Патогенетические особенности гриппа A H1N1pdm09 у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Мироманова, Наталья Анатольевна

• Мироманова, Наталья Анатольевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мироманова, Наталья Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические аспекты развития гриппа. Молекулярные детерминанты патогенности вирусов и их вклад в иммунопатогенез заболевания

1.2. Генетические факторы восприимчивости к инфекции: их связь с патогенезом и особенностями клинического течения инфекционных заболеваний

1.3. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели иммунитета при неосложненном и осложненном гриппеАНШ1 рёш09 у детей

3.1.1. Продукция цитокинов при неосложненном и осложненном гриппе А НШ1рс1т09 у детей

3.1.2. Показатели клеточного и гуморального иммунитета при

гриппе А НШ1рс1т09 у детей

3.2. Изменения в системе «оксиданты-антиоксиданты» при неосложненном и осложненном гриппе А НШ1рёш09 у детей

3.3. Исследование маркеров активации эндотелия при неосложненном и осложненном гриппе А НШ1рёт09 у детей

3.4. Изменение показателей, отражающих деградацию коллагена

при неосложненном и осложненном гриппе А НШ1рс1т09 у

детей

3.5. Исследование генетических полиморфизмов генов цитокинов и молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия при различных вариантах течения гриппа А НШ1рс1т09 у детей

3.5.1. Исследование генетических полиморфизмов генов цитокинов при неосложненном гриппе А НШ1рёш09 у

детей

3.5.2. Исследование генетических полиморфизмов генов цитокинов при осложненном гриппе А НШ1рс1т09 у

детей

3.5.3. Исследование генетических полиморфизмов молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия при неосложненном гриппе А НШ1рёш09 у детей

3.5.4. Исследование генетических полиморфизмов молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия при осложненном гриппе А И1N1 рс!т09 у детей

3.6. Влияние полиморфизмов генов цитокинов на уровень продукции цитокинов у детей при различных вариантах течения гриппа А НШ1рёт09

3.7. Влияние полиморфизмов генов молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия на продукцию эндотелина и оксида азота у детей при различных вариантах течения гриппа А НШ1рс1т09

3.8. Особенности иммунного реагирования и патогенетические аспекты развития гриппа А НШ1рёш09 у детей-носителей полиморфизмов генов цитокинов

3.8.1. Патогенетические механизмы развития гриппа А НШ1

рёш09 у детей носителей полиморфизма ТЫРа-308С>А

3.8.2. Патогенетические механизмы развития гриппа A H1N1 pdm09 у детей носителей полиморфизма IL-17A-197G>A,

IL-17F-161His>Arg

3.8.3. Патогенетические механизмы развития гриппа A H1N1

pdm09 у детей носителей полиморфизма IL4-589C>T

3.8.4. Патогенетические механизмы развития гриппа A H1N1

pdm09 у детей носителей полиморфизма CD14-159C>T

3.8.5. Патогенетические механизмы развития гриппа A H INI

pdm09 у детей носителей полиморфизма IL10-819C>T

3.9. Прогностическое значение изучаемых показателей в развитии

тяжелых и осложненных форм гриппа A HlNlpdm09 у детей

3.9.1. Прогностическое значение изучаемых показателей в

развитии тяжести течения гриппа A HlNlpdm09 у детей

3.9.2. Прогностическое значение изучаемых показателей в

развитии пневмонии при гриппе A HlNlpdm09 у детей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АОА

АПК

ВОЗ

ВИЧ

ДВС

КАС НОД ОРВИ

пвт

ПОА ПОЛ ПЦР

РС-вирус

РСВ-инфекция

СОПЛ/ОРДС

ССВР

ТОРС

АР-1

СВ

ВС

СРАР

СТЬ

еЫОБ

¥свК2А

НА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

антиоксидантная защита антигенпрезентирующая клетка Всемирная организация здравоохранения вирус иммунодефицита человека

синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови

коллагенолитическая активность сыворотки крови

Нод-подобные рецепторы

острая респираторная вирусная инфекция

противовирусная терапия

прооксидантная активность сыворотки

перекисное окисление липидов

полимеразная цепная реакция

респираторно-синцитиальный вирус

респираторно-синцитиальная вирусная инфекция

синдром острого повреждения легких/острый респираторный

дистресс-синдром

синдром системной воспалительной реакции тяжелый острый респираторный синдром активатор протеина 1 кластеры дифференцировки дендритные клетки

постоянное положительное давление в дыхательных путях

цитотоксические лимфоциты

эндотелиальная синтаза оксида азота

рецептор к иммуноглобулину в

гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

гемагглютинин

НЬА - лейкоцитарные антигены человека

ГО8А - Амереканское общество инфекционных болезней

- интерферон

Ы - иммуноглобулин

1Ь - интерлейкин

1Р-10 - интерферон-индуцирующий белок

1КР - интерферон-регулирующий фактор

1ЯАК - киназа, взаимодействующая с рецептором интерлейкина

МСР - хемоаттрактант моноцитов

МНС - главный комплекс гистосовместимости

ММР - матриксные металлопротеазы (протеиназы)

ММРТ1 - тканевой ингибитор матриксных металлопротеаз

№-кВ - ядерный фактор каппа В

МА - нейраминидаза

Ж - натуральный киллер

N0 - оксид азота

КР - нуклеопротеин

N8 - неструктурный белок

б-ЮАМ - молекула межклеточной адгезии

РАМР - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны

РВ - структурный белок вируса

Р81 - индекс тяжести пневмонии

ТОБ-Р - трансформирующий фактор роста

ТЬ - Т-хелперы

ТЬЯ - Толл-подобные рецепторы

Т№-а - фактор некроза опухолей

8АЯ8 - компенсаторный противовоспалительный синдром

81118 - синдром системной воспалительной реакции

8ЫР - однонуклеотидный полиморфизм

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности гриппа A H1N1pdm09 у детей»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТЕПЕНЬ ЕЕ

РАЗРАБОТАННОСТИ

Острые респираторные вирусные инфекции, несмотря на очевидные успехи в их диагностике и лечении, до сих пор являются актуальными как для клинической, так и фундаментальной медицины. Оставаясь самыми массовыми заболеваниями, респираторные вирусные инфекции занимают лидирующее место в структуре инфекционной патологии, на их долю приходится до 90% всех случаев инфекционных болезней [8, 22, 23, 24, 39, 74].

Из всей этиологически многообразной группы респираторных вирусных инфекций более серьезную проблему представляет грипп, по-прежнему оставаясь практически неконтролируемой глобальной инфекцией, наносящей колоссальный социально-экономический ущерб [8, 22, 23, 24, 74].

Генетическая способность вирусов гриппа к антигенной изменчивости обуславливает высокую восприимчивость населения и основные эпидемиологические особенности этой инфекции в виде повсеместного распространения, вовлечения в эпидемический процесс всех возрастных групп с формированием крупных эпидемий и пандемий [14, 79].

Ежегодные эпидемии гриппа приводят к росту госпитализации и увеличению смертности, что происходит в основном за счет пациентов групп риска - детей первых пяти лет жизни, беременных женщин, лиц старше 65 лет и пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями, хотя тяжелый грипп может развиваться и у людей без явных факторов риска [197, 287, 392]. Так, эпидемии сезонного гриппа способны ежегодно вызывать от 3 до 5 млн. случаев тяжелого течения болезни, приводить к 200 тыс. госпитализаций и 250 тыс.- 500 тыс. случаев смерти [142, 148]. Количество заболевших детей во время эпидемий

может превышать 30% детской популяции, при этом риск заболевания у них в 1,5-3 раза выше, чем у взрослых [389].

За последние три столетия произошло десять глобальных пандемий гриппа, три из которых в прошлом столетии, в том числе и так называемая «испанка», ставшая самой смертоносной вспышкой в истории человечества, вызвавшая от 20 до 50 млн. случаев смерти во всем мире [142, 327]. Современный этап эпидемического процесса при гриппе характеризуется циркуляцией двух подтипов вируса гриппа А H1N1 и H3N2, имеющих сходное антигенное строение с возбудителями предыдущих эпидемий, и вируса гриппа типа В [31, 81, 97, 102].

Но в последнее десятилетие в процессе реассортации геномных сегментов появились высокопатогенные и мутирующие штаммы вирусов гриппа типа А -H1N1 и H5N1, несвойственные популяции человека и обладающие высоким пандемическим потенциалом [14, 45, 203, 252, 279]. В 2009 - 2010 годах мир пережил пандемию гриппа, которая началась в марте 2009 года, вследствие появления нового штамма вируса, получившего название гриппа А H1N1 -«Калифорния 04/2009» (А HlNlpdm09). Появление вируса гриппа, имевшего новые антигенные свойства, и массовое инфицирование людей по всему миру, побудило ВОЗ в июне 2009 года объявить о начале первой пандемии гриппа в XXI веке [148].

Отличительной особенностью данной пандемии стало вовлечение в эпидемический процесс всех возрастных групп населения, в том числе и детей, но с избирательной тяжестью и высокой летальностью вследствие развития острого респираторного дистресс-синдрома среди лиц молодого возраста, имеющих ожирение, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем [1, 43, 72, 160, 170, 171, 197, 203, 244, 326, 368].

В течение года после объявления пандемии случаи гриппа, обусловленные новым вирусом, регистрировались в 214 странах, им было охвачено около 30% населения земного шара, официально зафиксировано 18 500 случаев смерти [142]. Но споры в отношении числа случаев смерти от гриппа А HlNlpdm09

продолжаются, по некоторым оценкам [199, 376] в первые 12 месяцев пандемии умерли сотни тысяч человек.

В последнее время установлено, что вирусы гриппа человека, в зависимости от филогенетической принадлежности, не только существенно отличаются по своим генетическим характеристикам и обладают разной степенью патогенности, но и обуславливают штамм-специфический иммунный ответ организма [35]. Так, рядом работ продемонстрированы основные парадоксы, свойственные пандемическим штаммам вируса гриппа: прогрессирующая иммуносупрессия на грани иммунопаралича в процессе развития заболевания и индукция «цитокинового шторма» с гиперцитокинемией, являющиеся фоном развития тяжелых и осложненных форм гриппозной инфекции [71, 85, 98, 105, 124, 159, 205, 406, 427, 449, 458, 460].

Но к настоящему времени большинство работ, касающиеся гриппа А НШ1рёш09, отражают эпидемиологию и особенности его клинической картины или направлены на разработку профилактических мероприятий, а также на оценку их эффективности [160, 399]. Кроме того, и ВОЗ по проведению научных исследований в отношении гриппа выделила пять приоритетных направлений, сосредоточенных лишь на оптимизации лечения, политике вакцинации и усилении эпидемиологического надзора за гриппозной инфекцией [362].

К сожалению, приоритеты ВОЗ не затрагивают изучение фундаментальной патогенетической платформы гриппа А НШ1рёт09, в том числе и среди детского населения, поэтому к настоящему моменту раскрыты лишь некоторые аспекты патогенеза при гриппе А НШ1рёт09 в детском возрасте, нуждающиеся в углублении и расширении полученных данных [4, 28, 30, 42, 89, 95].

В то же время у взрослого контингента населения детально изучены и определены основные клинические особенности и патогенетические механизмы развития гриппа А НШ1рёш09 и ассоциированных с ним пневмоний [21, 26, 38, 44, 47, 76, 77, 80, 82, 85, 88, 96, 160, 226, 251], в том числе исследованы аспекты течения тяжелого гриппа у беременных [2, 69, 70, 307].

Таким образом, в проблеме гриппа А НШ1рс1т09 у детей и

ассоциированной с ним пневмонии все еще остается ряд вопросов, решение которых поможет понять ключевые звенья патогенеза заболевания. В связи с выше изложенным, представляется актуальным комплексное изучение патогенетических закономерностей течения гриппа А НШ1рёт09 и ассоциированной с ним пневмонии у детей, а также поиск генетических и иммунологических маркеров тяжести течения гриппозной инфекции и ее осложнений, что в конечном итоге позволит персонально тестировать здоровых индивидов на предрасположенность к развитию инфекционной болезни и определить риск развития осложненных и тяжелых форм заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить патогенетические механизмы гриппа А НШ1рс1т09 у детей и разработать прогностические критерии развития его тяжелых и осложненных форм.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать клеточный и гуморальный иммунитет у детей с различными клиническими вариантами гриппа А НШ1рёш09.

2. Изучить состояние про- и антиоксидантной активности сыворотки крови у детей с неосложненным и осложненным вирусно-бактериальной пневмонией гриппом А НШ1рёт09.

3. Определить маркеры активации эндотелия (метаболиты оксида азота, фактор фон Виллебранда, эндотелии-1) и показатели деградации коллагена по уровню коллагенолитической активности сыворотки крови и содержанию в сыворотке крови металлопротеаз 2, 9, тканевого ингибитора металлопротеаз в зависимости от клинического течения гриппа А НШ1рёш09 у детей.

4. Выявить частоту аллелей и генотипов полиморфизма молекул иммунного ответа (TNFa-308G>A, IL4-589C>T, IL10-592C>A, IL10-8190T, IL10-1082G>A, IL-17A-197G>A, IL-17F-161His>Arg, CD14-159C>T) и молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия (EDNl-198Lys>Asn, NOS3-786 С>Т) у детей при различных клинических вариантах гриппа А HlNlpdm09.

5. Оценить особенности патогенетических механизмов осложненных пневмонией и неосложненных форм гриппа А HlNlpdm09 у детей с учетом носительства полиморфизма молекул иммунного ответа.

6. На основе многофакторного регрессионного анализа изучаемых показателей установить прогностические критерии развития тяжелого и осложненного вирусно-бактериальной пневмонией гриппа А HlNlpdm09 у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые установлено распределение частот аллелей и генотипов полиморфных ДНК-локусов генов цитокинов {TNF-a-308G>A, IL-4-589C>T, IL-10-1082G>A, IL-10-5920A, IL-10-8190T, IL-17A-197G>A, IL-17F-161His>Arg), антигена дифференциации моноцитов (CD14-159C>T) и молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия (EDNl-198Lys>Asn, NOS3-786C>T) при различных вариантах клинического течения гриппа А HlNlpdm09 у детей. Установлено, что риск развития тяжелых и осложненных вирусно-бактериальной пневмонией форм гриппа А HlNlpdm09 у детей увеличивается при носительстве генотипа -308А/А гена TNFa, генотипа -819Т/Т и генотипа -1082А/А гена ILIO, генотипа -197А/А гена IL 17А, генотипа -161 Arg/Arg гена IL17F, генотипа -198Asn/Asn гена EDN1 и генотипа -159С/С гена CD14.

Впервые представлены патогенетические механизмы развития гриппа А HlNlpdm09 у детей при различных вариантах носительства генотипов полиморфных ДНК-локусов генов цитокинов. Доказано, что наличие генотипа -308АА гена TNF-a сопровождается увеличением продукции TNF-a, IL-lß, IL-18, матриксных металлопротеаз (ММР-2, ММР-9), маркеров активации эндотелия

(эндотелина-1, общего нитрита, функциональной активности повышением

активированных Т-лимфоцитов (СВЗ+НЬА-ОК+), иммуноглобулинов (1§М, ^О), интенсивности ПОЛ, снижением содержания цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10, ТОБ-Р]) и уровня антиоксидантной активности. Установлено, что у детей при тяжелом течении гриппа А НШ1рс1т09 наличие генотипа -197АА гена 1Ь-17А сопровождается увеличением продукции ТЫБ-а, 1Ь-1(3, общего нитрита, повышением количества лейкоцитов, относительного содержания нейтрофилов, Т-хелперов (ХЛ)3+СВ4+), Т-цитотоксических лимфоцитов (СБЗ+С08+), активированных Т-лимфоцитов (СОЗ+НЬА-ОК+) и В-клеток (С03-С019+). Наличие генотипа -197АА гена 1Ь-17А при осложненном вирусно-бактериальной пневмонией гриппе А НШ1рёш09 у детей сопровождается увеличением продукции противовоспалительного 1Ь-10, В-клеток (СБЗ-СВ19+), 1§М и снижением общего нитрита, провоспалительного 1Ь-1р, числа лейкоцитов, общего количества Т-клеток, клеток СБЗ+С04+, уменьшением соотношения С04+/С08+.

Отмечено, что у детей, как при тяжелом течении гриппа А НШ1рс1т09, так и при развитии вирусно-бактериальной пневмонии, наличие генотипа -159СС гена СО 14 сопровождается увеличением продукции провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-18, ТЫЕ-а), общего нитрита, Т-хелперов (С03+С04+), клеток СОЗ+СЭ8+, активированных Т-лимфоцитов (СОЗ+НЬА-ОК+), В-клеток (СБЗ-СЭ19+), общего количества клеток СОЗ-СЭ16+56+, 1§М и снижением противовоспалительного 1Ь-4, ростового фактора ТОБ-Р^ Обнаружено, что при тяжелом и осложненном вирусно-бактериальной пневмонией гриппе А НШ1рс1т09 у детей, наличие генотипа -819ТТ гена 1Ь-10 сопровождается увеличением продукции противовоспалительных цитокинов 1Ь-10, 1Б-4, ростового фактора ТОБ-рь В-клеток (ХЛ)3-СВ19+), иммуноглобулинов (^А, ^М, ^в), Т-цитотоксических лимфоцитов (ХЮЗ+С08+) и снижением провоспалительных цитокинов (1Ь-1[3, 1Ь-18, ТЫБ-а), общего нитрита, общего количества Т-клеток, соотношения СВ4+/СЭ8+.

Установлено, что критериями тяжелых форм гриппа А НШ1рёт09 у детей является повышенное значение ММР-9, а осложненных вирусно-бактериальной

пневмонией - высокие показатели TGF-ßl, IL-10, IL-4 и соотношения ММР-9/MMPTI.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования расширяют имеющиеся сведения о патогенезе гриппа А HlNlpdm09 у детей. В работе раскрыты патогенетические закономерности тяжелого и осложненного вирусно-бактериальной пневмонией пандемического гриппа в детском возрасте, основанные на комплексном изучении иммунитета, про- и антиоксидантной активности сыворотки крови, маркеров активации эндотелия и деградации коллагена.

Установлены новые данные о распространенности полиморфизма генов цитокинов (TNF-a-308G>A, IL-4-589C>T, IL-10-1082G>А, IL-10-5920A, IL-10-819C>T, IL-17A-197G>A, IL-17F-161His>Arg), антигена дифференциации моноцитов (CD14-159C>T) и молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия (EDNl-198Lys>Asn, NOS3-786C>T) у детей при различных клинических вариантах гриппа А HlNlpdm09. Носительство генотипа 308А/А гена TNFa, генотипа -819Т/Т и генотипа -1082А/А гена ILIO, генотипа -197А/А гена IL17A, генотипа -161 Arg/Arg гена IL17F, генотипа -198Asn/Asn гена EDN1 и генотипа -159С/С гена CD14 является фактором риска развития тяжелых и осложненных форм пандемического гриппа. Выявленные генотипы вносят вклад в понимание механизмов противовирусной защиты, что позволит определять категории пациентов с высоким риском развития тяжелых и осложненных вирусно-бактериальной пневмонией форм гриппа А HlNlpdm09.

Разработаны новые модели прогнозирования тяжелого и осложненного вирусно-бактериальной пневмонией гриппа А HlNlpdm09 у детей. Определение показателей, отражающих деградацию коллагена (ММР-9, MMP-9/MMPTI) и цитокинов (TGF-ßl, IL-10, IL-4, IL-lß, TNF-a) при гриппе А HlNlpdm09 у детей позволит осуществлять персонализированный подход к ранней клинической диагностике тяжелого течения и развития пневмонии при пандемическом гриппе.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki 1964, 2011 -поправки) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Данное диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «ЧГМА» от 18.09.2013г. протокол №55.

Работа основана на результатах комплексного обследования 278 детей в возрасте от 3-х мес. до 6 лет, распределенных в две клинические группы.

Основную клиническую группу составил 201 пациент с осложненным (п=87) и неосложненным (п=114) гриппом A HlNlpdm09. Пациенты основной клинической группы распределены в следующие группы:

I группа представлена 40 пациентами с легким течением гриппа A HlNlpdm09;

II группа включала 56 детей со среднетяжелым гриппом A HlNlpdm09;

III группа — дети с тяжелым течением гриппа A HlNlpdm09 (п=18);

IV группа - 67 больных нетяжелой вирусно-бактериальной пневмонией, ассоциированной с вирусом гриппа A HlNlpdm09;

V группа — дети с тяжелой вирусно-бактериальной пневмонией, ассоциированной с вирусом гриппа A HlNlpdm09 (п=20).

Во вторую клиническую группу (группа клинического сравнения) включено 77 пациентов. Для больных с неосложненным течением гриппа А HlNlpdm09 группой сравнения служили 27 детей с сезонным гриппом A H3N2, а для пациентов с гриппозной пневмонией - 50 больных с внебольничной пневмонией вне сезона эпидемиологического неблагополучия по гриппу А HlNlpdm09 (п=35 - нетяжелая пневмония, п=20 - тяжелая пневмония).

Контрольную группу составили 200 практически здоровых детей в возрасте от 6 мес. до 6 лет.

Формирование групп больных осуществляли в соответствии с классификацией гриппа у детей, предложенной В.Ф. Учайкиным (2001) [93], достоверных критериев пневмонии, предложенных А.Г. Чучалиным и соавт. (2011) [12] и модифицированной шкалой тяжести внебольничных пневмоний у взрослых (2007) [420].

В данной работе использовались лабораторные (генетические, биохимические, иммунологические) и статистические методы исследования.

Объектом для исследования являлась цельная кровь и ее сыворотка/плазма; забор материала осуществлялся однократно в 1-2 сутки госпитализации.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.В патогенезе неосложненных форм гриппа A HlNlpdm09 у детей важное значение принадлежит активации Т-клеточного и гуморального звена иммунного ответа, а в развитии тяжелых и осложненных форм - супрессии клеточного и активации гуморального ответа. Содержание провоспалительных (IL-lß, IL-18, TNF-a), противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов и ростового фактора TGF-ßl носит разнонаправленный характер и зависит от тяжести течения пандемического гриппа и его осложнений.

2. Изменения в системе «оксиданты-антиоксиданты», маркерах активации эндотелия (метаболиты оксида азота, фактор фон Виллебранда, эндотелии-1) и деградации коллагена (коллагенолитическая активность сыворотки крови, металлопротеазы 2, 9, тканевой ингибитор металлопротеаз) зависят от особенностей клинического течения гриппа A HlNlpdm09 у детей.

3. Наличие генотипа 308А/А гена TNFa, генотипа -819ТТ и генотипа -1082АА гена ILIO, генотипа -197АА гена IL17A, генотипа -161Arg/Arg гена IL17F, генотипа -198Asn/Asn гена EDN1 и генотипа -159СС гена CD14 у детей играет ведущую роль в развитии тяжелого и осложненного вирусно-бактериальной пневмонией гриппа A HlNlpdm09.

4. Носительство генотипа -308А/А гена ТЫР-а, генотипа -197А/А гена 1Ь-17А, генотипа -159С/С гена СИ14 и генотипа -819Т/Т гена 1Ь10 у детей способствует индивидуализации патогенетических механизмов тяжелого и осложненного вирусно-бактериальной пневмонией гриппа А НШ1рёш09. Прогностическим фактором тяжелых форм гриппа А Н1N1 рёш09 у детей является уровень ММР-9, а развития осложненных форм пандемического гриппа - содержание ТОР-(31, 1Ь-10,1Ь-4 и ММР-9/ММРТ1.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Материалы исследований доложены на X юбилейной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А НШ1» (Чита, 2011), IX, X конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2010, 2011), II, III, IV, V, VI Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Итоги эпидемии гриппа А/Н1Ш», посвященной закрытию Всероссийского фестиваля науки (Челябинск, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому» (Чита, 2012), XI конгрессе детских инфекционистов «Педиатрия и инфекции» (Москва, 2012), Региональной научно-практической конференции «Осложнения гриппа и ОРЗ в практике терапевта, тактика на амбулаторном этапе» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийском конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2012, 2013), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2013), XII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные

вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2013), II межрегиональной научно-практической конференции «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому» (Чита, 2014).

Результаты диссертационной работы внедрены в ГУЗ «Краевая клиническая инфекционная больница», г. Читы.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедр патологической физиологии, детских инфекций ГБОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ: из них 15 статьей в ведущих рецензируемых журналах, определённых ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация содержит 290 страниц машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы (103 отечественных и 358 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 56 таблицами и 2 рисунками.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ГРИППА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенетические аспекты развития гриппозной инфекции.

Молекулярные детерминанты патогенности вирусов гриппа и их вклад в иммунопатогенез заболевания.

Патогенез гриппозной инфекции, как и других вирусных инфекций, является результатом сложного взаимодействия факторов организма хозяина с вирусными белками. В отличие от других респираторных вирусов, вирус гриппа обладает уникальной способностью к изменчивости генома, что позволяет ему уклоняться от специфического иммунитета и вследствие этого вызывать ежегодные эпидемии, реже - пандемии, при появлении в популяции вируса с новым генотипом, к которому большинство населения не имеет специфического иммунитета. Наиболее существенный вклад в патогенез гриппа А вносят белки НА (гемагглютинин), NS1 (неструктурный белок), РВ1 и РВ2 (белки полимеразного комплекса) [23]. Генетическая вариабельность генома вирусов играет немаловажную роль в иммунопатогенезе заболевания [346]. Кроме того, мутации генома могут оказывать влияние на патогенность вируса и приобретать важное клиническое значение. Проводимые исследования в эпидемический сезон 2009-201 Orr. показали, что вирус гриппа A HlNlpdm09, в отличие от своих предшественников и изолятов 1918г. и высокопатогенных вирусов A H51N1, содержит в геноме два дефекта: три стоп-кодона в открытой рамке считывания ORF2 — PB1-F2, что приводит к синтезу дефектного белка из 11 аминокислотных остатков, и С-концевую делецию PDZ-связывающего домена в белке NS1 [202, 285, 320, 398, 457]. Вышеуказанные дефекты позволяют отнести вирус A H1N1 pdm09 к умеренно патогенным [23]. Однако анализ структуры НА и NA показал

наличие «подвижных» детерминант, обуславливающих тяжелое и осложненное течение гриппа с высокой вероятностью фатальных исходов [177, 405, 452].

Гемагглютинин - поверхностный гликопротеин, ключевой белок ранних стадий формирования инфекционного процесса, отвечающий за связывание вируса с рецептором клетки хозяина, содержащим сиаловую кислоту, а также обеспечивает проникновение вируса в клетку-мишень и стимулирует транспорт вирусного генома к месту сборки вируса . Кроме того, НА является мишенью для нейтрализующих антител, ингибирующие инфекционность вируса гриппа. Важным фактором для определения круга хозяев является рецепторная специфичность НА. Наличие остатков глютамина и глицина в положениях 226 и 228 положениях НА подтипов Н2 и НЗ позволяют узнавать сиаловые рецепторы птиц - а2,3 (располагаются в кишечнике водоплавающих птиц), а остатки лейцина и серина в этих же позициях позволяют связываться с рецепторами человека -а2,6 (представлены на эпителиальных клетках трахеи человека) [137, 300, 304]. Вероятно, недостаток рецепторов для вируса гриппа в верхних дыхательных путях человека, является одной из причин, предотвращающих активную передачу вируса от птиц к человеку [81]. Исследования изменчивости НА вируса гриппа А H1N1 pdm09 продемонстрировали, что антигенный дрейф связан с мутациями в положениях 190 и 225 [158]. Анализ гомологии структуры НА вируса гриппа А H1N1 1918г. и вируса A HlNlpdm09 подтвердил их высокое структурное и антигенное сродство [125]. Важным фактором, определяющим патогенность вирусов гриппа А, является протеолитическая активация НА, осуществляемая специфическими протеазами организма хозяина, представленные в эпителиальных тканях дыхательных путей и кишечного эпителия [345, 380, 393, 433, 447]. В результате протеолитического разрезания НА высвобождается N-концевой пептид (пептид слияния), делающий поры в клеточных липидных мембранах при внедрении вируса в клетку-мишень, обусловливая освобождение вирусной РНК и инициацию инфекционного процесса [345, 393,461].

Разрезание белка НА происходит в строго определенном месте молекулы -протеолитическом сайте, строение которого существенно различается у

высокопатогенненных и низкопатогенных вирусов гриппа. Так, НА низкопатогенных вирусов имеет сайт расщепления, представленный аргинином или лизином; для своей активации эта группа вирусов использует трипсин (или трипсиноподобные протеазы) в тканях, ограничивающие инфекцию дыхательными путями и/или кишечником. Для расщепления молекулы НА, высокопатогенным вирусам гриппа требуется трансмембранные сериновые протеазы (чаще класса TMPRSS2), представленные во многих типах клеток, позволяя расширять клеточный тропизм вируса [461]. Кливедж НА предусматривает зависимость расщепления НА от прикрепления к клеточной мембране [195]. Однако, некоторые исследования убедительно показывают возможность кливеджа (расщепления) НА высокопатогенных штаммов вирусов гриппа и трипсиноподобными протеазами (в частности, HAT - протеаза, расположенная в клетках трахеи и бронхов), причем как внутри клеток-мишеней, так и на поверхности клеточных мембран [156]. Ранее R. Matsushima и соавт. (2006) показали значение избыточной экспрессии TMPRSS2 в формировании заболеваний респираторного тракта [250]. А экспериментальные работы Hatesuer В. и соавт. (2013) подтверждают эти выводы, показывая, что ингибирование TMPRSS2 у животных позволяют ограничить распространение вирусной инфекции [434].

Интересно, что активация некоторых вирусных штаммов вируса гриппа, в том числе и вируса гриппа А HlNlpdm09, может осуществляться в клетках мозга плазмином и способствовать нейровирулентному действию вируса гриппа [324, 367]. Это происходит вследствие мутаций в гене НА (с замещением Ser-Tyr в сайте расщепления) и возникновения альтернативного пути кливеджа НА с участием плазминогена-плазмина [331]. Аналогичные мутации в гене НА, по мнению J.R.Teijaro и соавт. (2011), могут способствовать формированию «цитокинового шторма» при тяжелых формах гриппа вследствие альтернативного кливеджа НА вируса гриппа в эндотелиальных клетках с участием плазминогена [196].

Большинство исследователей обнаружили связь мутации D222G в гене НА с тяжелым течением гриппа A HlNlpdm09, а также с серьезными, иногда смертельными осложнениями пандемического гриппа сезона 2009-2010 гг. [157, 207, 325, 443]. Тем временем, М. Yasug и соавт. (2010) обнаружили данную мутацию в гене НА в начале пандемии у незначительной части населения Японии с легким течением гриппа, в последующем мутация D222G перестала обнаруживаться среди японцев, что возможно связано с низкой трансмиссией мутантного вируса от человека к человеку [208]. Подобные закономерности выявлены и среди жителей Туниса [207]. Роль мутаций в гене НА в формировании тяжелого и фатального течения гриппа A HlNlpdm09 подтверждены многочисленными экспериментами на животных [108, 178, 332]. Вышеописанные мутации вируса гриппа A HlNlpdm09 обуславливают преобладание а 2,3-специфичности при наличии двойной рецепторной специфичности к а 2,3- и а 2,6-сиалозидам, что может явиться одной из причин повышения патогенности вируса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мироманова, Наталья Анатольевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванные вирусом гриппа A/H1N1 / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2010. -Прил. : Грипп A/H1N1: уроки пандемии. - С. 32-46.

2. Акушерские и перинатальные исходы беременности, осложненной острой респираторной инфекцией во втором триместре гестации / Д.А. Тарбаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 2. - С. 67-71.

3. Апоптоз и вирусная инфекция / О.Б. Жукова [и др.]. - Томск : Изд-во Томского университета, 2006. - 142 с.

4. Афанасьева, О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.09 / Афанасьева Ольга Ивановна. - СПб., 2012. - 34 с.

5. Азаренок, A.A. Роль вируса гриппа и его поверхностных белков в развитии дисфункции эндотелия : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.02.02 / Азаренок Анастасия Александровна. - СПб., 2014. - 29 с.

6. Бобкова, И.Н. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек / И.Н. Бобкова, Л.В. Козловская, O.A. Ли // Терапевтический архив, 2008,-№6.-С. 86-90.

7. Белан, Ю.Б. Грипп A/California/2009 (H1N1) у детей / Ю.Б. Белан, М.В. Старикович // Лечащий врач. - 2009. - № 10. - С. 50-53.

8. Белан, Ю.Б. Роль респираторных вирусов в ремоделировании трахеобронхиального дерева / Ю.Б. Белан, М.В. Старикович // Детские инфекции. -2010. - №3- С. 27-31.

9. Белоцкий, С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С.М. Белоцкий, P.P. Авталион. - М. : БИНОМ, 2008. - 240 с.

10. Влияние полиморфных маркеров генов на развитие неблагоприятного течения гриппа / Н.О. Бокова [и др.] // Инфекционные болезни : новости, мнения обучение. - 2013. - № 2,- С. 78-82.

11. Возможная связь летальной пневмонии с мутациями вируса гриппа A/H1N1 swl в рецептор-связывающем сайте субъединицы НА1 гемагглютинина / Д.К. Львов [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2010. - № 4. - С. 3-7.

12. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика / Геппе Н. А. [и др.]; под ред. А.Г. Чучалина. - М. : Оригинал-макет, 2011. - 64 с.

13.Гасанов, А.Г. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечно-сосудистых заболеваний / А.Г. Гасанов, Т.В. Бершова // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55. - С. 155-167.

14. Гендон, Ю.З. Пандемия гриппа: предположения и факты / Ю.З. Гендон // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 5. -С. 109-118.

15. Генетический анализ вируса гриппа А H1N1 «пандемический» в условиях эпидемии / Е.С. Кострюкова [и др.] // Терапевтический архив. - 2012. - № 3. -С. 48-54.

16. Генетический полиморфизм иммуногенной сигнальной системы / В.Н. Цыган [и др.] // Журнал инфектологии. - 2011. -Т. 3, № 2. - С. 21-27.

17. Генетический полиморфизм цитокинов / В.Н. Цыган [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - № 2 (30). - С. 211-219.

18. Генетический полиморфизм CD 14, TNFa и FCGR2A у больных гриппом А HINIb Забайкальском крае / A.A. Петров [и др.] // Медицинская иммунология. -2011.-Т. 13, № 1.-С. 83-86.

19. Геномные основы подверженности инфекционным заболеваниям / М.Б. Фрейдин [и др.] // Молекулярная медицина. - 2006. - № 3. - С. 39-46.

20. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям / И.А Гончарова [и др.] // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 540-552.

21. Говорин, А.Н. Некоторые патогенетические аспекты поражения нервной системы при гриппе А (H1N1) / А.Н. Говорин, Ю.А. Ширшов, H.H. Чарторижская // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С. 45-47.

22. Грипп (сезонный, птичий, пандемический) и другие ОРВИ / В.П. Малый [и др.] ; под ред. В.П. Малого, М.А. Андрейчина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 320 с.

23. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика / О.И. Киселев [и др.] ; под ред. О.И. Киселева, JI.M. Цыбаловой, В.И. Покровского. - М. : Медицинское информационное агентство, 2012. -496 с.

24. Деева, Э.Г. Грипп. На пороге пандемии / Э.Г. Деева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.-208 с.

25. Железникова, Г.Ф. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова, Н.Е. Монахова. - СПб. : Фолиант, 2007. -255 с.

26. Изменение концентрации некоторых антикоагулянтов при развитии острого повреждения легких на фоне гриппа A/H1N1 / Е.В. Пруткина [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 3. - С. 88-90.

27. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырёх этнических групп Сибирского региона / А.Н. Кучер [и др.] // Медицинская генетика. - 2010. - Т. 9, № 5 (95). - С. 24-34.

28. Изучение процессов перекисного окисления липидов у детей с гриппом А /H1N1/09 / И.К. Богомолова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 5 (128). - С. 29-31.

29. Иммуногенетические факторы, определяющие течение вирусных заболеваний с поражением респираторного тракта / О.Н. Бокова [и др.] // Инфекционные болезни,- 2013. - Т. 11, № 1. - С. 78-86.

30. Иммунологические показатели при осложненном течении гриппа AH1N1/09 / С.А. Чаванина [и др.] // Итоги эпидемии гриппа A H1N1: материалы Всерос. науч. практ. конф. (Челябинск, 28 окт. 2011г.). - Челябинск, 2011. - С. 39-40.

31. Исаков, В.А. Оптимизация противовирусной терапии у детей и взрослых / В.А. Исаков, Т.В. Беляева, О.И. Афанасьева // Вопросы современной педиатрии,- 2013. -№ 12 (1).-С. 136-140.

32. Использование индукторов апоптоза в терапии экспериментальной гриппозной инфекции и предотвращение хронических постгриппозных поражений легких / В.В. Зарубаев [и др.] // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 3. -С. 241-247.

33. Исследование апоптоза и некроза в лимфоцитах крови больных гриппом [Электронный ресурс] / И.В. Сергеева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 6. - Режим доступа: http: //www.science-education.ru//(13 фев. 2014).

34. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

35. Киселев, О.И. Геном пандемического вируса гриппа A/HlNlv-2009 / О.И. Киселев. - СПб. : Дмитрейд График Групп, 2011. - 164 с.

36. Киселев, О.И. Иммуносупрессия при беременности и риски при вирусных инфекциях / О.И. Киселев // Украинский биохимический журнал. - 2013. - Т. 85, №6.-С. 53-74.

37. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / A.A. Кишкун. - М. : ГЭАТАР-Медиа, 2007. - 800 с.

38. Клинико-лабораторная характеристика гриппа 2009-2011 гг. в Санкт-Петербурге / JI.B. Волощук [и др.] // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, № 2.-С. 32-38.

39. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа в постпандемический период / В.В. Малеев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. -2013.-Т. 9, №2.-С. 186-192.

40. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита : Экспресс-изд-во, 2010. — 832 с.

41. Куликов, В.Ю. Роль окислительного стресса в регуляции метаболической активности внеклеточного матрикса соединительной ткани [Электронный ресурс] / В.Ю. Куликов. - Медицина и образование в Сибири. - 2009. - № 4. -

Режим доступа: http: // www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text full.php?id=368) (21 сент.2011).

42. Левченко, H.B. Клинико-патогенетические закономерности течения гриппа A/H1N1/09 у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / Левченко Наталья Владимировна. - Хабаровск, 2013. - 24 с.

43. Лузина, Е.В. Особенности и возможные механизмы тяжелого течения гриппа А (H1N1) / Е.В. Лузина, Н.В. Ларева // Клиническая медицина. - 2011. - № 5. -С. 17-20.

44. Лукьянов, С.А. Прогнозирование течения пневмонии при гриппе типа А (HINlv) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Лукьянов Сергей Анатольевич. - Чита, 2012. - 22 с.

45. Львов, Д.К. Популяционные взаимодействия в биологической системе : вирус гриппа А - дикие и домашние животные - человек ; причины и последствия проникновения на территорию России высокопатогенного вируса гриппа A/H5N1/ Д.К. Львов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 5. - С. 96-100.

46. МакКонки, Э. Геном человека / Э. МакКонки ; пер. с англ. H.H. Хромова-Борисова. - М. : Техносфера, 2008. - 288 с.

47. Малярчиков, A.B. Некоторые патогенетические механизмы нарушения микроциркуляции у больных пневмонией при гриппе A/H1N1 : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03 / Малярчиков Андрей Викторович. - Чита, 2013. -26 с.

48. Медицинская генетика : учебное пособие : пер. с англ. / Р.Л. Ньюссбаум [и др.] ; под ред. Н.П. Бочкова,- М. : ГЭОТАР, 2010. - 624 с.

49. Мироманова, H.A. Ассоциация генетического полиморфизма гена TNF-a (G-308А) с формированием тяжелых и осложненных форм гриппа у детей / H.A. Мироманова // Журнал инфектологии. - 2013. - Т. 5, № 4. - С. 30-36.

50. Мироманова, H.A. Генетический полиморфизм молекул, характеризующих дисфункцию эндотелия в формировании тяжелых и осложненных форм

гриппа у детей / H.A. Мироманова, A.M. Мироманов // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10 (4). - С. 700-704.

51. Мироманова, H.A. Диагностическая значимость исследования маркеров дисфункции эндотелия при инфекционной патологии у детей / H.A. Мироманова, Т.С. Баранчугова // Клиническая лабораторная диагностика. -2013.-№3.-С. 11-13.

52. Мироманова, H.A. Значение матриксных металлопротеаз и трансформирующего фактора роста в развитии осложненных форм гриппа у детей / H.A. Мироманова, Д.Р. Жамсуева // Врач-аспирант. - 2013. - № 5 (60). -С. 16-22.

53. Мироманова, H.A. Значение полиморфизма гена интелейкина-17 (IL-17A G-197А, IL-17F His-161Arg) в патогенезе гриппа у детей / Н.А Мироманова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - № 6. - С. 33-38.

54. Мироманова, H.A. Изменения в системе «матриксные металлопротеиназы-ингибитор матриксных металлопротеиназ» при гриппе у детей / H.A. Мироманова, A.M. Мироманов // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10 (2).-С. 328-332.

55. Мироманова, H.A. Особенности продукции цитокинов у детей при различных вариантах течения гриппа / H.A. Мироманова, A.M. Мироманов // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10 (6). - С. 1160-1165.

56. Мироманова, H.A. Полиморфизм гена интерлейкина-10 (G-1082A, С-592А, С-819Т) при гриппе у детей / Н.А Мироманова // Врач-аспирант. - 2013. - №5.3 (60). - С. 440-447.

57. Мироманова, H.A. Полиморфизм гена интерлейкина-10 у детей при гриппе, осложненном пневмонией / H.A. Мироманова // Инфекционные болезни. -2013,-№4.-С. 23-28.

58. Мироманова, H.A. Полиморфизм гена интерлейкина-17 (IL-17A G-197A, IL-17F His-161Arg) при гриппе, осложненном пневмонией у детей [Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 2. - С. 18-24. -Режим доступа: http: //medacadem.chita.ru/zmv (31 окт. 2013).

59. Мироманова, H.A. Полиморфизм гена синтазы азота (NOS3 С786Т) и эндотелина-1 (LYS198ASN) при гриппе, осложненном пневмонией у детей /

H.А Мироманова // Врач-аспирант. - 2013. - №5. 2 (60). - С. 364-370.

60. Мироманова, H.A. Полиморфизм гена синтазы азота (NOS3 С-786Т) и эндотелина-1 (LYS-198ASN) при гриппе у детей [Электронный ресурс] / H.A. Мироманова, A.M. Мироманов, Ю.А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 2. - С. 124-130. - Режим доступа: http: //medacadem.chita.ru/zmv (31 окт. 2013).

61. Мироманова, H.A. Прогнозирование развития пневмонии при гриппе А (HlNl)/v у детей / Н.А Мироманова // Бюллетень СО РАМН. - 2014. - Т.34, №

I.-С. 54-60.

62. Мироманова, H.A. Прогнозирование тяжести течения гриппа A HINl/v у детей [Электронный ресурс] / H.A. Мироманова, Д.Р. Жамсуева // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 2. - С. 124-130. - Режим доступа: http: // medacadem.chita.ru/zmv (31 окт. 2013).

63. Мироманова, H.A. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у детей при гриппе А HlNlpdm09 / H.A. Мироманова // Журнал инфектологии. - 2014. - Т.6, № 1. - С. 29-34.

64. Михалевич, И.М. Регрессионный анализ (использование в медицинских исследованиях с применением 111111 Statistica) : пособие для врачей / И.М. Михалевич. - Иркутск : РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2012. - 32 с.

65. Молекулярные и клеточные основы патогенеза клещевого энцефалита / Р.Ф. Насырова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т. 5; Прил.1. -С. 42-51.

66. Москалев, A.B. Инфекционная иммунология / A.B. Москалев, В.Б. Сбойчаков // СПб. : ФОЛИАНТ, 2006. -170 с.

67. Назаренко, М.С. Полиморфизм варианта гена эндотелиальной синтазы оксида азота и риск невынашивания беременности / М.С. Назаренко, О.Ю. Боткина, В.П.Пузырев // Молекулярная медицина. - 2012 - № 2. - С. 58-61.

68. Окислительный стресс : патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньщикова [и др.]. - М. : Изд-во APTA, 2008. - 284 с.

69. Осложненные формы гриппа A H1N1(2009) у беременных / Т.Е. Белокриницкая [и др.] // Клиническая медицина. - 2013. - № 7. - С. 48-52.

70. Особенности течения ОРВИ и гриппа A/H1N1/09 у беременных / Е.В. Михайлова [и др.] // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, № 2. - С. 89-92.

71. Пандемия гриппа 2009/2010 : противовирусная терапия и тактика лечения / О.И. Киселев [и др.]. - СПб., М., Сочи. : А-Принт, 2010.-100 с.

72. Пандемический грипп в России : отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней противовирусной терапии как фактор риска развития тяжелых форм заболевания / JI.B. Колобухина [и др.] // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83, № 9. - С. 48-53.

73. Плотникова, М.А. Мультиплексные методы определения вирус-индуцированной экспрессии цитокинов на основе микрочипов и ПЦР : автореф. дис. ...канд. биол. наук : 03.02.02 / Плотникова Марина Александровна. - СПб., 2014. - 23 с.

74. Принципы терапии острых респираторных инфекций: клинический опыт детского стационара / М.С. Илюхина [и др.] // Детские инфекции. - 2010. - № З.-С. 42-46.

75. Программный комплекс SNP-MED для анализа влияния однонуклеотидных полиморфизмов на функцию генов, связанных с развитием социально-значимых заболеваний / H.J1. Подколодный [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2013,- Т. 17, № 4(1). - С. 577-588.

76. Пруткина, Е.В. Динамика экспрессии тканевого фактора в легких в зависимости от стадии развития респираторного дистресс-синдрома на фоне пневмонии при гриппе A/H1N1 / Е.В. Пруткина, A.B. Сепп, H.H. Цыбиков // Архив патологии. - 2011. - № 4. - С. 16-19.

77. Пруткина, Е.В. Роль HSP-70 в патогенезе респираторного дистресс-синдрома на фоне гриппозной пневмонии / Е.В. Пруткина, A.B. Сепп, H.H. Цыбиков // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - № 2 (90). - С. 71-75.

78. Пузырев, В.П. Медицинская патогенетика / В.П. Пузырев // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2014. - Т. 18, № 1. - С. 7-21.

79. Распространение нового пандемического вируса гриппа А HINlv в России / Д.К. Львов [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2010. - № 3. - С. 4-9.

80. Ратникова Л.И. Гемодинамические нарушения у больных гриппом и роль оксида азота в их развитии / Л.И. Ратникова, Е.В. Картополова // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, № 4. - С. 27-30.

81. Репродукция вируса гриппа человека и иммунопатогенез вызываемого им заболевания / Т.Н. Ильичева [и др.] // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, №4.-С. 59-65.

82. Роль ингибитора тканевого фактора, плазменной протеиназы AD AMTS-13 и ее ингибитора в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома при гриппеА/HlNl / Е.В. Пруткина [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - № 6. -С. 16-21.

83. Романова, E.H. Генетический полиморфизм и продукция цитокинов у больных гриппом A/H1N1, осложненным пневмонией / E.H. Романова // Цитокины и воспаление.-2013.-Т. 12, № 1-2.-С. 66-71.

84. Романова, E.H. Генетический полиморфизм TNFa, IL-10, eNOS у больных гриппом A/H1N1, осложненным пневмонией / E.H. Романова, A.B. Говорин // Терапевтический архив. -2013.-№3.-С. 58-62.

85. Романова, E.H. Пневмонии у больных гриппом A/H1N1/09: клинико-патогенетические закономерности и исходы : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 / Романова Елена Николаевна. - Чита, 2014. - 46 с.

86. Рязанцева, Н.В. Молекулярная медицина и вирусные инфекции: современный взгляд на проблему и стратегию взаимоотношений / Н.В. Рязанцева // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 2. - С. 5-13.

87. Савельев, B.C. Сепсис : классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд. - М. : Изд-во Медицинское информационное агентство, 2013. - 360 с.

88. Серебрякова, О.М. Закономерности клинического течения и прогнозирование исходов пневмонии при гриппе A/HlNlv : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Серебрякова Ольга Михайловна. - Чита, 2013. - 26 с.

89. Свистунова, Н.В. Клинические особенности современного гриппа и сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.09 / Свистунова Наталья Владимирова. - Пенза, 2014.-24 с.

90. Система гемостаза и состояние эндотелия при инфекционной патологии / В.В. Малеев [и др.] // Инфекционные болезни. - 2009. Т.7, № 1. - С. 11-15.

91. Смолькова, М.В. Анализ ассоциированности аллелей промоторных регионов генов TNF-a, IL-2, 1Ь-4и IL-10 с параметрами состояния иммунной системы у ВИЧ-инфицированных / М.В. Смолькова, В.С.Кожевников, В.И. Коненков // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8, № 5-6. - С. 659-666.

92. Стефани, Д.В. Клиническая иммунология и иммунопатология: руководство для врачей / Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. - М. : Медицина, 1996. - 384 с.

93. Учайкин, В. Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей : пособие для врачей / В.Ф. Учайкин. -М., 2001.- 16 с.

94. Хорошун, Е.В. Клинико-патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Е.В. Хорошун, A.A. Шульдяков, В.Ф. Кирчик // Новые технологии, методы диагностики, лечения и профилактики. - 2007. - № 1 (8). - С. 81-84.

95. Чаванина, С.А. Клиническое течение и иммунологические показатели при пневмониях у детей в период эпидемии гриппа А H1N1/09 / С.А. Чаванина, И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - № 6. - С. 21-24.

96. Чучалин, А.Г. Грипп : уроки пандемии / А.Г. Чучалин // Пульмонология. -2010. -Прил. : Грипп A/H1N1: уроки пандемии. - С. 3-8.

97. Чучалин, А.Г. Исторические аспекты эпидемий гриппа XX века / А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2009. - № 6. - С. 5-8.

98. Шипилов, M.B. Цитокиновый профиль у больных гриппом pHlNl / M.B. Шипилов, E.B. Волчкова, Ф.Л. Кутарев // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, прил. № 1.-С. 410-411.

99. Широкова, A.B. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса / A.B. Шипилова // Цитология. - 2007. - Т. 49, № 5. - С. 385-394.

100. Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита / Т.В. Маргиева [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2009. - № 2. - С. 34-38.

101. Эндотелиальная дисфункция и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS3) при хронических заболеваниях печени [Электронный ресурс] / А.П. Щёкотова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/102-6047 (28окт. 2013).

102. Эпидемии гриппа в России в сезон 2012-2013 гг. / Л.С. Карпова [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 4 (71). - С. 7-13.

103. Эпидемиологическая ситуация по гриппу A (HlNl)/09 в Забайкальском крае в 2009-201 Огодах / С.Э. Лапа [и др.] // Итоги эпидемии гриппа AH1N1 : материалы Всерос. науч. практ. конф. с международным участием (Чита, 26-27 окт. 2010г.).-Чита, 2010.-С 154-157.

104. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus / D. Kobasa [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 319-323.

105. A case of severe ARDS caused by novel swine-origin influenza (A/HlNlpdm) virus : a successful treatment with direct hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fiber / T. Yokoyama [et al.] // J. Clin. Apher. - 2010. - Vol. 25 (6). -P. 350-353.

106. A common HLA-DPA1 variant is a major determinant of hepatitis В virus clearance in Han Chinese / P. An [et al.] // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 203. - P. 943-947.

107. Adaptation of an H7N7 equine influenza A virus in mice / K. Shinya [et al.] // J. Gen. Virol. 2007. -Vol. 88. - P. 547-553.

108. Adaptive mutations resulting in enhanced polymerase activity contribute to high virulence of influenza A virus in mice / T. Rolling [et al.] // J. Virol. - 2009. - Vol. 83(13).-P. 6673-6680.

109. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis / E. Kindberg [et al.] // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 197 (2). - P. 266269.

110. A genome-wide association study identifies in the HLA-DP locus associated with chronic hepatitis C in Asians / Y. Kamatani [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. -P. 591-595.

111. A homozygous nonsense mutation (428G~^A) in the human secretor (FUT2) gene provides resistance to symptomatic norovirus (CGII) infections / M. Thorven [et al.] // J. Virol.-2005.-Vol. 79.-P. 15351-15355.

112. A Mai functional variant is associated with protection against invasive pneumococcal disease, bacteremia, malaria and tuberculosis / C.C. Khor [et al.] // Nat. Genet. - 2007. - Vol. 39. - P. 523-528.

113. A new influenza virus virulence determinant: the NS1 protein four C-terminal residues modulate pathogenicity / D. Jackson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2008.-Vol. 105.-P. 4381-4386.

114. A polymorphism in the 3'-UTR of interleukin-1 receptor-associated kinase (IRAKI), a target gene of miR-146a, is associated with rheumatoid arthritis susceptibility / A. Chatzikyriakidoua [et al.] // Joint Bone Spine. - 2010. - Vol. 77. -P. 411-413.

115. A polymorphism in Toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein is associated with susceptibility to meningeal tuberculosis / T.R Hawn [et al.] // J. Infect. Dis.-2006.-Vol. 194.-P. 1127-1134.

116. A polymorphism near IL-28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice / H.L. Tillmann [et al.] // Gastroenterology. - 2010. -Vol. 139 (5).-P. 1586-1592.

117. A single-amino-acid substitution in the NS1 protein changes the pathogenicity of H5N1 avian influenza viruses in mice / P. Jiao [et.al.] // J. Virol. - 2008. - Vol.82. -P. 1146-1154.

118. A single N66S mutation in the PB1-F2 protein of influenza A virus increases virulence by inhibiting the early interferon response in vivo / G.M. Conenello [et al.] // J. Virol. - 2011. - Vol. 85 (2). - P. 652-662.

119. A toll-like receptor 4 variant is associated with fatal outcome in children with invasive meningococcal disease / J. Faber [et al.] // Acta Paediatrica. - 2009. - Vol. 98(3).-P. 548-552.

120. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 783-801.

121. Alveolar epithelial cell direct monocyte transepithelial migration upon influenza virus infection: impact of chemokines and adhesion molecules / Herold S. [et al.] // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. - P. 1817-1824.

122. An, P. Host genetic associated with HIV/AIDS : advances in gene discovery / P. An, C.A. Winkler // Trends Genet. - 2010. - Vol. 26. - P. 119-131.

123. Analysis of associated of the TIRAP (Mai) S180L variant and tuberculosis in three populations / S. Nejentsev [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 261263.

124. Angelava, N.A. Epidemiology, clinical picture, prevention and treatment of Avian influenza / N.A. Angelava, A.V. Angelava // Georgian Med News. - 2006. -Vol. 131.-P. 69-76.

125. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A (H1N1) influenza viruses circulating in humans / R.J. Garten [et al.] // Science. - 2009. - Vol. 325. -P. 197-201.

126. Apoptosis and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) virus in humans / M. Uiprasertkul [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 13 (5). - P. 708-712.

127. Association between common Toll-like receptor 4 mutation and severe respiratory syncytial virus disease / G. Tal [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 189 (li).-P. 2057-2063.

128. Association between cytokine gene polymorphisms and risk for upper respiratory tract infection and acute otitis media / K. Rêvai [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2009. -Vol. 49 (2).-P. 257-261.

129. Association between severe pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection and immunoglobulin G(2) subclass deficiency / C.L. Gordon [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50 (5). - P. 672-678.

130. Association between single-nucleotide polymorphisms in Mal/TIRAP and interleukin-10 genes and susceptibility to invasive haemophilus influenza serotype b infection in immunized children / S.N. Ladhany [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2010. -Vol. 51.-P. 761-767.

131. Associations between SNPs in toll-like receptor and related intracellular signaling and immune responses to measles vaccine: preliminary results / N. Dhiman [et al.] // Vaccine. - 2008. - Vol. 26 (14). - P. 1731-1736.

132. Associations of functional NLRP3 polymorphisms with susceptibility to food induced anaphylaxis and aspirin-induced asthma / Y. Hitomi [et al.] // J. Allerg. Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124 (4). - P. 779-785.

133. Association of polymorphism +874 A/T of interferon-y and susceptibility to the development of tuberculosis: meta-analysis / A.C. de Albuquerque [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 31(11). - P. 2887-2895.

134. Association of profoundly impaired immune competence in HINlv-infected patients with a severe or fatal clinical course / C. Agrati [et al.] // J. Infect. Dis. -2010. - Vol. 202 (5). - P. 681-689.

135. Association of SARS susceptibility with single nucleic acid polymorphism of OAS-1 and MxA genes : a case-control study / O. He [et al.] // BMC Infect. Dis. -2006.-Vol. 6.-P. 106.

136. Association of toll-like receptor 4 Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms with increased infection risk in patients with advanced HTV-1 infection / A. Papadopoulous [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2010. -Vol. 51. - P. 242-247.

137. Avian influenza virus glycoproteins restrict virus replication and spread through human airway epithelium at temperatures of the proximal airways / M. A. Scull [et al.] // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5. - P.e 1000424.

L

138. B7-H1 (PD-L1) on T cells is required for T-cell-mediated conditioning of dendritic cell maturation / O. Talay [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. -Vol. 106 (8).-P. 2741-2746.

139. Bowcock, A.M. Genome-wide association studies and infectious diseases / A.M. Bowcock // Crit.Rev.Immunol. - 2010. - Vol. 30 (3). - P. 305-309.

140. Brouwer, M.C. Host genetics and outcome in meningococcal disease : a systemic review and meta-analysis / M.C. Brouwer, R.C. Read, D. van de Beek // Lancet. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 10. - P. 262-274.

141. Brydon, E. Role of apoptosis and cytokines in influenza virus morbidity / E. Brydon, S.J. Morris, C. Sweet // FEMS Microbiol. - 2005. - Vol. 29. - P. 837-850.

142. Bulletin World Organization [electronic resource]. - Mode of access : - http: //www.who.int/bulletin/ru (date of address 12 dec. 2013).

143. Burgner, D. Genetic susceptibility to infectious diseases: big is beautiful, but will bigger be even better? / D. Burgner, S.E. Jamieson, J.M. Blackwell // Lancet. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 6. - P. 653-663.

144. CD8+ T cell immunity to 2009 pandemic and seasonal H1N1 influenza viruses / K. Scheible [et al.] //Vaccine. -2011. - Vol. 29 (11). - P. 2159-2168.

145. CD 14 C-159T and toll-like receptor 4 Asp299Gly polymorphisms in surviving meningococcal disease patients / A. Biebl [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol. 4 (10).-P. e7374.

146. CD-14 -550 C/T which is related to the serum level of soluble CD 14 is associated with the development of respiratory syncytial bronchiolitis in the Japanese population / Y. Inoue [et al.] // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol.195 (11). - P. 1618-1624.

147. Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza / S. Sridhar [et al.] // Nature Medicine. - 2013. - Vol. 19. - P. 1305-1312.

148. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Estimates of deaths associated with seasonal influenza - United States, 1997-2007. Morbidity and

Mortality Weekly Report. 2010. [electron resource]. - Mode of access: http: //www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5933al.htm (date of address 5 sept. 2013).

149. Chakrabarti, A.K. An insight into the PB1F2 protein and its multifunctional role in enhancing the pathogenicity of the influenza A viruses / A.K. Chakrabarti, G. Pasricha // J. Virol. - 2013. - Vol. 440 (2). - P. 97-104.

150. Characterization and modulation of the immunosuppressive phase of sepsis / J.T. Muenzer [et al.] // Infect. Immun. - 2010. - Vol. 78. - P. 1582-1592.

151. Characterization of a porcine lung epithelial cell line suitable for influenza virus studies / S.H. Seo [et al.] // J. Virol. - 2001. - Vol. 75 (9). - P. 9517-9525.

152. Characterization of an enhanced antigenic change in the pandemic 2009 H1N1 influenza virus haemagglutinin / B. García-Barreno [et al.] // J. Gen. Virol. - 2014. -Vol. 95.-P. 1033-1042.

153. Characterization of the human CD8+ T cell response following infection with 2009 pandemic influenza H1N1 virus / M.L. Hillaire [et al.] // J. Virol. - 2011. -Vol. 85 (22).-P. 12057-12061.

154. Chemokine receptor 5 big up tri, open32 allele in patients with severe pandemic (H1N1) 2009 / Y. Keynan [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16 (10). - P. 1621-1622.

155. Choi, E.H. Human genetics and respiratory syncytial virus disease: current findings and future approaches / E.H. Choi, H.J. Lee, S.J. Chanock // Curr. Top Microbiol. Immunol. - 2013. - Vol. 372. - P. 121-137.

156. Cleavage of influenza virus hemagglutinin by airway proteases TMPRSS2 and HAT differs in subcellular localization and susceptibility to protease inhibitors / E. Bottcher-Friebertsháuser [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84 (11). - P. 5605-5614.

157. Clinical and virological factors associated with viremia in pandemic influenza A/H1N1/2009 virus infection / H. Tse [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6 - P. é22534.

158. Clinical and virological course of infection with haemagglutinin D222G mutant strain of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus / P.K. Chan [et al.] // J. Clin.Virol. - 2011. - Vol. 50. - P. 320-324.

159. Clinical aspects and cytokine response in severe H1N1 influenza A virus infection / N. Hagau [et al.] // Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 14 (6). - P. 203.

160. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection / E. Bautista [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1708-1719.

161. Clinical features and outcome of patients with IPAK-4 and MyD88 deficiency / C. Picard [et al.] // Medicine. - 2010. - Vol. 89. - P. 403-425.

162. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China / B.Cao [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 25072517.

163. Common human Toll-like receptor 4 polymorphisms-role in susceptibility to respiratory syncytial virus infection and functional immunological relevance / S.C. Paulus [et al.] // Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 123 (3). - P. 252-257.

164. Common NFKBIL2 polymorphisms and susceptibility to pneumococcal disease: a genetic association study / S.J. Chapman [et al.] // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14 (6). - P. 227.

165. Complement deficiency states and associated infections / L. Skattum [et al.] // Mol. Immunol. - 2011. - Vol. 48. - P. 1643-1655.

166. Controlling influenza by cytotoxic T-cells : calling for help from destroyers / M. Schotsaert [et al.] // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2010. - Article ID 863985. • v '

167. Courtois, G. Mutations in the NF-kB signaling pathway: implications for human disease / G. Courtois, T. D. Gilmore // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 68316843.

168. Cross-reactive CD8+ T-cell immunity between the pandemic H1N1-2009 and H1N1-1918 influenza A viruses / S. Gras [et al.] // PNAS. - 2010. - Vol. 107 (28).-P. 12599-12604.

169. Crystal structure of Toll-like receptor adaptor MAL/TIRAP reveals the molecular basis for signal transduction and disease protection / E.Valkov [et al.] // PNAS. -

! < r"n!

2011.-Vol. 108 (36). - P. 14789-14884.

170. Critically ill patients with 2009 influenza A (H1N1) in Canada / A. Kumar [et al.] // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 1872-1879.

171. Critically ill patients with 2009 influenza A (H1N1) in Mexico / G. Domingues-Cherit [et al.] // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 1880-1887.

172. Cutting edge : expression of IL-1 receptor-associated kinase-4 (IRAK-4) proteins with mutation identified in a patient with recurrent bacterial alters normal IRAK-4 interaction with components of the IL-1 receptor complex / A.E. Medvedev [et al.] //J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 6587-6591.

173. Cutting edge : NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression / F.G. Bauernfeind [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183. - P.787-791.

174. Cytokine and chemokine profiles in lung tissues from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) : role of the host immune response in pathogenesis / GaoR. [et al.] // Am. J. Pathol.-2013.-Vol. 183.-P. 1258-1268.

175. Cytokine and chemokine response in children with the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection / T. Takano [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -2011.-Vol. 30.-P. 117-120.

176. Cytotoxic T lymphocytes established by seasonal human influenza cross-react against 2009 pandemic H1N1 influenza virus / W. Tu [et al.] // J. Virol. - 2010. -Vol. 84.-P. 6527-6535.

177. D225G mutation in the hemagglutinin protein found in 3 severe cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) in Spain / A. Anton [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 67. - P. 207-208.

178. D225G mutation in hemagglutinin of pandemic influenza H1N1 (2009) virus enhances virulence in mice / B. Zheng [et al.] // Exp. Biol. Med. - 2010. - Vol. 235. -P. 981-988.

179. Deficient alternative complement pathway activation due to factor D deficiency by 2 novel mutations in the complement factor D gene in a family with meningococcal infections / T. Sprong [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 4865-4870. ' 'V i

180. Degn, S.E. Disease-causing mutations in genes of the complement system / S.E. Degn, J.C. Jensenius, S. Thiel // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 88. - P. 689705.

181. De La Veda, F.M. Genome-wide association mapping and rare alleles : from population genomics to personalized medicine [electronic resource] / F.M. De La Veda, C.D. Bustamante, S.M. Lear. - Mode of access: - http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21121034 (date of address 12 oct. 2013).

182. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection / K.K. To [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50. - P. 850-859.

183. Dendritic cell preactivation impairs MHC class II presentation of vaccines and endogenous viral antigen / Young L.G. [et al.] // Proct. Natl. Acad. Sci. USA. -2007.-Vol. 104.-P. 17753-17758.

184. Detrimental contribution of the Toll-like receptor (TLR3) to influenza A virus-induced acute pneumonia / R. Le Goffic [et al.] // PLoSPathog. - 2006. - Vol. 2. -P. e53.

185. Detrimental contribution of the immuno-inhibitor B7-H1 to rabies virus encephalitis / M. Lafon [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180 (11). - P. 75067515.

186. DiDonato, J.A. NF-kB and the link between inflammation and cancer / J.A. DiDonato, F. Mercurio, M. Karin // J. Immunol. Rev. - 2012. - Vol. 246. - P. 379400.

187. Different patterns of toll-like receptor 2 polymorphisms in populations of various ethnic and geographic origins / M. Ioanaa [et al.] // Infect. Immun. - 2012. - Vol. 80 (5).-P. 1917-1922.

188. Differential effects of NS1 proteins of human pandemic H1N1/2009, Avian highly pathogenic H5N1, and low pathogenic H5N2 influenza A viruses on cellular pre-mRNA polyadenylation and mRNA translation / D. E. Kainov [et al.] // J. Biol. Chem. -2011. - Vol. 286. - P. 7239-7247. ' '

189. Differential recruitment of dendritic cells and monocytes to respiratory mucosal sites in children with influenza virus or respiratory syncytial virus infection / M. A. Gill [et al.] // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 198 (11). - P. 1667-1676.

190. Direct association between pharyngeal viral secretion and host cytokine response in severe pandemic influenza / R. Almansa [et al.] // BMC Infect. Dis. — 2011. — Vol. 11.-Article 232.

191. Does pandemic A/H1N1 virus have the potential to become more pathogenic? / N.A. Ilyushina [et al.] // MBio. - 2010. - Vol. 1(5). - P. e00249-10.

192. Dong, H. Immunoregulatory role of B7-H1 in chronicity of inflammatory responses / H. Dong, X. Chen // Cell. Mol. Immunology. - 2006. - Vol. 3. - P. 179187.

193. Doyle, S.L. Toll-like receptor: the discovery of NF-kB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity / S.L. Doyle, L.A. O'Nell // Biochem. Pharmacol. - 2006. - Vol. 72 (9). - P. 1102-1113.

194. Early establishment of diverse T cell receptor pro-files for influenza-specific CD8(+) CD62L(hi) memory T cell / Kedzierska K. [et al.] // Proc. Natl. Acad. USA. -2006.-Vol. 103.-P. 9184-89189.

195. Emergence and spread of oseltamivir-resistant A(H1N1) influenza viruses in Oceania, South East Asia and South Africa / A.C. Hurt [et al.] // Antiviral Res. -2009.-Vol. 83.-P. 90-93.

196. Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection / J.R. Teijaro [et al.] // Cell. - 2011. - Vol. 146. - P. 980991.

197. Epidemiology of fatal cases associated with pandemic H1N1 influenza 2009 / L. Vaillant [et al.] // Eurosurveillance. - 2009. - Vol. 14 (33). - P. 1-6.

198. Epitope mapping of the hemagglutinin molecule of a highly pathogenic H5N1 influenza virus by using monoclonal antibodies / N.V. Kaverin [et al] // J. Virol. -2007.-Vol. 81 (23).-P. 12911-12917.

t, - ,

199. Estimated global mortality associated with the firth 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation a modeling study / F.S. Dawood [et al.]'// The Lancet Infection deceases. - 2012. - Vol. 12. - P. 687-695.

200. Exposure to dust mite allergen and endotoxin in early life and asthma and atopy in childhood / J.C. Celedon, D.K. Milton, C.D. Ramsey [et al.] // Journal of allergy and clinical immunology. - 2007. - Vol. 120 (1). - P. 144-149.

201. Expression of the 1918 influenza A virus PB1-F2 enhances the pathogenesis of viral and secondary bacterial pneumonia / J.L. McAuley [et al.] // Cell Host Microbe. - 2007. - Vol. 2. - P. 240-249.

202. Factor associated with case fatality of human H5N1 virus infection in Indonesia : a case series / I.N. Kandun [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 744-749.

203. Factor associated with of hospitalization due to pandemic 2009 influenza A (H1N1) infection in California / J.K. Louie [et al.] // JAMA. - 2009. - Vol. 302. -P. 1896-1902.

204. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia / M.D. Jong [et al.] // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 12031207.

205. Fellay, J. Host genetics: fine-tuning innate signaling / J. Fellay, D.B. Goldstein // ' Curr. Biol. - 2007.-Vol. 17 (13). - P. 516-518.

206. Fine, M.J. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia / M.J. Fine, T.E. Auble, D.M. Yealy // N. Engl. J. Med. - 1997. -Vol. 336.-P. 243-250.

207. Frequency of D222G haemagglutinin mutant of pandemic (H1N1) pdm09 influenza virus in Tunisia between 2009 and 2011 / A.E. Moussi [et al.] // Diagnostic Pathology. - 2013. - Vol. 8 (124). - P. 1-5.

208. Frequency of D222G and Q223R hemagglutinin mutants of pandemic (H1N1) 2009 influenza virus in japan between 2009 and 2010 / M. Yasug [et al] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. e30946.

i -i < „

209. Functional and genetic evidence that the Mal/TIRAP allele variant 1801!, lias been

-J. h-.^A ,

selected by providing protection against septic shock / B. Ferwerda [et al.] // Proc.Natl. Acad.Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 10272-10277.

210. Functional polymorphisms of interferon-gamma affect pneumonia-induced sepsis / D. Wang [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - P. e87049.

211. Gain-of-function human STST1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis / L. Liu [et al.] // J. Exp. Med. - 2011. - Vol. 208.-P. 1635-1648.

212. Gene expression and antiviral activity of alpha/beta interferons and interleukin-29 in virus-infected human myeloid dendritic cells / P. Osterlund [et al.] // J. Virol. -2005. - Vol. 79 (15). - P. 9608-9617.

213. Gene polymorphisms in the NALP3 inflammasome are associated with interleukin-1 production and severe inflammation relation to common inflammatory diseases? / D. Verma [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2008. - Vol. 58 (3). - P. 888-894.

214. Genetic risk factors for variant Creutzfeldt-Jacob disease: a genome-wide association study / S. Mead [et al.] // Lancet Neurol. - 2009. - Vol. 8. - P. 57-66.

215. Genetic susceptibility to respiratory syncytial virus bronchiolitis is predominantly associated with innate immune / R. Janssen [et al.] // J. Infect. Dis. - 20071 — Vol. 196.-P. 826-834.

216. Genetic variation in IL-28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study / A. Rauch [et al.] // Gastroenterology. -2010.-Vol. 138(4).-P.1338-1345. " "

217. Genome-wide association analysis identifies a susceptibility locus for tuberculosis on chromosome 18ql 1.2 / T. Thye [et al.] // Nature Genet. - 2010. -Vol. 42.-P. 739-741.

218. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for dengue shock syndrome at MICB and PLCE 1 / C.C. Khor [et al.] // Nature Genet. - 2011. -Vol. 43. - P. 1139-1141.

j i i

219. Genome-wide association study identifies variants in the CFH region associated with host susceptibility to meningococcal disease / S. Davila [et al.] // Nature Genet.

- 2010. - Vol. 42. - P. 772-776.

220. Genome-wide association study implicates PARD3B-based AIDS restriction / J. L. Troyer [et al.] // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 203. - P. 1491-1502.

221. Genome-wide association of an AIDS-nonprogression cohort emphasized the role played by HLA genes / S. Limou [et al.] // J. Infect. Dis. - 2009. -Vol. 199. - P. 419-426. " ' ' '

222. Genome-wide association study of leprosy / F.R. Zhang [et al.] // N. Engl. J. Med. -2009.-Vol. 361.-P. 2609-2618.

223. Genome wide association study of leprosy / S.H. Wong [et al.] // N. Engl. J. Med.

- 2010. - Vol. 362. - P. 1446-1447.

224. Genome-wide and fine-resolution association analysis of malaria in West Africa / M. Jallow [et al.] // Nature Genet. - 2009. -Vol. 41. - P. 657-665.

225. Genome-wide interaction-based association analyses identified multiple new susceptibility loc for common disease / Y. Liu [et al.] // PLoS Genet. - 2011. -Vol.7 (3).-P. 1001338.

226. Genome-wide RNAi screen identifies human host factor for influenza virus replication / A. Karlas [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 463. - P. 818-822.

227. Genetic deficiency of chemokine receptor CCR5 is a strong risk factor for symptomatic West Nile virus infection: a meta-analysis of 4 cohorts in the US epidemic / J. K. Lim [et al.] // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 197 (2). - P. 262-265.

228. Genomic editing of the HIV-1 coreceptor CCR5 in adult hematopoietic stem and progenitor cells using zinc finger nucleases / L. Li [et al.] // Mol. Ther. - 2013. -Vol.21 (6).-P. 1259-1269.

229. Genomic signature and mutation trend analysis of pandemic (H1N1) 2009 influenza A virus / C. Pan [et al.] // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. - P. e9549.

?

230. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment

failure: genome-wide association study / A. Rauch [et al.] // Gastroenterology. -

i

2010.-Vol. 138. -P.1338-1345.

231. Georgel, P. The heterogeneous allelic repertoire of human Toll-like receptor (TLR) genes / P. Georgel, C. Macquin, S. Bahram // PLoS One. - 2009. - Vol. 4 (ll).-P. e7803.

232. Germline CYBB mutation that selectively affect macrophages in kindreds with X-linker predisposition to tuberculous mycobacterial disease / J. Bustamante [et al.] // Nature Immunol. - 2011. - Vol. 12. - P. 213-221.

233. Glycine 184 in nonstructural protein NS1 determines the virulence of influenza A virus strain PR8 without affecting the host interferon response / S. Steidle [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - P. 12761-12770.

234. Goldstein, B. International pediatric sepsis consensus conference : Definitions for sepsis and organ dysfunctionin pediatrics / B. Goldstein, B. Giroir, A. Randolph // Pediatr.Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 6. - P. 2-8.

235. Grebe, K.M. Heterosubtypic immunity to influenza A virus : where do we stand? / K.M. Grebe, J.W. Yewdell, J. R. Bennink // Microbes Infect. - 2008. - Vol.10. -P. 1024-1029.

236. Hardy, J. Genome-wide association studies and human disease / J. Hardy, A. Singleton // New Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360 (17). - P. 17591768.

237. Helminen, M. Cytokine gene polymorphism in respiratory syncytial virus bronchiolitis / M. Helminen, M. Hurme, M. Korppi // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2008. - Vol. 27. - P. 478-479.

238. Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency / A. Casrouge [et al.] // Science. - 2006. - Vol. 314. - P. 308-312.

239. Heterozygous Arg753Gln polymorphism of human TLR-2 impairs immune activation by Borrelia burgdorferi and protects from late stage Lyme disease / N.W. Schroder [et al.] // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175. - P. 2534-2540.

240. High levels of virus-specific CD4+ T cells predict severe pandemic influenza A virus infection / Y. Zhao [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 186.-P. 1292-1297.

i

241. Highly conserved influenza A virus epitope sequences as candidates of H3N2 flu vaccine targets / K.W. Wu [et al.] // Genomics. - 2012. - Vol. 100 (2). - P. 102-109.

242. Highly conserved influenza A sequences as T cell epitopes-based vaccine targets to address the viral variability / P.T. Tan [et al.] // Hum. Vaccin. - 2011. - Vol. 7 (4).-P. 402-409.

243. HLA targeting efficiency correlates with human T-cell response magnitude and with mortality from influenza A infection [electronic resourse] / T. Hertz [et al.] // PNAS Early Edition. - 2010. - Mode of access: http: //www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1221555110 (date of address 12 oct. 2013).

244. Hospitalized patient with 2009 H1N1 influenza in the United State, April- June 2009 / S. Jain [et al.] // New Eng. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1935-1944.

245. Host adaptive immunity deficiency in severe pandemic influenza / J. F. Bermejo-Martin [et al.] // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14. - R167.

246. Host determinants of HIV-1 control in African Americans / K. Pelak [et al.] // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 201. - P. 1141-1149.

247. Host genetic susceptibility to pneumococcal and meningococcal disease : a systemic review and meta-analysis / M.C. Brouwer [et al.] // Lancet. Infect. Dis. -2009.-Vol. 9.-P. 31-41.

248. Host genome polymorphisms and tuberculosis infection : What we have to say? / S.A. Khalilullaha [et al.] // Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis. -2014.-Vol. 63.-P. 173-185.

249. Hu, W. Novel host markers in the 2009 pandemic H1N1 influenza a virus / W. Hu // J. Biomedical Science and Engineering. - 2010. - Vol. 3. - P. 584-601.

250. Human airway trypsin-iike protease stimulates human bronchial fibroblast proliferation in a protease-activated receptor-2-dependent pathway / R. Matsushima [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2006. -Vol. 290. - P. 385-395.

251. Human host factor required for influenza virus replication / Konig R. [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 463. - P. 813-817.

i '■> ,

252. Human infection with highly pathogenic H5N1 influenza virus / A. Cambotto [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 1464-1475.

253. Human rhinoviruses inhibit the accessory function of dendritic cells by inducing sialoadhesin and B7-H1 expression / S. Kirchberger [et al.] // J. Immunol. - 2005. -Vol. 175 (2).-P. 1145-1152.

254. Human toll-like receptor 4 mutations are associated with susceptibility to invasive meningococcal disease in infancy / J. Faber [et al.] // J. Pediatr. Infect. Dis. - 2006. -Vol. 25 (1). - P.80-81.

255. Human TRAV3 adaptor molecule deficiency leads impaired Toll-like receptor 3 response and susceptibility to herpes simplex encephalitis / R. Perez de Diego [et al.] // Immunity. - 2010. - Vol. 33. - P. 400-411.

256. IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza / A.R. Everitt [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 484. - P. 519-523.

257. IFITM3 and susceptibility to respiratory viral infections to the community / T.C. Mills [et al.] // J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 209 (7). - P. 1028-1031.

258. IkappaB genetic polymorphisms and invasive pneumococcal disease / S.J. Chapman [et al.] // Am. J. Respir. Crit.Care Med. - 2007. - Vol. 176 (2). - P. 181187.

259. IL-lR-associated kinase-1 mediates protein kinase C8-induced IL-1 (3 production in monocytes / R.L. Tiwari [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 187(5). - P. 26322645.

260. Immune dysregulation in severe influenza / M.L. Heltzer [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2009. - Vol. 85. - P. 1036-1043.

261. Immunoinformatic comparison of T-cell epitopes contained in novel swine-origin influenza A (H1N1) virus with epitopes in 2008-2009 conventional influenza vaccine / A.S. De Groot [et al.] // Vaccine. - 2009. - Vol. 27. - P. 5740-5747.

262. Immunopathogenesis of allergic asthma: more than the Th2 hypothesis / Y.M. Kim [et al.] // Allergy, Asthma & Immunology Research. - 2013. - Vol. 5 (4). - P. 189-196.

* \ I < ^ ft ? -) i

263. Impact of amino acid mutations in PB2, PB1-F2, and NS1 on the replication and pathogenicity of pandemic (H1N1) 2009 influenza viruses / M. Ozawa [et al.] // J. Virol. - 2011. - Vol. 85 (9). - P. 4596-4601.

264. Impaired NK cell antiviral cytokine response against influenza virus in small-for-gestational-age neonates / J. Li [et al.] // Cell. Mol. Immunol. - 2013. - Vol. 10 (5). -P. 437-443.

265. Incidence of 2009 pandemic influenza A H1N1 infection in England : a cross-sectional serological study / E. Miller [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 1100-1108.

266. Increased B7-H1 expression on dendritic cells correlates with programmed death 1 expression on T cells in simian immunodeficiency virus-infected macaques and may contribute to T cell dysfunction and disease progression / H. Xu [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185 (12). - P. 7340-7348.

267. In vitro characterization of naturally occurring influenza H3NA-virus lacking the NA gene segment: toward a new mechanism of viral resistance? / V. Moules [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 404 (2). - P. 215-224.

268. Inborn errors of interferon mediated immunity in humans: insights into the respective roles of IFN-a/(3, IFN-y and IFN- X in host defense / S. Y. Zhang [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 226. - P. 29-40.

269. Influence of genetic variations in TLR4 and TIRAP/Mal on the course of sepsis and pneumonia and cytokine release: an observation study in three cohorts / O. Kumpf [et al.] // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14. - P. 103.

270. Influence of FcgammaRIIa-R/R131and MBL polymorphism on severe acute respiratory syndrome / F.F. Yuan [et al.] // Tissue Antigens. - 2005. - Vol. 66 (4). -P. 291-296.

271. Influenza A/Hong Kong/156/1997(H5Nl) virus NS1 gene mutations F103L and M1061 both increase IFN antagonism, virulence and cytoplasmic localization but

differ in binding to RIG-I and CPSF30 / S.K. Dankar [et al.] // J. Virol. -2013. -Vol. 10. - P. 243. -doi: 10.1186/1743-422X-10-243

272. Influenza A virus induced p53 accumulation in a biphasic pattern / Y. Shen [et

i * *

al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 382. - P. 331-335. "

273. Influenza virus cytokine-protease cycle in the pathogenesis of vascular hyper permeability in severe influenza / Wang S. [et al.] // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202.-P. 991-1001.

274. Influenza virus directly infects human natural killer cells and induces cell apoptosis / H. Mao [et al.] // J. Virol. - 2009. - Vol. 83. - P. 9215-9222.

275. Influenza A virus polymerase inhibits type I interferon induction by binding to interferon-beta promoter stimulator 1 / A. Iwai [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. -Vol. 15 (42).-P. 32064-74.

276. Influenza A virus NS1 gene mutations F103L and Ml061 increase replication and virulence / S.K. Dankar [et al.] // J. Virol. - 2011. - Vol. 8. - P.13. - doi: 10.1186/1743-422X-8-13

277. Influenza A virus nucleoprotein induces apoptosis in human airway epithelial cells: implications of a novel interaction between nucleoprotein and host protein Clusterin / S.Tripathi [et al.] // Cell Death and Disease. - 2013. - Vol. 4. - P. e562.

278. Influenza A virus protein PB1-F2 exacerbates IFN-beta expression of human respiratory epithelial cells / R. Le Goffic [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185. — P. 4812-4823.

279. Influenza pathogenesis: Lessons learned H5N1, H1N1 Spanish and pandemic H1N1 influenza/ I. Meunier [et al.]// Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 38 (4). - P. 2129.

280. Influenza virus induces apoptosis via BAD-mediated mitochondrial dysregulation / A.T. Tran [et al.] // J. Virol. - 2013. - Vol. 87 (2). - P. 1049-1060.

281. Influenza virus CTL epitopes, remarkably conserved and remarkably variable / G. F. Rimmelzwaan [et al.] // Vaccine. - 2009. - Vol. 27 (45). - P. 6363-6365."

282. Inhibition of retinoic acid-inducible gene I mediated induction of beta interferon by the NS1 protein of influenza A virus / M. Mibayashi [et al.] // J. Virol. - 2007. -Vol. 81.-P.514-524.

283. Inhibiting proinflammatory NF-Kappa B signaling using cell-penetrating NEMO binding domain peptides / L.A. Madge [et al.] // Methods Mol. Biol. - 2009. - Vol. 512.-P. 209-232.

284. Innate immune recognition of Mycobacterium tuberculosis / J. Kleinnijenhuis [et al.] // Clinical and Developmental Immunology. - 2011-Vol.l2. - Article ID 405310.

285. Innate immune responses to influenza A H5N1 : friend or foe? / J.S. Peiris [et al.] // Trends Immunol. - 2009. - Vol. 30 (12). - P. 574-584.

286. Integrated analyses of genome-wide genetic and epigenetic association data for identification of desease mechanisms / X. Ke [et al.] // Epigenetics. - 2013. - Vol. 8 (11).-P. 1236-1244.

287. Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by Influenza A (HlNl)v in Spain [electronic resource] / J. Rello[et al.] - Mode of access: - http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19747383 (date of address 11 dec. 2012).

288. Interferon-induced transmembrane protein-3 genetic variant rsl2252-C is associated with severe influenza in Chinese individuals / Y.H. Zhang [et al.] // Nat. Commun. - 2013. - Vol. 4. - P. 1418.

289. Interferon lambda genetic polymorphisms and viral infection : the tip of the iceberg? / C.D. Russell, S.J. Griffiths, J. Haas // DNA and Cell Biology. - 2014. -Vol. 33 (2).-P. 60-63.

290. Interleukin (IL)-18 polymorphism 133C/G is associated with severe respiratory syncytial virus infection / B. Puthothu [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2007. -Vol. 26.-P. 1094-1098.

291. Interleikin-6 -174 and tumor necrosis factor a-308 polymorphisms enhance cytokine production by human macrophages exposed to respiratory virus / J.A. Patel [et al.] // J. Interferon Cytokine Res. - 2010. - Vol. 30 (12). - P. 917-921.

292. Interleukin-17 family and IL-17 receptors / N. Mosley [et al.] // Cytocines. -2003.-Vol.14.-P. 155-174.

293. Introduction of virulence markers in PB2 of pandemic swine-origin influenza virus does not result in enhanced virulence or transmission / S. Herfst [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - P. 3752-3758.

I /

294. IRAK-4 kinase activity is required for Interleukin-1 (IL-1) receptor- and toll-like receptor 7-mediated signaling and gene expression / M. Koziczak-Holbro [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 13552-13560.

295. IRF8 mutations and human dendritic-cell immunodeficiency / S. Hambleton [et al.] //N. Engl. J.Med. -2011. - Vol. 365. - P. 127-138.

296. Johnson, A.D. An Open Access Database of Genome-wide Association Results [electronic resource] / A.D. Johnson, C.J. O'Donnell. - Mode of access: http: //www.biomedcentral.com/1471-2350/10/6 (date of address 12 oct. 2013).

297. Kalthoff, D. Highly pathogenic avian influenza as a zoonotic agent / D. Kalthoff, A. Globig, M. Beer // Veterinary Microbiol. - 2010. - Vol. 140. - P. 54-58.

298. Kawai, T. The role of pattern-recognition receptor in innate immunity: update on Toll-like receptors / T. Kawai, S/ Akira // Nature Immunol. - 2010. - Vol. 11. - P.

- 373-384. ' r ^ ■ 1 • •

299. Ke, X. Presence of multiple effect in risk of common complex human disease / X. Ke // Am. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 91 (1). - P.185-192.

300. Kirkeby, S. Infection with human H1N1 influenza virus affects the expression of sialic acids of metaplastic mucous cells in the ferret airways / S. Kirkeby, C.J. Martel, B. Aasted // Virus Res. - 2009. - Vol. 144. - P. 225-232.

301. Kostem, E. Increasing power of genome-wide association studies by collecting additional single-nucleotide polymorphisms / E. Kostem, J.A. Losano, E. Eskin // Genetics. - 2011. - Vol. 188 (2). - P. 449-460.

302. Kumar, H. Toll-like receptors and innate immunity / H. Kumar, T. Kawai, S. Akira // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 388. - P. 621-625.

303. Lack of effects of the TNF-a and IL-10 gene polymorphisms in Mexican patients with lepromatous leprosy / J. S. Velarde Fe'lix [et al.] // Lepr. Rev. - 2012. - Vol. 83.-P. 34-39.

304. Lack of transmission of a human influenza virus with avian receptor specificity between ferrets is not due to decreased virus shedding but rather a lower infectivity in vivo / K. L. Roberts [et al.] // J.Gen.Virol. - 2011. - Vol. 92. - P. 1822-183.

305. Lacy, P. Cytokine release from innate immune cells: association with diverse membrane trafficking pathways / P.Lacy, J.L. Stow // Blood. - 2011. - Vol. 118. -P. 9-18.

306. Lai, C. Cytokines Network and Influenza Virus Infection / C. Lai, X. Wang, P. Yang // Clin. Microbial. - 2014. - Vol. 3 (147). - doi:10.4172/2327-5073.1000147

307. Lapinsky, S.E. HINlnovel influenza A in pregnant and immunocompromised patients / S.E. Lapinsky // Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 38 (4). - P. 52-57.

308. Leprosy and human genome / E. Mish [et al.] // Microbiol. Mol. Biol. - '2010. -Vol. 74.-P. 589-620. 5 1 a

309. Leprosy and the adaptation of human toll-like receptor 1 / S.H. Wong [et al.] // PLoSPathog. - 2010. - Vol. 6. - P. e 1000979.

310. Lipoteichoic acid (LTA) of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus activates immune cells via Toll-like receptor (TLR)-2, lipopolysaccharide-binding protein (LBP), and CD 14, whereas TLR-4 and MD-2 are not involved / N.W. Schroder [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol, 278. - P. 15587-15594;

311. Long-term activation of TLR3 by poly (I:C) induces inflammation and impairs lung function in mice [electronic resource] / N.C. Stowell [et al.] // Respir. Res. 2009. - Mode of access: - http: // www, respiratory-research.com/content/10/1/43 (date of address 21 dec. 2013). i r Lj /

312. Low frequency of the TIRAP S180L polymorphism in Africa and its potential role in malaria, sepsis and leprosy / L. Hamman [et al.] // BMC Med. Genet. - 2009. -Vol. 10.-P. 65.

313. Lung epithelial apoptosis in influenza virus pneumonia: the role of macrophage-expressed TNF-related apoptosis-inducing ligand / S. Herold [et al.] // J. Exp. Med. -Vol. 205 (13). - P. 3065-3077.

314. Mak, G.C. Associatedof D222Gsubstation in haemoglutinin of 2009 pandemicinfluenzaA (H1N1) with severedesease / G.C. Mak // Eurosurveillance. -2010.-Vol. 15.-P. 15-16.

315. Matrix protein 2 of influenza A virus blocks autophagocome fusion with lysosome / M. Cannage [et al.] // Cell. Host. Microbe. - 2009. - Vol. 6. - P. 367380.

316. McGill, J. Innate immune control and regulation of influenza virus infection / J. McGill, J.W. Heusei, K.L. Legge // J. Leukoc. Biol. - 2009. - Vol. 86. - P. 803-812.

317. Mechanisms of G114 norovirus resistance in human populations / L.C. Lindesmith et al.] // PLoS Med. - 2008. - Vol. 5. - P. e31.

318. Mehle, A. Adaptive strategies of the influenza virus polymerase for replication in humans / A. Mehle, J.A. Doudna // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2009. - Vol. 106. -P. 21312-21316.

319. Memory CD4+ T cells protect against influenza through multiple synergizing mechanisms / K. K. McKinstry [et al.] // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122. - P. 2847-2856. - ' 5

320. Methionine-101 from one strain of H5N1 NS1 protein determines its IFN-antagonizing ability and subcellular distribution pattern [electronic resource] / J. Meng [et al.] - Mode of access: - http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23124793 (date of address 21 dec. 2013). " ' * -

321. Mechanisms of multi-organ failure in severe influenza / H. Kido [et al.] // Nippon Rinsho.-2010.-Vol. 68 (8).-P. 1565-1573.

322. Misch, E.A. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to human disease / E.A. Misch, T.R. Hawn // Clin. Cki. - 2008. - Vol. 114. - P. 347-360.

323. Miyairi, I. Human genetic factors and respiratory syncytial virus disease severity / I. Miyairi, J.P. DeVincenzo // Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - Vol. 21 (4). - P. 686703.

324. Modifications to the hemagglutinin cleavage site control the virulence of a neurotropic H1N1 influenza virus / X. Sun [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84 (17). P. 8683-8690.

325. Molecular and phylogenetic analysis of the haemagglutinin gene of pandemic influenza H1N1 2009 viruses associated with severe and fatal infections / A. Melidou [et al.]// Virus Res. -2010. -Vol. 151.-P. 192-199.

• i

326. Morbid obesity as a risk factor for hospitalization and death due to 2009 pandemic 2009 influenza A (H1N1) disease / J.W. Morgan [et al.] // PLoS One. -

2010.-Vol. 5(3).-P. 9664.

327. Mores, D.M. The 1918 influenza pandemic : Lesson for 2009 and the future / D.M. Mores // Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 38 (4). - P. 10-20.

328. Morgan, T. R. IL-28B-genotype testing now and in the era of direct-acting antiviral agents / T. R. Morgan, T. R. O'Brien // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -

2011. - Vol. 9 (4). - P. 293-294.

329. Moser, R. Key concepts in immunology / Moser R., O. Leo // Vaccine. - 2010. -Vol. 28.-P. 2-13.

330. Multiple-cohort genetic association study reveals CXCR6 as a new chemokine receptor involved in long-term nonprogression to AIDS / S. Limou [et al.] // J. Infect. Dis. -2010. - Vol. 202. - P. 908-915.

331. Mutations in polymerase genes enhanced the virulence' of 2009 pandemic H1N1 influenza virus in mice / W. Zhu [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. e33383.

332. Mutations in PA, NP, and HA of a pandemic (H1N1) 2009 influenza virus contribute to its adaptation to mice / S. Sakabe [et al.] // Virus Res. - 2011. - Vol. 158.-P. 124-129.

333. MyD88 adaptor-like D96N is a naturally occurring loss-of-function variant of TIRAP / J. George [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184 (6). - P. 3025-3032.

334. MyD88 is required for the formation of long-term humoral immunity to virus infection / H.M. Guay [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178 (8). - P. 5124-5131.

335. Nasopharyngeal shedding of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus is associated with genetic polymorphisms / W.J. Chen [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 42(11). - P. 1561-1569. ' '

336. Network model of genome-wide association studies uncover the topological centrality of protein interactions in complex disease / Y. Lee [et al.] // J. Am. Med. Inform. Assoc. - 2013. - Vol. 20 (4). - P. 619-629.

337. Neuraminidase and hemagglutinin matching pattern so fahighly pathogenic avian and two pandemic H1N1 pandemic influenza A virus / Y. Zhang [et al.] // PLoSOne. - 2010. -Vol. 5 (2). - P. 9167.

338. Neutralizing epitopes of influenza virus hemagglutinin: target for the development of a universal vaccine against H5N1 lineages / M. Prabakaran [et al.] // J. Virol.-2010.-Vol. 84 (22).-P. 11822-11830.

339. Neutralizing and protective epitopes of the 2009 pandemic influenza H1N1 hemagglutinin. / F.Schmeisser [et al.] // Influenza Other Respir.Viruses. - 2013. -Vol. 7 (3). - P. 480-90.

340. New concepts of IL-10-induced lung fibrosis: fibrocyte recruitment and M2 activation in a CCL2/CCR2 axis / L. Sun [et al.] // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol.-2011.-Vol. 300 (3).-P. 341-353.

341. Newport, M.J. Genome-wide association studies and susceptibility to infectious diseases / M.J. Newport, C. Finan // Briefings in functional genomics. - 2011. -Vol.10 (2).-P.98-107.

342. NFKBIL2 polymorphisms and susceptibility to pneumococcal disease in European and African populations / S.J. Chapman [et al.] // Genes. Immun. - 2010. -Vol. 11.-P. 319-325.

343. Nichols, J. E. Human lymphocyte apoptosis after exposure to influenza A virus 7 J.E. Nichols, J.A. Niles, N.J. Roberts // J. Virol. - 2001. - Vol. 75 (13). - P. 59215929.

344. Novel insights into cellular mechanisms of the anti-inflammatory effect of NF-kB essential modulator (NEMO) binding domain peptides / E.T. Baima [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. - P. 13498-13506.

'KUA

345. Novel insights into proteolytic cleavage of influenza virus hemagglutinin / S. Bertram [et al.] // Rev. Med. Virol. - 2010. - Vol. 20 (5). - P. 298-310.

346. Novel mechanism of immunosupression by influenza virus haemagglutinin selective suppression of IL-2 p35 transcription in marine bone marrow - dendritic cells / C. M. Noone [et al.] // Journal of General Virology. - 2005. - Vol. 86. -P.1885-1890.

347. Novel pandemic influenza A (H1N1) virus infection modulates apoptotic pathways that impact its replication in A549 cells / X. Wang [et al.] // Microbes Infect. - 2014. - Vol. 16 (3). - P. 178-186.

348. Nucleoprotein of influenza A virus is a major target immunodominantn CD8+ T-cells responses / E. Grant [et al.] // Immunol. Cell. Biol. - 2013. - Vol. 91. - P. 184-

• 194. : i

349. Observed association between HA1 mutation D222Gin the 2009 pandemic influenzaA (H1N1) virus and severe clinical outcome, Norway 2009-2010 / A. Kilander [et al.] // Eurosurveillance. - 2010. - Vol. 15. - P. 6-8.

350. Opp, N. Common genetic variation and human disease [electronic resource] / N. Opp, S. Chanock. - Mode of access: - • http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1901Q252 (date of address 12 oct. 2013).

351. Pasricha, G. Comprehensive global amino acid sequence analysis of PB1F2 protein of influenza A H5N1 viruses and the influenza A virus subtypes responsible for the 20th-century pandemics / G. Pasricha, A.C. Mishra, A.K. Chakrabarti // Influenza Other Respir.Viruses. - 2013. - Vol. 7 (4). - P. 497-505.

352. Pathogenicity of highly pathogenic avian influenza virus in mammals / E. de Wit [et al.] // Vaccine. - 2008. - Vol. 26. - P. 54-58.

353. Pandemic H1N12009 influenza a virus induces weak cytokine responses in human macrophages and dendritic cells and is highly sensitive to the antiviral actions of interferons / P. Osterlund [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84 (3). - P. 1414-1422. • • - • ?35F2

354. PB2-588I enhances 2009 H1N1 pandemic influenza virus virulence by increasing viral replication and exacerbating PB2 inhibition of beta interferon expression / Z. Zhao [et al.] // J. Virol. - 2014. - Vol. 88 (4). - P. 2260-2267.

' : t i

355. PB1-mediated virulence attenuation of H5N1 influenza virus in mice is associated with PB2 / J. Li [et al.] // J. Gen. Virol. - 2011. - Vol. 92. - P.1435-1444.

356. PB1-F2 proteins from H5N1 and 20 century pandemic influenza viruses cause immunopathology / J.L. McAuley [et al.] // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6. - P. el001014.

357. PB2 residue 158 is a pathogenic determinant of pandemic-HlNl and H5 influenza A viruses in mice / B. Zhou [et al.] // J. Virol. - 2011. - Vol. 85. - P. 357365.

358. PB2 residue 271 plays a key role in enhanced polymerase activity of influenza A viruses in mammalian host cells / K.A. Bussey [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84 (9).-P. 4395-4406.

359. PD-1 expression by macrophages plays a pathologic role in altering microbial clearance and the innate inflammatory response to sepsis / X. Huang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106 (15). - P. 6303-6308.

360. PD-L1 expression induced by the 2009 pandemic influenza A(H1N1) vims impairs the human T cell response [electronic resource] / N. Valero-Pacheco [et al.]. - 2013. - Mode of access: - http: //dx.doi.org/10.1155/2013/989673 (date of

1 • address 24oct. 2013). " ~ ^

361. PD-L1 is induced in hepatocytes by viral infection and by interferon-a and -y and mediates T cell apoptosis / M. Muhlbauer [et al.] // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 45 (4). -P. 520-528.

362. Perdue, M.L. The WHO research agenda for influenza: two years later / M.L. Perdue, T. Nguyen // Bulletin World Organization. - 2012. - Vol. 90. - P. 246.

363. Perez, C.M. Pandemic (H1N1) 2009 Reinfection, Chile / Perez C.M., M. Ferres, J.A. Labarca // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16 (1). - P.156-157.

364. Performance and robustness of penalized and unpenalized methods for genetic prediction of complex human desease / G. Abraham [et al.] // Genet. Epidemiol. -2013.-Vol. 37 (2).-P. 184-195.