Патогенетические особенности развития остеопороза у крыс линии OXYS и эффективность их лечения бисфосфонатами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Муралёва, Наталья Александровна

• Муралёва, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Муралёва, Наталья Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Формирование пика костной массы.

1.2. Снижение костной массы с возрастом и при остеопорозе.

1.3. Характеристика прочности кости.

1.4. Предпосылки развития остеопороза.

1.4.1. Факторы риска.

1.4.2. Гены кандидаты.

1.5. Основные подходы к лечению остеопороза.

1.5.1. Анаболическая терапия.

1.5.2. Бисфосфонаты - препараты антирезорбтивной терапии.

1.5.3. Препараты смешанного действия.

1.6. Модели остеопороза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности развития остеопороза у крыс линии OXYS и эффективность их лечения бисфосфонатами»

Актуальность темы. Термином «остеопороз» на сегодня обозначают заболевания разной этиологии, общим для которых становится уменьшение массы костной ткани на единицу ее объёма, препятствующее осуществлению адекватной механической функции скелета. Изменение демографической обстановки - постарение населения и увеличение доли пожилых людей -способствует распространению заболевания. Некоторые авторы рассматривают его как естественное проявление старения (Pietschmann Р., 2008), однако критический возраст развития клинических проявлений остеопороза существенно различается. Изменения окружающей среды и образа жизни (неполноценное питание, гиподинамия, экологическая обстановка) способствуют омоложению остеопороза, основой которого становятся нарушение формирования скелета в период его активного роста. В основе патогенеза остеопороза лежит нарушение ремоделирования костной ткани, обеспечивающее, с одной стороны, поддержание минерального обмена путем пополнения запасов кальция, с другой - поддержание механической прочности постепенным замещением старой кости новой. Для прогноза течения остеопороза принципиальны две детерминанты: пик костной массы и скорость последующего ее снижения. Формирование адекватного пика костной массы, по данным ВОЗ, - эффективный путь профилактики развития заболевания в последующие годы (WHO Geneva, 1999; Baroncelli G.I., Saggese G. 2000).

Лечение остеопороза основано на длительном приёме препаратов, оценка эффективности которых затруднена различиями в генетически детерминированных особенностях течения заболевания и приверженности пациентов к терапии. Характерные для старения структурнофункциональные изменения костной ткани аналогичны тем, что происходят на ранних стадиях остеопороза, лежат в основе его патогенеза, но не всегда приводят к развитию заболевания. Механизмы, запускающие переход б возрастных изменений в патологический процесс, остаются не ясными, что связано с невозможностью исследовать ранние стадии заболевания, протекающие у людей бессимптомно. Создание биологических моделей заболеваний человека - один из подходов^ к выяснению их этиологии и патогенеза, к разработке новых способов лечения (Duque G., Troen B.R. 2008).

На момент планирования настоящей работы уже существовали веские аргументы в пользу того, что моделью остеопороза может служить линия преждевременно стареющих крыс OXYS, у которых признаки заболевания регистрируются в молодом возрасте и классифицировались ранее как проявления сенильного остеопороза. О справедливости такой трактовки свидетельствовали значительное снижение в 6 мес. возрасте МПКТ у крыс OXYS в сравнении с крысами Вистар, результаты морфологического исследования костной ткани (Фаламеева О.В. и др., 2006) и повышенная активность катепсина К - маркёра костной резорбции (Venediktova A.A. и др., 2009). В костной ткани крыс OXYS были выявлены косвенные признаки раннего нарушения минерализации (Колосова Н.Г. и др., 2002): повышение доли железа, фосфора, снижение кальций-фосфорного потенциала и содержания органического компонента, что указывало на раннее завершение формирования скелета. Но при этом в период накопления пиковых значений костной массы содержание Ca ив кости (Колосова Н.Г. и др., 2002), и в крови (Venediktova A.A. и др., 2009) у крыс OXYS было выше, чем у контрольных крыс Вистар. По одним данным различия в МПКТ между двухмесячными крысами Вистар и OXYS отсутствуют (Фаламеева О.В. и др., 2006). По другим (Ершов К.И. и др., 2009) - в этом возрасте она уже снижена на фоне изменений межклеточного матрикса костной ткани: содержания и состава протеогликанов, вносящих существенный вклад в процессы минерализации.

Необходимым критерием адекватности биологической модели тому или иному заболеванию является возможность влиять на его течение 7 методами стандартной терапии (Reinwald S., Burr D., 2008). Только удовлетворяющая этому критерию модель может быть использована для оценки эффективности новых способов лечения, однако такого плана исследования на крысах OXYS не проводились. В настоящее время наиболее перспективными в лечении и профилактике остеопороза . считаются препараты антирезорбтивного действия, прежде всего - бисфосфонаты. Их арсенал постоянно пополняется, бисфосфонаты применяют как монопрепараты и в комплексе с анаболиками. Наиболее изученный среди них алендронат натрия (AJIH) (Iwamoto J., Takeda T. et al., 2007; Duque G., 2009), ингибитор активности остеокластов, избирательно действующий на костную ткань, повышая её минеральную плотность (Но Y.V. et al., 2000; Iwamoto J. et al., 2007; Orwoll E. et al., 2000; Ringe J.D. et al., 2001). Примером новых разработок может стать, синтезированная в РХТУ им. Менделеева, глюкозаминовая соль алендроновой кислоты (ГАСАК). Глюкозамин способствует восстановлению эластичности связок и укрепляет межпозвоночные диски (Dahmer S., Schiller R.M., 2008), но крайне неустойчив. По замыслу авторов, устойчивый комплекс глюкозамина с алендроновой кислотой сможет повышать минеральную плотность костной ткани и позитивно влиять на связочно-хрящевой аппарат. Дополнение этого соединения дигидрокверцетином (ДГК) - флавоноидом растительного происхождения, предположительно, может повысить эффективность лечения благодаря его антиоксидантным свойствам (Vladimirov Y.A. et al., 2009) и доказанной в опытах in vitro способности активизировать синтез коллагена I типа - важного компонента костной ткани (Тараховский Ю.С. и др., 2007).

Максимально полная характеристика линии крыс OXYS как модели остеопороза имеет как фундаментальное, так и прикладное значение: выяснение патогенеза заболевания, анализ генетически детерминированных особенностей его течения и выяснение возможности давать объективную оценку эффективности терапевтических воздействий - актуальные задачи современной медико-биологической науки. 8

Цель работы: изучить патогенетические особенности развития остеопороза у крыс ОХУЭ и возможность его коррекции алендронатом натрия как препаратом стандартной терапии и новым соединением из группы бисфосфонатов - глюкозаминовой солью алендроновой кислоты -монопрепаратом и в комплексе с дигидрокверцетином.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности возрастных изменений метаболизма костной ткани крыс ОХУБ по содержанию маркеров костного ремоделирования в сыворотке крови и моче, содержанию Са, Р и Бг в костной ткани и её морфологии.

2. Изучить влияние алендроната натрия на минеральную плотность костной ткани, маркеры костного обмена и прочностные характеристики кости самцов и самок крыс ОХУ8.

3. Исследовать влияние глюкозаминовой соли алендроновой кислоты (ГАСАК), а также её комплекса с дигидрокверцетином (ДГК) на состояние костной ткани и маркеры костного метаболизма у крыс ОХУБ.

4. Сравнить эффективность алендроната натрия и монопрепарата глюкозаминовой соли алендроновой кислоты, а также её комплекса с дигидрокверцетином в коррекции остеопороза у крыс ОХУБ.

Научная новизна

Впервые было показано, что для ранних стадий развития остеопороза у крыс ОХУБ характерно повышение содержания маркеров костной резорбции: С-концевого телопептида коллагена I типа в сыворотке крови начиная с возраста трех месяцев, пиридинолинов в моче начиная с полугодовалого возраста и снижение содержания остеокальцина - маркера костеобразования - в сыворотке крови в возрасте 12 мес.

Особенностями остеопороза у крыс ОХУБ являются: активное участие в костной резорбции остеоцитов; а не остеокластов, как в классическом 9 варианте и формирование низких пиковых значений костной массы с пониженным накоплением Са, Р и ¿V в костной ткани в период формирования пиковых значений костной массы.

Впервые было показано, что применение алендроната натрия у крыс ОХУБ приводит к снижению содержания пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче и повышает минеральную плотность костной ткани и площадь поперечного сечения кости, увеличивая прочность костной ткани.

Линия крыс ОХУЭ была использована для исследования механизмов патогенеза раннего остеопороза и оценки эффективности терапевтических воздействий, что доказало адекватность крыс этой линии как модели данного заболевания.

Глюкозаминовая соль алендроновой кислоты в комплексе с дигидрокверцетином повышает минеральную плотность и прочность бедренной кости эффективнее, чем при приёме алендроната натрия и монопрепарата глюкозаминовой соли алендроновой кислоты.

Практическая значимость работы определяется доказательством соответствия линии крыс ОХУ8 критериям модели раннего остеопороза, возможности её использования для исследования патогенеза этого заболевания, в том числе на ранних доклинических стадиях его развития. Показано, что крысы ОХУЭ могут быть использованы для оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику снижения МПКТ и хрупкости костей, связанных с остеопорозом.

Выявленные в работе эффекты глюкозаминовой соли алендроновой кислоты и её комплекса с дигидрокверцетином на течение остеопороза у крыс ОХУБ и состояние костной ткани крыс Вистар позволяют рекомендовать комплексное соединение к дальнейшему исследованию с целью создания лекарственного средства для лечения остеопороза. ю

Положения, выносимые на защиту;

1. Развитие раннего остеопороза у крыс ОХУБ связано с нарушением процессов костного ремоделирования, которое приводит к формированию сниженной пиковой массы и минеральной плотности костной ткани на фоне снижения аккумуляции Са, Р и Бг в костях, усиленной экскреции Са и деградации коллагена I типа, снижения маркеров остеосинтеза - остеокальцина и щелочной фосфатазы.

2. Усиление процесса резорбции матрикса костной ткани у крыс ОХУ8 осуществляется не за счет повышенной активности остеокластов, как при сенильном остеопорозе, а активное участие в нём принимают остеоциты. При этом очаги резорбции локализуются преимущественно периканаликулярно - вокруг сосудов эндоста и периоста.

3. Алендронат натрия - стандартный для. лечения остеопороза препарат - снижает выраженность проявлений этого заболевания у крыс ОХУ8. Комплексный препарат глюкозаминовой соли алендроновой кислоты эффективнее, чем алендронат натрия или монопрепарат глюкозаминовой соли алендроновой кислоты повышает минеральную плотность и прочность костной ткани у крыс ОХУБ, а у крыс Вистар способствует повышению пиковых значений костной массы в молодом возрасте.

Апробация результатов

Полученные результаты были представлены и обсуждены на IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2008, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата наук.

Структура и объем работы

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Муралёва, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Развитие остеопороза у крыс ОХУЭ сопряжено с нарушением баланса в процессах остеосинтеза и костной резорбции. Активация резорбции костной ткани проявляется повышением содержания С-концевых телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови начиная с возраста 3 мес., усилением экскреции с мочой пиридинолина и дезоксипиридинолина — с возраста 6 мес. и угнетением остеосинтеза, о чем свидетельствует снижение содержания остеокальцина в крови.

2. Повышенная по сравнению с контролем (крысы Вистар) резорбция костной ткани у крыс ОХУ8 осуществляется не остеокластами как при сенильном остеопорозе, а остеоцитами.

3. Формирование у крыс ОХУЭ низкой пиковой .костной массы и минеральной плотности костной ткани связано с недостаточным накоплением в ней минеральных компонентов (Са и £г) на фоне сниженного содержания Са в крови и усиленной его экскреции с мочой в период активного роста.

4. Алендронат натрия, препарат стандартной терапии, снижает выраженность проявлений остеопороза у самок крыс ОХУ8 — повышает минеральную плотность, а у самцов крыс ОХУБ - повышает прочность костной ткани, снижая содержание маркеров резорбции.

5. Глюкозаминовая соль алендроновой кислоты обладает способностью эффективно повышать минеральную плотность костной ткани и содержание маркера костеобразования остеокальцина у крыс ОХУБ.

6. Комплексное соединение глюкозаминовой соли алендроновой кислоты в комплексе с дигидрокверцетином обладает более выраженным терапевтическим эффектом, как по сравнению с монопрепаратом глюкозаминовой соли алендроновой кислоты, так и препаратом стандартной терапии алендронатом натрия: увеличило минеральную плотность и прочность костной ткани, снизив активность процесса резорбции кости у крыс ОХУ8.

7. Линия крыс ОХУБ является адекватной моделью для исследования механизмов развития раннего остеопороза и оценки эффективности терапевтических воздействий.

Заключение

В условиях прогрессирующего увеличения продолжительности жизни и связанного с ним риска развития остеопороза, выяснение механизмов N преждевременного старения и разработка способов его коррекции приобрели особую актуальность. Бисфосфонаты широко используются для снижения риска переломов при остеопорозе, однако сложности их приёма и нежелательные побочные явления негативно влияют на приверженность пациентов к терапии и оценку эффективности их влияния на состояние костной ткани.

В такой ситуации необходимым условием объективной оценки эффективности бисфосфонатов, в том числе и вновь созданных, становится проведение всесторонних фундаментальных исследований, для которых необходимы биологические модели. В связи с этим цель настоящего исследования - исследовать особенности развития остеопороза у крыс ОХУБ и изучить возможность его коррекции алендронатом натрия как препаратом стандартной терапии и новым соединением из группы бисфосфонатов -глюкозаминовой солью алендроновой кислоты - монопрепаратом и в комплексе с дигидрокверцетином.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Животные и схема эксперимента

Работа выполнена на 332 самцах и 32 самках крыс OXYS и крыс Вистар (контроль) в возрасте от 10 дней до 24 мес. на базе Центра коллективного пользовании ИЦиГ СО РАН «Генофонды экспериментальных животных». Для проведения различных исследований использовали группы по 8-15 особей. Животных содержали при естественном освещении. Они получали стандартный гранулированный корм «Чара» (Ассортимент - АГРО, Россия) и воду без ограничений. Исследование проводили в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 года №755) и международными нормами (Council of the European Communities Directive 86/609/EES).

Животных из эксперимента выводили в утренние часы (10-12 часов). Для проведения биохимических исследований и испытания на прочность после декапитации забирали бедренные кости животных. Кровь собирали в сухие пробирки и хранили при +4°С до центрифугирования. Сыворотку получали центрифугированием цельной крови при 3000g и температуре +4°С. До проведения исследования образцы сыворотки крови хранили при температуре -70°С.

Работа включает три этапа:

1 этап. Изучение влияния генетически детерминированных особенностей костного ремоделирования у крыс OXYS на развитие остеопороза проводили на самцах крыс этой линии, контролем служили крысы Вистар соответствующих возрастных групп (талб.1). В ходе эксперимента проводили измерение МПКТ в возрасте 3, 6, 12 и 17 мес., В возрасте 10 дней, 3, 6, 12, 17 и 24 мес. у животных был произведен забор крови для проведения исследований показателей метаболизма костной ткани.

В возрасте 3, 6, 12 и 24 мес. были взяты образцы бедренной кости для определения содержания в них Са, Р и микроэлементов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Муралёва, Наталья Александровна, 2011 год

1. Елисеева А.Г., Соловьева H.A., Морозкова Т.С. Исследование высшей нервной деятельности крыс, обладающих признаками наследственной галактоземией//Генетика. 1975. - Т.П. -N.5. - С.72-77.

2. Ершов К.И., Русова Т. В., Фаламеева О. В. Садовой М.А., Айзман Р.И., Колосова Н.Г.Гликозаминогликаны костного матрикса при развитии остеопороза у преждевременно стареющих крыс OXYS // Успехи геронтол. 2009. - Т.22. - N.2. - С.285-291.

3. Жданкина A.A., Фурсова А.Ж., Логвинов C.B., Колосова Н.Г. Клинико-морфологические особенности хориоретиальной дегенерации у преждевременно стареющих крыс линии OXYS // Бюллетень эксперим биол и мед. 2008. - Т.146. - N.10. - С.435-438.

4. Колосова Н.Г., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И. Динамика структурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYS // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 132. - N.8. - С.235-240.

5. Колосова Н.Г., Куторгин Г.Д., Сафина А.Ф. Особенности минерализации костной ткани преждевременно стареющих крыс OXYS /// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2002. - Т. 133. -С.203-206.

6. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Фурсова А.Ж., Морозкова Т.С., Гусаревич О.Г. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека // Успехи геронтологии. 2003 - N.12. -С.143-148.

7. Леберфарб Е.Ю., Рыкова В.И., Колосова Н.Г., Дымшиц Г.М. Изменения состава протеогликанов мозга крыс с возрастом // Бюлл эксперим биол и мед. 2008. - N.12. - С.691-693.

8. Лесняк О. М., Беневоленская Л. И. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. М.: Геотар-Медиа; 2009.

9. Маркова Е.В., Обухова Л.А. Показатели активности клеточного звена иммунного ответа крыс линий Вистар и OXYS и особенности их поведения в тесте «открытое поле» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т.136. - N.12. - С.427-429.

10. Непомнящих Л.М., Семёнов Д.Е., Соловьёва H.A., Салганик Р.И. Клеточные механизмы генетически детерминированной гипертрофической кардиомиопатии у крыс линии W/SSM // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. - Т.118. - N.l 1. - С.547-551.

11. Фаламеева О.В., Садовой М.А., Храпова Ю.В., Колосова Н.Г. Структурно-функциональные изменения костной ткани позвоночника и конечностей крыс OXYS // Хирургия позвоночника. -2006.-Т.1.-С.88-94.

12. Шабалина И.Г., Колосова Н.Г., Гришанова А.Ю., Соловьева H.A.,

13. Соловьев В.Н., Салганик Р.И. Активность окислительногофосфорилирования, FOFl-АТФ- азы и содержание цитохромов митохондрийнопечени крыс с врожденным повышением способности радикалообразования // Биохимия. -1995.-Т.60.-N. 12.-С.2045-2052.

14. Abrahamsen В. Bisphosphonate adverse effects, lessons from large databases // Curr Opin Rheumatol. -2010.-Vol.22.-N.4.-P.404-9.i

15. Adachi J., Lynch N., Middelhoven H., Hunjan M., Cowell W. The association between compliance and persistence with bisphosphonate therapy and fracture risk: a review // BMC Musculoskelet Disord. -2007.-Vol.26.-P.80-97.

16. Adami S., Prizzi R., Colapietro F. Alendronate for the Treatment of Osteoporosis in Men // Calcif Tissue Int. -2001.-Vol.69.-P.239-241.

17. Adler R.A. Epidemiology and pathophysiology of osteoporosis in men // Curr Osteoporos Rep. -2006.-Vol.4.-N.3.-P.l 10-5.

18. Adler R.A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: management update // Curr Osteoporos Rep. -2010.-Vol.8.-N.l.-P.10-4.

19. Adler R.A. Osteoporosis Pathophysiology and Clinical Management // Humana Press. -2010. DOI 10.1007/978-1-59745-459-9.

20. Ahmed S.F., Elmantaser M. Secondary osteoporosis // Endocr Dev. -2009.-V0I.I6.-P.170-90.

21. Ammann P., Badoud I., Barraud S. et al. Strontium ranelate treatment improves trabecular and cortical intrinsic bone tissue quality, a determinant of bone strength // J Bone Mineral Res. -2007.-Vol.22.-P.1419-1425.

22. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group // Geneva, World Health Organization, 1994 (WHO Technical Report Series, No. 843).

23. Atkins G.J., Welldon K.J., Halbout P., Findlay D.M. Strontium ranelatetreatment of human primary osteoblasts promotes an osteocyte-like phenotype 1 111while eliciting an osteoprotegerin response // Osteoporos Int. -2009.-Vol.20.-N.4.-P.653-64.

24. Baron R., Ferrari S., Russell R.G. Denosumab and bisphosphonates: Different mechanisms of action and effects // Bone. -2010.-Vol.9.

25. Baroncelli G.I., Saggese G. Critical ages and stages of puberty in the accumulation of spinal and femoral bone mass: the validity of bone mass measurements // Horm. Res. -2000.-Vol.54.-N.l.-P.2-8.

26. Baroncelli G.I., Saggese G. Critical ages and stages of puberty in the accumulation of spinal and femoral bone mass: the validity of bone mass measurements // Horm Res. -2000.-Vol.54.-N.l.-P.2-8.

27. Bartold P.M. and Page R.C. A Micro Determination Method for Assaying Glycosaminoglycans and Proteoglycans // Anal Biochem. -1985. -Vol. 150.-P.320-324.

28. Bitter T., Muir, H.M. A modified uronic acid carbazole reaction // Anal. Biochem. -1962.- Vol.4.-P.330-334.

29. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R., et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis // N Engl J Med. -2007.-Vol.356.-P. 1809-22.

30. Blake G.M., Compston J.E., Fogelman I. Could strontium ranelate have a synergistic role in the tretment of osteoporosis? // J Bone Mineral Res. -2009.-Vol.24.-P. 1354—1357.

31. Blake G.M., Fogelman I. An update on dual-energy x-ray absoiptiometry // Semin Nucl Med. -2010.-Vol.40.-N.l.-P.62-73.

32. Blank R.D., Malone D.G., Christian R.C., Vallarta-Ast N.L., Krueger D.C., Drezner M.K., Binkley N.C., Hansen K.E. Patient variables impact lumbar spine dual energy X-ray absorptiometry precision // Osteoporos Int. -2006.-Vol.17.-N.5.-P.768-74.

33. Bobko A.A., Sergeeva S.V., Bagryanskaya E.G., Markel A.L., Khramtsov V.V., Reznikov V.A., Kolosova N.G. 19F NMR measurements of NO production in hypertensive ISIAH and OXYS rats // Biochem Biophys Res Commun. -2005.-Vol.330.-N.2.-P.367-370.

34. Boivin G., Farley D., Simi C., Meunier P.J. Bone strontium distribution and degree of mineralization of bone in postmenopausal osteoporotic women treated with strontium ranelate for 2 and 3 years // J Osteoporosis Int. -2006.Vol. 17.-N.2.-P.210.

35. Bonjour J.P., Chevalley T., Ferrari S., Rizzoli R. The importance and relevance of peak bone mass in the prevalence of osteoporosis // Salud Publica Mex. -2009.-Vol.51 .-N. 1 .-P.S5-17.

36. Boonen S., Vanderschueren D., Haentjens P., Lips P. Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis a clinical update // J Intern Med. -2006.-Vol.259.-N.6.-P.539-52.

37. Botolin S., McCabe L.R. Inhibition of PPARgamma prevents type I diabetic bone marrow adiposity but not bone loss // J Cell Physiol. -2006.-Vol.209.-N.3 .-P.967-76.

38. Bromme D., Lecaille F. Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potential off-target effects //-Expert Opin Investig Drugs. -2009.-Vol.18.-N.5.-P.585-600.

39. Bruhn C. Denosumab. The first inhibitor of RANK-ligand for treatment of osteoporosis // Med Monatsschr Pharm. -2010.-Vol.33.-N.10.-P.370-5.

40. Cadarette S.M., Burden A.M. Measuring and improving adherence to osteoporosis pharmacotherapy // Curr Opin Rheumatol. -2010.-Vol.22.-N.4.-P.397-403.

41. Camozzi V., Vescini F., Luisetto G., Moro L. Bone organic matrix components: their roles in skeletal physiology // J Endocrinol Invest. -2010.-Vol.33.-N.7.P.13-5.

42. Campisi G., Chiappelli M., De Martinis M., Franco V., Ginaldi L., Guiglia R., Licastro F., Lio D. Pathophysiology of age-related diseases // Immun Ageing. -2009.-Vol.8.-P.6:12.

43. Canalis E., Giustina A., Bilezikian J.P. Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis //N Engl J Med. -2007.-Vol.30.-N.357(9).-P.905-16.

44. Castaneda S., Calvo E., Largo R., Gonzalez-Gonzalez R., de la Piedra C., Diaz-Curiel M., Herrero-Beaumont G. Characterization of a new experimental model of osteoporosis in rabbits // J Bone Miner Metab. -2008.-Vol.26.-N.l.-P.53-9.

45. Centeno V., de Barboza G.D., Marchionatti A., Rodriguez V., de Talamoni N.T. Molecular mechanisms triggered by low-calcium diets // Nutr Res Rev. 2009.-Vol.22.-N.2.-P. 163-74.

46. Chakkalakal D.A., Novak J.R., Fritz E.D., Mollner T.J., McVicker D.L., Garvin K.L., McGuire M.H., Donohue T.M. Inhibition of bone repair in a ratmodel for chronic and excessive alcohol consumption // Alcohol. -2005.-Vol.36.-N.3.-P.201-14.

47. Chan G.K., Duque G. Age-related bone loss: old bone, new facts // Gerontology. -2002.-Vol.48.-N.2.-P.62-71.

48. Chen H., Zhou X., Emura S., Shoumura S. Site-specific bone loss in senescence-accelerated mouse (SAMP6): a murine model for senile osteoporosis //Exp Gerontol. -2009.-Vol.44.-N.12.-P.792-8.

49. Chen P., Miller P.D., Delmas P.D., Misurski D.A., Krege J.H. Change in lumbar spine BMD and vertebral fracture risk reduction in teriparatide-treated postmenopausal women with osteoporosis // J Bone Miner Res. -2006.-Vol.21.-N. 11.-P. 1785-90.

50. Chen Y., Deuster P. Comparison of quercetin and dihydroquercetin: antioxidant-independent actions on erythrocyte and platelet membrane // Chem Biol Interact. 2009.-Vol. 182.-N. 1 .-P.7-12.

51. Civitelli R., Armamento-Villareal R., Napoli N. Bone turnover markers: understanding their value in clinical trials and clinical practice // Osteoporos Int.2009.-Vol.20.-N.6.-Pi843-51.

52. Clarke B.L., Khosla S. Physiology of bone loss // Radiol Clin North Am.2010.-Vol.48.-N.3.-P.483-95.

53. Cocquyt V., Kline W.F., Gertz B.J., Van BelleS.J., Holland S.D., DeSmet M., Quan H., Vyas K.P., Zhang K.E., De Grève J., Porras A.G. Pharmacokinetics of intravenous alendronate // J Clin Pharmacol. -1999.-Vol.39.-N.4.-P.3 85-93.

54. Cooper C., Harvey N., Cole Z., Hanson M., Dennison E. Developmental origins of osteoporosis: the role of maternal nutrition // Adv Exp Med Biol. -2009.-Vol.646.-P.31 -9.

55. Cooper C., Westlake S., Harvey N., Javaid K., Dennison E., Hanson M. Review: developmental origins of osteoporotic fracture // Osteoporos Int. -2006.-Vol.l7.-N.3.-P.337-47.

56. Cosman F., Nieves J., Zion M., Woelfert L., Luckey M., Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendronate // N Engl J Med. -2005.-Vol.11.-N.353(6).-P.566-75.

57. Cremers S., Garnero P. Biochemical markers of bone turnover in the clinical development of drugs for osteoporosis and metastatic bone disease: potential uses and pitfalls // Drugs. -2006.-Vol.66.-N.16.-P.2031-58.

58. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R. et al. FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis //N Engl J Med. -2009.-Vol.20.-N.361(8).-P.756—765.

59. Curtis J.R., Westfall A.O., Cheng H., et al. The benefit of adherence with bisphosphonates depends on age and fracture type: results form an analysis of 101,038 new bisphosphonate users // J Bone Miner Res. -2008.-Vol.23.-P. 143541.

60. Dahmer S., Schiller R.M. Glucosamine // Am Fam Physician. -2008.-Vol.l5.-N.78(4).-P.471-6.

61. D'Amelio P., Grimaldi A., Cristofaro M.A., Ravazzoli M., Molinatti P.A., Pescarmona G.P., Isaia G.C. Alendronate reduces osteoclast precursors in osteoporosis // Osteoporos Int. -2010.-Vol.21.-N.10.-P.1741-50.

62. De Laet C., Kanis J.A., Odén A., Johanson H., Johnell O., Delmas P., Eisman J.A., Kroger H., Fujiwara S., Garnero P., McCloskey E.V., Mellstrom D.,

63. Melton L.J. 3rd, Meunier P.J., Pols H.A., Reeve J., Silman A., Tenenhouse A.i

64. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis // Osteoporos Int. -2005.-Vol. 16.-N. 11 .-P. 1330-8.

65. De Paula Rodrigues G.H., das Eiras Tamega I., Duque G., Spinola Dias Neto V. Severe bone changes in a case of Hutchinson-Gilford syndrome // Ann Genet. -2002.-Vol.45.-N.3.-P. 151-5.

66. De Sandre-Giovannoli A., Bernard R., Cau P., Navarro C., Amiel J., Boccaccio I., Lyonnet S., Stewart C.L., Munnich A., Le Merrer M., Levy N. Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria // Science. -2003.-Vol.27.-N.30.-P.2028-55.

67. Drake M.T., Clarke B.L., Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice // Mayo Clin Proc. -2008.-VoI.83.-N.9-P. 1032-45.

68. Duque G., Demontiero O., Troen B.R. Prevention and treatment of senile osteoporosis and hip fractures // Minerva Med. -2009.-Vol.l00.-N.l.-P.79-94.

69. Duque G., El Abdaimi K., Henderson J.E., Lomri A., Kremer R. Vitamin D inhibits Fas ligand-induced apoptosis in human osteoblasts by regulating components of both the mitochondrial and Fas-related pathways // Bone. -2004.-Vol.35.-N.l.-P.57-64.

70. Duque G., Macoritto M., Dion N., Ste-Marie L.G., Kremer R. l,25(OH)2D3 acts as a bone-forming agent in the hormone-independent senescence-accelerated mouse (SAM-P/6) //Am J Physiol Endocrinol Metab. -2005.-Vol.288.-N.4-P.723-30.

71. Duque G., Rivas D. Age-related changes in lamin A/C expression in the osteoarticular system: laminopathies as a potential new aging mechanism // Mech Ageing Dev. -2006.-Vol.l27.-N.4.-P.378-83.

72. Duque G., Troen B.R. Understanding the Mechanisms of Senile Osteoporosis: New Facts for a Major Geriatric Syndrome // JAGS. -2008.-Vol.56.-No.5.-P.935-941.

73. El Maghraoui A., Achemlal L., Bezza A. Monitoring of dual-energy X-ray absorptiometry measurement in clinical practice // J Clin Densitom. -2006,-Vol.9.-N.3.-P.281-6.

74. Fang Y., van Meurs J.B., Arp P., van Leeuwen J.P., Hofman A., Pols H.A., Uitterlinden A.G. Vitamin D binding protein genotype and osteoporosis // Calcif Tissue Int. -2009.-Vol.85.-P.85-93.

75. Favus M.J. Bisphosphonates for osteoporosis // N Engl J Med. -2010.-Vol. 18.-N.363(21).-P.2027-35.

76. Ferrari S. Human genetics of osteoporosis // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. -2008.-Vol.22.-P.723-735.

77. Fleisch H. Bisphosphonates in osteoporosis // Eur Spine J. -2003.-Vol. 12.-N.2.-P. 142-6.

78. Frith J.C., Monkkonen J., Blackburn G.M., Russell R.G., Rogers M.J.

79. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP119analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro // J Bone Miner Res. -1997.-Vol.l2.-N.9.-P.1358-67.

80. Gallagher J.C. Advances in bone biology and new treatments for bone loss // Maturitas. -2008.-Vol.20.-N.60(l).-P.65-9.

81. Garnero P., Cloos P., Sornay-Rendu E., Qvist P., Delmas P.D. Type I collagen racemization and isomerization and the risk of fracture in postmenopausal women: the OFELY prospective study // J Bone Miner Res. -2002.-Vol.l7.-N.5.-P.826-33.

82. Gavriatopoulou M., Dimopoulos M.A., Christoulas D., Migkou M., Iakovaki M., Gkotzamanidou M., Terpos E. Dickkopf-1: a suitable target for the management of myeloma bone disease // Expert Opin Ther Targets. -2009.-Vol.l3.-N.7.-P.839-48.

83. Gilsanz V., Boechat M.I., Gilsanz R., Loro M.L., Roe T.F., Goodman W.G. Gender differences in vertebral sizes' in adults: biomechanical implications // Radiology. -1994.-Vol. 190.-N.3 .-P.678-82.

84. Gold D.T., Martin B.C., Frytak J.R., Amonkar M.M., Cosman F. A claims database analysis of persistence with alendronate therapy and fracture risk in post-menopausal women with osteoporosis // Curr Med Res Opin. -2007.-Vol.23.-P.585-94.

85. Greenspan S.L., Rosen H.N., Parker R.A. Early changes in serum N-telopeptide and C-telopeptide cross-linked collagen type 1 predict long-term response to alendronate therapy in elderly women // J Clin Endocrinol Metab. -2000.-Vol.85.-N.10.-P.3537-40.

86. Guggenbuhl P. Osteoporosis in males and females: Is there really a difference? // Joint Bone Spine. -2009.-Vol.76.-N.6.-P.595-601.

87. Hamann K.L., Lane N.E. Parathyroid hormone update // Rheum Dis Clin North Am. -2006.-Vol.32.-N.4.-P.703-19.

88. Hannon R., Eastell R. Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover// Osteoporos Int. -2000.-Vol.ll.-N.6.-P.30-44.

89. Hess L.M., Jeter J.M., Benham-Hutchins M., Alberts D.S. Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users // Am J Med. -2008.-Vol. 121 .-N.6.-P.475-483.

90. Hippisley-Cox J., Coupland C. Predicting risk of osteoporotic fracture in men and women in England and Wales: prospective derivation and validation of QFractureScores // BMJ. -2009.-Vol.19.-N.339.-P.4229.

91. Ho Y.V., Frauman A.G., Thomson W., Seeman E. Effects of alendronate on bone density in men with primary and secondary osteoporosis // Osteoporos Int. -2000.-Vol. 11 .-P.98-101.

92. Hosokawa M. A higher oxidative status accelerates senescence and aggravates age-dependent disorders in SAMP strains of mice // Mech Ageing Dev. -2^02.-Vol. 123.-N. 12.-P. 1553-61.

93. Hughes D.E., Wright K.R., Uy H.L., Sasaki A., Yoneda T., Roodman G.D., Mundy G.R., Boyce B.F. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo // J Bone Miner Res. -1995.-Vol. 10.-N. 10.-P.1478-87.

94. Iwamoto J., Takeda T., Sato Y., Uzawa M. Comparison of the effect of alendronate on lumbar bone mineral density and bone turnover in men and postmenopausal women with osteoporosis // Clin Rheumatol. -2007.-VoI.26.-N.2.-P.161-7.

95. Jee W.S., Yao W. Overview: animal models of osteopenia and osteoporosis // J Musculoskelet Neuronal Interact. -2001 .-Vol. 1 .-N.3.-P. 193-207.

96. Jepsen K.J. Systems analysis of bone // Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. -2OO9.-V0I.I.-N.I.-P.73-88.

97. Jilka R.L. Molecular and cellular mechanisms of the anabolic effect of intermittent PTH // Bone. -2007.-Vol.40.-N.6.-P. 1434-46.

98. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T., Roberson P., Parfitt A.M.,

99. Manolagas S.C. Increased bone formation by prevention of osteoblast apoptosiswith parathyroid hormone // J Clin Invest. -1999.-Vol. 104.-N.4.-P.439-46.122

100. Jong J.G., Wevers R.A., Laaraklcers C., Poorthuis B.J. Dimethylmethylene blue-based spectrophotometry of glycosaminoglycans in untreated urine: a rapid screening procedure for mucopolysaccharidoses // Clin Chem. -1989. Vol.35.-N.7.-P.1472-1477.

101. Kanis J.A., Johansson H., Oden A., McCloskey E.V. Assessment of fracture risk // Eur J Radiol. -2009.-Vol.71.-N.3.-P.392-7.

102. Kanis J.A., Melton L.J., Christiansen C., Johnston C.C., Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis // J Bone Miner Res. -1994.-Vol.9.-N.8.-P. 1137-41.

103. Kawaguchi H. Molecular backgrounds of age-related osteoporosis from mouse genetics approaches // Rev Endocr Metab Disord. -2006.-Vol.7.-N.l.-P. 17-22.

104. Khosla S., Westendorf J J., Oursler M.J. Building bone to reverse osteoporosis and repair fractures // J Clin Invest. -2008.-Vol.l 18.-N.2.-P.421-8.

105. Kira M., Kobayashi T., Yoshikawa K. Vitamin D and the skin // J Dermatol. -2003.-Vol.30.-N.6.-P.429-37.

106. Klein R.F. Genetics of osteoporosis-utility of mouse models. J Musculoskelet// Neuronal Interact. -2008.-Vol.8.-N.4.-P.287-90.

107. Krishnan V., Moore T.L., Ma Y.L., Helvering L.M., Frolik C.A., Valasek K.M., Ducy P., Geiser A.G. Parathyroid hormone bone anabolic action requires Cbfa 1 /Runx2-dependent signaling // Mol Endocrinol. -2003.-Vol.l7.-N.3.-P.423-35.

108. Rristjansson K., Rut A.R., Hewison M., O'Riordan J.L., Hughes M.R. Two mutations in the hormone binding domain of the vitamin D receptor cause tissue resistance to 1, 25 dihydroxyvitamin D3 // J Clin Invest. -1993.-Vol.92.-P.12-16.

109. Laitinen K., Valimaki M. Alcohol and bone // Calcif Tissue Int. -1991.-Vol.49.-N.l.P.70-3.

110. Leeming D.J., Alexandersen P., Karsdal M.A., Qvist P., Schaller S., Tanko

111. B. An update on biomarkers of bone turnover and their utility in biomedicalresearch and clinical practice // Eur J Clin Pharmacol. -2006.-Vol.62.-N.10.-P.781-92.

112. Leeming D.J., Henriksen K., Byrjalsen I., Qvist P., Madsen S.H., Garnero P., Karsdal M.A. Is bone quality associated with collagen age? // Osteoporos Int. -2009.-Vol.20.-N.9.-P. 1461-70.

113. Lelovas P.P., Xanthos T.T., Thoma S.E., Lyritis G.P., Dontas I.A. The laboratory rat as an animal model for osteoporosis research // Comp Med. -2008.-Vol.58.-N.5.-P.424-30.

114. Lewiecki E.M. Odanacatib, a cathepsin K inhibitor for the treatment of osteoporosis and other skeletal disorders associated with excessive bone remodeling // IDrugs. -2009.-Vol.l2.-N.12.-P.799-809.

115. Lewiecki E.M. Sclerostin monoclonal antibody therapy with AMG 785: a potential treatment for osteoporosis // Expert Opin Biol Ther. -2011.-Vol.11.-N.l.-P. 117-27.

116. Li W.F., Hou S.X., Yu B., Li M.M., Ferec C., Chen J.M. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation // Hum Genet. -2010.-Vol.l27.-N.3.-P.249-85.

117. Lips P. Relative value of 25(OH)D and l,25(OH)2D measurements 11 J Bone Miner Res. -2007.-Vol.22.-N.l 1.-P. 1668-71.

118. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications // Endocr Rev. -2001.-Vol.22.-N.4.-P.477-501.

119. Looker A.C., Melton L.J., Harris T., Borrud L., Shepherd J., McGowan J. Age, gender, and race/ethnic differences in total body and subregional bone density // Osteoporos Int. -2009.-Vol.20.-N.7.-P.l 141-9.

120. Lorentzon M., Mellstrom D., Haug E., Ohlsson C. Smoking is associated with lower bone mineral density and reduced cortical thickness in young men // J Clin Endocrinol Metab. -2007.-Vol.92.-N.2.-P.497-503.

121. Louis O., Verlinde S., Thomas M., De Schepper J. Between-centre variability versus variability over time in DXA whole body measurements evaluated using a whole body phantom // Eur J Radiol. -2006.-Vol.58.-N.3.-P.431-4.

122. Manolagas S.C., Kousteni S., Jilka R.L. Sex steroids and bone // Recent Prog Horm Res. -2002.-Vol.57.-P.385-409.

123. Marshall L.M., Zmuda J.M., Chan B.K., Barrett-Connor E., Cauley J.A., Ensrud K.E., Lang T.F., Orwoll E.S. Race and ethnic variation in proximal femur structure and BMD among older men // J Bone Miner Res. -2008.-Vol.23 .-N.1.-P.121-30.

124. Martin R.M., Correa P.H. Bone quality and osteoporosis therapy // Arq Bras Endocrinol Metabol. -2010.-Vol.54.-N.2.-P. 186-99.

125. Martin T.J., Sims N.A., Ng K.W. Regulatory pathways revealing new approaches to the development of anabolic drugs for osteoporosis // Osteoporos Int. -2008.-Vol.l9.-N.8.-P.l 125-38.

126. Maurin A.C., Chavassieux P.M., Frappart L., Delmas P.D., Serre C.M., Meunier P.J. Influence of mature adipocytes on osteoblast proliferation in human primary cocultures //Bone. -2000.-Vol.26.-N.5.-P.485-9.

127. Mazziotti G., Canalis E., Giustina A. Drug-induced osteoporosis: mechanisms and clinical implications // Am J Med. -2010.-Vol.123.-N.10.-P.877-84.

128. Meunier P.J, Roux C. Seeman E. et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis // New Engl J Med. -2004.-Vol.350.-P.459—468.

129. Michael H, Harkonen P.L, Kangas L, Vaananen H.K, Hentunen T.A. Differential effects of selective oestrogen receptor modulators (SERMs) tamoxifen, ospemifene and raloxifene on human osteoclasts in vitro // Br J Pharmacol. -2007.-Vol.l51.-N.3.-P.384-95.

130. Moen M.D, Keam S.J. Denosumab: a review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis // Drugs Aging. -2011.-Vol.1.-N.28(1).-P.63-82.127

131. Moester M.J., Papapoulos S.E., Lôwik C.W., van Bezooijen R.L. Sclerostin: current knowledge and future perspectives // Calcif Tissue Int. -2010.-Vol.87.-N.2.-P.99-107.

132. Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A., Kelly P.J., Crofts L., Nguyen T.V., Sambrook P.N., Eisman J.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. -1994.-Vol.367.-P.284-287.

133. Noble BS. The osteocyte lineage // Arch Biochem Biophys. -2008.-Vol.l5.-N.473(2).-P. 106-11.

134. Obukhova L.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Mitochondria-targeted antioxidant SkQl inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats // AGING. -2009.-Vol.l,-N.4.-P.3 89-401.

135. Orwoll E., Ettinger M., Weiss S., Miller P., Kendler D., Graham J., Adami S., Weber K., Lorenc R., Pietschmann P., Vandormael K., Lombardi A. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men // N Engl. J Med. -2000.-Vol.343.-P.604-610.

136. Oxlund H., Mosekilde L., Ortoft G. Reduced concentration of collagen reducible cross links in human trabecular bone with respect to age and osteoporosis // Bone. -1996.-Vol.l9.-N.5.-P.479-84.

137. Perrien D.S., Akel N.S., Dupont-Versteegden E.E., Skinner R.A., Siegel E.R., Suva L.J., Gaddy D. Aging alters the skeletal response to disuse in the rat // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. -2007.-Vol.292.-N.2.-P.988-96.

138. Pfeifer M., Sinaki M., Geusens P., Boonen S., Preisinger E., Minne H.W. Musculoskeletal rehabilitation in osteoporosis: a review // J Bone Miner Res. -2004.-Vol.l9.-N.8.-P.1208-14.

139. Pietschmann P., Rauner M., Sipos W., Kerschan-Schindl K. Osteoporosis: an age-related and gender-specific disease-a mini-review // Gerontology. -2009.-Vol.55.-N.l.-P.3-12.

140. Porras A.G., Holland S.D., Gertz B.J. Pharmacokinetics of alendronate // Clin Pharmacoldnet. -1999.-Vol.36.-N.5.-P.315-28.

141. Post T.M., Cremers S.C., Kerbusch T., Danhof M. Bone physiology, disease and treatment: towards disease system analysis in osteoporosis // Clin Pharmacoldnet. -2010.-Vol.49.-N.2.-P.89-118.

142. Prevention and management of osteoporosis. Report of a WHO Scientific Group // Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO Technical Report Series, No. 921).

143. Qing H., Bonewald L.F. Osteocyte remodeling of the perilacunar and pericanalicular matrix // Int J Oral Sci. -2009.-Vol.l.-N.2.-P.59-65.

144. Rabenda V., Hiligsmann M., Reginster J.Y. Poor adherence to oral bisphosphonate treatment and its consequences: a review of the evidence // Expert Opin Pharmacother. -2009.-Vol.l0.-N.14.-P.2303-15.

145. Raisz L.G. Clinical practice. Screening for osteoporosis // N Engl J Med. -2005.-Vol. 14.-N.353.-P. 164-71.

146. Raisz L.G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects //J Clin Invest. -2005.-Vol.115.-N.12.-P.3318-25.

147. Ralston S.H. Genetics of osteoporosis // Ann N Y Acad Sci. -2010.-Vol.l 192.-P.181-9.

148. Raposo J.F., Sobrinho L.G., Ferreira H.G. A minimal mathematical model of calcium homeostasis // J Clin Endocrinol Metab. -2002.-Vol.87.-N.9.-P .433040.

149. Raska O., Bernaskova K., Raska I. Bone metabolism: a note on the significance of mouse models // Physiol Res. -2009.-Vol.58.-N.4.-P.459-71.

150. Rauner M., Sipos W., Pietschmann P. Age-dependent Wnt gene expression in bone and during the course of osteoblast differentiation // Age (Dordr). -2008.-Vol.30.-N.4.-P.273-82.

151. Rawlins S. Approaches to osteoporosis: screening and implementing treatment in clinical practice // J Fam Pract. -2009.-Vol.58.-N.7.-P.39-44.

152. Recker R.R., Barger-Lux M.J. The elusive concept of bone quality // Curr Osteoporos Rep. -2004.-Vol.2.-N.3.-P.97-100.

153. Recommendations for health economics evaluations of interventions in osteoporosis // WHO Collaborating Centre for Health Aspects of Osteoporosis and other Rheumatic Diseases, WHO, Geneva, 1999.

154. R'eginster J.Y., Neuprez A. Strontium ranelate: a look back at its use for osteoporosis // Expert Opin Pharmacother. -2010.-Vol. 11 .-N. 17.-P.2915-27.

155. Reid I.R. Anti-resorptive therapies for osteoporosis // Semin Cell Dev Biol. -2008.-Vol.l9.-N.5.-P.473-8.

156. Reinwald S., Burr D. Review of nonprimate, large animal models for osteoporosis research // J Bone Miner Res. -2008.-Vol.23.-N.9.-P. 1353-68.

157. Ringe J.D., Dorst A., Faber H., Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3-year results of a prospective, comparative, two-arm study // Rheumatol Int. -2004.-Vol.24.-N.2.-P.l 10-3.

158. Ringe J.D., Dorst A., Faber H., Schacht E., Rahlfs V.W. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // Rheumatol Int. -2004.-Vol.24.-N.2.-P.63-70.

159. Ringe J.D., Faber H., Dorst A. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-year prospective study // J Clin Endocrinol Metab. -2001.-Vol.86.-P.5252-5255.

160. Rogers M.J. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Curr Pharm Des. -2003.-Vol.9.-N.32.-P.2643-58.

161. Rosen C.J., Bouxsein M.L. Mechanisms of disease: is osteoporosis the obesity of bone? //Nat Clin Pract Rheumatol. -2006.Vol.2.-N.l.-P.35-43.

162. Rumyantseva Y.V., Fursova A.Zh., Fedoseeva L.A., Kolosova N.G. Changes in physicochemical parameters and alphacrystallin expression in the lens during cataract development in OXYS rats // Biochemistry. -2008.-Vol.73.

163. Russell R.G. Bisphosphonates: from bench to bedside // Ann N Y Acad Sci. -2006.-Vol. 1068.-P.367-401.

164. Russell R.G., Watts N.B., Ebetino F.H., Rogers M.J. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy // Osteoporos Int. -2008.-Vol.l9.-N.6.-P.733-59.

165. Saito M., Marumo K. Collagen cross-links as a determinant of bone quality: a possible explanation for bone fragility in aging, osteoporosis, and diabetes mellitus // Osteoporos Int. -2010.-Vol.21.-N.2.-P.195-214.

166. Sambrook P., Cooper C. Osteoporosis // Lancet. -2006.-Vol.7.-N.367.-P.2010-8.

167. Sarkar S., Mitlak B.H., Wong M., Stock J.L., Black D.M., Harper K.D. Relationships between bone mineral density and incident vertebral fracture risk with raloxifene therapy // J Bone Miner Res. -2002.-Vol. 17.-N. 1 .-P. 1 -10.

168. Sato M., Grasser W., Endo N., Akins R., Simmons H., Thompson D.D., Golub E., Rodan G.A. Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure // J Clin Invest. -1991.-Vol.88.-N.6.-P.2095-105.

169. Sato M., Miyauchi A., Takahara J. Clinical aspects of hyperparathyroidism in Japanese multiple endocrine neoplasia type 1 // J. Biomedecine and Pharmacotherapy. -2000.-Vol.54.-N. 1 .-P.S6-89.

170. Sato Y, Honda Y, Asoh T, Iwamoto J. Longitudinal study of bone and calcium metabolism and fracture incidence in spinocerebellar degeneration // Europ Neurol. -2006.-Vol.56.-N.3 .-P. 155-161.

171. Schoenau E, Saggese G, Peter F, Baroncelli G.I., Shaw N.J, Crabtree N.J, Zadik Z, Neu C.M, Noordam C, Radetti G, Hochberg Z. From bone biology to bone analysis // Horm Res. -2004.-Vol.61.-N.6.-P.257-69.

172. Seeman E. Bone quality: the material and structural basis of bone strength // J Bone Miner Metab. -2008.-Vol.26.-N.l.-P.l-8.

173. Seeman E. Invited Review: Pathogenesis of osteoporosis // J Appl Physiol. -2003.-Vol.95.-N.5.-P.2142-51.

174. Seibel M.J. Biochemical markers of bone turnover part II: clinical applications in the management of osteoporosis // Clin Biochem Rev. -2006.-Vol.27.-N.3.-P.123-38.

175. Seibel M.J. Biochemical markers of bone turnover: part I: biochemistry and variability // Clin Biochem Rev. -2005.-Vol.26.-N.4).-P.97-122.

176. Seibel M.J. Clinical application of biochemical markers of bone turnover // Arq Bras Endocrinol Metabol. -2006.-Vol.50.-N.4.-P.603-20.

177. Semenov M.V, He X. LRP5 mutations linked to high bone mass diseases cause reduced LRP5 binding and inhibition by SOST // J Biol Chem. -2006.-Vol.281.-P.38276-38284.

178. Siegrist M. (Role of physical activity in the prevention of osteoporosis) // Med Mon Pharm. -2008.-Vol.31.-N.7.-P.259-64.

179. Sipos W., Pietschmann P., Rauner M., Kerschan-Schindl K., Patsch J. Pathophysiology of osteoporosis // Wien Med Wochenschr. -2009.-Vol.159.-N.9-10.-P.230-4.

180. Siris E.S., Baim S., Nattiv A. Primary care use of FRAX: absolute fracture risk assessment in postmenopausal women and older men // Postgrad Med. -2010.-Vol. 122.-N. 1 .-P.82-90.

181. Smith E.P., Boyd J., Frank G.R., Takahashi H., Cohen R.M., Specker B., Williams T.C., Lubahn D.B., Korach K.S. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man // N Engl J Med. -1994.-Vol.331.-P. 1056-1061.

182. Szulc P., Garnero P., Munoz F., Marchand F., Delmas P.D. Cross-sectional evaluation of bone metabolism in men// J. Bone Miner. Res. -2001. -Vol.16. -P. 1642-1650.

183. Takahashi R. Anti-aging studies on the senescence accelerated mouse (SAM) strains // YakugakuZasshi. -2010.-Vol.l30.-N.l.-P.l 1-8.

184. Takeda T. Senescence-accelerated mouse (SAM) with special references to neurodegeneration models, SAMP8 and SAMP 10 mice // Neurochem Res. -2009.-Vol.34.-N.4.-P.639-659.

185. Takeda T. Senescence-accelerated mouse (SAM): a biogerontological resource in aging research//Neurobiol Aging. -1999.-Vol.20.-N.2.-P.105-10.

186. Thijssen J.H. Gene polymorphisms involved in the regulation^ of bone-quality//Gynecol Endocrinol.-2006.-Vol.22.-N.3.-P. 131-9. '

187. Thompson K., Rogers M.J., Coxon F.P., Crockett J.C. Cytosolic entry of bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles after fluid-phase endocytosis//Mol Pharmacol.-2006.-Vol.69.-N.5.-P. 1624-32.

188. Traub W., Arad T., Vetter U., Weiner S. Ultrastructural studies of bones from patients with osteogenesis imperfecta // Matrix Biol. -1994.-Vol. 14.-N.4).-P.337-45.

189. Tucker K.L. Osteoporosis prevention and nutrition // Curr Osteoporos Rep.-2OO9.-V0I.7.-N.4.-P.III-7.

190. Turner A.S. Animal models of osteoporosis—necessity and limitations // Eur Cell Mater.-2001.-V0I.22.-N.I.-P.66-8I.

191. Van Pottelbergh I., Goemaere S., Zmierczak H., Kaufman J.M. Perturbed sex steroid status in men with idiopathic osteoporosis and their sons // J Clin Endocrinol Metab. -2004.-Vol.89.-N.10.-P.4949-53.

192. Vandenput L., Ohlsson C. Estrogens as regulators of bone health in men // Nat Rev Endocrinol. -2009.-Vol.5.-N.8.-P.437-43. '

193. Vanderschueren D., Vandenput L., Boonen S., Lindberg M.K., Bouillon R., Ohlsson C. Androgens and bone // Endocr Rev. -2004.-Vol.25.-N.3.-P.389-425.

194. Varenna M., Sinigaglia L. Adherence to treatment of osteoporosis: an open question // Reumatismo. -2009.-Vol.61.-N. 1 .-P.4-9.

195. Venediktova A.A., Falameeva O.V., Kolosova N.G. Sadovoj, M.A., Korolenko, T.A. Cathepsin K and Matrix Metalloprotease Activities in Bone Tissue of the OXYS Rats During the Development of Osteoporosis // Biomed. Chem. -2009.-Vol.3.-N.4.-P.393-398.

196. Vestergaard P., Mosekilde L. Fracture risk associated with smoking: a meta-analysis // J Intern Med. -2003.-Vol.254.-N.6.-P.572-83.

197. Vetter U., Eanes E.D., Kopp J.B., Termine J.D., Robey P.G. Changes in apatite crystal size in bones of patients with osteogenesis imperfecta // Calcif Tissue Int. -1991Vol.49.-N.4.-P.248-50.

198. Viguet-Carrin S., Garnero P., Delmas P.D. The role of collagen in bone strength // Osteoporos Int. -2006.-Vol.l7.-N.3.-P.319-36.

199. Wang X, Shen X, Li X, Agrawal CM. Age-related changes in the collagen network and toughness of bone // Bone. -2002.-Vol.31.-N.l.-P.l-7.

200. Ward L., Tricco A.C., Phuong P., Cranney A, Barrowman N., Gaboury I., Rauch F., Tugwell P., Moher D. Bisphosphonate therapy for children and' adolescents with secondary osteoporosis // Cochrane Database Syst. Rev. -2007.-Vol.l7.-N.4:CD005324.

201. Warriner A.H., Curtis J.R. Adherence to osteoporosis treatments: room for improvement // Curr Opin Rheumatol. -2009.-Vol.21.-N.4.-P.356-62.

202. Wattel A., Kamel S., Prouillet C., Petit J.P., Lorget F., Offord E., Brazier M. Flavonoid quercetin decreases osteoclastic differentiation induced by RANKL via a mechanism involving NF kappa B and AP-1 // J Cell Biochem. -2004.-Vol.92.-P.285- 295.

203. Weng M.Y., Lane N.E. Medication-induced osteoporosis // Curr Osteoporos Rep. -2007.-Vol.5.-N.4.-P. 139-45.

204. Winsloe C., Earl S., Dennison E.M., Cooper C.3 Harvey N.C. Early life factors in the pathogenesis of osteoporosis // Curr Osteoporos Rep. -2009.-Vol.7.-N.4.-P. 140-4.

205. Woo J.T., Nakagawa H., Notoya M., Yonezawa T., Udagawa N., Lee I.S., Ohnishi M.3 Hagiwara H., Nagai K. Quercetin suppresses bone resorption by inhibiting the differentiation and activation of osteoclasts // Biol Pharm Bull. -2004.-Vol.27.-P.504- 509.

206. Yaccoby S., Ling W., Zhan F., Walker R., Barlogie B., Shaughnessy J.D. Jr. Antibody-based inhibition of DKK1 suppresses tumor-induced bone resorption and multiple myeloma growth in vivo // Blood. -2007.-Vol.l.-N.109(5).-P.2106-11.

207. Yang L., Grey V. Pediatric reference intervals for bone markers // Clin Biochem. -2006.-Vol.39.-N.6.-P.561-8.