воздействия на клетки достаточно сильными экзогенными химическими веществами ведут себя как независимые статистические совокупности, хотя и отражают состояние клеточных популяций одних и тех же организмов. По нашему мнению, этот факт должен рассматриваться как доказательство изменчивости функциональной активности рибосомных генов при воздействии на клетку экзогенных химических факторов.

Модифицирующее влияние исследованных нами веществ можно рассматривать как примеры воздействия внешних — средовых факторов. Таким образом, можно полагать, что любой организм, постоянно находящийся под воздействием факторов внешней среды, реагирует на эти воздействия тем или иным способом и стремится к сохранению относительного динамического постоянства собственных функциональных подсистем. В случае же процесса изменения функциональной активности рибосомных генов вполне обоснованно говорить о неких целенаправленных изменениях по достижению жизненно необходимого гомеостаза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Барков, Александр Николаевич, 2009 год

1. Агол, В. И. Молекулярная биология: структура и биосинтез нуклеиновых кислот: учеб. для биол. спец. вузов / Высш.шк., 1990.

2. Активация транскрипции рибосомных генов при цитомегалови-русной инфекции фибробластов эмбриона человека in vitro / О. О. Жарская, А. С. Барсукова, А. А. Меджидова и др. // Цитология. 2003. - Т. 45, № 7. - С. 690-701.

3. Активация ядрышковой ДНК и биосинтеза рибосом в гепатоцитах под влиянием глюкокортикоидов и липопротеинов высокой плотности / Л. Е. Панин, В. Ф. Максимов, И. М. Коростылевская // Цитоголйя 1998 - № 5. - С. 461-463.

4. Активность ядрышкообразующих районов нормальных и лейкоз-ных клеток костного мозга человека / Н. Н. Мамаев и др. // Цитология. 1984. -Т. 26, № 1.-С. 46-51.

5. Аминева, Д. Д. Оценка качества полихимиотерапии у больных злокачественными лимфомами: автореф. дис. канд. мед. наук. / Д. Д. Аминева Уфа, 2000. - 22 с.

6. Анализ вариабельности структур кластера РГ в пределах класса INSECTA / Д. В. Муха и др. // Генетика. 1995. - Т.31, № 9. - С. 1249-1253.

7. Анализ вариабельности структур кластера РГ в пределах класса INSECTA/Д. В. Муха и др. //Генетика. 1995.-Т.31, № 9. - С. 1249-1253.

8. Анализ распределения генов рРНК на хромосомах домашних лошадей с помощью флуоресцентной in situ гибридизации / С. Е. Дерюшева и др. // Генетика. 1997. - Т.ЗЗ, № 9. - С. 1281-1286.

9. Анализ хромосомных аберраций и ядрышкообразующих районов хромосом у рабочих производства пиромеллитового диангидрида: с возможной адаптивной роли вариантов Ag-ЯОР / Т. В. Викторова и др. // Генетика. -1994. Т. 30, № 7. - С. 992-998.

10. Архипчук, В. В. Закономерности изменений ядрышкообразующих функций в онтогенезе карповых рыб / В. В. Архипчук, В. Д. Романенко, Т. А. Макарова // Успехи соврем, биологии. 1993. - № 5. — С. 626-636.

11. Белоусов, Ю. Б. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., Универсум, 1993; 345.

12. Белохвостов, А. С. Онкомаркеры: молекулярно-генетические, им-мунохимические, биологические анализы: пособие для врачей / А. С. Белохвостов, А. Г. Гуляев. 2-е изд., перераб. и дополн. - М .: МАКС ПРЕСС. -2003.-92 с.

13. Березов, Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия // Учебная литература для студентов медицинского института. Курск, КГМУ, 1990.

14. Болгова, JI. С. Ядрышковые организаторы и процессе малигниза-ции бронхиального эпителия / JL С. Болгова, В. И. Лобода, Т. Н. Туганова // Цитология и генетика. 1998. - Т.32, № 1. - С. 79-82.

15. Бочков, Н. П. Генетика человека: наследственность и патология / Н. П. Бочков. М .: Медицина, 1978. - 377 с.

16. Бочков, Н. П. Генетические подходы к изучению хронических заболеваний человека / Н. П. Бочков, Е. К. Гинтер // Терапевт, архивы 1981 .№11. -С. 3-6.

17. Бочков, Н. П. Клиническая генетика: учебник / Н. П. Бочков. 3-е изд., исп. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 480 е.: ил.

18. Бродский, В. Я. Возможность цитофотометрии ядрышковых белков. Перспективы исследований состояния ядрышкового аппарата / В.Я. Бродский и др. // Цитология. 1991. - Т.ЗЗ, №8. - С.65-73.

19. Бучинская, JI. Г. Изучение структурно-функциональных особенностей ядрышка при гиперпластических процессах и раке эндометрия: авто-реф. дис. . канд. биол. наук / JI. Г. Бучинская; Ин-т проблем онкологии и радиологии. Киев, 1989. - 17 с.

20. Бушуева, О. Ю. Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки: автореф. дис. . канд. мед. наук / О. Ю. Бушуева. М., - 2005. - 32 с.

21. В12 дефицитная анемия как проблема гериатрической клиники / П. А. Воробьев // Клиническая геронтология - 1996, № 1

22. Вальтер, Фридрих. Близнецы: / пер. с нем. Г. С.Черновой; общ. ред. и предисловие д-ра. философ, наук Б. Н. Лисина, д-ра мед. наук Д. Н. Крылова. -М.: Прогресс, 1985. С. 156.

23. Вейко, Н. Н. Элементы структурной организации транскрибируемой области рибосомного повтора (рДНК) в лимфоцитах периферической крови человека/ Н. Н. Вейко, Н. А. Ляпунова, Н. В. Косякова // Молекулярная биология.-2001.-Т. 35, № 1.

24. Вейко, Н.Н. Особенности организации метилированных копий рибосомных генов в ядрах лимфоцитов человека / Н. Н. Вейко, Н. А. Ляпунова, Д. М. Спитковский // Цитология. 2000. - Т. 42, № 3. - С. 271.

25. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита (РАВАМ) на импульсный режим инкреции некоторых гормонов и митоти-ческую активность / А. В. Печерский и др. // Цитология 2006. - Т.48, № 10

26. Воронина, В. Н. Фенотипическое проявление дозы активных рибосомных генов в развитии детей первого года жизни: дис. канд. биол. наук / В. Н. Воронина; РАМН. Медико-генетич. науч. центр. М., 2001. - 148 с.

27. Воронкова, Л. Н. Кинетика роста и локализации ядрышек в клеточном цикле клеток СПЭВ в монослойной культуре / Л. Н. Воронкова, В. Н. Сахаров // Цитология. 1993. - Т. 35, № 10. - С. 62.

28. Геномика — медицине: науч. изд-е / под ред. акад. РАМН В.И. Иванова, акад. РАН Л. JL Киселева. М .: ИКЦ «Академкнига», 2005. - 392 с.

29. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с анлг. / С. Гланц М.: Практика, 1998. - 459 с.

30. Гончаров, Н. П. Андрогены. М .: Эндокринологический научный центр РАМН, 1996

31. Гормональная, световая и органоспецифичная регуляция экспрессии гена рибосомального белка S14 / Черепнева Г.Н. и др. // Вестник Башкирского университета. 2001. № 2 . С. 173-175.

32. Грин, Н. Биология: пер. с англ. / Н. Грин, X. Стаут, Д. Тейлор. В 3-х тг. - М.: Мир, 1996. - 465 с.

33. Жимулев, И. Ф. Гетерохроматин и эффект положения гена. Новосибирск: Наука, 1993. 491 с.

34. Заболеваемость и распространенность болезни Ходжкина в Республике Карелия / Е. Н. Зябина и др. // Материалы междунар. науч.-практ. конф. (6-8 сентября 1999 г. Республиканская больница МЗ РК). Петрозаводск, 1999.-С. 60-63.

35. Зайцева, Г. Н. Транскрипция генов рибосомной РНК эукариот / Г. Н. Зайцева, Е. В. Клещенко // Молекуляр. биология. 1994. - № 5. - С. 965.

36. Зацепина, О. В. Иммунолокализация фактора инициации транскрипции РГ UBF в интерфазе и митозе / О. В.Зацепина, А. Н.Прусов, М. В. Семенов. // Цитология. 1995. - Т.37, № 1/2. - С. 137-139.

37. Зацепина, О. В. Трехмерная организация и транскрипция РГ в ядрышке / О. В. Зацепина // Цитология. 1997. - № 1. - С. 60-61.

38. Изменчивость ядерной рДНК в лабораторных линиях рыжего таракана Blattella germanica L. (Blattellidae) //И. В. Лазебная и др. // Генетика. -2005. Т.41, № 5. - С. 590-594.

39. Исследование ломкости хромосом в лимфоцитах периферической крови у больных лимфомами. / О. В. Михайловская, Н. А. Викторова, О. Р. Краснова и др. // Цитология. 2005. - Т.47, № 1. - С. 88.

40. Исследование полиморфизма в пределах кластера генов рРНК человека / Б. В. Скрябин, В. М. Гиндилис, Н. С. Куприянова // Генетика. 1989. - № 7

41. Канцерогенные вещества в окружающей среде / под ред. Л. М. Шабада, А. П. Ильицкого. Будапешт, 1997. — 500 с.

42. Карпишенко, А. И. Медицинская лабораторная диагностика: программы и алгоритмы: справочник / под ред. А. И. Карпишенко. СПб .: Интермедика, 1997. - 304 е.: ил.

43. Клиническая онкогематология: рук-во для врачей / под ред. М. А. Волковой. — М .: Медицина, 2001. 576 с.

44. Кнорре, Д. Г., Мызина С. Д Биологическая химия: Учебник/.-З-е, испр. изд.-М .: Высш.шк., 2000.

45. Колчанова, И. О. Функциональная активность рибосомных генов и ее модифицирующее влияние на особенности клинического проявления, течение и эффекты лечения язвенной болезни: дис. . канд. мед. наук. / И. О. Колчанова. М., 2005. - 167 с.

46. Конюхов, Б. В. // Успехи соврем, биологии. 1978. - Т. 71. - С.107.

47. Костоморова, А. А. Клеточное ядро и его ультраструктура / А. А. Костоморова, Н.Н. Ротт. М .: Наука. - С. 258.

48. Купреянова, Н. С., М. Я. Тимофеева // Итоги науки и техники. Сер. молекуляр. биология. М .: ВИНИТИ, 1989. - С. 81-221.

49. Лакин, Г. Ф. Биометрия: учеб. пособие для биолог, специальностей вузов / Г. Ф. Лакин. 4-е изд., перераб. и доп. - М .: Высш. Школа, 1990. -352 с.

50. Лапин, Б. А. Роль вирусов в новообразованиях кроветворной системы / Б. А. Лапин // Вестн. Рос. АМН. 1995. - № 8. - С. 59-63.

51. Льюин, Б. Гены. М .: Мир, 1987. 544 с.

52. Ляпунова, Н. А. Рибосомные гены в геноме человека: вклад в генетическую индивидуальность и фенотипическое проявление дозы гена / Н. А. Ляпунова, Н. А. Еголина, Т. Г. Цветкова // Вестн. Рос. АМН. 2000. - № 5. -С. 19-23

53. Ляпунова, Н. А. Ядрышкообразующие районы хромосом и рибосомные гены в геноме человека: от научных поисков к практике / Н. А. Ляпунова // Современные методы диагностики наследственных болезней. — М. — 2001.-С. 12-22.

54. Мамаев, Н. Н. Структура и функция ядрышкообразующих районов хромосом: молекулярные, цитологические и клинические аспекты / Н. Н. Мамаев, С. Е. Мамаева // Цитология. 1992. - Т.34, № 10. - С. 3-25.

55. Мамаев, Н. Н. Структурная организация и экспрессия рибосомных генов в физиологических и патологических условиях / Н. Н. Мамаев // Цитология. 1997. - № 1. - С.80.

56. Матвеев, Б. П. Антиандрогены блокируют болезнь. Медицина для всех 1997; 2(3): 30-3.

57. Машковский, М. Д. Лекарственные средсва. М.: «Новая волна»,2006.

58. Ментейфель, В. М. Изменение тонкой организации неактивных кольцевидных ядрышек зрелых лимфоцитов крыс на ранних этапах бласт-трансформации / В.М. Ментейфель, П.В. Челидзе // Молекуляр. биология. -1986.-№20.-С. 564-72.

59. Метаболизм андрогенов / В. Г. Дегтярь, Н. Е. Кушлинский // Успехи современной биологии 2000, Т. 120, № 1,с. 48-59

60. Молекулярная биология: Структура и биосинтез нуклеиновых кислот / Под ред. А. С. Спирина. М. Высш. шк., 1990. 352 с.

61. Молекулярная химическая диагностика. Методы: пер. с англ./ под ред. С. Херрингтона, Дж. Макги. -М.: Мир, 1999. С. 264-265.

62. Морозов, А. В. Динамика темпов эволюции белков малой субъединицы рибосомы / А. В. Морозов // Генетика. 1994. - № 1. - С. 37-44.

63. Муха, Д. В. Анализ вариабельности структуры кластера рибосомных генов в пределах класса INSECTA / Д. В Муха, А. П. Сидоренко, И. В. Лазебная // Генетика. 1995. Т. - 31, № 9

64. Муха, Д. В. Анализ различной структуры ДНК двух видов-близнецов Drosophila melanogaster и Drosophila simulams //Д. В. Муха, О. Е. Лазебный, И. В. Лазебная // Генетика. 1999. - Т.35, № 12. - С. 1622-1625.

65. Муха, Д. В. Внутривидовой полиморфизм структурной организации кластера рибосомных генов у Blattella germanica // Д. В. Муха, И. В. Лазебная, А. П. Сидоренко // Генетика. 2000. - Т.36, № 1. - С. 17-22.

66. Мушкамбаров, Н. Н. Молекулярная биология: учеб. пособие для студентов мед. вузов / Н. Н. Мушкамбаров, С. Л. Кузнецов. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2003. - 544 е.: ил.

67. Общая и медицинская генетика: лекции и задачи / Г. Р. Заяц, В. Э. Бутвиловский, И. В. Рачковская, В. В. Давыдов. Ростов н/Д: Феникс, 2002. -320 с.

68. Онкология / Н. Н. Блохин, Л. М. Шобад и др. М.: Медицина, 1981.-400 с.

69. Организация кластера генов 5S рибосомных РНК в геноме человека / М. Я. Тимофеева и др. // Молекуляр. биология. 1993. - № 4. - С. 861-868.

70. Пендина, А. А. Метилирование ДНК — универсальный механизм регуляции активности генов / А. А Пендина, В. В. Гринкевич // Экологическая генетика. 2004. - Т. 2, № 1.

71. Пендина, А. А. Полиморфизм ядрышкообразующих районов хромосом у эмбрионов человека / А. А. Пендина, Т. В, Кузнецова, В. С. Баранов // Цитология. 2000. - Т.42, № 6. - С. 587-592.

72. Переводчикова, Н. И. Онкология / Н. И. Переводчикова. М.,1996.

73. Пищулин А. А., Удовиченко О. В. Патогенез нарушений функции гипоталамо-гипофизарной системы при болезни и синдроме Иценко-Кушинга. Вопр. репродукции 1995; 3: 17-23.

74. Подавление суперэкспрессии протоонкогена орнитиндекарбокси-лазы в аденоматозных полипах толстой кишки при назначении больным высоких доз фолиевой кислоты / В.А. Драудин-Крыленко и др. // Современная онкология -2002 № 3 - С.124-127.

75. Полянская, Г. Г. Закономерности кариотипической изменчивости / Г. Г. Полянская // Успехи соврем, биологии. 2000. - № 6. - С. 529-539.

76. Прокофьева-Бельговская, А. А. Гетерохроматические районы хромосом / А. А. Прокофьева-Бельговская. М.: Наука, 1986. - 431 с.

77. Прокофьева-Бельговская, А. А. Основы цитогенетики человека / А. А. Прокофьева-Бельговская. -М.: Медицина, 1969. С. 13-17.

78. Путина, Е. О. Карты хромосом растений семейства Triliceceae. Нуклеотидный состав гетерохроматина и локализация 18S-, 26S-reHOB париса четырехлистного / Е.О. Путина и др. // Генетика. 2000. - Т.36, № 5. - С. 637677.

79. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312с.

80. Резников, А. Г., Варга С. В. Антиандрогены. М., Медицина 1988.

81. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. М. У. Хабриева. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.40 - 41.

82. Сабанеева, Е. В. Специфичность окрашивания ядрышковых организаторов азотнокислым серебром / Е. В. Сабанеева // Цитология. 1989. - Т. 31, № 1.-С. 5-14.

83. Самойлова, К. А. Действие ультрафиолетовой радиации на клетку /Издательство "Наука" Ленинград, 1967.

84. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. -М.: Медицинское информационное агентство. 2004. - С.87-94.

85. Серов, В. Н., Кожин А. А., Прилепская В. Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. Р.- на-Дону, Эверест 1998; 232-9.

86. Серов, В. Н., Прилепская В. Н. и соавт. Гинекологическая эндокринология. 1995.

87. Сивков, А. В. Почему именно финастерид. / Медицина для всех. 1997; 2(3): 16-9.

88. Сингер, М. Гены и геномы: пер. с англ. / М. Сингер, П. Берг -В 2-х тт. М.: Мир, 1998. - 535с.

89. Сметник, В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. С.-Пб. "Сотис" 1995; 138-61.

90. Смирнова, О. Ю. Особенности организации функционирования ядрышка в условиях полного пространственного разобщения его основных структур in situ / О. Ю. Смирнова, О. А. Дудник, О. В. Зацепина // Цитология. -2002 .- Т.44, № 1. С.5.

91. Современные методы хромосомного анализа в клинико-цитогенетических исследованиях/ Т. А. Залетаева и др.; Рос. мед. акад. последил. образования. -М.: Медицина, 1994. 68с.

92. Созанский, О. А. Межклеточная вариабельность состояния яд-рышкообразующих районов хромосом человека: автореф. дис.канд. мед. наук / О. А. Созанский. -М., 1983. 26 с.

93. Сокова, О. И. Действие К-нитрозо-К-метилмочевины на хромосомы джунгарского хомячка in vitro / О. И. Сокова, О. Е. Кулагина // Генетика. -1972.-Т. 8, № 1.-С. 71-76.

94. Стромская, Т. П. Действие рубомицина на хромосомы нормальных и лейкозных клеток мышей / Т. П. Стромская, Е. Е. Погосянц // Генетика. 1972.-Т. 7, № 11.-С. 57-62.

95. Сравнение генов 18S рибосомной РНК в филогении беспозвоночных / В. В. Алешин, Н. С. Владыченская, О. С. Кедрова и др. // Молекуляр. биология. 1995. - Т.29, № 6. - С. 1408-1426.

96. Сравнение количества активных рибосомных генов у новорожденных и взрослых пациентов с синдромом Дауна / Т. Г. Цветкова, Н. А. Его-лина, И. А. Кравец-Мандрон. // III съезд мед. генетиков Украины. Львов.

97. Стрелков, Л. А. Транскрипция рибосомных генов в зародышах различной полидности / Л. А. Стрелков, Л. Н. Гаузе, К. А. Кафиани // Молекуляр. биология. 1976. - № 1. - С. 99-107.

98. Стрелков, Л. А., К. А. Кафиани // Онтогенез. 1975. -№6. - 88 с.

99. Стржижевский, А. Д. Количественная оценка длительности существования хромосомных аберраций в клетках различных тканей млекопитающих in vivo / А. Д. Стржижевский // Генетика. 1972. - Т. 8, № 2. - С. 93 - 99.

100. Тимофеева, М. Я. Организация кластера РНК в геноме человека / М. Я. Тимофеева // Молекуляр. биология. 1993. - Т.27, № 4. - С. 861-868.

101. Транскрипционная активность ядрышек и содержание в них ар-гентофильных белков / Т. Л. Маршак, Р. Е. Дунгенова, В. Я. Бродский // Цитология.- 1993. Т. 35, № 10. - С. 83-84.

102. Трубников, В. И. Многомерный статистический анализ антропометрических показателей. Сообщ. 1. Генетическая корреляция между признаками / В. И. Трубников, В. М. Гиндилис // Вопр. антропологии. Вып. 64. -М.: Медицина, 1980. - С. 94-106.

103. Трубников, В. И. Проблема материнского эффекта в генетике мультифакториальных заболеваний: тез. 1 Всесоюз. Съезда мед. генетиков / В. И. Трубников, В. Д. Москаленко. -М, 1983. С. 337 - 338.

104. Увеличение количества активных рибосомных генов, выявляемых с помощью Ag-окрашивания ядрышкообразующих районов метафазных хромосом, при старении культивируемых фибробластов человека / Т. Г. Цветкова и др. // Цитология. 1997. - № 1. - С. 116-117.

105. Ультраструктура и аргентофильные свойства ядрышкообразующих и центромерных районов хромосом в раннем эмбриогенезе мыши / О. В. Зацепина и др. // Цитология. 1989. - Т.31, № 6. - С. 626-631.

106. Ультраструктура интерфазных ядрышек клеток СПЭВ при их компенсаторной гипертрофии и деградации, вызываемых локальным УФ-микрооблучением/ В. Н. Сахаров и др. // Цитология 1988. - № 8. - С. 787 -790.

107. Урбах, В. Ю. Статистический анализ в биохимических и медицинских исследованиях / В. Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. - 296 с.

108. Фаллер, Д. М. Молекулярная биология клетки: рук-во для врачей: пер. с англ. / Д. М. Фаллер, Д. Шилдс. М.: Бином-Пресс. - 2003. - С. 61.

109. Фибриллярные центры в ядрышках клеток культуры СПЭВ после действия актиномицина D / П. В. Челидзе // Цитология 1986 - № 7. - С. 437440

110. Фогель, Ф. Генетика человека: пер. с англ. / Ф. Фогель, А. Моту-ски. В 3-х т.- М.: Мир, 1989. - С. 13-14.

111. Фролов, А. К. Частота ассоциаций акроцентрических хромосом в лимфоцитах крови человека при разных способах ее оценки / А. К. Фролов // Генетика. 1985. - № 7. - С. 1229-1235.

112. Фролов, А. К. Частота ассоциаций акроцентрических хромосом и их окрашивание серебром в лимфоцитах крови человека при иммунных реакциях. / А. К. Фролов // Цитология. 1981. - Т.23, № 29. - С. 1047.

113. Характеристика окрашенных серебром ядрышек в бластных элементах разного диаметра больных острым лейкозом / Н. Н. Мамаев и др. // Цитология. 1988. - Т. 30, № 12. - С. 1478-1482.

114. Хромосомы человека: атлас / А. Ф. Захаров и др.; АМН СССР. -М.: Медицина, 1982. 264 с. с ил.

115. Челомина, Г. Н. Генетическая дифференциация лесных мышей Кавказа: сравнение изозимной, хромосомной и молекулярной дивергенции / Г. Н. Челомина, М. В. Картавцева // Генетика. 1998. - Т.34, №2. - С. 213-225.

116. Ченцов, Ю. С. Введение в клеточную биологию. / М., 2002

117. Черенков, В. Г. Клиническая онкология: рук-во для студентов и врачей / В.Г. Черенков. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 384 с.

118. Шахместер, И. Я., Шварц Г. Я. Новые лекарственные препараты в гинекологии. 1995; 52-4.

119. Элементы структурной организации транскрибируемой области рибосомного повтора (рДНК) в лимфоцитах периферической крови человека / Н.Н. Вейко и др. // Молекуляр. биология. 2001. - Т.35,№ 1. - С. 52-64.

120. Ядрышкообразующие районы (ЯОР) хромосом человека: опыт количественного цитологического и молекулярного анализа / Н.А. Ляпунова и др. // Биологич. мембраны. 2001. - Т. 18, № 3. - С. 189-199.

121. Ядрышкообразующие районы и В-хромосомы лесных мышей (Mammalia, Rodentia, Apodemus) / Г.Г. Боескоров и др. // Генетика. 1995. -Т.31, № 2. - С. 185-192

122. Ядрышкообразующие районы лимфоидных элементов костного мозга и периферической крови у больных неходжкинскими лимфомами в стадни лейкемизации / Н.Б. Лебедева и др. // Клинич. лаб. диагностика. 1997. -№5.-С. 65.

123. Якубовская, М. Г. Выявление точечных мутаций при онкологических заболеваниях: фундаментальные и прикладные аспекты: дисс. д-ра мед. наук / М. Г. Якубовская. М., 2005. - 254 с.

124. Angel, P. and Karin М. ( 1991 ) Biochimica et Biophysica Acta , 1072, 129-157.

125. Azzi, A. , Boscoboinik D. and Hensey C. ( 1992 ) European Juornal of Biochemistry, 208, 181-191

126. Bachvarov, D., Moss T. The RNA polymerase I transcription factor xUBF contains 5 tandemly repeated HMG homology boxes.- // Nucl. Acids Res. 1991. 19, 2331-2335.

127. Bashirullah, A., Cooperstock R. L., Lipshitz H. D. RNA localization in development // Annu. Rev. Biochem. 1998. Vol. 67. P. 335-394.

128. Bateman, E., Paule M. R. Regulation of Eukaryotic Ribosomal RNA Transcription by RNA Polymerase Modification. // Cell 1986. 45, 445-450.

129. Bazett-Jones, D. P., Leblanc В., Herfort M., Moss T. Short-range DNA looping by the Xenopus HMG-box transcription factor, xUBF. // Science 1994. 264, 1134- 1137.

130. Bell, S. P., Learned R. M., Jantzen H. M., Tjian R. Functional Coop-erativity between Transcription Factors UBF1 and SL1 Mediates Human Ribosomal RNA synthesis. // Science 1988. 241, 1192-1197.

131. Beral, V. / V. Beral, T. Peterman, R. Berkelmanl // Lancet. -1991. -Vol. 337.-P. 805.

132. Bishop, J. M. Cancer: the rise of the genetic paradigm / J.M. Bishop // Genes and Development. 1995. - N9. - P. 1309-1315.

133. Blumenthal, T. Trans-splicing and polycistronic transcription in Cae-norhabditis elegans // Trends Genet. 1995. Vol. 11. P. 132- 136.

134. Bochtler, M., Ditzel L., Groll M. et al. The proteasome // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1999. Vol. 28. P. 295-317.

135. Bock, A., Forchhammer К., Heider J. et al. Selenoprotein synthesis: An expansion of the genetic code. // Trends Biochem. Sci. 1991. Vol. 16. P. 463-467.

136. Bohley, P. The fate of proteins in cells // Naturwissenschaften. 1995. Vol. 82. P. 544-550.

137. Brown, L. M. / L. M. Brown, R. Gibson, L. F. Burmeister // Leuk Res. 1992.-Vol. 16.-P.979.

138. Buttgereit, D. , Pflugfelder G. , Grummt I. Growth-dependent regulation of RNA synthesis is mediated by transcription initiation factor (TIF-IA). // Nucl. Acids Res. 1985. 13, 8165-8180.

139. Calkoven, C. F., Geert A. B. Multiple steps in the regulation of transcription-factor level and activity // Biochem. J. 1996. Vol. 317. P. 329-342.

140. Callis, J. Regulation of protein degradation // The Plant Cell. 1995. Vol. 7. P. 845-857.

141. Cancer incidence in five continents / ed. J. Waterhouse J. Lyon: I ARC Sci. Pabl. - 1982. - Vol. 4, N42. - 240 p.

142. Cancer Statistics, 2000 / R. T. Greenlee, T. Murray, S. Bolden, P. A. Wingo // CA Cancer J. Clin. 2000. - Vol. 50. - P. 7-33.

143. Canman, С. E. & Kastan M. B. Three paths to stress relief Nature, 384, 213-214, 1996

144. Chabot, B. Directing alternative splicing: Cast and scenarios // Trends Genet. 1996. Vol. 12. P. 472-478.

145. Chambon, P. Split genes, Sci.Am., 244(5), 60-71, 1981

146. Cheson, B. International working group of standardize response criteria in NHL / B. Cheson. 1999.

147. Choe, S. Y. In vitro definition of the yeast RNA polymerase I promoter / S. Y. Choe, M. C. Schultz, R. H. Reeder // Nucl. Acids Res. 1992. - Vol. 20. - P. 279-285.

148. Clark, A. L., Docherty K. Negative regulation of transcription in eu~ karyotes // Biochem.J. 1993. Vol. 295. P. 521-541.

149. Comai L., Taneze N., Tjian R. The TATA-binding Protein and Associated Factors are Integral Components of the RNA Polymerase I Transcription Factor, SL1. // Cell 1992. 68, 965-976.

150. Comparison of metaphase and interphase Nucleolar activity in HeLa-CCI 2 cells and PHA-stimulated human lymphocytes / J. Van Der Elst, A. Deleener, L. Verschaeve et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1984. - Vol. 13. - P. 209-223.

151. Cooper, A. A., Stevens Т. H. Protein splicing, self-splicing of genetically mobile elements at the protein level // Trends Biochem. Sci. 1995. Vol. 20. P. 351-356.

152. Copenhaver, G. P., Putnam C.D., Denton M. L., Pikaard C. S. The RNA polymerase I transcription factor UBF is a sequence-tolerant HMG-box protein that can recognize structured nucleic acids. // Nucl. Acids Res. 1994. 22,26512657.

153. Cormack, B. P., Struhl K. The TATA-Binding Protein is Required for Transcription by all Three RNA Polymerase in Yeast Cells. // Cell 1992. 69, 697702.

154. Crick, F. Split genes and RNA splicing, Science , 204, 264-271, 1979

155. Cridley, G., J. K. McLaghlin, K. Ekbom // J. Nat. Cancer Inst. 1993. -Vol. 85.-P. 307.

156. Crinovich, U. J., K. A. Leopold, R. T. Hoppe // J. Clin. Oncol. 1987. -Vol. 6.-P. 1041-1046.

157. De Pinho, R. A. The age of cancer / R. A. De Piriho // Nature. 2000. -Vol. 408.-P. 248-254.

158. Derenzini, M. Importance of interfase nucleolar organize regions in tumor pathology / M. Derenzini, D. Trere // Virchows Arch. 1991. - Vol. 61. - P. 1-8.

159. Diagnosis and therapy of androgenization. Ed. M. Breckwoldt. Berlin, Diesbach Verglag 1992.

160. Differences in rRNA metabolism of primary and SV40- transformed human fibroblasts / S. A. Liebhaber, S. Wolf, D. Schlessinger et al. // Cell. 1978. -Vol. 13.-P. 121-127.

161. Distribution of human chromosomes on the metaphase plate using banding techniques / B. Sele, P. Jalbent, B. Van Cutsem et al. // Human Genetics. -1977.-Vol. 39, N1.-P. 39.

162. Distribution of spacer length classes and the intervening sequence among different nucleolus organizers in Drosophila hydei / W. Kunz, G. Petersen, R. Renkawitz-Pohl et al. // Chromosoma. 1981. - Vol. 83. - P. 145-158.

163. Eberhard, D., Tora L., Egly J.M., Grummt I. A TBP-containing multi-protein complex (TIF-IB) mediates transcription specificity of murine RNA polymerase I. // Nucl. Acids Res. 1993. 21, 4180-4186.

164. Epidemiology of Hodgkin's disease from the pathophysiologic viewpoint-review / M. Plat, U. Plat, J. Fleischer et al. // Z Ges. Inn. Med. 1987. - Vol. 42, N14.-P. 382-386.

165. Evdokimova, V. M., Ovchinnikov L. P. Translational regulation by Y-box transcription factor: Involvement of the major mRNA- associated protein, p50 //Intern. J. Biochem. Cell Biol. 1999. Vol.31.P. 139-149.

166. Evolution of Eukaryotic rRNA: Constraints Imposed by RNA Interactions / S. A. Gerbi, C. Jeppesen, B. Stebbins-Boaz, M. Ares // Biology. 1987. -Vol. 52.-P. 709-719.

167. Farabaugh, P.J. Programmed translational frameshifting // Microbiol. Rev. 1996. Vol. 60. P. 104-134.

168. Field, D. Nucleolar silver staining patterns related to cell cycle phase and cell generation of PHA-stimulated lymphocytes / D. Field // Cytobios. — 1984. -Vol. 41.-P. 23-33.

169. Firek, S. , Read C. , Smih D. R. , Moss T. Point mutation analysis of the Xenopus laevis RNA polymerase I core promoter. // Nucl. Acids Res. 1990. 18, 105.

170. Frequency of satellite association of human chromosomes in correlated with amount of Ag-staining of the nucleolus organizer regions / D. A. Miller, R. Tantravahi, G. Dev, O. J. Miller // Human Genetics. 1977. - Vol. 29, N5. - P. 490.

171. Futterer, J., Hohn T. Translation in plants rules and exceptions // Plant Mol. Biol. 1996. Vol. 32. P. 159-189.

172. Galperin-Lemaitre, H. Comparison of acrocentric associations in male and female cells. Relationship to the active nucleolar organizers / H. Galperin-Lemaitre, L. Hens, B. Sele //Hum. Genet. 1980. - Vol. 54, №3. - P. 349-353.

173. Gerasimova, Т. I., Corces V. G. Boundary and insulator elements in chromosomes // Curr. Opinion Genet. Develop. 1996. Vol. 6. P. 185-192./

174. Gherardi, E. Purification and characterization of scatter factor. // Cell and Motilty factors, ed.I.D.Goldberg. Birkhauser Verlag, Cell and Motilty factors, ed.I.D.Goldberg. Birkhauser Verlag, Basel, 53-62, 1991.

175. Gokal, P. K. , Mahajan P. B. , Thompson E. A. Hormonal Regulation of Transcription of rDNA. Formation of initiated complex by RNA polymerase I in vitro. // JJBiol. Chem. 1990. 265, 16234-16243.

176. Gokal, P. K. Hormonal Regulation of Transcription of rDNA. Formation of initiated complex by RNA polymerase I in vitro / P. K. Gokal, P. B. Mahajan, E. A. Thompson // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 16234-16243.

177. Guarente, L. Transcriptional coactivators in yeast and beyond // Trends Biochem. Sci. 1995. Vol. 20. P. 517-521.

178. Harget, Ph. Multipele primaire tumoren. Studies over 159 patients en literature overricht / Ph. Huget, J. M. Debois // Tijdschr. Genesk. 1989. - Vol. 45.-P. 1129-1130.

179. Hens, L. Relationship between measure chromosomes distribution parameters and Ag-staining of the nucleolus organizer regions / L. Hens, M. Kirsh-Volders, F. E. Arright, C. Susunne // Human Genetics. 1980. - Vol. 51, N3. - P. 349.

180. High Resolution Studies of the Xenopus laevis Ribosomal Gene Pro-motor in Vivo and in Vitro / C. Read, A. M. Larose, B. Leblank at al. // J. Biochem. 1992.-Vol. 267.-P. 10961-10967.

181. Holly, J. M., Wass J. A. Insulin-like growth factors; autocrine, paracrine or endocrine? New perspectives of the somatomedin hypothesis in the light of recent developments. // J. Endocrinol., 1989, v. 122, p. 611-618.

182. Ни, С. H. , Pikaard C. S. , Reeder R. H. xUBF and Rib 1 are both required for formation of a stable polymerase I promoter complex in X.laevis. // EMBO J. 1991. 10, 2297-2303.

183. Iida, С. T. , Paule M. R. Purification of components required for accurate transcription of ribosomal RNA from Acanthamoeba castellanii. // Nucl. Acids Res. 1992. 20, 3211-3221.

184. Ingeritance of ribosomal genes activity and level of DNA methylation of individual gene clusters in a three generation family / A. De Capoa, C. Aleixan-dre, M. P. Felli et al. // Hum. Genet. 1991. - Vol. 88, N2. - P. 146-152.

185. Jantzen, H.-M. , Admon A. , Bell S. P. , Tjian R. Nuclear transcription factor huBF contains a DNA-binding motif with homologyto HMG proteins. // Nature 1990. 344, 830-836.

186. Jantzen, H.-M. , Chow A. M. , King D. S. , Tjian R. Multiple domains of the RNA polymerase I activator hUBF interact with the TATA-binding protein complex hSLl to mediate transcription. // Genes Dev. 1992. 6, 1950-1963.

187. Jentsch, S., Schlenker S. Selective protein degradation: A journey's end within the proteasome // Cell. 1995. Vol. 82. P. 881-884.

188. Jordan, G. At the heart of the nucleolus / G. Jordan // Nature. 1987. -Vol. 329.-P. 489-490.

189. Katiani, С. A., M. Timofeeva, N. L. Melnikova, A. A. Neytakh // Bio-chim. Diophys. Acta. 1968. - Vol. 169. - P. 274.

190. Kuhn, A. , Grummt I. Dual role of the nuclear transcription factor UBF: transactivator and antirepressor. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1992. 89, 73407344.

191. Kuhn, A., Stefanovsky V., Grummt I. The nucleolar transcription activator UBF releives Ku antigen mediated repression of mouse ribosomal gene transcription. // Nucl. Acids Res. 1993. 21, 2057.

192. Kuhn, A. The nucleolar transcription activator UBF relieves Ku antigen mediated repression of mouse ribosomal gene transcription / A. Kuhn, V. Stefanovsky, I. Grummt // Nucl. Acids Res. 1993. - Vol. 21. - P. 2057.

193. Kuhn, A. Dual role of the nuclear transcription factor UBF: transactivator and antirepressor / A. Kuhn, I. Grummt // Proc. Natl. Acad. Sci. 1992. - Vol.89.-P. 7340-7344.

194. Lalo, D., Carles C., Sentenac A., Thuriaux P. Interaction between three common subunits of yeast RNA polymerase I and III. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993.90, 5524-5528.

195. Larson, D. E. , Zahradka P. , Sells В. H. Control points in eucaryotic ribosome biogenesis. // Biochem. Cell. Biol. 1991. 69, 5-22.

196. Larson, D. E. Control points in eukaryotic ribosome biogenesis / D. E. Larson, P. Zahradka, В. H. Sells // Biochem. Cell. Biol. 1991. - Vol. 69. - P. 5-22.

197. Latchman, D. S. Eukaryotic transcription factors // Biochem J. 1990. Vol. 270. P. 281-289.

198. Leblanc, B., Read C., Moss T. Recognition of the Xenopus ribosomal core promotes by the transcription factor xUBF involves multiple HMG box domains and leads to an xUBF interdomain interaction. // EMBO J. 1993. 12, 513.

199. Logan, A. Intracrine regulation at the nucleus a further mechanism growth factor activity? // J. Endocr., 1990, v. 125, p. 339-343.

200. Long, E. O., Dawid I. B. Repeated genes in eucaryotes, An-nu.Rev.Biochem., 49, 727-764, 1980

201. Lyon, M. F. X-chromosome inactivation // Curr. Biol. 1999. Vol. 9. P. R235-R237.

202. MacPhee, D. G. Mismatch repair, somatic mutations, and the origins of cancer / D. G. MacPhee // Cancer Res. 1995. - Vol. 55, N23. - P. 5482-5492.

203. Maeda, Y. et al. Mouse rRNA transcription factors mUBF requires both HMG-box 1 and acidic tail for nuclear accumulation: molecular analysis of the nucleolar targeting mechanism.f3. // EMBO J. 1992. 11, 3695.

204. Mager, W. H. , Planta R. J. Coordinate expression of ribosomal protein genes in yeast as a function of cellular growth rate. // Mol. Cell. Biochem. 1991. 104,181.

205. Mahajan, P. B., Gokal P. K., Thompson E.A. Hormonal Regulation of Transcription of rRNA. The role of TFIC in Formation of Initiation Complexes. // J. Biol. Chem. 1990. 265, 16244-16247.

206. McCarthy, J. E. Posttranscriptional control of gene expression in yeast //Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998.Vol. 62. P. 1492-1553.

207. McStay, B. , Frazier M. W. , Reeder R. H. xUBF contains a novel de-mirization domain essential for RNA polymerase I transcription. // Genes Dev. 1991. 5, 1957-1968.

208. Miller, O. L. The nucleolus, chromosomes, and visualization of genetic activity//J.Cell Biol., 91, 15s-27s,

209. Miller, J., McLachlan, A. D. & Klug, A. Repetitive zinc-binding domains in the proteins transcription factor IIIA from Xenopus oocytes. EMBO J. 1985,4: 1609-1614.

210. Monson, R. R. Occupational Epidemiology 2-nd: / R.R. Monson // Boca Raton: CRC Press Inc. 1990. - 94 p.

211. Мог A., Amiche M., Nicolas P. Enter a new post-translational modification: D-amino acids in gene-encoded peptides // Trends Biochem. Sci. 1992. Vol. 17. P. 481-485.

212. Morse, R. H. Transcribed chromatin // Trends Biochem. Sci. 1992. Vol. 17. P. 23-26.

213. Moss, T. , Stefanovsky V. Y. Promotion and regulation of ribosomal transcription in Eukaryots by RNA polymerase 1. Progr.in //.Nucl. Acid Res. and Mol. Biol. 1995. v. 50, 25-66.

214. Moss, T. A transcriptional fanction of the repetitive ribosomal spacer in Xenopus laevis. //Nature 1983. 302, 223.

215. Moss, T. A. Promotion and regulation of ribosomal transcription in Eukaryotes by RNA polymerase 1 / T.A. Moss, V.Y. Stefanovsky // Nucl. Acid Res. and Mol. Biol. 1995. - Vol. 50. - P. 25-66.

216. Moss, T. A. Transcriptional function of the repetitive ribosomal spacer in Xenopus laevis / T. A. Moss // Nature. 1983. - Vol. 302. - P. 223.

217. Oakes, M. , Nogi Y. , Clark M. W. , Nomura M. -Structural alterations of the nucleolus in mutants of Saccharomuces cerevisae defective in RNA polymerase 1. //Mol. Cell. Biol. 1993. 13, 2441.

218. Orphanides, G., Lagrange Т., Reinberg D. The general transcription factors of RNA polymerase II // Genes Develop. 1996. Vol. 10. P. 2657-2683.

219. Pagano, J. S. Epstcin-Barr virus: the first humantumor virus and its role in cancer proc ASSOC / J. S. Pagano // Am. Phys. 1999. - Vol. 111, N6. - P. 573580.

220. Paule, M. R. , Iida С. T. , Peina P. J. , Harris G. H. , Knoll D. A. , D'Alessio J.M. In vitro evidence that eukaryotic ribosomal RNA transcription is regulated by modification of RNA polymerase I. // Nucl. Acids Res. 1984. 12,81618181.

221. Presutti, C., Ciafre S. A., Bozzoni I. The ribosomal protein L2 in S.cerevisiae controls the level of accumulation of its own mRNA. // EMBO J. 1991. 10, 2215-2221.

222. Pushkareva, M., Obeid, L. M., and Hannun, Y. A. (1995) Immunol. Today, 16, 294-297.

223. Raught В., Gingras A.-C. eIF4E activity is regulated at multiple levels // Intern. J. Biochem. Cell. Biol. 1999. Vol. 31. P. 43- 57.

224. Read, C. , Larose A. M., Leblank B., Bannister A. J., Firek S., Smith D.R. , Moss T. High Resolution Studies of the Xenopus laevis Ribosomal Gene Promotor in Vivo and in Vitro. // J. Biochem. 1992. 267, 10961-10967.

225. Reeder, R. H. Enhancers and Ribosomal Gene Spacers / R. H. Reeder // Cell. 1984. - Vol. 38. - P. 349-351.

226. Reerce, D. E., J. M. Connors, J. J. Spinelli // Blood. 1994. Vol. 83. -P. 1161.

227. Rigby, P. J. Three in One and One in Three : It all depends on TBP. // Cell 1993. 72, 7-10.

228. Rooney, D. E. Human Cytogenetics: a practical approach / D. E. Roo-ney, B.H. Czepulkowski. // IRL Press, Oxford.

229. Schnapp, A., Grummt I. J. A growth-dependent transcription initiation factor (TIF-1A) increasing with RNA polymease I regulates mouse ribosomal RNA synthesis. // J. Biol. Chem. 1991. 266, 24588-24595.

230. Schultz, M. C. , Reeder R. H. , Hahn S. Variants of the TATA-Binding Protein Can Distinguish Subsets of RNA Polymerase I, II and III Promoters. // Cell 1992. 69, 697-702 .

231. Sentenac, A. Eukaryotic RNA polymerases. // CRC Crit. Rev. Biochem. 1985. 18,31-90.

232. Sharp, P. A. TATA-binding protein is a classless factor. // Cell 1992. 68,819-821.

233. Shaw, P. J. 1995. The nucleolus / P.J. Shaw, E.G. Jordan // Cell Develop. Biol. Vol. 11. - P. 93-91.

234. Shigematsu, I. The radiation effects research foundation of Hiroshima and Nagasaki: past, present and future /1. Shigematsu, M. L Mendelsohn // IAMA.-1995.-Vol. 274, N5. P. 425-426.

235. Smith, S. D. , O'Mahony D. J. , Kinsella B. J. , Rothblum L. I. Transcription from the rat 45 s ribosomal DNA promoter does not require the factor UBF. // Gene Express. 1993. 3, 229-236.

236. Smith, S. D. et al. Characterization of factors that direct transcription of rat ribosomal RNA. // Mol. Cell. Biol. 1990. 10, 3105-3116.

237. Spona, J., Aydinlik S. Hirsutism and endocrine dermatological problem parthenon publishing grooup. 1988.

238. Struhl, K. Duality of TBP, the Universal Transcription Factor. // Science 1994. 263,1103-1104.

239. Struhl, K. Fundamentally different logic of gene regulation in eukaryo-tes and prokaryotes // Cell. 1999. Vol. 98. P. 1-4.

240. Sylvester, I.E. The human ribosomal RNA genes: structure and organization of the complete repeating unit / I. E. Sylvester, D. A. Whiteman, R. Po-dolsky // Hum. Genet. 1986. - Vol. 73, N 3. - P. 193-198.

241. Tartof, K. D. , Hawley R.S. in " The Genome of Drosophila melano-gaster "(D.L.Lindsley and G.G.Zimm eds.), p.68. Academic Press, London, 1992.

242. The Treacher Collins syndrome (TCOF1) gene product is involved in pre-rRNA methylation / B. Gonzales, D. Henning, R. B. So, J. Dixon et al. // Human Molecular Genetics. 2005. - Vol. 14, N14. - P. 2035-2043

243. Tower, J., Sollner-Webb B. Transcription of mouse rDNA is regulated by an Activated Subform of RNA Polymerase I. // Cell 1987. 50, 873-883.

244. Udvary, A. Dividing the empire: Boundary chromatin elements delimit the territory of enhancers // EMBO J. 1999. Vol. 18. P. 1-8.

245. Van der Velden, A. W., Thomas A. A. M. The role of 5' untranslated region of an mRNA in translation regulation during development // Intern. J. Biochem. Cell Biol. 1999. Vol. 31. P. 87-106.

246. Walker, A. M. Reporting results of epidemiologic studies / A.M. Walker // Am. J. Public. Health. 1996. - Vol. 76. - P. 556-558.

247. Wellaver, P. К Isolation and sequence organization of human ribosomal DNA / P. K. Wellaver, I. B. Dawid // Mol. Biol. 1979. - Vol. 128. - P. 289303.

248. Williams, L. T. Signal transduction by platalet-derived growth factor receptor// Science, 1989, v. 243, p. 1564-1570.

249. Wolberger, C. Combinatorial transcription factors // Curr. Opinion Genet. Develop. 1999. Vol. 8. P. 552-559.

250. Wolberger, C. Multiprotein-DNA complexes in transcriptional regulation // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1999. Vol. 28. P. 29-56.

251. Xie, W. Q. , Rothblum L. I. Domains of the rat promoter must be alighed stereospecifically. //Mol. Cell. Biol. 1992. 12, 1266-1275.

252. Xie, W. Q. Domains of the rat promoter must be alighted stereospecifically / W. Q. Xie, L. I. Rothblum // Mol. Cell. Biol. 1992. - N12. - P. 1266-1275.

253. Zahradka P. , Larson D. E. , Sells В. H. Regulation of ribosome biogenesis in differentiated rat myotubes.//Mol. Cell.Biochem. 1991. 104, 189-194.

254. Zahradka, P. Regulation of ribosome biogenesis in differentiated rat myotubes / P. Zahradka, D. E. Larson, В. H. Sells // Mol. Cell. Biochem. 1991. -Vol. 104.-P. 189-194.

255. Zankl, H. Association frequency and silver staining of nucleolus organizing regions in thyroid patients / H. Zankl, C. Mayer, K. D. Zang // Hum. Genet. 1980.-Vol. 54.-P. 111-114.