Оценка нарушений гипофиз-гонадной системы во влиянии на регенеративные процессы у раненых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Айсаева Светлана Витальевна

• Айсаева Светлана Витальевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Айсаева Светлана Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основы физиологии половых гормонов

1.1.1 Физиология и регуляция половых гормонов

1.1.2 Основные физиологические свойства половых гормонов

1.1.3 Геномные и негеномные эффекты андрогенов

1.2 Гипогонадизм у мужчин: основные причины и нейроэндокринные механизмы его развития

1.2.1 Классификация патофизиологические механизмы развития гипогонадизма

1.2.2 Влияние факторов военной службы на состояние гипоталамо-гипофизарной системы

1.3 Раневой процесс и андрогены

1.4 Роль тучных клеток в раневом процессе

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая часть исследования (часть 1)

2.1.1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов

2.1.2. Критерии включения пациентов в исследование

2.1.3. Критерии исключения пациентов из исследования

2.1.4. Дизайн исследования

2.1.5. Методы клинического обследования пациентов

2.1.6. Заместительная терапия тестостероном

2.2. Экспериментальная часть исследования (часть 2)

2.2.2. Моделирование раны

2.2.3. Характеристика исследуемых групп

2.2.4. Клинический анализ состояния раневого процесса

2.3 Методы статистического анализа

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ-

3.1. Клинико-лабораторные характеристики раненых с боевой огнестрельной травмой различной степени тяжести

3.2. Влияние заместительной терапии тестостероном на раневые сроки у лиц мужского пола

3.3. Влияние различных препаратов андрогенов на течение раневого процесса у крыс

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Характеристика гипогонадизма в группе мужчин с боевой огнестрельной травмой

4.2. Оценка влияния исходного андрогенного статуса на формирование грануляционной ткани

4.3. Оценка влияния препаратов тестостерона на формирование грануляционной ткани

4.4. Оценка влияния препаратов дигидротестостерона на формирование грануляционной ткани

4.5. Оценка влияния препаратов хорионического гонадотропина на формирование грануляционной ткани

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИИ- И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка нарушений гипофиз-гонадной системы во влиянии на регенеративные процессы у раненых»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Заживление раны - это эволюционно выработанная сложно организованная защитная физиологическая реакция на повреждение тканей. Ускорение заживления, профилактика раневой инфекции, а также уменьшение сроков восстановления раненых являются приоритетными задачами военной медицины. Анализ мировой литературы показывает разнообразие направлений в изучении раневого процесса не только с хирургической точки зрения, но и с позиции патофизиологических и других подходов [58;55;63].

Как известно, основные физиологические процессы в организме регулируются сложной чередой биохимических реакций, в том числе в звеньях эндокринной системы. У мужчин одной из важнейших регуляторных систем, влияющих на ключевые процессы в организме, является гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось. В дополнение к своей основной функции комплексной нейроэндокринной регуляции репродуктивного гомеостаза гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы (ГГГС) участвует в процессах адаптивного реагирования организма при воздействие экстремальных экзогенных факторов [21; 10].

В последние годы наблюдается возрастающий интерес к исследованию патофизиологических аспектов функциональной дисфункции ГГГС. На текущий момент в научной и практической среде отсутствует консенсус относительно необходимости терапевтической коррекции функциональной дисфункции ГГГС и степени влияния андрогенного дефицита в том числе на репаративные процессы [130; 126].

В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным проведение комплексного мультидисциплинарного исследования данной проблематики, включающего как клинико-лабораторные наблюдения, так и экспериментальные исследования in vivo. Особое внимание следует уделить разработке персонализированных подходов к андроген-заместительной терапии у

военнослужащих мужского пола с травматическими повреждениями и ранениями [31]. Такое исследование продиктовано необходимостью сокращения длительности стационарного этапа лечения, ускорения реабилитационного процесса, а также повышения качества жизни военнослужащих в отдалённом периоде после травмы. Кроме того, системный анализ взаимосвязи между уровнем андрогенов и активностью репаративных процессов способствует совершенствованию системы ранней диагностики, профилактики и своевременной коррекции функционального гипогонадизма - одного из ключевых факторов, негативно влияющих на исходы лечения и адаптацию пациентов к профессиональной деятельности.

Полученные в ходе исследования данные могут лечь в основу формирования доказательной базы и способствовать разработке научно обоснованных клинических рекомендаций, направленных на оптимизацию комплексного ведения военнослужащих с тяжёлой травматической патологией. Особую ценность представляет внедрение стратегий, сочетающих мониторинг уровня андрогенов с динамической оценкой заживления ран, что открывает перспективы для создания целостной модели патогенетически ориентированной терапии в военной медицине.

Степень разработанности темы

На сегодняшний день экспериментальные данные указывают на перспективность изучения анаболических свойств андрогенов в условиях повышенных физических нагрузок и энергетического дисбаланса. Терапия тестостероном способствует увеличению безжировой мышечной массы в период восстановления после нагрузок [68] и улучшает азотистый баланс в условиях дефицита энергии [117].

Имеются данные, что андрогены оказывают значительное влияние на процессы заживления ран, обусловленное их анаболическими и пролиферативными эффектами [129]. Также имеются данные, тестостерон реализует как геномные, так и негеномные эффекты на фибробласты и эндотелиальные клетки, участвующие в репарации [47; 126]. Они стимулируют

пролиферацию кератиноцитов и фибробластов, способствуя реэпителизации и синтезу коллагена [47], а также протективно влияют на ангиогенез.

Однако в условиях хронического воспаления или системной гиперцитокинемии андрогены могут усиливать воспалительный ответ, увеличивать продукцию провоспалительных медиаторов и тем самым замедлять репаративные процессы, особенно при глубоких ожогах и длительно незаживающих ранах [126]. Подавление иммунного ответа андрогенами, включая ингибирование активности иммунокомпетентных клеток, также может негативно сказываться на заживлении ран [66]. Вместе с тем, андрогены могут нарушать инсулиновую сигнализацию и индуцировать резистентность тканей к инсулину и глюкозе [100]. При этом, имеются данные, что ингибирующее действие андрогенов на репарацию может усиливаться при системных стресс-ассоциированных перестройках [76] и их применение требует осторожности при тяжёлых травмах, обширных операциях, кахексии и катаболических состояниях на фоне хронических заболеваний [43].

Таким образом, имеющиеся данные противоречивы и не позволяют однозначно ответить н вопрос необходимости применение тестостерона с целью стимуляции регенеративных процессов. В настоящей работе изучены особенности формирования функциональных нарушений ГГГС у военнослужащих, обусловленных боевой огнестрельной травмой, установлена частота их возникновения в зависимости от тяжести повреждений, а также оценено влияние заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) на течение раневого процесса в клинических условиях и в эксперименте.

Цель исследования

Оценить влияние гипогонадизма и андроген-заместительной терапии на заживление ран у молодых мужчин с боевой огнестрельной травмой для оптимизации их лечения

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости гипогонадизма у мужчин с боевой огнестрельной травмой.

2. Оценить скорость заживления ран у мужчин с гипогонадизмом, а также в условиях его коррекции препаратом тестостерона.

3. Изучить сравнительное влияние андрогенных препаратов и гонадотропина на срок заживления кожно-мышечной раны у самцов мелких лабораторных животных на модели экспериментального гипогонадизма.

4. Провести гистологическую оценку формирования грануляционной ткани в кожно-мышечной ране лабораторных животных в зависимости от схемы терапии препаратами андрогенов или гонадотропина.

Научная новизна

Впервые проведена экспериментально-клиническая оценка влияния сниженного уровня тестостерона на заживление ран, оценка эффекта от проведения заместительной терапии тестостероном у раненых с сопутствующим гипогонадизмом, проведена гистологическая оценка влияния различных препаратов андрогенов и гонадотропина на течение раневого процесса в условиях экспериментального гипогонадизма.

Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при боевой огнестрельной травме наблюдается значимое снижение уровня тестостерона, коррелирующее со степенью тяжести полученного ранения. Впервые было доказано, что раневой процесс при развившемся гипогонадизме характеризуется более вялым грануляционным процессом. При этом на фоне проводимой ЗТТ происходит значимое удлинение сроков заживления ран по сравнению со сроками грануляции ран в условиях отсутствия терапии у пациентов с гипогонадизмом.

В экспериментальной части исследования установлено неблагоприятное влияние ЗТТ и хорионического гонадотропина на репаративные процессы в ранах, что манифестировалось пролонгированием воспалительной фазы заживления.

При этом выявлено наличие достоверного позитивного эффекта препаратов тестостерона в супрафизиологических концентрациях, а также снижение сроков грануляции раны в условиях применения производных дигидротестостерона.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведённое исследование позволило верифицировать повышенную превалентность гипогонадизма в когорте военнослужащих с боевой огнестрельной травмой относительно общепопуляционных показателей.

Статистический анализ полученных данных выявил значимую корреляционную зависимость между степенью дисфункции ГГГС и градацией тяжести травматического повреждения.

В ходе исследования доказан смешанный генез выявленного дефицита тестостерона, доказан транзиторный характер выявленных нарушений функции ГГГС и проанализирована скорость восстановления ее функции в зависимости от тяжести полученного ранения.

В целом, полученные результаты позволяют сделать вывод о значимом отрицательном воздействии андрогенов на заживление ран.

Учитывая достаточно высокую распространенность гипогонадизма в настоящее время, в том числе среди военнослужащих, коррекция андрогенодефицита может стать значимым компонентом интегративной терапевтической стратегии в лечении заболеваний, сопряженных с неблагоприятными факторами военной службой. Реализация данного подхода предполагает интенсификацию репаративных процессов и, как следствие, оптимизацию сроков госпитализации пациентов.

Методология и методы исследования

В диссертационном исследовании применялись следующие методы исследования:

-теоретический (анализ, синтез, сравнение и обобщение данных);

-практический (клинический, лабораторный, инструментальный, морфологический, биостатистический).

Клинический этап диссертационного исследования выполнен в дизайне проспективного когортного исследования 245 мужчин молодого возраста с боевой огнестрельной травмой различной степени тяжести в зависимости от наличия гипогонадизма и применяемой тестостерон-заместительной терапии. Экспериментальный этап представляет собой изучение длительно незаживающих ран у лабораторных животных (крысы) в зависимости от применяемой схемы лечения гипогонадизма.

Объектом исследования стали раненые мужчины молодого возраста с боевой огнестрельной травмой различной степени тяжести и лабораторные животные (крысы) с экспериментально воспроизведённой моделью длительно незаживающих ран на фоне предварительно индуцированного гипогонадизма. Предметом исследования - изменения функции ГГГС и структурные особенности тканей раневого дефекта у мужчин молодого возраста с боевыми огнестрельными травмами и лабораторных животных (крыс) с экспериментально воспроизведённой моделью длительно незаживающих ран на фоне предварительно сформированного гипогонадизма в зависимости от применяемой схемы его лечения.

Проведение диссертационного исследования одобрено локальным комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (ВМедА им. С.М. Кирова) (протокол № 273 от 20 декабря 2022 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота встречаемости гипогонадизма у раненых с боевой огнестрельной травмой встречается у большинства обследованных и носит преходящий функциональный характер, прямо коррелируя с тяжестью полученного ранения.

2. Существует обратная корреляция между уровнем общего тестостерона и скоростью формирования зрелых грануляций у молодых мужчин с боевой огнестрельной травмой. Коррекция гипогонадизма препаратом тестостерона приводит к увеличению сроков формирования грануляций в ране.

3. Экспериментальное применение препаратов дигидротестостерона и тестостерона в супрафизиологической дозе приводит к статистически значимому улучшению процессов созревания грануляционной ткани.

4. Применение препаратов тестостерона и хорионического гонадотропина в стандартных дозах ассоциировано с ухудшением формирования грануляционной ткани, а также с потенциально высоким риском гнойных осложнений.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов, полученных при проведении исследования, обеспечивается достаточным числом объектов наблюдения, а также корректным применением методов вариационной статистики с использованием лицензионного прикладного программного обеспечения. Сформулированные по результатам работы научные положения, выводы и практические рекомендации имеют в своей основе достоверно доказанные научные данные, наглядно представленные в виде схематических рисунков, диаграмм и таблиц.

Основные положения диссертации представлены в виде докладов на конференциях: Всероссийский междисциплинарный конгресс «Молчановские чтения-2023» (Санкт-Петербург, 2023 год); VII Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии» (Санкт-Петербург, 2023 год); Всероссийский междисциплинарный конгресс «Молчановские чтения-2024» (Санкт-Петербург, 2024 год); Всероссийский междисциплинарный форум, посвященный 175-летию со дня рождения Образцова Василия Парменовича «Академические диалоги о внутренней медицине» (Москва, 2024 год); Региональная научно-практическая конференция «ДЖАЗ-2024» (Санкт-Петербург, 2024 год); Х(ХХХ1) национальный диабетологический конгресс с международным участием «Сахарный диабет - неинфекционная пандемия XXI века. Макро- и микрососудистые осложнения. Вопросы междисциплинарного взаимодействия» (Москва, 2025 год); Научно -практическая конференция с международным участием «Инновации в эндокринологии - 2025» (Санкт-

Петербург, 2025 год); IX Всероссийский съезд анатомов, гистологов и эмбриологов России с международным участием «Фундаментальная и прикладная морфология в XXI веке» (Оренбург, 2025 год).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в научных изданиях, индексируемых в международных базах данных Scopus и научных изданиях, включенных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Внедрение результатов диссертационного исследования

Результаты и материалы, полученные в ходе проведения исследования, внедрены и используются в научной, преподавательской и лечебно-диагностической работе первой клиники (терапии усовершенствования врачей) им. Акад. Н.С.Молчанова Военно- медицинском академии имени С.М. Кирова.

Личный вклад автора в проведённое исследование

Автор участвовал в разработке дизайна исследования, самостоятельно провел анализ отечественной и зарубежной литературы по теме исследования, сформулировал проблему, обосновал степень ее разработанности. Автор самостоятельно осуществлял набор пациентов, работу с первичной медицинской документацией, составление базы данных пациентов (были разработаны и заполнены специально разработанные для данного исследования учетные формы и клинические карты). Автором проведен основной объем экспериментальных исследований, включая разработку методологии и выбор оптимальных методов исследования, получение основных экспериментальных данных и их обработка. Автором самостоятельно проведен статистический анализ полученных результатов, обоснованы научные рекомендации и сформулированы выводы. Автор непосредственно участвовал в подготовке публикаций по теме диссертации. Написание диссертации и автореферата выполнены лично автором.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдении, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендации, списка литературы и трех приложений. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами и 17 рисунками. Библиография включает 131 источник (40 отечественных и 91 иностранный).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основы физиологии половых гормонов

1.1.1 Физиология и регуляция половых гормонов

Половые стероиды (также известные как гонадокортикоиды и обычно называемые половыми гормонами) — это стероидные гормоны, вырабатываемые половыми железами, надпочечниками и рядом периферических тканей. Половые стероиды характеризуются гомологичной химической структурой, являющейся производной универсального биосинтетического пути, инициирующегося трансформацией холестерина. Классификация данных соединений в соответствии с количеством атомов углерода в молекулярной структуре предусматривает выделение следующих категорий: андрогены с 19 атомами углерода (андростановое ядро), эстрогены с 18 атомами углерода (эстрановое ядро), кортикостероиды с 21 атомом углерода (включающие глюкокортикоиды и минералокортикоиды), прогестагены с 21 атомом углерода (прегнановое ядро)[46].

В результате методологических инноваций, реализованных в сфере аналитической и клинической оценки стероидных гормонов, современная эндокринология достигла существенного прогресса в детерминации их многофункционального влияния на метаболические процессы, поведенческие паттерны и гомеостаз организма. Данный прогресс характеризуется экспоненциальным увеличением объёма знаний о механизмах регуляции стероидными гормонами фундаментальных физиологических процессов [ 56].

Андрогенами преимущественно называют группу мужских стероидных половых гормонов, синтезируемые в половых железах (тестикулах у мужчин и яичниках у женщин) и сетчатой зоне коры надпочечников у обоих полов. К основным андрогенам можно отнести дигидротестостерон (ДГТ), тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), а также его связанная форма дегидроэпиандростерон- сульфат (ДГЭА-С).

Тестостерон является основным мужским половым гормоном. Около 95% тестостерона вырабатывается и секретируется клетками Лейдига в яичках, а

остальные 5% вырабатываются в надпочечниках путём преобразования предшественников (например, ДГЭА, ДГЭА-С и андростендиона). [69]. Холестерин является первичным предшественником в биосинтезе тестостерона и преимущественно продуцируется de novo в клетках Лейдига, тогда как процесс эндоцитоза холестерола из системного кровотока характеризуется низкой интенсивностью [95]. В основе саморегуляции ГГГС лежит принцип обратной связи, впервые открытый русским ученым М.М. Завадовским. Биосинтез тестостерона детерминирован адекватной продукцией ГГГС гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который секретируется в портальный кровоток пульсовыми волнами каждые 60-120 мин. Секреция ГнРГ модулируется концентрацией тестостерона и его метаболитов. Данный гормон, взаимодействуя с рецепторами в передней доле гипофиза, индуцирует синтез и секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ). По современным представлениям, в системе регуляции имеется и механизм отрицательной обратной связи, где не только тестостерон, но и эстрадиол обеспечивает выброс ЛГ при определенных патофизиологических условиях, например, при кастрации или гипогонадизме [102]. Последующее связывание ЛГ со специфическими рецепторами на мембранах клеток Лейдига инициирует повышение внутриклеточной концентрации холестерина и индуцирует экспрессию генов, ответственных за стероидогенез.

Ежедневно тестостерон синтезируется в количестве 5-10 мг, и в процесс синтеза проходит этапы промежуточных метаболитов, включающих ДГЭА и андростендион. Большая часть тестостерона в системном кровотоке связана с транспортными белками: около 40% имеет прочно связь с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и 58% - слабую связь с альбумином. Таким образом, только около 2% циркулирующего тестостерона являются биодоступным для реализации его основных функций. Для реализации своей функции около 5-10% T в тканях мишенях под воздействием 5а-редуктазы окисляется до более активного дигидротестостерона. Также имеются данные, что тестостерон может превращаться в андростендион (и наоборот), и оба вещества

ароматизируются до 17 в-эстрадиола (основной активный эстроген) с помощью фермента ароматазы [80].

Дигидротестостерон (ДГТ) - андроген, обладающий высокой биологической активностью, значительно сильнее связывается с андрогеновыми рецепторами (AR) тканей, чем тестостерон и образует с рецепторами более стабильный комплекс. Трансформация тестостерона в ДГТ осуществляется ферментом 5а-редуктазой, который катализирует восстановление двойной связи С4-5 в структуре стероида. Данный биохимический процесс протекает в различных тканях, включая простату, семенные пузырьки, эпидидимис, дермальные структуры, волосяные фолликулы, гепатоциты и нейрональные элементы. Альтернативный путь биосинтеза ДГТ возможен посредством конверсии прогестерона и 17а-гидроксипрогестерона, что обеспечивает андрогенную активность при дефиците тестостерона.

Механизм действия ДГТ преимущественно реализуется через интракринные и паракринные сигнальные пути в тканях-продуцентах, демонстрируя ограниченную эндокринную активность в системном кровотоке.

Концентрационные показатели ДГТ в циркулирующей крови составляют 10% и 5% от уровня общего тестостерона при измерении общих и свободных фракций соответственно. При этом локальная концентрация ДГТ в тканях с высокой экспрессией 5а-редуктазы (прежде всего в предстательной железе) может превышать уровень тестостерона в десятки раз. При этом ДГТ является мощным агонистом рецептора андрогена и фактически является самым мощным известным эндогенным лигандом этого рецептора. Его аффинность к рецептору андрогена примерно в 3-10 раза выше, чем у тестостерона и в 15-30 раз выше, чем у андрогенов надпочечников, а скорость диссоциации ДГТ из AR в 5 раз ниже, чем у тестостерона [84].

В отличие от других андрогенов, таких как тестостерон, ДГТ не может быть преобразован ферментом ароматазой в эстрадиол. Поэтому его часто используют в исследованиях, чтобы дифференцировать эффекты тестостерона, вызванные его связыванием с рецепторами андрогенов, и эффекты, вызванные преобразованием

тестостерона в эстрадиол с последующей активацией рецепторов эстрогена. [86,80].

Наряду с тестикулярными андрогенами надпочечниковые стероиды могут вносить существенный вклад в формирование локального пула андрогенов в различных тканях, особенно в коже и волосяных фолликулах, где их метаболиты могут конкурировать с тестостероном в процессе образования ДГТ.

Дегидроэпиандростерон - стероидный гормон, синтезируемый сетчатой зоной коры надпочечников (95%) и гонадами (5%). Как и другие стероиды, он образуется из холестерина или de novo из ацетата. Интрацеллюлярный биосинтез дегидроэпиандростерона инициируется формированием прегненолона (в сульфатированной форме - прегненолон-сульфата) как первичного метаболита в ходе ферментативных трансформаций. Последующая стадия биосинтеза характеризуется введением гидроксильной группы в положение С17 молекулы прегненолона, что приводит к образованию 17а-гидроксипрегненолона -непосредственного предшественника ДГЭА в каскаде стероидогенеза. Примечательно, что процесс de novo синтеза ДГЭА не ограничивается исключительно стероидпродуцирующими железами, но также реализуется в тканях центральной нервной системы, где данный стероид подвергается дальнейшей метаболической трансформации. Данная способность к автономной продукции и метаболизму определяет идентификацию ДГЭА как нейростероида, участвующего ко всему прочему в нейроэндокринной регуляции функций центральной нервной системы. [12; 40].

ДГЭА, как надпочечниковый представитель андрогенных стероидов, также обладает андрогеновой активностью, которая, однако, составляет лишь 5% от активности тестостерона [80]. Образующийся ДГЭА может быть либо вовлечен в синтез нисходящих андрогенов на периферии, либо сульфирован в ДГЭА-С. [1;80]. Ввиду того что ДГЭА функционирует как прекурсор ряда андрогенных стероидов, процесс его конъюгации выступает в роли регуляторного механизма, который предотвращает избыточную продукцию андрогенных гормонов в коре надпочечников. Данный метаболический путь представляет собой биохимический

механизм контроля, направленный на поддержание гомеостаза андрогенной активности путем временной инактивации потенциального предшественника андрогенов посредством его конъюгации. Таким образом, конъюгационные реакции ДГЭА рассматривается как динамический регуляторный узел в каскаде стероидогенеза, обеспечивающий тонкую настройку продукции андрогенных гормонов в организме.

Существует мнение, согласно которому на долю надпочечниковых андрогенов в общей концентрации андрогенов плазмы приходится почти 95% ДГЭА-С, 90% ДГЭА, около 30% андростендиона и только 5% составляет ОТ [29].

ДГЭА-С, в отличие от свободной формы, имеет высокую аффинность к альбумину, и эта связь прочная. В отличие от глюкокортикоидов, тестостерона и эстрадиола, ДГЭА не имеет своего специфического транспортного белка, а связывается на 90 % альбумином, и только небольшая часть циркулирующего ДГЭА связывается глобулином. Получены доказательства того, что биологической активностью обладает как свободная форма ДГЭА, так и связанная с альбумином [12]. Это позволяет отнести ДГЭА к наиболее биологически доступному андрогену.

Вопрос о регулирующей роли гипофиза в синтезе андрогенов корой надпочечников остается до сих пор недостаточно изученным. Разными исследователями показано, что основным регулирующим фактором синтеза ДГЭА и ДГЭА-С в коре надпочечников, как и других кортикостероидов, является адренокортикотропный гормон (АКТГ), поскольку его введение сопровождается увеличением концентрации как кортизола, так и ДГЭА [29]. В то же время диссоциация между уровнем секреции кортизола и ДГЭА, наблюдаемая при разнообразных физиологических (по мере старения человека) и патологических состояниях, свидетельствует о том, что АКТГ не является единственным регулятором секреции ДГЭА. [29]. Также половой диморфизм уровня кортизола и ДГЭА натолкнул на мысль о прямой взаимосвязи гормонов ГГГС и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС). Недавние исследования на макаках -

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Айсаева Светлана Витальевна, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Р.Ш. Физиологические аспекты гипоксии нагрузки / Р.Ш. Абдурахманов // Биомедицина (Баку). - 2004. - № 1.

2. Алексеева, Н. Т. Морфологическая характеристика тучных клеток при регенерации кожи / Н. Т. Алексеева, С. В. Клочкова, Д. Б. Никитюк // Оренбургский медицинский вестник. - 2016. - № 3 (15).

3. Алексеева, Н.Т. К вопросу о роли тучных клеток в процессе заживления ран / Н.Т. Алексеева, А.А. Глухов // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2011. - Т. IV, № 4. - С. 848-854.

4. Бабанов, С. А. Определение выраженности андрогенного дефицита у мужчин при вибрационной патологии / С. А. Бабанов, О. В. Косарева, Е. В. Воробьева // Вестник Костромского государственного университета им. Н.А. Некрасова. - 2011. - Т. 17, № 1. - С. 196-198.

5. Бирина, В.В. Сравнительная характеристика пролиферации фибробластов и функциональной активности тучных клеток в регенерационном гистогенезе после огнестрельного повреждения / В.В. Бирина, И.А. Одинцова, С.Э. Русакова // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2020.- №1. С. 48-53.

6. Велиев, Е.И. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы в современной урологической практике / Е.И. Велиев, В.Е. Охриц // Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. - 2008. - №4. - С. 36-41.

7. Взаимосвязь клинической картины ожоговой болезни с состоянием некоторых звеньев эндокринной системы и показателями вариабельности сердечного ритма / М.И. Пугачев, С.Б. Шустов, К.М. Крылов [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2014. - № 2 (46). - С. 13-17.

8. Влияние тучных клеток на репаративную регенерацию тканей с различной степенью иммунологической привилегированности / Ю.С. Храмцова, О.С. Арташян, Ю.Л. Волкова [и др.] // Цитология. — 2015. — Т. 58, № 5. — С. 356364

9. Влияние эмоционального стресса на показатели репродуктивной функции у студенток / Л.Н. Смелышева, А.В. Кайгородцев, М.М. Киселева [и др.] // Человек. Спорт. Медицина. - 2016. - Т. 16, № 1. - С. 7-14.

10. Возрастной андрогенный дефицит. Современное состояние проблемы / Е.А. Финагина, О.В. Теодорович, М.Н. Шатохин [и др.] // Урология. - 2017. - № 5. - С. 111-114.

11. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз / Е.В. Шекунова, М.А. Ковалева, М.Н. Макарова, В.Г. Макаров // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2020. - Т. 10, № 1. - С. 19-28.

12. Гончаров, Н.П. Дегидроэпиандростерон: биосинтез, метаболизм, биологическое действие и клиническое применение (аналитический обзор) / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация // Андрология и генитальная хирургия. - 2015. - № 1. - С. 1322.

13. Григорян, О.Р. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система при нарушениях менструальной и овариальной функций у девочек с сахарным диабетом 1-го типа / О.Р. Григорян, А.А. Охотникова, Е.Н. Андреева // Проблемы Эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 5. - С. 38-43.

14. Дегидроэпиандростерон и его метаболит 5-андростендиол: новые терапевтические мишени и возможности клинического применения / Т.А. Федочева, М.Е. Успенская, Д.Н. Ульченко, Н.Л. Шимановский // Pharmaceuticals. -2024. - Vol. 17, i. 9. - Art. 1186.

15. Дегтярь, В.Т. Специфические свойства рецепторов андрогенов человека / В.Т. Дегтярь, Н.Е. Кушлинский // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - № 3. - С. 58-67. - ISSN 1814-4861.

16. Дедов, И.И. Гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: причины возникновения, подходы к диагностике и лечению / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, И.А. Иловайская // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8(2). - С. 11-15.

17. Дорофиенко Н.Н. Роль сосудистого эндотелия в организме и универсальные механизмы изменения его активности (обзор литературы) / Н.Н.

Дорофиенко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - № 68. - С. 7116.

18. Древаль, А.В. Возрастной гипогонадизм: основные принципы диагностики и лечения / А.В. Древаль, Ю.А. Редькин // РМЖ. - 2016. - Т. 24, № 1. - С. 29-31.

19. Ефремов, Е.А. Возможные риски при терапии тестостероном / Е.А. Ефремов, С.С. Красняк // Экспериментальная и клиническая урология. - 2017. -№1. - С. 90-96.

20. Зависимость уровня тестостерона от профессиональных факторов (на примере машинистов локомотивов) / Е.А. Финагина, О.В. Теодорович, А.З. Цфасман [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2017. - Т. 24, № 3. -С. 151-155.

21. Кубасов, Р.В. Гормональные изменения в ответ на экстремальные факторы внешней среды / Р.В. Кубасов // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2014. - Т. 69, № 9-10. - С. 102-109.

22. Локтионова, А.С. Этиопатогенетические аспекты центрального (гипогонадотропного) женского гипогонадизма / А.С. Локтионова, И.А. Иловайская // Медицинский вестник Юга России. - 2019. - Т. 10, № 4. - С. 15-27.

23. Нестерова, О.Ю. Влияние андрогенного статуса на заболеваемость и течение COVID-19 у мужчин: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 3.1.13 / Нестерова Ольга Юрьевна. - Москва, 2022. - 142 с.

24. Нижарадзе, И.А. Экспериментальные и клинические аспекты применения лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона и его аналогов / И.А. Нижарадзе // Проблемы Эндокринологии. - 1996. - Т. 42, № 5. - С. 40-42.

25. Охунов, А.О. Клинико-лабораторная характеристика течения раневого процесса мягких тканей / А.О. Охунов, У.И. Пулатов, Д.А. Охунова // Вестник науки и образования. - 2018. - №9(45).

26. Патент 2749477 С1, Российская Федерация, МПК А61В17/12, G09B 23/28, Способ моделирования мужского гипогонадотропного гипогонадизма: № 2020113871 : заявл. 03.04.2020: опубл. 11.06.2021 / Байрамов А.А., Никитина И. Л.,

Юхлина Ю.Н., Гринева Е.Н., Шабанов П.Д., Галагуза М.М., Кельмансон И.А., Масель А.С., Зеленер А.О., Саракаева Л.Р., Плаксина А.О.; патентообладатель ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А.Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. — Бюл. № 17. — 12 с.

27. Полушин, Ю.С. Анестезиология и реаниматология: руководство для медицинских сестер-анестезиологов / Ю.С. Полушин. - Санкт-Петербург: Специальное издательство медицинских книг, 2016. - 784 с. - ISBN 978-5-91894057-0.

28. Регенеративные свойства тканей и органов, факторы ускорения репаративных процессов (обзор литературы) / Р. М. Урузбаев, Т. А. Силантьева, Е. Н. Горбач [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2017. - Т. 18, № 1(89). - С. 171-178

29. Роживанов, П.В. Дегидроэпиандростерон: физиологическая роль и возможности применения в качестве медикаментозного средства / П.В. Роживанов, В.В. Вакс // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51, № 2. - С. 46-51.

30. Сакович, П.В. Персонализированная многоосевая диагностика риска формирования стресс-ассоциированных психических расстройств у комбатантов: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 3.2.6. / Сайкович Павел Викторович. - Архангельск, 2024. - 111 с.

31. Салухов, В.В. Состояние гипоталамо -гипофизарно-гонадной системы у военнослужащих. Обзор литературы / В.В. Салухов, А.А. Минаков, С.В. Айсаева // Медицинский вестник МВД. - 2024. - Т. 131, № 4(131). - С. 41-48.

32. Супильников, А.А. Комплексная клинико-лабораторная оценка патогенетических механизмов течения послеоперационного раневого процесса: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук: 14.03.10 / Супильников Алексей Александрович. - Москва, 2019. - 225 с.

33. Тарабрина, Н. В. Психология посттравматического стресса: теория и практика / Н. В. Тарабрина. - Москва, 2009. - 304 с. - ISBN 978-5-9270-0143-9. -EDN QCTEKX

34. Тарабрина, Н.В. Практикум по психологии посттравматического стресса / Н.В. Тарабрина. - СПб: Питер, 2001. - 272 с.

35. Тестостерон как инструмент метаболического контроля мужского здоровья / И.А. Хрипун, З.Р. Гусова, Е.О. Дзантиева [и др.] // Медицинский вестник Юга России- 2014. - №4. - С. 19-22.

36. Тищенко, М. Г. Триада женщины-спортсменки / М. Г. Тищенко // Scientist. - 2020. - № 3 (13).

37. Функциональное состояние эндокринной системы у полярников Антарктиды / Д.Я. Шурыгин, И.Ф. Рябинин, В.И. Мазуров, В.А. Яковлев // Антарктика. - 1979. - Вып. 18. - С. 200-209.

38. Халимов, Ю.Ш. Состояние гипофизарногонадной системы и сперматогенеза у военнослужащих, принимающих участие в работах по уничтожению химического оружия / Ю.Ш. Халимов, В.А. Зайцев, С.Ю. Матвеев // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2. - C. 74-79.

39. Эндокринная регуляция при различных патологических состояниях и воздействии экстремальных факторов / Г.М. Яковлев, В.И. Мазуров, В.А. Яковлев [и др.] // Военно-медицинский журнал. - 1988. - № 4. - C. 35-37.

40. Ярмолинская, М.И. Гормональные исследования и их интерпретация в практике врача акушера-гинеколога: руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2025. - 272 с. - ISBN 9785970490952

41. 101 effect of nitrosative stress on testosterone production: a novel model of secondary hypogonadism / T. Masterson, H. Arora, S. Kulandavelu [et al.] // The Journal of Sexual Medicine. - 2018. - Vol. 15, i. 1. - P. S19-S20.

42. 11-Oxygenated androgens in health and disease / A.F. Turcu, J. Rege, R.J. Auchus, W.E. Rainey // Nature Reviews Endocrinology. - 2020. - Vol. 16, № 5. - P. 284-296.

43. Administration and effects of beta blockers and oxandrolone in severely burned adults: a post hoc analysis of the RE-ENERGIZE trial / G. Hundeshagen, E. Blears, V. Mertin [et al.] // Burns & Trauma. - 2024. - Vol. 12. - P. tkad063.

44. Administration of low dose estrogen attenuates gliosis and protects neurons in acute spinal cord injury in rats / S. Samantaray, A. Das, D.C. Matzelle [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2016. - Vol. 136. - P. 1064-1073.

45. Aldosterone- and testosterone-mediated intracellular calcium response in skeletal muscle cell cultures / M. Estrada, J.L. Liberona, M. Miranda, E. Jaimovich // American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 279, № 1. - P. E132-E139.

46. Alemany M. The Roles of Androgens in Humans: Biology, Metabolic Regulation and Health / M. Alemany // International Journal of Molecular Sciences. 2022. - Vol. 23, № 19. - P. 11952.

47. Androgens regulate scarless repair of the endometrial wound in a mouse model of menstruation / F.L. Cousins, P.M. Kirkwood, A.A. Murray [et al.] // FASEB Journal. - 2016. - Vol. 30. - P. 2802-2811.

48. Andrology: male reproductive health and dysfunction (3rd edition) / E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag [et al.] // Asian J Androl. - 2010. - Vol. 12, i. 3. -P. 458.

49. Arazi H. Use of anabolic androgenic steroids produces greater oxidative stress responses to resistance exercise in strength-trained men / H. Arazi, H. Mohammadjafari, A. Asadi // Toxicology Reports. - 2017. - Vol. 4. - P. 282-286.

50. Argirein alleviates stress-induced and diabetic hypogonadism in rats via normalizing testis endothelin receptor A and connexin 43 / M. Xu, C. Hu, H.H. Khan [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2016. - Vol. 37, № 2. - P. 246-254.

51. Ashworth, J.J. The hormonal regulation of cutaneous wound healing / J.J. Ashworth, G.S. Ashcroft // Clinics in Dermatology. - 2007. - Vol. 25, №1. - P. 56-62.

52. Assessment of the significance and clinical implications of stress hormones in Acute pressure injuries among trauma patients / H. Wang, H. Xu, H. Shu [et al.] // Alternative Therapies in Health and Medicine. - 2024. - Vol. 31, i.1 - P. 128-133. -PMID: 38551441

53. Association of leptin with total and free testosterone: Results from the National Health and Nutrition Examination Surveys / T.F.N. Lima, S. Nackeeran, E.Rakitina [et al.] // Androgens: Clinical Research and Therapeutics. - 2020. - Vol. 1. - P. 94-100.

54. Biomimetic and estrogenic fibers promote tissue repair in mice and human skin via estrogen receptor ß / S. Ahn, C.O. Chantre, H.A.M. Ardona [et al.] // Biomaterials. -

2020. - Vol. 255. - P. 120149.

55. Breakthrough treatments for accelerated wound healing./ B.R. Freedman, C. Hwang, S. Talbot [et al.] // Sci Adv. - 2023. - Vol. 9 (20) - P.:eade7007.

56. Changes in testosterone related to body composition in late midlife: Findings from the 1946 British birth cohort study / D. Bann, F.C. Wu, B. Keevil [et al.] // Obesity.

- 2015. - Vol. 23, № 7. - P. 1486-1492.

57. Chronic corticosterone treatment impairs Leydig cell 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity and LH-stimulated testosterone production / B.R. Sankar, R.R. Maran, S. Sudha [et al.] // Horm Metab Res. - 2000. - Vol.32, i.4. - P.142-146.

58. Chronic wounds. / V. Falanga, R.R. Isseroff, A.M. Soulika [et al.] // Nat Rev Dis Primers. - 2022. - Vol.8, i.1. - P. 50. - PMID: 35864102; PMCID: PMC10352385.

59. Cupka, M. Hungry runners - low energy availability in male endurance athletes and its impact on performance and testosterone: Mini-review / M. Cupka, M. Sedliak // European Journal of Translational Myology. - 2023. - Vol. 33, i.2. - P. 11104.

60. Curcumin upregulates transforming growth factor-ß1, its receptors, and vascular endothelial growth factor expressions in an in vitro human gingival fibroblast wound healing model / A. Rujirachotiwat, S. Suttamanatwong // BMC Oral Health. -

2021. - Vol. 21. - P. 535.

61. Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue / E.E. Baulieu, G. Thomas, S. Legrain [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

- 2000. - Vol. 97, i. 8. - P. 4279-4284.

62. Dehydroepiandrosterone sulfate directly activates protein kinase C-beta to increase human neutrophil superoxide generation / D. J. Radford, K. Wang, J. C. McNelis [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2010. - Vol. 24, i.4. - P. 813-821.

63. Dekker T.J. Editorial Commentary: testosterone, growth hormone, and vitamin D supplementation is not routinely indicated for orthopaedic surgery patients. / T.J. Dekker // Arthroscopy. - 2025. -Vol.41 i.8. - P:3151-3152. PMID: 39909207.

64. Dent, J.R. Evidence for a non-genomic action of testosterone in skeletal muscle which may improve athletic performance: implications for the female athlete / J.R. Dent, D.K. Fletcher, M.R. McGuigan // Journal of Sports Science and Medicine. - 2012. - Vol. 11, i. 3. - P. 363-370 - PMCID: PMC3737931

65. Dual effects of bisphenol A on wound healing, involvement of estrogen receptor P / X. Wen, M. Zhu, Z. Li [et al.] // Ecotoxicology and Environmental Safety. -

2022. - Vol. 231. - P. 113207.

66. Dunn, S.E. Mechanisms and consequences of sex differences in immune responses / S.E. Dunn, W.A. Perry, S.L. Klein // Nature Reviews Nephrology. - 2024. -Vol. 20, i.1. - P. 37-55.

67. Effects of energy balance on cognitive performance, risk-taking, ambulatory vigilance and mood during simulated military sustained operations (SUSOPS) / M.E. Beckner, H.R. Lieberman, A. Hatch-McChesney [et al.] // Physiology & Behavior. -

2023. - Vol. 258. - P. 114010.

68. Effects of testosterone undecanoate on performance during multi-stressor military operations: A trial protocol for the optimizing performance for soldiers II study / A.N. Varanoske, M.N. Harris, C. Hebert [et al.] // Contemporary Clinical Trials Communications. - 2021. - Vol. 23. - P. 100819.

69. Endocrine Disruptors and Prostate Cancer / M. Corti, S. Lorenzetti, A. Ubaldi [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, i.3. - P. 1216.

70. Endocrine markers of semistarvation in healthy lean men in a multistressor environment / K.E. Friedl, R.J. Moore, R.W. Hoyt [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 2000. - Vol. 88. - P. 1820-1830.

71. Environmental factors-induced oxidative stress: Hormonal and molecular pathway disruptions in hypogonadism and erectile dysfunction / S. Roychoudhury, S. Chakraborty, A.P. Choudhury [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2021. - Vol. 10, i. 6. - P. 837.

72. Estrogen deficiency - a central paradigm in age-related impaired healing? / M. El Mohtadi, K. Whitehead, N. Dempsey-Hibbert [et al.] // EXCLI Journal. - 2021. - Vol. 20. - P. 99-116.

73. European academy of andrology (EAA) guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males: endorsing organization: European society of endocrinology / G. Corona, D.G. Goulis, I. Huhtaniemi [et al.] // Andrology. -2020. - Vol. 8, i.5. - P. 970-987.

74. Ferrando, A.A. Restoration of hormonal action and muscle protein / A.A. Ferrando, R.R Wolfe // Critical Care Medicine. - 2007. - Vol. 35. - P. S630-S634.

75. Foradori, C.D. Non-genomic actions of androgens / C.D. Foradori, M.J. Weiser, R.J. Handa // Frontiers in Neuroendocrinology. - 2008. - Vol. 29, i.2. - P. 169181.

76. Gonadal hormones differently modulate cutaneous wound healing of chronically stressed mice / B. Romana-Souza, T.L. Assis de Brito, G.R. Pereira, A. Monte-Alto-Costa // Brain, Behavior and Immunity. - 2014. - Vol. 36. - P. 101-110.

77. Gonadotropins as novel active partners in vascular diseases: Insight from angiogenic properties and thrombotic potential of endothelial colony-forming cells / G. Detriche, N. Gendron, A. Philippe [et al.] // J Thromb Haemost. - 2022. - Vol. 20, i.1. -P. 230-237.

78. Gray, M. A comparison of two repeated restraint stress paradigms on hypothalamic-pituitary-adrenal axis habituation, gonadal status and central neuropeptide expression in adult male rats / M. Gray, B. Bingham, V. Viau // J Neuroendocrinol. -2010. - Vol. 22, i.2. - P. 92-101.

79. Grossmann, M. A perspective on middle-aged and older men with functional hypogonadism: focus on holistic management / M. Grossmann, A.M. Matsumoto // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2017. - Vol. 102, i. 3. - P. 10671075.

80. Gubbels Bupp M.R. Androgen-Induced Immunosuppression / M.R. Gubbels Bupp, T.N. Jorgensen // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9. - P 794.

81. Guth, C. The evolving role of mast cells in wound healing: insights from recent research and diverse models / C. Guth, N. Limjunyawong, P. Pundir // Immunology and Cell Biology. - 2024. - Vol. 102, i. 10. - P. 878-890.

82. Hackney, A.C. Hypogonadism in exercising males: Dysfunction or adaptive-regulatory adjustment? / A.C. Hackney // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2020.

- Vol. 11. - P. 11.

83. Hamdi, M. Dihydrotestosterone activates the MAPK pathway and modulates maximum isometric force through the EGF receptor in isolated intact mouse skeletal muscle fibres / M. Hamdi, G. Mutungi // The Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 588, i. 3. - P. 511-525.

84. Hemat R.A.S. Principles of Orthomolecularism. - Urotext, 2004. - 488 p. -ISBN 978-1-903737-05-7.

85. Henning, P.C. Physiological decrements during sustained military operational stress / P.C. Henning, B.-S. Park, J.-S.Kim // Military Medicine. - 2011. - Vol. 176. - P. 991-997.

86. Highlights of neuroanatomical discoveries of the mammalian gonadotropin-releasing hormone system / R. E. Campbell, L. M. Coolen, G. E. Hoffman, E. Hrabovszky // Journal of Neuroendocrinology. - 2022. - Vol. 34, i. 5. - ISSN 0953-8194.

87. Hypogonadism induced by surgical stress and brain trauma is reversed by human chorionic gonadotropin in male rats: A potential therapy for surgical and TBI-induced hypogonadism? / R.I. Geddes, A. Kapoor, K. Hayashi [et al.] // Endocrinology, Diabetes & Metabolism. - 2021. - Vol. 4, i. 3. - P. e00239.

88. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study / F.C. Wu, A. Tajar, S.R. Pye [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

- 2008. - Vol. 93. - P. 2737-2745.

89. Ide, V. Treatment of men with central hypogonadism: Alternatives for testosterone replacement therapy / V. Ide, D. Vanderschueren, L. Antonio // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 22, i. 1. - P. 21.

90. Identification of a mast-cell- specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions / B.D. McNeil, P. Pundir, S. Meeker [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 519, № 7542. - P. 237-241.

91. Identification of estrogen-associated intrinsic aging genes in Chinese Han female skin by cDNA microarray technology / W. Yan, Z. Zhao, L. Zhang [et al.] // Biomedical and Environmental Sciences. - 2011. - Vol. 24. - P. 364-373.

92. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men / F.C. Wu, A. Tajar, J.M. Beynon [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2010. -Vol. 363. - P. 123-135.

93. Influence of sex and gonadal status of sheep on cortisol secretion in response to ACTH and on cortisol and LH secretion in response to stress: Importance of different stressors / A.I. Turner, B.J. Canny, R.J. Hobbs // Journal of Endocrinology. - 2002. - Vol. 173, i. 1. - P. 113-122.

94. Kelly, D.M. Testosterone: a metabolic hormone in health and disease / D.M. Kelly, T.H. Jones // Journal of Endocrinology. - 2013. - Vol. 217, i. 3. - P. R25-R45.

95. Kim, H.H. Endocrine Manipulation in Male Infertility / H.H. Kim, P.N. Schlegel // Urologic Clinics of North America. - 2008. - Vol. 35, i. 2. - P. 303-318.

96. Klein, S.L. Sex differences in immune responses / S.L Klein, K.L. Flanagan // Nature Reviews Immunology. - 2016. - Vol. 16, i. 10. - P. 626-638.

97. Landscape of mast cell populations across organs in mice and humans / M. Tauber, L. Basso, J. Martin [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2023. - Vol. 220, i. 10. - P. e20230570.

98. LeBert, D.C. Inflammation and wound repair / D.C. LeBert, A. Huttenlocher // Seminars in Immunology. - 2014. - Vol. 26. - P. 315-320.

99. LncRNA AGXT2L1-2:2 facilitates keratinocytes proliferation and inhibits apoptosis by interacting with estrogen-related receptor alpha in psoriasis / R. Wang, L. Lin, X. Lu [et al.] // Molecular and Cellular Probes. - 2022. - Vol. 62. - P. 101803.

100. Low-dose dihydrotestosterone drives metabolic dysfunction via cytosolic and nuclear hepatic androgen receptor mechanisms / S. Andrisse, S. Childress, Y. Ma [et al.] // Endocrinology. - 2017. - Vol. 158, i. 3. - P. 531-544.

101. Mast cell-mediated immune regulation in health and disease / K.N. Dileepan, V.V. Raveendran, R. Sharma [et al.] // Frontiers in Medicine. — 2023. — Vol. 10. — P. 1213320.

102. Mechanisms of Central Hypogonadism / T.M. Barber, I. Kyrou, G. Kaltsas [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. -Vol. 22, i. 15. - P. 8217.

103. Mitochondrial localization, import, and mitochondrial function of the androgen receptor / P. Badjpay, Koc, E., G. Sonpavde [et al.] // Cell biology. - 2019. -Vol. 294, i. 16. - P. 6621-6634.

104. Morgentaler, A. Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen-dependent growth / A. Morgentaler, A.M. Traish // European Urology. - 2009. - Vol. 55, i.2. - P. 310-320.

105. New perspectives in functional hypogonadotropic hypogonadism: beyond late onset hypogonadism / M. Spaziani, F. Carlomagno, C. Tarantino [et al.] // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2023. - Vol. 14. - P. 1184530.

106. Nilsson, P.M. Adverse effects of psychosocial stress on gonadal function and insulin levels in middle-aged males / P.M. Nilsson, L. Moller, K. Solstad // J. Intern Med.

- 1995. - Vol. 237. - P. 479-486.

107. O'Leary, T.J. Energy deficiency in soldiers: The risk of the athlete triad and relative energy deficiency in sport syndromes in the military / T.J. O'Leary, S.L. Wardle, J.P. Greeves // Frontiers in Nutrition. - 2020. - Vol. 7. - P. 142.

108. Obesity-Related Hypogonadism in Women / P.C Eng, M. Phylactou, A. Qayum [et al.] // Endocr Rev. - 2024. - Vol.45, i. 2. - P. 171-189.

109. OxInflammatory responses in the Wound Healing process: a systematic review / F.B. Lopes, M.M. Sarandy, R.D. Novaes [et al/] // Antioxidants (Basel). - 2024.

- Vol. 13, i.7. - P. 823.

110. Pena O. Cellular and molecular mechanisms of skin wound healing / O.A. Pena, P. Martin // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. - 2024. - Vol. 25. - P. 599616.

111. Physiological and psychological effects of testosterone during severe energy deficit and recovery: A study protocol for a randomized, placebo-controlled trial for

optimizing performance for soldiers (OPS) / S.M. Pasiakos, C.E. Berryman, J.P. Karl [et al.] // Contemporary Clinical Trials. - 2017. - Vol. 58. - P. 47-57.

112. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men / A.B. Araujo, G.R. Esche, V. Kupelian [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007.

- Vol. 92, i. 11. - P. 4241-4247.

113. Proteome-wide muscle protein fractional synthesis rates predict muscle mass gain in response to a selective androgen receptor modulator in rats / M. Shankaran, T.W. Shearer, S.A. Stimpson [et al.] // American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. - 2016. - Vol. 310. - P. E405-E417.

114. Rapid estrogen receptor signaling is essential for the protective effects of estrogen against vascular injury / S.J. Bernelot Moens, G.R. Schnitzler, M. Nickerson [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126. - P. 1993-2004.

115. RNASEL and MIR146A SNP-SNP interaction as a susceptibility factor for non-melanoma skin cancer / S.F. Farzan, M.R. Karagas, B.C. Christensen [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - P. e93602.

116. Roumaud, P. Roles of leptin, adiponectin and resistin in the transcriptional regulation of steroidogenic genes contributing to decreased Leydig cells function in obesity / P. Roumaud, L.J. Martin // Horm Mol Biol Clin Investig. - 2015. -Vol.24, i. 1.

- P. 25-45.

117. Severe negative energy balance during 21 days at high altitude decreases fat-free mass regardless of dietary protein intake: A randomized controlled trial / C.E. Berryman [et al.] // The FASEB Journal. - 2018. - Vol. 32. - P. 894-905.

118. Sexual dimorphism in skin immunity is mediated by an androgen-ILC2-dendritic cell axis / L. Chi, C. Liu, I. Gribonika [et al.] // Science. - 2024. - Vol. 384. -P. 6200.

119. Sorwell, K.G. Testosterone increases circulating dehydroepiandrosterone sulfate levels in the male rhesus macaque / K.G. Sorwell, S.G. Kohama, H.F. Urbanski // Frontiers in Endocrinology. - 2014. - Vol. 5. - P. 101.

120. Sport, doping and male fertility / A. Sansone, M. Sansone, D. Vaamonde [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2018. - Vol. 16, i. 1. - P. 114.

121. Stress increases putative gonadotropin inhibitory hormone and decreases luteinizing hormone in male rats / E.D. Kirby, A.C. Geraghty, T. Ubuka [et al] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2009. - Vol. 106, i. 27. - P. 11324-11329.

122. Testosterone administration in severe burns ameliorates muscle catabolism /

A.A. Ferrando, M. Sheffield-Moore, S.E. Wolf [et al.] // Critical Care Medicine. - 2001.

- Vol. 29. - P. 1936-1942.

123. Testosterone dose-response relationships in healthy young men / S. Bhasin, L. Woodhouse, R. Casaburi [et al.] // American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 281, i. 6. - P. E1172-E1181.- PMID: 11701431.

124. Testosterone stimulates intracellular calcium release and mitogen-activated protein kinases via a G protein-coupled receptor in skeletal muscle cells / M. Estrada, A. Espinosa, M. Müller, E. Jaimovich // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, i. 8. - P. 35863597.

125. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials / L. Xu, G. Freeman,

B.J. Cowling, C.M. Schooling // BMC Medicine. - 2013. - Vol. 11. - P. 108.

126. The contradictory role of androgens in cutaneous and major burn wound healing / H. Shi, K. Cheer, U. Simanainen [et al.] // Burns and Trauma. - 2021. - Vol. 9.

- P. tkaa046.

127. The Effect of Route of Testosterone on Changes in Hematocrit: A Systematic Review and Bayesian Network Meta-Analysis of Randomized Trials / S. Nackeeran, T. Kohn, D. Gonzalez [et al.] // Journal of Urology. - 2022. - Vol. 207, i. 1. - P. 44-51. -PMID: 34445892.

128. The relationship between androgens, regulators of collagen metabolism, and Peyronie's disease: a case control study / M. Karavitakis, C. Komninos, V. Simaioforidis [et al.] // J Sex Med. - 2010. - Vol. 7, i. 12. - P. 4011-4017.- PMID: 20584122.

129. The ultra-acute steroid response to traumatic injury: a cohort study / C. Bentley, J. Hazeldine, L. Bravo [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2023. -Vol. 188, i. 3. - P. lavd024.

130. Treatment of functional hypogonadism besides pharmacological substitution / G. Corona, G. Rastrelli, A. Morelli [et al.] // World Journal of Men's Health. - 2020. -Vol. 38, i. 3. - P. 256-270.

131. Zarif, J.C. The importance of non-nuclear AR signaling in prostate cancer progression and therapeutic resistance / J.C. Zarif, C.K. Miranti // Cellular Signalling. -2016. - Vol. 28, i. 5. - P. 348-356.

Шкала оценки тяжести состояния раненых (пострадавших) при поступлении в лечебное учреждение ВПХ-СП (СП - состояние при поступлении)

№ Симптомы Значение симптомов Оценка

п/п симптомов в

баллах

1 Кожный покров Обычный 1

Синюшный 2

Бледный 4

Серый 7

2 Характер внешнего Нормальное 1

дыхания Частое (>25 в мин.) 5

Патологическое 8

3 Аускультативные Отчетливое дыхание 1

изменения в легких Ослабленное дыхание 3

Отсутствие дыхания 7

4 Речевой контакт Нормальный 1

Нарушен 3

Отсутствует 6

5 Реакция на боль Сохранена 1

Отсутствует 6

6 Зрачковый или Сохранен 1

роговичный рефлексы Отсутствует 8

7 Величина зрачков Нормальные 1

Узкие 2

Анизокория 4

Широкие 6

8 Характер пульса Нет аритмии 1

Есть аритмия 8

№ Симптомы Значение симптомов Оценка

п/п симптомов в

баллах

9 Частота пульса 60-80 1

(уд/мин.) 81-100 3

101-140 4

<60 или >140 7

Не определяется 9

10 Систолическое 101-140 1

артериальное давление 100-90 или >140 3

(мм рт.ст.) 70-89 4

60-69 5

40-59 7

<40 8

11 Ориентировочная <500 1

величина кровопотери 501-1000 3

(мл) 1001-2000 4

2001-3000 6

>3000 9

12 Шумы кишечной Отчетливые 1

перистальтики Ослабленные 3

Отсутствуют 5

Показатели, перечисленные в шкале, определяется значение каждого из них в баллах, после чего баллы суммируются - полученный индекс является количественной характеристикой состояния в момент обследования.

Шкалы оценки тяжести политравмы Abbreviated Index Severity (AIS) и ISS

(Injury Severity Scale)

Вид повреждения Баллы по AIS Баллы по ISS

Черепно-мозговая травма

Множественные одно- и двусторонние переломы лицевого скелета 3 9

Сотрясение головного мозга 1 1

Ушиб головного мозга 3 9

Тяжелый ушиб головного мозга 4 16

Внутричерепная гематома 5 25

Переломы позвоночника

Неосложненные, одиночные 2 4

Множественные 3 9

Осложненные (кроме верхнешейных) 4 16

Осложненные верхнешейные с тяжелыми нарушениями витальных функций 5 25

Травма груди

Перелом ключицы 2 4

Перелом грудины 2 4

Перелом лопатки 2 4

Перелом ребер (не более 3) 2 2

Множественные переломы ребер 3 9

Ушиб легкого 3 9

Разрыв легкого 3 9

Ушиб сердца 4 16

Сквозное ранение сердца 5 25

Вид повреждения Баллы по А1Б Баллы по КБ

Разрыв трахеи или главных бронхов 5 25

Разрыв аорты 6 75

Травма живота

Разрыв диафрагмы 3 9

Разрыв селезенки 4 16

Разрыв печени 5 25

Проникающее ранение желудка 4 16

Проникающее ранение кишечника 4 16

Ушиб почки 3 9

Разрыв почки 5 25

Разрыв мочевого пузыря 4 16

Разрыв мочеиспускательного канала 4 16

Разрыв прямой кишки 5 25

Разрыв влагалища 4 16

Травма ОДС

Перелом плеча 3 9

Ампутация плеча 3 9

Перелом костей предплечья 2 4

Ампутация предплечья 3 9

Перелом костей кисти 2 4

Перелом бедра 3 9

Ампутация бедра 4 16

Перелом надколенника 2 4

Перелом голени 3 9

Ампутация голени 3 9

Перелом костей стопы 2 4

Вид повреждения Баллы по Баллы по

AIS ISS

Ампутация стопы 3 9

Вывихи в крупных суставах 3 9

Обширные скальпированные раны 2 4

Переломы костей таза

Перелом переднего полукольца таза 2 4

Перелом заднего полукольца таза 2 4

Множественные переломы костей таза 3 9

Каждая травма классифицируется в зависимости от локализации и тяжести в шести анатомических областях. Результирующий показатель тяжести повреждения рассчитывается как сумма наиболее тяжелых повреждений из 6 указанных (шкала AIS) и сумма квадратов наиболее тяжелых повреждений из 6 указанных (шкала ISS).

Шкала оценки влияния травматического события (IMPACT OF EVENT SCALE-R)

Никогда 0 Редко 1 Иногда 3 Часто 5

1. Любое напоминание об этом событии (ситуации) заставляло меня заново переживать все случившееся.

2. Я не мог спокойно спать по ночам

3. Некоторые вещи заставляли меня все время думать о том, что со мной случилось

4. Я чувствовал постоянное раздражение и гнев

5. Я не позволял себе расстраиваться, когда я думал об этом событии или что-то напоминало мне о нем

6. Я думал о случившемся против своей воли

7. Мне казалось, что всего случившегося со мной как будто не было на самом деле или все, что тогда происходило, было нереальным

8. Я старался избегать всего, что могло бы мне напомнить о случившемся

9. Отдельные картины случившегося внезапно возникали в сознании

10. Я был все время напряжен и сильно вздрагивал, если что-то внезапно пугало меня

11. Я старался не думать о случившемся

12. Я понимал, что меня до сих пор буквально переполняют тяжелые переживания по поводу того, что случилось, но ничего не делал, чтобы их избежать

13. Я чувствовал что-то вроде оцепенения, и все мои переживания по поводу случившегося были как будто парализованы

14. Я вдруг замечал, что действую или чувствую себя так, как будто бы все еще нахожусь в той ситуации

15. Мне было трудно заснуть

16. Меня буквально захлестывали непереносимо тяжелые переживания, связанные с той ситуацией

17 Я старался вытеснить случившееся из памяти

18 Мне было трудно сосредоточить внимание на чем-либо

19 Когда что-то напоминало мне о случившемся, я испытывал неприятные физические ощущения -потел, дыхание сбивалось, начинало тошнить, учащался пульс и т п

20 Мне снились тяжелые сны о том, что со мной случилось

21 Я был постоянно насторожен и все время ожидал, что случится что-то плохое

22 Я старался ни с кем не говорить о случившемся

При проведении методики предлагается оценить, в какой степени исследуемый испытывает те или иные чувства. Для этого необходимо выбрать цифру, соответствующую тому, как часто он испытывал подобное переживание в течение последних 7 дней, включая сегодняшний.

Ключ к обработке:

Субшкала «вторжение» сумма баллов пунктов 1, 2, 3, 6, 9, 16, 20

Субшкала «избегание» сумма баллов пунктов 5, 7, 8, 11, 12, 13, 17, 22

Субшкала «физиологическая возбудимость» сумма баллов пунктов 4, 10, 14, 15, 18, 19, 21