Патогенетически значимые метаболические маркеры осложненной беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Дегтярева, Анна Сергеевна

• Дегтярева, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Дегтярева, Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ............................................... 4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................. 11

1.1 Плацента и ее роль во взаимосвязи между организмами

матери и плода........................................ 11

1.2 Аминокислоты и их значение в репродуктивных процессах 14

1.3 Участие агматина в процессах гестации.......... 22

1.4 Оксид азота и его производные при физиологической и

осложненной гестации..............................

1.5 Цитокины, их влияние на течение беременности... 30

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............... 35

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 45

3.1 Динамика содержания аргинина и активности ферментов его

обмена в процессе развития плаценты при физиологической и осложненной беременности.................................

3.2 Плацентарный уровень глутаминовой кислоты, пролина,

цитруллина в разные сроки физиологической и осложненной беременности.............................................

3.3 Продукция оксида азота и его производных

(пероксинитрита, нитрозоглутатиона, нитротирозина) в плаценте в разные сроки физиологической и осложненной беременности..

3.4 Регуляторные цитокины и агматин в плаценте при

физиологической и осложненной гестации...................

3.5 Корреляционные связи изученных биоактивных веществ в

45

55

68

80

хорионе и плаценте и их значение в диагностике различных

осложнений беременности и прогнозировании состояния

новорожденного..................................... 90

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................... 98

ВЫВОДЫ.............................................. 112

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................... 114

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ................................ 115

3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК СДО ЗРП ПН ЦНС ГАМК ИЛ ТФР-а ТФР-р ФНО-а ЭОП NOx NOS ONOO- Активные формы кислорода Систоло-диастолическое отношение Задержка роста плода Плацентарная недостаточность Центральная нервная система Г амма-аминомасляная кислота Интерлейкины Трансформирующий фактор роста- а Трансформирующий фактор роста- в Фактор некроза опухоли-а Электроосмотический поток Метаболиты оксида азота Нитрооксидсинтаза Пероксинитрит

arg glu pro cit L-Аргинин L-Глутаминовая кислота L-Пролин L-Цитруллин

4

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетически значимые метаболические маркеры осложненной беременности»

Актуальность исследования.

Независимость развивающегося организма от внешних условий стала отличительной чертой эволюционного процесса. Появление плацентарных млекопитающих стало вершиной развития филогенеза животных. Развитие плода, его способность адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды во многом определяется функциональной полноценностью плаценты, которая осуществляет весь материнский и плодовый обмен, в том числе дыхательную, эндокринную, трофическую, защитную, выделительную и другие функции.

Плацента является одним из наиболее молодых в эволюционном ряду органов и одной из наиболее сложных тканей млекопитающих, представляющей значительный интерес для исследователей, т.к. за относительно короткий период времени быстро развивается, достигает полной зрелости и частично «стареет» (Погорелова Т.Н. и др., 1997, 2012).

Формирование плаценты в условиях осложненной беременности происходит на фоне существенной модификации клеточного гомеостаза, влекущей за собой развитие плацентарной недостаточности и нарушение в развитии плода. Плацентарная недостаточность (ПН) представляет собой важную проблему акушерства и перинатологии: функциональнометаболическая несостоятельность плаценты служит основной причиной многих осложнений беременности, в том числе внутриутробной гипоксии, задержки роста плода, угрозы прерывания беременности и других.

Строительным материалом биологически важных соединений, в том числе белков, являются аминокислоты и их производные - биогенные амины, регулирующие большое количество физиологических функций живых организмов.

Большое значение для формирования полноценного, слаженного организма человека, его гармоничного развития и нормального функционирования имеет оптимальный состав аминокислот биологических

5

сред. Этот состав меняется на протяжении всей беременности, а уровень большинства аминокислот изменяется в течение всех триместров беременности (Крукиер И.И. и др., 2015).

В биосинтезе белков, а также многих других биологически важных молекул, таких как орнитин, креатин, пролин, полиамины и агматин одним из необходимых предшественников является аргинин. При циклизации производного аргинина (глутаминовой кислоты) образуется пролин - важный компонент соединительной ткани.

Однако важную роль, которую выполняет аргинин в организме человека - быть субстратом для синтеза оксида азота (NO). Особую роль L-аргинин играет в организме беременной женщины (Хлыбова С.В. и др., 2007; Погорелова Т.Н. и др., 2012).

Существует несколько путей в метаболизме аргинина:

а) NO-синтазный (с образованием NO путем окисления аргинина);

б) аргиназный (с образованием спермидина и спермина - полиаминов, являющихся активаторами процессов пролиферации);

в) декарбоксилазный (с образованием агматина - молекулы, способной включаться в синтез полиаминов, осуществлять ингибирование активности NO-синтазы и подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток).

Известно, что активность нитрооксидсинтазы (КФ 1.14.13.39) лимитирует образование NO в организме (Марков Х.М., 2001).

Продукция аргинина зависит от активности аргиназы (КФ З.5.З.1.), являющейся регуляторным ферментом и определяющим доступность аргинина для синтеза оксида азота, глутамата и др. Аргиназа в процессе сложных ферментативных реакций обеспечивает также синтез пролина, который в большом количестве содержится в коллагене.

В механизмах, патогенетически связанных с нарушением гемодинамики в плаценте важная роль принадлежит вазодилататорам, среди которых оксид азота, обладающий выраженными сосудорасширяющими свойствами, выступает как переносчик межклеточного сигнала, так и

6

внутриклеточный мессенджер (Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., 2005; Марков Х.М., 2005).

Главными механизмами, регулирующими внутриклеточные процессы для не обладающей иннервационным аппаратом плаценты, являются гуморальные медиаторы. Чрезмерное накопление метаболитов оксида азота и повышение активности нитрооксидсинтазы могут привести к образованию цитотоксического пероксинитрита, а часть избытка NO способна связываться в комплексы, которые представлены в клетках в форме S-нитрозотиолов (Ванин А.Ф., 1998; Селиванов Е.А. и др., 2012).

Вместе с тем данные о роли некоторых аминокислот и продукции вышеназванных вазоактивных компонентов в формировании акушерской патологии весьма немногочисленны и противоречивы.

Названные клинико-биохимические параллели очень важны в аспектах повышения качества возможной предикции и диагностики осложненной беременности, включая ПН. При этом, несмотря на кажущееся простым определение значимости плаценты для развивающегося плода и функционирования системы мать-плод в целом, конкретная характеристика даже некоторых молекулярно-биохимических параметров, обеспечивающих выполнение ее функций по мере становления органа, может с успехом использоваться в современных клинико-лабораторных технологиях.

Цель исследования:

Повысить достоверность и качество диагностики и прогнозирования осложненной беременности по особенностям изменений уровня ряда патогенетически значимых метаболитов (аргинина, активности ферментов его обмена и др.) в хорионе и плаценте.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать особенности динамики содержания аргинина и активность ферментов его обмена (аргиназы, NO-синтазы) в хорионе и плаценте в разные сроки физиологической и осложненной беременности.

7

2. В сравнительном аспекте изучить характер изменений уровней пролина, цитруллина и глутаминовой кислоты в плаценте в разные сроки физиологической и осложненной гестации.

3. Проанализировать интенсивность продукции оксида азота и его производных (пероксинитрита, NO-глутатиона и NO-тирозина) в плаценте в разные сроки физиологической и осложненной гестации.

4. Оценить особенности динамики показателей агматина и цитокинов (ТФР-а, ТФР-Р, ФНО-а) в плаценте при физиологической и осложненной беременности.

5. Выработать на базе полученных результатов объективные маркерные критерии прогноза состояния новорожденного и оценки эффективности проведения лечебных мероприятий.

Научная новизна.

В процессе исследования:

- дана сравнительная характеристика особенностей продукции L-аргинина и активности ферментов его обмена (аргиназы и NO-синтазы) в хорионе и плаценте в разные сроки физиологической и осложненной беременности;

- проведено сравнительное изучение динамики содержания пролина, цитруллина и глутаминовой кислоты в разные периоды физиологической и осложненной гестации;

- получены принципиально новые сведения о содержании оксида азота и его производных (пероксинитрита, NO-глутатиона и NO-тирозина) в плаценте при формировании физиологической гестации и их дисбалансе при развитии различных осложнений беременности;

- выявлены изменения плацентарной продукции факторов роста и агматина при формировании различных клинических вариантов осложнений беременности.

8

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Физиологическое течение беременности сопровождается значительными изменениями содержания аргинина, активности NO-синтазы и аргиназы, ряда аминокислот (пролина, цитруллина, глутаминовой кислоты), а также оксида азота, его производных, цитокинов и агматина в хорионе и плаценте. Степень подобных изменений, направленных на создание благоприятных условий для роста и развития плода в разные периоды гестации, различна.

2. Осложненная беременность развивается на фоне дисбаланса в хорионе и плаценте уровня аминокислот (аргинина, пролина, цитруллина, глутаминовой кислоты) и активности NO-синтазы и аргиназы. Наиболее выраженные изменения имеют место при ЗРП и преждевременных родах.

3. Модификация продукции оксида азота и его производных (ONOO-, NO-глутатиона и NO-тирозина) в хорионе и плаценте, сопровождающаяся усилением свободнорадикальных реакций, является одним из механизмов негативного влияния данных процессов, приводящих к ухудшению течения гестации.

4. Значительные изменения продукции цитокинов (ТФР-а, ТФР-Р, ФНО-а) и агматина свидетельствуют об участии их в становлении маточного и фетоплацентарного кровотока.

5. Выявленные клинико-лабораторные параллели могут использоваться для повышения качества предикции и диагностики разных вариантов осложненной беременности.

Теоретическое и практическое значение работы.

Выполненные биохимические исследования расширяют существующие представления о роли аргинина и активности ферментов его обмена (аргиназы и NO-синтазы), а также некоторых аминокислот (пролина, цитруллина, глутаминовой кислоты) и других биоактивных компонентов в процессе нормального развития беременности и формировании

9

плацентарной недостаточности, являющейся одним из наиболее распространенных осложнений гестации.

Полученные в работе данные создают теоретические предпосылки для коррекции метаболических нарушений в фетоплацентарном комплексе, особенно в те периоды гестации, в которые установлены наиболее значительные биохимические нарушения в хорионе и плаценте.

Определены достоверные коэффициенты соотношений между изученными аминокислотами и агматином; оксидом азота и его производными в плаценте и венозной крови, что позволило разработать «Способ прогнозирования эффективности терапии невынашивания беременности» (патент № 2523572, 2013) и «Способ прогнозирования перинатального поражения ЦНС у недоношенных новорожденных» (патент № 2568914, 2014), которые внедрены в практику отделения патологии беременности и родильного отделения ФГБУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» Минздрава России.

Материалы диссертации используются в лекционных курсах и на семинарах по повышению квалификации врачей Учебного центра подготовки кадров высшей квалификации ФГБУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» Минздрава России.

Апробация диссертационной работы.

Результаты диссертации изложены и обсуждены на следующих научных форумах и конференциях: IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), V Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2008); V, VI, VII региональных научных форумах «Мать и дитя» (Геленджик, 2011; Ростов-на-Дону; 2012, Геленджик, 2014); IX, XIII, XIV, XV, XVI Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2007, 2012, 2013, 2014, 2015); V, VII, VIII национальных научно-практических конференциях с международным участием «Reactive oxygen species, nitric oxide, antioxidants and human health» (Смоленск, 2007, 2011, 2014); Международной научно-практической конференции

10

"Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии" (Судак, 2012, 2013); XI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012); Международной научнопрактической конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии, биологии и медицине» (Новосибирск, 2013); XII, XIII, XIV региональных научно-практических конференциях с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2013, 2014, 2015); II Всероссийском междисциплинарном конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды: от науки к практике» (Москва, 2013); I, II Региональных научно-практических конференциях «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения» (Ростов-на-Дону, 2013, 2014); VII Всероссийской научной конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (Ростов-на-Дону, 2015); 40th FEBS Congresss «The biochemical basis of life» (Berlin, 2015).

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 36 работ, из которых 9 - в изданиях, включенных в Перечень ВАК МОН РФ, получено 2 патента на изобретение. Личный вклад автора в публикациях составляет 75%. Общий объем публикаций 3,16 печатного листа.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из разделов: «введение», «обзор литературы», «материал и методы исследования», «результаты исследований и их обсуждение», «заключение», «выводы», «практические рекомендации», «указатель литературы». Список литературы включает 123 отечественных и 149 иностранных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 29 рисунками.

11

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

7.7. ЛЛ4ДЕНТЛ И ГЁ РОЛЬ ДО ДЗ4ИМОСВЛЗИ МРҖ^У ОРГАНИЗМАМИ МАГГРИ И ЛЛО^А.

Плацента, одна из наиболее сложно устроенных тканей высших млекопитающих и человека, связывает между собой организмы матери и плода. Уникальная структура гемохориальной плаценты определяет ее чрезвычайную полифункциональность. Специфика деятельности плаценты связана также с тем, что свои функции она выполняет в течение строго определенного и относительно небольшого промежутка времени. Высокий темп развития плода требует совершенствования метаболических процессов, которые лежат в основе функционирования плаценты: они обладают высокой пластичностью, а регулирующие их механизмы располагают возрастающими возможностями дифференцированного контроля (Погорелова Т.Н. и др., 2012).

Простота определения значимости плаценты для развивающегося плода и функционирования системы «мать-плацента-плод» в целом, конкретная характеристика молекулярно-биохимических параметров, обеспечивающих выполнение ею функций, требует глубоких исследований с использованием современных медико-биологических технологий. Многочисленное количество работ, посвященных различным проблемам плацентологии, в последнее десятилетие прогрессивно увеличиваются. Однако многие вопросы, касающиеся механизмов, обеспечивающих становление функций плаценты в процессе развития физиологической беременности, а также участвующих в формировании ПН не все еще решены.

В условиях осложненной беременности формирование плаценты происходит на фоне существенной модификации клеточного гомеостаза, влекущей за собой развитие плацентарной недостаточности и нарушение в развитии плода.

Современные акушерство и перинатология характеризуются рядом крупных достижений, основными из которых является снижение

12

материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Несмотря на это отмечена постоянная тенденция увеличения врожденных заболеваний, связанных с морфо-функциональными нарушениями в системе «мать-плацента-плод». Это, прежде всего, касается женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (Радзинский В.Е., 1997, 2001; Серов В.Н. и др., 1997, 2003; Курцер М.А., 2001; Шалина Р.И. и др., 2003, 2007; Серов В.Н., 2004). Достигнутый прогресс акушерства и перинатологии последних лет ведет к необходимости поиска решения проблем, связанных с развитием беременности и антенатальной охраной плода (Радзинский В.Е. и др., 2004).

В настоящее время плацентарная недостаточность, включенная как основной диагноз патологического состояния плода и новорожденного в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти, рассматривается как нарушение компенсаторно-приспособительных реакций плаценты на клеточном, молекулярном и органном (тканевом) уровнях (Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986; Сидельникова В.М., Шмаров Р.Г., 2004).

Характер и форма недостаточности плаценты зависят от времени ее формирования (первичная и вторичная), длительности воздействия (острая, подострая и хроническая), степени выраженности, определяющейся состоянием компенсаторно-приспособительных реакций (относительная -компенсированная и субкомпенсированная, а также абсолютная -декомпенсированная).

Возникновение и развитие плацентарной недостаточности обусловлено модификацией маточно-плацентарного кровотока, зависящего от большого количества морфофункциональных факторов, которые взаимосвязаны между собой в системе мать-плацента-плод (Зарубина Е.Н. и др., 2000; Милованов А.П. и др., 2001; Стрижаков А.Н. и др., 2001; Орлов А.В., 2006).

Развитие плацентарной недостаточности, в свою очередь, оказывает патологическое влияние на течение беременности, состояние всей системы

13

«мать-плацента-плод» и особенно на фетоплацентарный комплекс. Причем влияние плацентарной недостаточности сохраняется и к периоду родов, способствуя нарушению сократительной деятельности матки, несвоевременному излитию околоплодных вод, слабости и дискоординации родовой деятельности (Аржанова О.Н. и др., 2001).

Сопоставление особенностей обменных процессов и молекулярных механизмов внутри- и межклеточной регуляции в плаценте при физиологической беременности и различных видах акушерской патологии позволяет выявить неспецифические изменения плацентарного гомеостаза, наблюдающиеся при любых отклонениях в процессе гестации и специфические - характерные для формирования конкретного осложнения (Крукиер И.И., 2009).

ЗРП занимает четвертое место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности, а рост числа детей, рожденных с признаками задержки внутриутробного развития, и многофакторность этиологии этого заболевания определяет высокую частоту и сложность данной патологии, составляющей 5-17,6% (Стрижаков А.Н. и др., 1988).

У каждой четвертой беременной при развитии позднего гестоза, у каждой третьей при переношенной беременности и у каждой второй с угрозой преждевременных родов устанавливается плацентарная недостаточность по данным Г.М. Савельевой и соавт. (1991).

При плацентарной недостаточности 20% случаев перинатальной заболеваемости и смертности непосредственно связаны с патологией плаценты и могут быть обусловлены модификацией маточно-плацентарного кровотока, влияющей, в свою очередь, на функционирование плаценты (Зарубина Е.Н. и др., 2000; Милованов А.П. и др., 2001; Стрижаков А.Н. и др., 2001; Орлов А.В., 2006).

Метаболическая и функциональная полноценность плаценты зависит от сбалансированности анаболических и катаболических процессов, обеспечивающих гомеостаз в системе мать-плацента-плод и нормальное

14

развитие гестаци. Функциональная неполноценность плаценты (помимо последствий структурных повреждений) развивается, прежде всего, в результате метаболических изменений, приводящих к дисбалансу ее гомеостаза и, как следствие, к перинатальным и неонатальным нарушениям (Погорелова Т.Н. и др.,1992).

7.2. Л ЛХ ЗНА *7ЕН0Е Е ЕЕЛЕДДУЕЗИЕН^ТХ

ЛЕОДЕССИХ.

Для быстроразвивающегося органа, каким является плацента, особое значение имеет состояние ее белоксинтезирующих систем и баланс структурных компонентов белковых молекул. К их числу относятся протеиногенные аминокислоты. Большое значение в аминокислотном составе клеток, а также в процессах биосинтеза белка и биоактивных компонентов, а также самостоятельные функции многих из них (участие в энергетическом обмене, регуляции ионного равновесия, индукции синтеза гормонов, нейромедиаторных процессах), обусловливает наличие разнообразных механизмов, способствующих поддержанию их оптимального уровня на всех этапах развития плаценты.

Повреждение любого из этих механизмов: трансплацентарного перехода, ферментативных процессов синтеза и превращения аминокислот, скорости протеолиза белков приводит к аминокислотному дисбалансу (Moe A.J., 1995; Погорелова Т.Н. и др., 2013). В свою очередь, отклонения в нормальном соотношении аминокислот могут вести к выраженным биохимическим изменениям в ткани плаценты и повреждениям функциональных связей в системе мать-плацента-плод. Поэтому выявление нарушений в аминокислотном обмене плаценты в разные сроки гестации помогает выяснить механизмы развития ее дисфункции.

Для диагностики состояния плода в настоящее время широко используется определение уровня аминокислот в околоплодных водах и плаценте (Нарежная Е.В. и др., 2010). Так, например, показано, что

15

определение аргинина и пролина в околоплодных водах методом капиллярного зонного электрофореза можно использовать в качестве информативного теста ранней диагностики ЗРП (Крукиер И.И. и др., 2010). Большое внимание в ряде работ в этой связи уделяется роли аргинина и пролина (Буштырева И.О. и др., 2005; Шестопалов А.В. и др., 2006; Бабушкина А.В., 2009; Линде В.А. и др., 2011; Крукиер И.И. и др., 2015).

Известно, что L-аргинин является условно заменимой аминокислотой, т.е. он может синтезироваться организмом из других аминокислот. Значительные количества аргинина расходуются на синтез креатина, который является субстратом креатинкиназной ферментативной системы, ответственной в клетке за депонирование и транспорт энергии от источников ее образования к местам использования. L-аргинин участвует также в синтезе агматина и полиаминов (путресцина, спермидина, спермина), присутствующих во всех клетках организма в относительно больших (миллимолярных) концентрациях. L-аргинин является предшественником оксида азота и это имеет огромное значение в его широком спектре биорегуляторных влияний (Palmer R. et al., 1987; Moncada S., Higgs E.A., 1995; Марков X.M., 1996; Marin J., Rodriges-Martinex M.A., 1997; Ignarro L.J. et al., 1999; Ванин А.Ф., 1998, 2000; Метельская В.А., Гуманова Н.Г, 2005). Постоянный и довольно значительный расход аргинина в организме идет на синтез NO, который усиливается в условиях индукции соответствующей NO-синтазы при воспалительных процессах и других патологических состояниях.

L-пролин - единственная из кодируемых аминокислот, у которой а-аминогруппа - фрагмент гетероцикла. Она входит в состав практически всех белков, особенно богаты L-пролином коллаген и эластин.

Являясь заменимой аминокислотой, L-пролин выполняет в клетке несколько различных функций: является источником углерода и азота, выполняет структурную функцию в белках. Весьма актуальной задачей фармакологии является возможность определения содержания L-пролина в

16

биологических жидкостях и различных продуктах (Раевский КС., 1986; Орлов В.И. и др., 2009).

Биосинтез L-пролина в живом организме протекает через полуальдегид глутаминовой кислоты или из орнитина. Окислением с участием аскорбиновой кислоты L-пролин превращается в оксипролин (рис. 1).

L-пролин (совместно с глутаматом и глутамином) образуется из а-кетоглутарата (одного из продуктов цикла лимонной кислоты) (Грин Н. и др., 1996) при катализе ферментом глутаматдегидрогеназой. L-пролин также является предшественником синтеза L-цитруллина и L-аргинина, превращающийся в Р5С под действием ферментов: пипеколиновой кислоты-

оксидазы и саркозин-оксидазы.

L-цитруллин

/---------------X

Агматин

[^аргинин

V

Ьчтролин

2-оксотутараг

Коллаген

Креатин

со.

L-орнитин

Гуанңдиноацегаг

Я

Путресцин

____

Спермңдин

IE-

с--------------х

Спермин

L

L глутамат

Г------

L-гпугамин

L-орнитин

Рис.1. Пути метаболизма L-аргинина.

Синтез L-пролина обеспечивают аргиназа вместе с орнитинаминотрансферазой и Р5С-редуктазой. Аргиназа - это регуляторный фермент, определяющий доступность L-аргинина для синтеза оксида азота, полиаминов (спермина, спермидина и др ), агматина, пролина и глутамата. Образующийся из аргинина орнитин превращается в L-1,2-

17

дегидропирролидинкарбоновую кислоту (Р5С) и затем в цитозоле - в пролин (Граник В.Г., 2003).

L-аргинин и L-пролин, а также лекарственные препараты на их основе могут использоваться для лечения и профилактики осложнений бременности, в том числе, и некоторых форм гестоза (Трещинская М.А., 2011). С этих позиций, важной задачей современного биохимического и химикофармацевтического анализа является разработка методов количественного определения указанных L-аминокислот в субстанциях, лекарственных формах и биологических жидкостях (Нарежная Е.В. и др., 2011). Предложен способ метаболической коррекции плацентарной недостаточности, позволяющий добиться улучшения метаболических характеристик эритроцитов и лейкоцитов, нормализации кислородтранспортной функции крови путем восстановления NO-секреторной активности, а также снижения генерации активных форм кислорода (АФК) до физиологического уровня, что может способствовать восстановлению фетоплацентарной гемодинамики.

Улучшение перинатальных исходов у новорожденных происходит при включении в стандартную схему терапии хронической плацентарной недостаточности препаратов, включающих в свой состав L-аргинин (Шестопалов А.В., 2006).

Отмечено, что при добавлении аргинина к стандартной схеме лечения происходят следующие изменения: активируется выработка оксида азота нейтрофилами крови; снижаются концентрации пирувата и лактата в плазме крови; происходит снижение уровня пирувата и повышение 2,3-ДФГ в эритроцитах. Возрастает также активность каталазы и происходит снижение СДО в маточных и пуповиной артериях (Шестопалов А. В., 2006).

Известно, что только 20 L-аминокислот могут формировать полипептидную цепь в процессе трансляции, то есть их положение в цепи кодируется генами. Такие аминокислоты называют стандартными или кодируемыми. Однако в природе встречаются аминокислоты, которые отличаются от кодируемых, их называют нестандартными. Наиболее

18

известные представители таких аминокислот орнитин, у-аминомасляная кислота и цитруллин (Макурина ОН., 2007). У всех млекопитающих цитруллин принимает участие в синтезе мочевины (орнитиновый цикл), что является его главной метаболической ролью. Две функции орнитинового цикла в печени - это защита организма от токсичных веществ, главным образом аммиака, посредством превращения азота аминокислот в экскретируемую почками мочевину, и синтез и пополнение запасов аргинина в организме. Ключевым моментом в каскаде химических реакций

циклического процесса является гидролиз аргинина на мочевину и орнитин

(реакция 5), молекула которого снова

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дегтярева, Анна Сергеевна, 2016 год

- 196 с.

3. Алимхаджиева М.А., Опарина Т.И., Зайнулина М.С. Содержание нитритов в материнской и плодово-плацентарной циркуляции при нормально развивающейся и осложненной беременности // Материалы 8-го Всероссийского научного форума "Мать и дитя". - Москва. - 2006.

- C. 17-18.

4. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Громыко Г.Л., Ковалева Т.Г., Тылекевич О.В. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: Учебное пособие. - Санкт-Петербург: Нордмед-Издат. - 2001.

- 32 с.

5. Афонин A.A. Адаптация и развитие детей, рожденных женщинами с индуцированной беременностью и обоснование системы превентивных и реабилитационных мероприятий // Автореф. дис. ... докт. мед. наук. -Москва. - 1993. - 40 с.

6. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Украинский медицинский журнал. - 2009. - Т. 74. - № 6. - С. 43-48.

7. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. М.: Триада-Х. - 2011. - 672 с.

8. Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Бухтиярова Н.В., Бойко К.А., Белименко В.А. Фармакологическая модуляция соотношений NO и тиолдисульфидной системы - новое направление нейропротекции // Медицина неотложных состояний. - 2010. - № 2. - С. 65-71.

9. Биохимия: учебник для ВУЗов // под ред. Е.С. Северина. - 2009. - 768 с.

116

10. Бургова Е.Н., Мурашко А.В., Мурашко Л.Е., Сереженков В.А., Ванин А.Ф. Особенности продукции оксида азота при беременности и экспериментальной острой почечной недостаточности // Биомедицинская химия. - 2003. - Т. 49. - № 1. - С. 12-18.

11. Буштырева И.О., Курочка М.П., Хоменко Ю.Б., Шестопалов А.В., Микашинович 3.И., Борисенко О.В. Некоторые биохимические аспекты патогенеза плацентарной недостаточности // Вестник РУДН. -

2005. - № 4 (32). - С. 92-98.

12. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. - 1998. - T. 63. - Вып. 7. - С. 867-869.

13. Ванин А.Ф. Динитрозольные комплексы железа и S-нитрозотиолы -две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 924-938.

14. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник Российской АМН. - 2000. - № 4. - С. 3-5.

15. Гарматина О.Ю., Ткаченко М.Н., Мойбенко А.А. Индуцибельная синтаза оксида азота при патологии сердца: (Обзор литературы собственных исследований) // Журнал АМН Украины. - 2005. - Т.11. -№ 4. - С. 645-659.

16. Граник В.Г. Метаболизм L-аргинина (обзор) // Химикофармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - № 3. - С. 3-20.

17. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология: в 3-х Т. // Пер. с англ. Е.Р. Наумовой, М.С. Морозовой, О.В. Протасовой. - Москва: Мир. - 1996. -Т. 1. - 368 с.

18. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л., Коваленко С.И., Павлов С.В. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы) // Современные проблемы токсикологии. - 2005. - № 3. -С. 20-26.

117

19. Дмитриенко Н.П., Кишко Т.О., Шандренко С.Г. Аргинин: Биологическое действие, влияние на синтез оксида азота // Украинский химиотерапевтический журнал. - 2008. - № 1-2 (22). - С. 137-140.

20. Доброхотова Ю.Э., Иванова Т.А., Гуляева Н.В., Онуфриев М.В., Джобава Э.М., Гехт А.Б. Окислительный стресс в плаценте при физиологической и патологически протекающей беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т.8. - № 6. - С. 3336.

21. Дюйзен И.В., Балашова Т.В., Ламаш Н.Е., Мнацаканян Л.А., Шуматов В.Б. Нейротрансмиттерная роль агматина, его взаимодействие с классическими нейромедиаторами и участие в механизмах развития боли // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2013. - № 4. - С. 22-27.

22. Зарубина Е.Н., Бермишева О.А., Смирнова А.А. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2000. - № 4. - С. 61-63.

23. Зинчук В.В., Максимович Н.А., Козловский В.И., Балбатун О.А., Пронько Т.П. Дисфункция эндотелия: фундаментальные и клинические аспекты / под ред. Зинчука В.В. - Гродно. - 2006. - 183 с.

24. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. - 1995. - № 3. - C. 30-44.

25. Кира Е.Ф. Эволюция репродуктивной хирургии в гинекологии // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 59-62.

26. Климов В.А. Эндотелий при физиологической беременности // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 5. - С. 11-14.

27. Клиническое руководство по лабораторным тестам / под ред. Н.У. Тица. - Москва: ЮНИМЕД-пресс. - 2003. - С. 61.

28. Козаева Л.П., Коробов Н.В. Агматин - эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 5. - С. 69-73.

118

29. Комарова Н.В., Каменцев Я.С. Практическое руководство по использованию систем капиллярного электрофореза «Капель». -Санкт-Петербург: ООО «Веда». - 2008. - 212 с.

30. Крукиер И.И. Продукция NO и окислительная деструкция белков в плаценте при физиологической беременности и плацентарной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . - 2003. - № 10. - С. 418-420.

31. Крукиер И.И., Авруцкая В.В., Погорелова Т.Н., Друккер Н.А. Плацентарная продукция факторов роста и ее значение в прогнозировании церебральных повреждений новорожденных // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №1. - С. 19-20.

32. Крукиер И.И. Динамика продукции оксида азота в плаценте и пуповине при беременности высокого риска // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -

2006. - № 1. - С. 66-71.

33. Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Орлов В.И. Продукция и рецепция факторов роста в плаценте при физиологической беременности и осложненной гестозом // Биомедицинская химия. - 2007. -Т. 53. - Вып.

1. - №З. - С. 8-11.

34. Крукиер И.И. Биохимические механизмы клеточной регуляции в плаценте и околоплодной среде при физиологической и осложненной беременности // Автореф. дис. ... док. биол. наук. - Ростов-на-Дону. -2009. - 46 с.

35. Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Авруцкая В.В., Нарежная Е.В., Никашина А.А., Друккер Н.А. Способ диагностики задержки роста плода // Патент на изобретение № 2425379 от 26.03.2010.

36. Крукиер И.И., Линде В.А., Никашина А.А., Дегтярева А.С., Кудаев А.Е., Ходарева Н.К., Круглова С.В. Способ прогнозирования эффективности терапии невынашивания беременности // Патент на изобретение № 2523572 от 23.04.2013 г.

119

37. Крукиер И.И., Дегтярева А.С., Нарежная Е.В., Авруцкая В.В., Никашина А.А., Кравченко Л.В., Кухта О.И. Азотистый обмен плаценты и околоплодных вод в процессе развития физиологической беременности // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2015. - № 1. - С. 101-105.

38. Кузьменко Д.И., Жаворонок Т.В., Мамонтова И.П., Андрушкевич В.В., Тырышкин А.М. Биоэнергетика клетки. Химия патологических процессов: учебное пособие // под ред. В.Ю. Сереброва и Г.А. Сухановой. - Томск: СГМУ. - 2008. - 180 с.

39. Курцер М.А. Принципы организации перинатального центра // Вестник Российской организации акушеров-гинекологов. - 2001. - № 1. - С. 16-20.

40. Левкович М.А., Стояненко О.О., Орлов В.И. Особенности цитокинового статуса на местном и системном уровне при угрозе прерывания беременности раннего срока // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 2. - С. 191-192.

41. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности // Вестник интенсивной терапии. - 1994. - № 2. - С. 23-28.

42. Линде В.А., Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Крукиер И.И., Гунько В.О. Роль аргининового дисбаланса в развитии плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 2630.

43. Лобышева И.И., Сереженков В.А., Ванин А.Ф. Взаимодействие динитрозильных тиолсодержащих комплексов железа с пероксинитритом и перекисью водорода in vitro // Биохимия. - 1999. -T. 64. - Вып. 2. - С.194-200.

44. Макурина О.Н. Химия белка и ферментов. Часть I. Химия белка: учебное пособие. - Самара: Универс-групп. - 2007. - 100 с.

120

45. Малкоч А.В., Майданик В.Г., Курбанова Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме // Нефрология и диализ. - 2000. - Т.2. № 1-2. - С. 22-32.

46. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Материалы Четвертой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - Москва. - 2005. - С. 74.

47. Марков X.M. О биорегуляторной системе L-аргинин-оксид азота // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1996. - № 1. - С. 34-39.

48. Марков Х.М. NO и СО - новый класс сигнальных молекул // Успехи физиологических наук. - 1996. - Т. 27. - № 4. - С. 30-43.

49. Марков Х.М. Оксид азота в физиологии и патологии почек // Вестник РАМН. - 1996. - № 7. - С. 73-78.

50. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиологических наук. - 2001. - Т. 32. - № 3. - С. 49-65.

51. Марков Х.М., Надирашвили С.А. Возрастные особенности коронарных эффектов оксида азота // Российский вестник педиатрии. -2004. - № 4. - С. 13-15.

52. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2005. - № 4. - С. 5-9.

53. Медведев Б.И., Черепанова А.М. Нитроксидергические процессы и их коррекция при гестозе // Материалы VI Российского Форума «Мать и дитя». - Москва. - 2004. - С. 129-130.

54. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. - Москва: Медицина. - 1987. - 368 с.

55. Метельская В.А., Гуманова Н.Г. Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека // Лабораторная медицина. - 2005. - №7. - С. 19-24.

121

56. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке: учебник для ВУЗов. - Москва: Мир. - 1980. - Т. 3. - С. 99.

57. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г., Оразмурадов А.А., Хубецева М.Т. Плацента - регулятор гемостаза матери // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 3-5.

58. Милованов А.П., Радзинский В.Е., Болтовская М.Н., Серебряков С.Н., Назимова С.В., Маршицкая М.И., Мустафа Мухамед-Мухамед, Липовенко Л.Н., Обернихин С.С. Роль микроокружения в жизнеобеспечении эмбриона человека // Акушерство и гинекология. -2004. - № 4. - С. 15-18.

59. Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. Роль эндотелиального фактора в патогенезе гипертензии беременных // Материалы VI Российского Форума «Мать и дитя». - Москва. - 2004. - С. 134-135.

60. Нарежная Е.В., Аскалепова О.И., Никашина А.А., Крукиер И.И., Погорелова Т.Н. Определение содержания L-аргинина в амниотической жидкости методом капиллярного зонного электрофореза // Журнал аналитической химии. - 2010. - Т.65. - № 12. - С. 1309-1312.

61. Нарежная Е.В., Аскалепова О.И., Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Никашина А.А. Количественное определение свободных форм L-аргинина и L-пролина в амниотической жидкости // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 1. - С.48-50.

62. Ней Д. Глутамин у плода и у находящихся в критическом состоянии новорожденных с очень низким весом при рождении: метаболизм и механизм действия // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - № 2. - С. 81-87.

63. Никитина Л.А., Демидова Е.А., Радзинский В.Е., Демидов Б.С., Самоходская Л.М. Молекулярные основы регуляции имплантации и

122

плацентации // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -

2007. - № 3. - С. 43-48.

64. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я., Цервос-Наварро Дж. Окись азота (NO) в нервной системе // Успехи современной биологии. - 1997.

- Т.117. - Вып. 3. - С. 374-389.

65. Орлов А.В., Орлов В.И., Сагамонова К.Ю., Друккер Н.А., Крукиер И.И., Погорелова Т.Н. Клинико-диагностическое значение факторов роста, интерлейкинов, вазоактивных компонентов в оценке характера осложнений беременности в 1 триместре // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - № 2. - С. 4-7.

66. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности // Автореф. дис. . докт. мед. наук. - Ростов-на-Дону. -2006.- 48 с.

67. Орлов В.И., Погорелова Т.Н., Крукиер И.И., Сагамонова К.Ю., Друккер Н.А. Околоплодные воды: Химический состав и биологические функции. - Ростов-на-Дону: Эверест. - 2009. - 224 с.

68. Орлова Е.В. Анализ структурных особенностей кальмодулинового домена Са2+-зависимой NO-синтазы в условиях онтогенеза // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2005. - №

2. - С. 49-54.

69. Осипов А.Н., Борисенко Г.Г., Владимиров Ю.А. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов // Успехи биологической химии. - 2007. - Т. 47. - С. 259-292.

70. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия: Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - Санкт-Петербург: Изд-во СПбГМУ. -

2003. - 184 с.

71. Погорелова Т.Н., Крукиер И.И., Длужевская Т.С. Способ диагностики

плацентарной недостаточности: А.с. № 1627987 // Открытия,

изобретения. - 1991. - № 6. - С. 143.

123

72. Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Орлов В.И. Биохимические способы диагностики анте- и интранатальных повреждений мозга плода // Медико-социальные аспекты перинатологии и современной технологии репродукции. - Челябинск. - 1992. - С. 171-172.

73. Погорелова Т.Н., Орлов В.И., Друккер Н.А., Крукиер И.И. Молекулярные аспекты плацентарной недостаточности. - Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ. - 1997. - 176 с.

74. Погорелова Т.Н., Линде В.А., Крукиер И.И., Гунько В.О., Друккер Н.А. Молекулярные механизмы регуляции метаболических процессов в плаценте при физиологически протекающей и осложненной беременности. - Санкт-Петербург: Гиппократ. - 2012. - 304 с.

75. Погорелова Т.Н., Гунько В.О., Линде В.А. Трансплацентарный переход аминокислот и его влияние на «внутриутробное программирование» постнатальной патологии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - Т. 12. - № 5. - С. 46-52.

76. Погорелова Т.Н., Гунько В.О., Линде В.А. Дисбаланс системы глутамин-глутаминовая кислота в плаценте и околоплодных водах при плацентарной недостаточности // Биомедицинская химия. - 2014. - Т. 60. - Вып. 5. - С. 596-601.

77. Посисеева Л.В., Панова О.В., Назарова А.О., Кузьменко Г.Н. Роль плацентарных белков, показателей продукции оксида азота, миоглобина и креатинкиназы в подготовке организма беременной к родам // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - Москва -

2004. - С. 167-168.

78. Радзинский В.Е. Материнская смертность в современном мире // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1997. - № 3. - С. 119-122.

79. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. - Москва: Издательство РУДН. - 2001. - 275 с.

124

80. Радзинский В.Е., Милованов А.П., Ордиянц И.М., Гагаев Ч.Г., Морозов С.Г., Кондратьева Е.Н., Оразмурадов А.А., Болтовская М.Н., Соболев В.А. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности: Коллективная монография // под ред. проф. В.Е. Радзинского и проф. А.П. Милованова. - Москва: МИА. - 2004. - 393 с.

81. Раевский К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. - Москва: Медицина. - 1986. - 240 с.

82. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная комопоненты цикла оксида азота // Биохимия. - 1998. - Т.63. - Вып. 7.

- С.1029-1040.

83. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - Вып. 3. - С. 353376.

84. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Т. Плацентарная недостаточность. - Москва: Медицина. - 1991. - 276 с.

85. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Курцер М.А. Актуальные проблемы перинатологии // Международный медицинский журнал. -1998. -Т. 4. - № 1 - С. 6-9.

86. Селиванов Е.А., Ремизова М.И., Гербут К.А., Бургова Е.Н., Ванин А.Ф. Влияние динитрозильного комплекса железа с глютатионом на течение геморрагического шока при инфузионной терапии // Медицинский академический журнал. - 2012. - Т. 12. - № 2. - С. 84-89.

87. Сельков С.А., Павлов О.В. Роль маточно-плацентарных макрофагов в репродуктивной патологии // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2010. - Т. LIX. - № 1. - С. 122-127.

88. Серов В.П., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. - Москва: МИА. - 1997. - 440с.

89. Серов В.Н., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. -Москва: МедИздат. - 2003. - 357 с.

125

90. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12. - № 13. - С. 741-743.

91. Сидельникова В.М., Шмаров Р.Г. Механизмы адаптации и дезадаптации гемостаза при беременности. - Москва: Медицина. -2004. - 192 с.

92. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. - Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2006. - 448 с.

93. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. - Москва: МИА. - 2010. - 536 с.

94. Симонян А.Р., Григоренко Н.А., Вепсалайнен Й., Хомутов А.Р. Новые зарядодефицитные аналоги агматина // Биоорганическая химия. - 2005.

- Т.31. - № 6. - С. 645-650.

95. Смирнова Т.Л., Алексеева Т.А., Сергеева В.Е. Морфология плаценты при плацентарной недостаточности // Фундаментальные исследования.

- 2009. - № 7. - С. 62.

96. Соколов Д.И., Колобков А.В., Лесничия М.В., Костючек И.Н., Степанова О.И., Кветной И.М., Сельков С.А. Механизмы регуляции апоптоза в ткани плаценты при физиологической беременности и при беременности, осложненной гестозом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - № 11. - С. 519-523.

97. Соловьев А.И., Стефанов А.В. Фармакология и токсикология оксида азота: два лица одной и той же молекулы // Современные проблемы токсикологии. - 1998. - № 1. - C. 35-38.

98. Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Веденеева М.В. Исследование маркеров апоптоза иммунокомпетентных клеток при синдроме задержки внутриутробного развития плода // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 2. - С. 8-11.

126

99. Стародубцева М.Н. Пероксинитрит в физиологии и патологии клеток крови. - Москва: Либроком. - 2011. - 242 с.

100. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. Аргинин в медицинской практике (обзор литературы) // Журнал АМН Украины. - 2004. - Т.10. - № 1. - С. 340-352.

101. Стрижаков А.Н., Михайленко Е.Т., Бунин А.Т., Медведев М.В. Задержка развития плода. - Киев: Здоровья. - 1988. - 208 с.

102. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В. Прогнозирование развития гестоза и фетоплацентарной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - № 1. - С. 39-42.

103. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. - Москва: Изд-во РАМН. - 2003. - 400 с.

104. Тарханова А.Э., Ковальчук Л.А., Тарханов А.А. Метаболизм свободных аминокислот в системе мать-плацента-новорожденный на фоне железодефицитной анемии беременных женщин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7. - С. 34-39.

105. Титова И.В., Сергеев В.Г., Ярилин А.А., Акмаев И.Г. Экспрессия нейрональной и индуцибельной изоформ нитрооксидсинтазы в тимусе в норме и при введении бактериального эндотоксина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - №2. - С. 15-19.

106. Томилова И.К. Биохимические механизмы повреждения головного мозга плода и новорожденного, развивавшегося в условиях нарушения маточно-плацентарного кровообращения, и их коррекция (экспериментальное исследование) // Автореф. дисс. . док. мед. наук. - Москва. - 2012. - 38 с.

107. Трещинская М.А. Теоретические и практические аспекты применения L-аргинина с целью профилактики цереброваскулярной патологии // Украинский медицинский ЧАСОПИС. - 2011. - С. 10-28.

108. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. - Москва: Медицина. - 1986. - 253с.

127

109. Хиллис Г.С., Маклеод А.М. Роль интегриновых рецепторов адгезии при заболеваниях почек // Нефрология. - 1997. - № 1. - C. 1115.

110. Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дворянский С.А., Ежов А.В., Роман В.В. Содержание аргинина в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течении беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 2. - С. 4-7.

111. Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дворянский С.А., Ежов А.В., Роман В.В. Гипоаргининемия - этиологический фактор хронической плацентарной недостаточности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т. 6. - № 3. - С. 18-22.

112. Цыгин А.Н., Сенцова Т.Б., Сергеева Т.В., Авдеенко Н.В., Пинелис В.Г. Уровень растворимого рецептора к интерлейкину-2 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови детей с нефротическим синдромом // Педиатрия. - 1997. - № 2. - C. 53-56.

113. Чернобровкин М.Г., Кольцова Н.В., Шепелев Б.Н. Определение аминокислот в препарате «Элтацин» // Фармация. - 2004. - Т. 53. - №

5. - С. 18-20.

114. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы // Проблемы репродукции. - 1996. - № 2. - С. 8-12.

115. Шалина Р.И., Тищенко Е.П. Дыхательная активность плода как прогностический критерий развития мекониальной аспирации у плода и синдрома аспирации мекония у новорожденного // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 6. - С. 16-20.

116. Шалина Р.И., Плеханова Е.Р. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т. 6. - № 1. - С. 33-41

117. Шестопалов А.В., Микашинович З.И., Крыжановская И.О., Борисенко О.В., Будник Е.С. Биохимические изменения в

128

формирующейся плаценте при самопроизвольном аборте // Научнопрактическая конференция «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии»: тез. докл. - Ростов-на-Дону. - 2003. - С. 141-142.

118. Шестопалов А.В., Микашинович З.И., Борисенко О.В., Крыжановская И.О., Будник Е.С., Хоменко Ю.Б. Продукция оксида азота плацентарными макрофагами на протяжении физиологически протекающей беременности // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2004. - №1. - С.68-71.

119. Шестопалов А.В., Микашинович З.И., Буштырева И.О., Ставиский И.М. Особенности обмена аргинина в плаценте при разных вариантах течения беременности // VII Международная научнопрактическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке»: Тез. докл. - М. - 2006. - С. 579-580.

120. Шестопалов А.В. Влияние аргинина и нитратов на показатели углеводного обмена и газотранспортной системы крови // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2006. - прил. № 8. - С. 112-116.

121. Шестопалов А.В. Метаболическая активность плацентарных макрофагов и молекулярные механизмы формирования плаценты при различных вариантах течения беременности // Автореф. дисс. ... док. мед. наук. - Ростов-на-Дону. - 2007. - 36 с.

122. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Архив патологии. - 1997. - T. 59. - №

6. - C. 3-9.

123. Щербавская Э.А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза // Проблемы репродукции. - 2003. - № 3. - C. 49-53.

124. Andolsek K.M. Obstetric risk assessment in primary care // Obstetrics.

- 1993. - Vol. 20. - P. 551-584.

129

125. Ashton S.V., Whitley G.S., Dash P.R., Wareing M., Crocker I.P., Baker P.N., Cartwright J.E. Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by extravillous trophoblasts through Fas/FasL interactions // Arterioscler. Thromb. Vas^ Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 102108.

126. Auguet M., Viossat I., Marin J.-G., Chabrier P.-E. Selective Inhibition of Inducible Nitric Oxide Synthase by Agmatine // Jpn. J. Pharmacol. -1995. - Vol. 69. - P. 285-287.

127. Ayuk P.T., Theophanous D., D'Souza S.W., Sibley C.P., Glazier J.D. L-arginine transport by the microvillous plasma membrane of the syncytiotrophoblast from human placenta in relation to nitric oxide production: effects of gestation, preeclampsia, and intrauterine growth restriction // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 82. - № 2. - P. 747751.

128. Bachetti T., Comini L., Francolini G., Bastianon D., Valetti B., Cadei M., Grigolato P., Suzuki H., Finazzi D., Albertini A., Curello S., Ferrari R. Argininase pathway in human endothelial cells in pathophysiological conditions // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2004. - Vol. 37. - P. 515-523.

129. Baerlocher K.E., Scriver C.R., Mohyuddin F. Ontogeny of iminoglycine transport in mammalian kidney // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1970. - Vol. 65(4). - Р. 1009-16.

130. Baerlocher K.E., Scriver C.R., Mohyuddin F. The ontogeny of amino acid transport in rat kidney. Effect on distribution ratios and intracellular metabolism of proline and glycine // Biochim. Biophys. Acta. - 1971. - Vol. 249(2). - Р. 353-363.

131. Ballardie F.W., Gordon M.T., Sharpe P.T., Darvill A.M., Cheng H. Intrarenal cytokine mRNA expression and location in normal and IgA nephropathy tissue: TGF-alpha, TGF-beta, IGF-1, IL-4 and IL-6 // Nephrol. Dial. Transplant. - 1994. - Vol. 9. - № 11. - P. 1545-1552.

130

132. Baricos W.H., Cortez S.L., Deboisblanc M., Xin S. Transforming growth factor-beta is a potent inhibitor of extracellular matrix degradation by cultured human mesangial cells // J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. - Vol. 10.

- № 4. - P. 790-795.

133. Battaglia V., Rossi C.A., Colombatto S., Grillo M.A., Toninello A. Different behaviour of agmatine in liver mitochondria: inducer of oxidative stress or scavenger of reactive oxygen species? // Biochim. Biophys. Acta. -2007. - Vol. 1768. - Р. 1147-1153.

134. Battaglia V. Biogenic amines as regulators of mitochondrial functions: roles of agmatine: TESI DI DOTTORATO. - 2009. - 98 с.

135. Battaglia V., Grancara S., Mancon M., Cravanzola C., Colombatto S., Grillo M.A., Tempera G., Agostinelli E., Toninello A. Agmatine transport in brain mitochondria: a different mechanism from that in liver mitochondria // Amino Acids. - 2010. - Vol. 38. - P. 423-430.

136. Battaglia F.C. Glutamine and glutamate exchange between the fetal liver and the placenta // Journal of Nutrition. - 2000. - Vol. 130. - № 4. - P. 974S-977S.

137. Bauer P.M., Buga G.M., Fukuto J.M., Pegg A.E., Ignarro L.J. Nitric oxide inhibits ornithine decarboxylase via S-nitrosylation of cysteine 360 in the active site of the enzyme // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 37. -P. 34458-34464.

138. Baylis C. Arginine, arginine analogs and nitric oxide production in chronic kidney disease // Nat. Clin. Pract. Nephrol. - 2006. - Vol. 2. - № 4.

- P. 209-220.

139. Belkin A.M., Zemskov E.A., Hang J., Akimov S.S., Sikora S., Strongin A.Y. Cell-surface-associated tissue transglutaminase is a target of MMP-2 proteolysis // Biochemistry. - 2004. - Vol. 43. - № 37. - P. 117601769.

140. Berger K., Stogbauer F., Stoll M., Wellmann J., Huge A., Cheng S., Kessler C., John U., Assmann G., Ringelstein E.B., Funke H. The glu298asp

131

polymorphism in the nitric oxide synthase 3 gene is associated with the risk of ischemic stroke in two large independent case-control studies // Hum. Genet. - 2007. - Vol. 121. - № 2. - P. 169-178.

141. Bertolo R.F., Burrin D.G. Comparative aspects of tissue glutamine and proline metabolism // J. Nutrit. - 2008. - Vol. 138. - № 10. - P. 2032S-2039S.

142. Bocchi Е.А., Vilella de Moraes A.V., Esteves-Filho A. L-arginine reduces heart rate and improves hemodynamics in severe congestive heart failure // Clin. Cardiol. - 2000. - Vol. 23. - Р. 205-210.

143. Bogic L.V., Brace R.A., Cheung C.Y. Cellular localization of vascular endothelial growth factor in ovine placenta and fetal membranes // Placenta. - 2000. - Vol. 21(2-3). - Р. 203-209.

144. Broeder J.A., Smith C.H., Moe A.J. Glutamate oxidation by trophoblasts in vitro // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267. - P. C189-C194.

145. Bushimschi I.A., Saade G.R., Chwalisz K., Garfield R.E. The nitric oxide pathway in pre-eclampsia: pathophysiological implications // Hum. Reprod. Update. - 1998. - Vol. 4. - P. 5-42.

146. Bustos C., Gonzalez E., Mulley R. J., Alonso L., Egido J. Increase of tumour necrosis factor а synthesis and gene expression in peripheral blood mononuclear cells of children with idiopathic nephrotic syndrome // Europ. J. of Clinical Investigation. - 1994. - Vol. 24. - № 12. - Р. 799-805.

147. Cabella C., Gardini G., Corpillo D., Testore D., Bedino S., Solinas S., Cravanzola C., Vargiu C, Grillo M.A., Colombatto S. Transport and metabolism of agmatine in rat hepatocyte cultures // J. Biochem. - 2001. -Vol. 268. - № 4. - P. 940-947.

148. Callis A., Magnan de Bornier B., Serrano J.J., Bellet H., Saumade R. Activity of citrulline malate on acid-base balance and blood ammonia and amion acid leveis // Drug. Res. - 1991. - Vol. 41. - № 6. - P. 660-663.

149. Сао Y., Chen H., Zhou L., Chiang M.K., Anand-Apte B., Weatherbee J.A., Wang Y., Fang F., Flanagan J.G., Tsang M.L. Heterodimers of

132

placenta growth factor/vascular endothelial growth factor. Endothelial activity, tumor cell expression, and high affinity binding to Flk-1/KDR // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - № 6. - P. 3154-3162.

150. Cariappa R., Heath-Monning E., Smith C.H. Isoforms of amino acid transporters in placental syncytiotrophoblast: plasma membrane localization and potential role in maternal/fetal transport // Placenta. - 2003. - Vol. 24. -№ 7. - P. 713-726.

151. Casey M.L., McDonald P.C. Biomolecular processes in the initiation of parturition: Decidual activation // Clinical of Obstetrics and Gynecology.

- 1988. - Vol. 31. - Р. 533-551.

152. Chung M., Teng C., Timmerman M., Meschia G., Battaglia F.C. Production and utilization of amino acids by ovine placenta in vivo // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - P. E13-E22.

153. Cleal J.K., Lewis R.M. The mechanisms and regulation of placental amino acid transport to the human foetus // J. Neuroendocrinol. - 2008. -Vol. 20. - № 4. - P. 419-426.

154. Collier S. R., Casey D. P., Kanaley J. A. Growth hormone responses to varying doses of oral arginine // Growth horm. IGF res. - 2005. - Vol. 15.

- № 2. - P. 136-139.

155. Conrad K.P., Benyo D.F. Placental Cytokines and the pathogenesis of preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 37. - P. 240-249.

156. Crocker I.P., Cooper S., Ong S.C., Baker P.N. Differences in apoptotic susceptibility of cytotrophoblasts and syncytiotrophoblasts in normal pregnancy to those complicated with preeclampsia and intrauterine growth restriction // Am. Pathol. - 2003. - Vol. 162. - P. 637-643.

157. Culotta V.C., Klomp L.W., Strain J., Casareno R.L., Krems B., Gitlin J.D. The copper chaperone for superoxide dismutase // J. Biol. Chem. -1997. - Vol. 272. - P. 23469-23472.

158. Demady D.R., Jianmongkol S., Vuletich J.L., Bender A.T., Osawa Y. Agmatine enhances the NADPH oxidase activity of neuronal NO synthase

133

and leads to oxidative inactivation of the enzyme // Molecular Pharmacology. - 2001. - Vol. 59. - № 1. - P. 24-29.

159. Demir R., Kaufmann P., Castellucci M., Erbengi T., Kotowski A. Fetal vasculogenesis and angiogenesis in human placental villi // Acta Anat (Basel). - 1989. - Vol. 136. - № 3. - P. 190-203.

160. Demir R., Kayisli U.A., Seval Y., Celik-Ozenci C., Korgun E.T., Demir-Weusten A.Y., Huppertz B. Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogenesis and angiogenesis // Placenta. - 2004. -Vol. 25. - № 6. - P. 560-572.

161. Dhar-Mascareno M., Cacramo J.M. Hypoxia-reoxygenation - induced mitochondrial damage and apoptosis in humsn endothelial cells // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 38. - № 10. - P. 1548-1554.

162. Di Julio J.L., Gude N.M., King R.G. Human Fetal membrane nitric oxide synthase // Reproduction and Development. - 1995. - Vol. 116. -P. 735-760.

163. Dunk C., Shams M., Nijjar S., Rhaman M., Qiu Y., Bussolati B., Ahmed A. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 activate trophoblast Tie-2 to promote growth and migration during placental development // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156. - № 6. - P. 2185-2199.

164. Durante W., Liao L., Reyna S.V., Peyton K.J., Schafer A.I. Transforming growth factor-beta (1) stimulates L-arginine transport and metabolism in vascular smooth muscle cells: role in polyamine and collagen synthesis // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 1121-1127.

165. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosmann T.R. et al. IL-10 inhibits cytokine prodution by activated macrophages // J. Immunol. - 1994. - Vol. 147. - P. 3815-3822.

166. Fortis C., Galli L., Consogno G. et al. Serum levels of soluble cell adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) and of cytokine TNF-

134

alpha increase during interleukin-2 therapy // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1995. - Vol. 76. - № 2. - P. 142-147.

167. Fox S.B., Khong T.Y. Lack of innervation of human umbilical cord. An immunohistological and histochemical study // Placenta. - 1990. - Vol. 11. - № 1. - P. 59-62.

168. Fujimori H., Pan Hou H. Augmentation of cellular adenosine triphosphate levels in PC 12 cells by extracellular adenosine // Brain. Res. -1991. - Vol. 554. - P. 355-357.

169. Galan H.L., Marconi A.M., Paolini C.L., Battaglia F.C. The transplacental transport of essential amino acids in uncomplicated human pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200. - № 1. - P. 91.

170. Galea E., Regunathan S., Eliopoulos V., Feinstein D.L., Reis D.J. Inhibition of mammalian nitric oxide synthase by agmatine, an endogenous poly amine formed by decarboxylation of arginine // J. Biochem. - 1996. -Vol. 316. - P. 247-249.

171. Gao Y. The multiple actions of NO // Pflugers. Arch. - 2010. - Vol. 459. - P. 829-839.

172. Gardini G., Cabella C. ets. Agmatine induces apoptsis in rat hepatocyte cultures // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - № 4. - P. 482-489.

173. Gaston B., Reilly J., Drazen J.M. Endogenous nitrogen oxides and bronchodilator S-nitrosothiols in human airways // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 10957-10961.

174. Goldmann D.R., Roth K.S., Langfitt T.W., Segal S. L-Proline transport by newborn rat kidney brush-border membrane vesicles // Biochem. J. - 1979. - Vol. 178. - P. 253-256.

175. Goodrum L., Saade G., Jahoor F. Nitric oxide production in normal human pregnancy // J. Soc. Gynecol. Invest. - 1996. - Vol. 3. - P. 97A.

176. Green L.C., Wagner D.A., Glogowski J., Skipper P.L., Wishnok J.S., Tannenbaum S.R. Analysis of nitrate, nitrite, and [15N]nitrate in biological fluids // Anal. Biochem. - 1982. - Vol. 126. - № 1. - P. 131-138.

135

177. Guleria I., Khosroshahi A., Ansari M. et al. A critical role for the programmed death ligand I in fetomaternal tolerance // JEM. - 2005. - Vol. 202. - P. 231-237.

178. Halliwell B., Gutteridge M.C. Oxygen is a toxic gas - an introduction to oxygen toxicity and reactive oxygen species // Free Radic. Biol. Medicine. - 1999. - № 1. - Р. 35.

179. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. - 1997. - № 2. - Р. 2153-2157.

180. Hay W.W., Sparks J.W., Willtening R.B., Battaglia F.C., Meschia G. Fetal glucose uptake and utilization as functions of maternal glucose concentration // Am. J. Physiol. - 1984. - Vol. 246. - P. E237-E242.

181. Hecker M., Sessa W.C., Harris H.J. et al. The metabolism of L-arginine and its significance for the biosynthesis of endothelium-derived relaxing factor: cultured endothelial cellsrecycle L-citrulline to L-arginine // Proc. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 8612-8616.

182. Hogg N., Kalyanaraman B., Joseph J., Struck A., Parthasarathy S. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide. Potential role in atherogenesis // FEBS Lett. - 1993. - Vol. 334. - P. 170-174.

183. Hogg N., Kalyanaraman B. Nitric oxide and lipid peroxidation // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1411. - 378-384.

184. Holcberg G., Huleihel M., Sapir O. et al. Increaesed production of tumor necrosis factor-alpha TNF-alpha by IUGR human placentae // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - Vol. 94. - P. 69-72.

185. Hong S., Park K., Kim C.Y. Agmatine inhibits hypoxia-induced TNF-alpha release from cultured retinal ganglion cells // Biocell. - 2008. - Vol. 32. - №2. - P. 201-205.

186. Honkanen E., Teppo A.M., Tornroth T. et al. Urinary transforming growth factor-betta in membranous glomerulonephritis // Nephrol. Dial Transplant. - 1997. - Vol. 12. - № 12. - Р. 2562-2568.

136

187. Huber A., Hefler L., Tempfer C. et al. Transforming growth factorbeta 1 serum levels in pregnancy and pre-eclampcia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2002. - Vol. 81. - P. 168-171.

188. Ignarro L.J., Cirino G., Casino A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J. Cardiolvasc. Pharmacol. -

1999. - № 34. - P. 879-886.

189. Isome M., Lortie M.J., Murakami Y., Parisi E., Matsufuji S., Satriano J. The antiproliferative effects of agmatine correlate with the rate of cellular proliferation // J. Physiol. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 705-711.

190. Jansson T. Amino acid transporters in the human placenta // Pediatr. Res. - 2001. - Vol. 49. - P. 141-147.

191. Jung F., Palmer L., Zhou N., Johns R. Hypoxic regulation of inducible nitric oxide synthase via hypoxia inducible factor-1 in cardiac myocytes // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 319-325.

192. Kahter C., Schleussner E., Moller A. et al. Nitric oxide donors: effects on feto placental blood flow // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 1. - P. 10-14.

193. Kaufmann P., Black S., Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 69. - №1. - P. 1-7.

194. Kawagoe K., Akiyama J., Kawamoto T., Morishita Y., Mori S. Immunohistochemical demonstration of epidermal growth factor (EGF) receptors in normal human placental villi // Placenta. - 1990. - Vol. 11. -№1. - P. 7-15.

195. Kim Q.M., Bombeck C.A., Billiar T.R. Nitric oxide as a bifunctional regulator of apoptosis // Circulat Res. - 1999. - Vol. 84. - P. 253-256.

196. Kishimoto J., Tsuchiya T., Emson P.C., Nakayama Y. Immobilization-induced stress activates neuronal nitric oxide synthase (nNOS) mRNA and protein in hypothalamicpituitary-adrenal axis in rats // Brain Res. - 1996. - Vol. 720. - P. 159-171.

137

197. Kitamura M., Suto T.S. TGF-beta and glomerulonephritis: antiinflammatory versus prosclerotic actions // Nephrol. Dial Transplant. -1997- Vol. 12. - № 4. - Р. 669-679.

198. Kleinert H., Schwarz P., Forstermann U. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase // Biol. Chem. - 2003. - Vol. 384. - № 1011. - Р. 1343-1364.

199. Koshland D.E., Culotta E. NO news is good news // Science. - 1992.

- Vol. 258. - P. 1862-1865.

200. Lemons J.A., Adcock L.W., Jones M.D. Et al. Umbilical uptake of amino acids in the unstressed fetal lamb // J. Clin. Invest. - 1976. - Vol. 58.

- Р. 1428-1434.

201. Li D., Shirakami G., Zhan X., Johns R.A. Regulation of ciliary beat frequency by the nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate signaling pathway in rat airway epithelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -

2000. - Vol. 23. - P. 175-181.

202. Li G., Regunathan S., Barrow J., Eshraghi J., Cooper R., Reis D.J. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain // Science. - 1994. - Vol. 263. - Р. 966-969.

203. Liaudet L., Vassalli G., Pacher P. Role of peroxynitrite in the redox regulation of cell signal transduction pathways // Front Biosci. - 2009. -Vol. 14. - P. 4809-4814.

204. Loring R.H. Agmatine acts as an antagonist of neuronal nicotinic receptors // Br. J. Pharmacol. - 1990. - Vol. 99. - P. 207-211.

205. Loscalzo J. L-arginine and atherothrombosis // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134. - P. 2798-2800.

206. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin-Phenol reagents // J. Biol. Chem. - 1951. - Vol. 193. - P. 265-275.

138

207. Lyall F., Bulmer J.N., Kelly H. et al. Human trophoblast invasion and spiral artery transformation: the role of nitric oxide // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 154. - №4. - P. 1105-1114.

208. Lysiak J.J. Localization of transforming growth factor beta and its natural inhibitor decorin in the human placenta and decidua throughout gestation // Placenta. - 1995. - Vol. 16. - № 3. - P. 221-231.

209. Mannick J., Schonhoff C., Papeta N., et al. S-nitrosylation of mitochondrial caspases // J. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 154. - P. 1111-1116.

210. Marin J., Rodriges-Martinex М^. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions // Pharmacol. Ther. - 1997. - № 76. - P. 131-134.

211. Mawatari M., Kohno K., Mizoguchi H. et al. Effects of tumor necrosis factor on cell morphology, cell surface receptors, and the production of tissue inhibitor of metalloproteinases and IL-6 in human microvascular endothelial cells // J. immunol. - 1989. - Vol. 143. - P. 1619-1627.

212. Moe A.J. Placental amino acid transport // Am. J. Physiol. - 1995. -Vol. 268. - P. C1321-C1331.

213. Moloney M.G. Excitatory amino acids // Natural Product Reports. -2002. - P. 597-616.

214. Moncada S., Higgs E.A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide // FASEB J. - 1995. - № 9. - P. 1319-1330.

215. Moncada S., Palmer R., Higgs E. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43. -P. 109-142.

216. Moores R., Vaughn P., Battaglia F.G et al. Glutamate metabolism in fetus and placenta of late - gestation sheep // Amer. J. Physiol. - 1994. -Vol. 267. - P. R89-R96.

217. Morris S.I. Arginine metabolism in vascular biology and disease // Vasc. Med. - 2005. - Vol. 10. - P. 83.

139

218. Morris S.M. Regulation of enzymes of urea and arginine synthesis // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Vol. 12. - P. 81-101.

219. Morris S.M., Billiar T.R. New insights into the regulation of inducible nitric oxide synthesis // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 266. - № 6 (1). - Р. E829-E839.

220. Morrish D.W., Dakour J., Li H. Life and Death in the Placenta: New Peptides and Genes Regulating Human Syncytiotrophoblast and Extravillous Cytotrophoblast Lineage Formation and Renewal // Current Protein and Peptide Science. - 2001. - № 2. - P. 245-259.

221. Morrissey J.J., Klahr S. Effects of agmatine, an active metabolite of arginine metabolism, on the kidney // Nephrology Dialysis Transpantation. -1996. - № 11. - P. 1217-1245.

222. Muruganandam A., Mutus B. Isolation of nitric oxide synthase from human platelets // Biochim. Biophys. Acta. - 1994. - Vol. 1200. - №1. - P. 1-6.

223. Myatt L., Brewer A., Brockman D.E. The action of nitric oxide in the perfused human fetal-placental circulation // Am. J. Obstet. Gynecol. -1991. - Vol. 164. - № 2. - P. 687-692.

224. Nanaev A., Chwalisz K., Frank H.G., Kohnen G., Hegele-Hartung C., Kaufmann P. Physiological dilation of uteroplacental arteries in the guinea pig depends on nitric oxide synthase activity of extravillous trophoblast // Cell Tissue Res. - 1995. - Vol. 282. - № 3. - P. 407-421.

225. Noronha I.L., Niemir Z., Stein H., Waldherr R. Cytokines and growth factors in renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 1995. - Vol. 10. - № 6. - P. 775-786.

226. Ohtsuka Y., Nakaya J. Effect of oral administration of L-arginine on senile dementia // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 108. - № 5. - P. 439.

227. Palmer R^.J., Ferringe A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. - 1987. - Vol. 327. - P. 524-526.

140

228. Pаlsson E., Fejgin K., Wass C. Agmatine attenuates the disruptive effects of phencyclidine on prepulse inhibition // Eur. J. Pharmacol. - 2008.

- Vol. 590. - №1. - P. 212-216.

229. Pegg A.E. Mammalian polyamine metabolism and function // IUBMB Life. - 2009. - Vol. 61. - № 9. - P. 880-894.

230. Peng H.B., Lilby P., Liao J.K. Induction and stabilization of IkBa by nitric oxide mediates in hibition of NF-kB // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 14214-14219.

231. Petroff O.A. GABA and glutamate in the human brain // Neuroscientist. - 2002. - Vol. 8. - № 6. - P. 562-573.

232. Philips T.A., Ni J., Hunt J.S. Death-inducing tumor necrosis factor (TNF) superfamily ligands and receptors are transcribed in human placenta, cytotrophoblasts, placental macrophages and placental cell lines // Placenta.

- 2001. - Vol. 22. - P. 663-681.

233. Pijnenborg R., Bland J.M., Robertson W.B., Brosens I. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy // Placenta. - 1983. - Vol. 4. - № 4. - P. 397-413.

234. Pirotzki E., Dellatre R.M., Hellegouarch A. et al. Interleukin-6 production by tumor necrosis factor and lipopolysaccharide-stimulated rat renal cells // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1990. - Vol. 56. - P. 271-279.

235. Praff A.W., Georges S., Abou-Bacar A., Letscher-Bru V., Klein J.P., Mousli M., Candolfi E. Toxoplazma gondii regulates ICAM-1 mediated monocyte adhesion to trophoblasts // Immunol. Cell Biol. - 2005.

- Vol. 83. - № 5. - P. 483-489.

236. Pufhal R.A., Singer C.P., Peariso K.L., Lin S.-J., Schmidt P.J., Fahrni C.J., Culotta V., Penner-Hahn J.E., O'Halloran T.V. Metal Ion chaperone function of the soluble Cu(I) receptor Atx1 // Science. - 1997. - Vol. 278. -P. 853-856.

141

237. Raasch W., Schafer U., Chun J., Dominiak P. Biological significance of agmatine, an endogenous ligand at imidazoline binding sites // British J. of Pharmacology. - 2001. - Vol. 133. - Р. 755-780.

238. Ramsay B., de Belder A., Campbell S., Moncada S., Martin J.F. A nitric oxide donor improves uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy and in women at high risk of pre-eclampsia // Eur. J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 24. - №1. - P. 76-78.

239. Reis D.J., Regunathan S. Is agmatine a novel neurotransmitter in brain? // Trends Pharmacol. Sci. - 2000. - Vol. 21. - № 5. - P.187-193.

240. Regnault T., de Vrijer B., Battaglia F.C. Transport and metabolism of amino acids in placenta // Endocrine. - 2002. - Vol. 19. - № 1. - P. 23-41.

241. Regnault T., De Vrijer B., Galan I.I., Davidsen M.I., Trembler K.A., Battaglia F.C. et al. The relationship between transplacental, diflusion and placental expression of PIGF, VEGF and their receptors in a placental insufliciency model of fetal growth restriction // J. Physiol. - 2003. - Vol. 550. - P. 641-656.

242. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. - 1997. - Vol. 386. -№ 6. - P. 671-674.

243. Roberts J.M., Hubel C.A. Is oxidative stress the link in the twostage model of pre-eclampsia // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - Р. 788-789.

244. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et al. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the German Diabetes Society // Diabetes Metab. Res. Rev. -

2001. - Vol. 17. - Р. 189-212.

245. Rubbo H., Trostchansky A., O'Donnell V.B. Peroxynitrite - mediated lipid oxidation and nitration: mechanisms and consequences // Arch. Biochem. Biophys. - 2009. - Vol. 484. - P. 167-172.

246. Sanchez E., Lopez-Lefebre L.R., Garcia P.C., Rivero R.M., Ruiz J.M., Romero L. Proline metabolism in response to highest nitrogen dosages in

142

green bean plants // Jornal of Plant Physiology. - 2001. - Vol. 158. - № 5. - P. 593-598.

247. Sand A.E., Andersson E., Fried G. Effects of nitric oxide donors and inhibitors of nitric oxide signalling on endothelin- and serotonin-induced contractions in human placental arteries // Acta Physiol. Scand. - 2002. -Vol. 174. - №3. - P. 217-223.

248. Schankland S.J., Johnson R.J. TGF-beta in glomerular disease // Miner Electrolyte Metab. - 1998. - Vol. 24. - P. 168-173.

249. Segerer S., Nelson P.J., Schlondorff P., Chemokines, Chemocine Receptors, and Renal disease: From Basis Science to pathophysiologic and terapeutic studies // J. Am. Soc. Nephrol. - 2000. - Vol.11. - №1. - P. 152176.

250. Sezer A., Guclu B., Kazanci B., Cakir M., Coban M.K. Neuroprotective effects of agmatine in experimental peripheral nerve injury in rats: a prospective randomized and placebo-controlled trial // Turkish Neurosurgery. - 2014. - Vol. 24. - № 2. - P. 196-201.

251. Shaamash A.H., Elsonosy E.D., Zakhari M.M. et al. Placental nitric oxide synthase (NOS) activity and nitric oxide (NO) production in normal pregnancy, pre-eclampsia and eclampsia // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2001. -Vol. 72. - P. 127-133.

252. Sladek S.M., Magness R.R., Conrad K.P. Nitric oxide and pregnancy // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. R441-R463.

253. Staszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy // Endocr. Rev. - 2005. - Vol. 10. - №1. - P. 210-221.

254. Tikvica A., Kusan Jukic M., Pintaric I. et al. Nitric oxide synthesis in placenta is increased in intrauterine growth restriction and fetal hypoxia // Coll. Antropol. - 2008. - Vol. 32. - P. 565-570.

143

255. Tsitsiou E., Sibley C.P., D'Souza S.W. et al. Homocysteine is transported by the microvillous plasma membrane of human placenta // J. Inherit. Metab. Dis. - 2011. - Vol. 34. - P. 57-65.

256. Utkan T., Gocmez S.S., Regunathan S., Aricioglu F. Agmatine, a metabolite of L-arginine, reverses scopolamine-induced learning and memory impairment in rats // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. -2012. - Vol. 102. - P. 578-584.

257. Uzbay T.I. The pharmacological importance of agmatine in the brain // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2012. - Vol. 36. - № 1. - P. 502-519.

258. Vanin A.F., Muller B., Alencar J.L. et al. Evidence that intrinsic iron but not intrinsic copper determines S-nitrosocysteine decomposition in buffer solution // Nitric Oxide. - 2002. - Vol. 7. - № 3. - P. 194-209.

259. Van Winkle L.J. Amino acid transport regulation and early embryo development // Biol. Reprod. - 2001. - Vol. 64. - №1. - P. 1-12.

260. Vuorela P., Hatva E., Lymboussaki A., Kaipainen A., Joukov V., Persico M.G., Alitalo K., Halmesmaki E. Expression of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in human placenta // Biol. Reprod. - 1997. - Vol. 56. - № 2. - P. 489-494.

261. Walsh S.W., Vaughan J.E., Wang Y., Roberts L.J. Placental isoprostane is significantly increased in preeclampsia // FASEB J. - 2000. -Vol. 14. - Р. 1289-1296.

262. Wanidvoranum C., Strober W. Predominant role of tumor necrosis factor-alpha in human monocyte IL-10 synthesis // J. Immunol. - 1993. -Vol. 151. - P. 6853-6861.

263. Wei H., Wu G., Morris S.M., Ignarro L.J. Elevated argininase I expression in rat aortic smooth muscle cells increases cell proliferation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 9260-9264.

144

264. Weiner C.P., Knowles R.G., Moncada S. Induction of nitric oxide synthases early in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 171.

- №3. - P. 838-843.

265. Wiesinger H. Arginine metabolism and the synthesis of nitric oxide in the nervous system // Progress in neurobiology. - 2001. - Vol. 64. - № 4. -P. 365-391.

266. Wilson H.M., Minto A.W., Brown P.A., Erwig L.P., Rees A.J. Transforming growth factor-beta isoforms and glomerular injury in nephrotoxic nephritis // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57. - № 6. - P. 24342444.

267. Wink D.A., Cook J.A., Pacelli R., J. Liebmann, Krishna M.C., Mitchell J.B. Nitric oxide (NO) protects against cellular damage by reactive oxygen species // Toxicol. Lett. - 1995. - Vol. 82. - № 83. - P. 221-226.

268. Wink D.A., Cook J.A., Kim S., Vodovotz Y., Pacelli R., Krishna M.C., Russo A., Mitchell J.B., Jourd'heuil D., Miles A.M., Grisham M.B. Superoxide modulates the oxidation and nitrosation of thiols by nitric oxidederived reactive intermediates. Chemical aspects involved in the balance between oxidative and nitrosative stress // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272.

- P. 11147-11151.

269. Wu G., Meininger C.J. Arginine nutrition and cardiovascular function // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130. - P. 2626-2629.

270. Wu G., Bazer F.W., Burghardt R.C., Johnson G.A., Kim S.W., Knabe D.A., Li P., Li X., McKnight J.R., Satterfield M.C., Spencer T.E. Proline and hydroxyproline metabolism: implications for animal and human nutrition // Amino Acids. - 2011. - Vol. 40. - № 4. - Р. 1053-1063.

271. Xie L., Gross S.S. Argininosuccinate synthetase overexpression in vascular smooth muscle cells potentiates immunostimulantinduced NO production // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - Р. 16624-16650.

272. Yen Samuel S.C. The placenta as the third brain //J. Reprod. Med. -1994. - Vol 34. - P. 277-280.