Патоморфологические критерии прогноза меланомы кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Егоров, Михаил Вячеславович

• Егоров, Михаил Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Егоров, Михаил Вячеславович

Введение.

Глава первая Обзор литературы:

1.1 Распространённость и факторы риска развития меланомы кожи.

1.2 Клинико-морфологическая характеристика меланомы кожи.

1.3 Метастазирование меланомы кожи.

1.4 Ультраструктурная характеристика первичных и метастатических меланом кожи.

1.5 Иммуногистохимическая характеристика меланомы кожи.

1.6 Прогностические патоморфологические критерии меланомы кожи.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологические критерии прогноза меланомы кожи»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Среди большого многообразия неопластических процессов опухоли мела-ноцитарного генеза занимают ведущее место среди наиболее злокачественных, приводя к гибели больных через 6-8 месяцев с момента обнаружения первых метастазов (Акимов М.А. с соавт., 1999). Результаты пятилетней выживаемости больных с регионарными метастазами меланомы кожи после хирургического лечения составляют от 15% до 50% (Вагнер Р.И. с соавт., 1986; Schlagenhauff В. etal., 1997).

Увеличение количества наблюдений злокачественных опухолей мелано-цитарного генеза за прошедший век на 100-150% определяет устойчивый интерес исследователей к этой проблеме, о чём свидетельствует большое количество публикаций в отечественной и зарубежной литературе (Даниель-Бек К.В. с соавт., 1979; Анисимов В.В. с соавт., 1995; Блинов Н.Н., 1987; Кустов В.И. с соавт., 1987; Marks R.M., 2000; Mary S. Brady, 2000; Bishop J.A., 2000).

Рост заболеваемости меланомой кожи ежегодно на 3-7%, неудовлетворительные результаты лечения, высокая смертность даже после оперативного вмешательства свидетельствуют об особой значимости указанной проблемы (Armstrong В.К. et al., 1994; Roy King et al., 1999; Marks R.M., 2000; Fahim A. Habib et al., 2000; Green A., 1982).

Изучение особенностей течения онкологического заболевания в современных условиях диктует необходимость выявления факторов прогноза, что, в совокупности, позволяет обосновать рациональный подход к лечению новообразования, определению группы риска больных с учётом установленных морфологических параметров регионарного и отдалённого метастазирования (Блинов Н.Н., 2001; Пожарисский К.М. с соавт., 2000).

Попытки прогнозировать течение меланомы кожи предпринимались разными исследователями. При этом мнения специалистов неоднозначны и базируются на использовании различных морфологических параметров в качестве прогностических показателей. Наибольшей информативностью среди таких показателей обладают: глубина инвазии по Clark, толщина опухоли по Breslow и гистологический вариант опухоли (Вагнер Р.И. с соавт., 1986; Иконописов P.JI., 1977; Weiss J. et al., 2000; Roses D.F. et al., 1982; Buzaid A.C. et ah, 2000; McGov-ern V.J. et ah, 1982; Weissmann A. et ah, 1984).

В литературе широко обсуждаются вопросы, касающиеся использования иммуногистохимических маркёров для прогнозирования развития метастазов опухолей различного гистогенеза. Эти маркёры являются показателями агрессивности опухоли, к которым относятся лизосомальные ферменты, такие как катепсин Д (Bartenjev I. et ah, 2000; MacKie R.M., 2000; Stoitchkov К. et ah, 2000). Имеются единичные сведения о выявлении катепсина Д в первичных ме-ланомах кожи с использованием этих данных в оценке прогноза опухолевого процесса (Otto KJ. et ah, 1999; GoldmannT. et ah, 1999). Отсутствует ультраструктурная характеристика важнейших специализированных структур и клеточных органелл меланомы кожи в зависимости от гистологического варианта опухоли и степени анаплазии.

Таким образом, патоморфологическая диагностика первичных меланом кожи с определением степени агрессивности и прогнозом течения заболевания является одной из актуальных проблем современной онкоморфологии. Указанное состояние проблемы явилось основанием для проведения комплексного исследования меланом кожи с разработкой патогистологических критериев высокого и низкого метастатического потенциала опухолей меланоцитарного генеза.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить структурные и функциональные особенностей меланом кожи в первичных и метастатических узлах с выявлением морфологических факторов прогноза развития лимфогенных метастазов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести сравнительный анализ патоморфологических особенностей строения первичных и осложнённых лимфогенным метастазированием мела-ном кожи.

2. Изучить ультраструктурные и иммуногистохимические характеристики первичных и метастатических узлов меланомы кожи.

3. Разработать комплекс патогистологических критериев оценки метастатического потенциала опухоли с определением их информативности для прогноза агрессивности первичных меланом ко::4и.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В работе впервые:

- установлены общие закономерности тканевой дифференцировки, структурно-функциональной перестройки опухолевых клеток в первичной меланоме кожи в зависимости от метастатической активности опухоли;

- дана ультраструктурная характеристика клеток лимфогенных метастазов меланомы кожи в сопоставлении с патоморфологическими особенностями первичного опухолевого узла;

- определены показатели распределения специализированных ультраструктур (меланосом) в опухолевых клетках первичных и метастатических меланом кожи, которые являются объективными критериями метастатического потенциала опухолей меланоцитарного генеза;

- выявлено изменение фактора формы меланосом в первичных и метастатических меланомах кожи с достоверным уменьшением его при нарастании клеточной анаплазии;

- обоснована взаимосвязь выраженности экспрессии протеолитического фермента катепсина Д и секреторной активностью клеток первичной меланомы кожи.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты патоморфологического изучения первичной меланомы кожи имеют определённую значимость для теоретической медицины и практического здравоохранения, поскольку они позволяют:

-8- дифференцировать меланомы кожи с высоким и низким метастатическим потенциалом на основании комплекса объективных морфологических критериев степени злокачественности опухоли,

- прогнозировать агрессивность течения первичных меланом кожи с формированием лимфогенных метастазов на основании не только патоморфологиче-ских, но и ультраструктурных и иммуногистохимических особенностей строения первичных опухолевых узлов.

Результаты проведённого исследования меланомы кожи дополняют представления о прогрессии опухолей меланоцитарного генеза и определяют возможности дифференциальной патоморфологической диагностики меланом кожи с высоким и низким метастатическим потенциалом, что может быть использовано при разработке вопросов прогнозирования, профилактики развития метастазов и лечения меланом кожи.

Результаты работы внедрены в работу патологоанатомического отделения областного онкологического диспансера, патологоанатомического отделения областной клинической больницы города Иванова, в учебный процесс кафедры патологической анатомии с секционным курсом Ивановской государственной медицинской академии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Характер тканевой дифференцировки, структурно-функциональной активности опухолевых клеток в сочетании с глубиной инвазии, толщиной, наличием изъязвления, увеличением васкуляризации опухоли являются основными пато-морфологическими критериями в оценке агрессивности первичных меланом кожи.

2. Морфометрические параметры распределения специализированных ультраструктур, изменение фактора формы опухолевых клеток в первичных мелано-мах кожи, коррелирующие с выраженностью экспрессии протеолитического фермента катепсина Д, следует рассматривать как показатели метастатического потенциала меланомы кожи.

-93. Представленные гистологические, ультраструктурные и иммуногистохими-ческие диагностические параметры являются объективными и достоверными патоморфологическими критериями дифференциальной диагностики степени злокачественности и прогноза лимфогенного метастазирования опухоли.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Микроциркуляция и её возрастные изменения» (Киев, 2002), научной конференции, посвящённой 80-летию со дня рождения з.д.н. РФ, член-корр. РАМН, профессора O.K. Хмельницкого (Санкт-Петербург, 2000), межрегиональной научной конференции, посвящённой 100-летию со дня рождения профессора Г.А. Меркулова (Тверь, 2003), ежегодных заседаниях «Недели Науки ИвГМА» (2000, 2002), заседаниях областного научного общества патологоанатомов (2001, 2002, 2003), на межкафедральной конференции ИвГМА с участием патологоанатомов, онкологов, анатомов, гистологов (2003).

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Егоров, Михаил Вячеславович

- 118-выводы

1. Первичные меланомы кожи без метастазов и осложнённые лимфогенным метастазированием имеют морфологические различия тканевой и клеточной дифференцировки. Структура первичного опухолевого узла может определять метастатический потенциал опухолевого процесса.

2. Информативными патоморфологическими критериями неблагоприятного прогноза развития лимфогенных метастазов независимо от гистологического варианта строения меланом кожи являются изъязвление опухоли, толщина более 4 мм, высокая степень васкуляризации опухоли и V уровень инвазии

3. В меланоме кожи, осложнённой лимфогенными метастазами, отмечается изменение функциональной активности опухолевых клеток в сравнении с не-метастазирующими меланомами в сторону её снижения. Это выражается в увеличении количества незрелых и гетерогенных по составу специализированных структур параллельно со снижением фактора формы меланосом, что позволяет рассматривать эти параметры как объективные прогностически значимые морфофункциональные критерии метастатической активности опухолей меланоцитарного генеза.

4. Меланомы кожи с высоким метастатическим потенциалом имеют выраженную структурно-функциональную организацию секреторного аппарата с гипертрофией шероховатого эндоплазматического ретикулума и пластинчатого комплекса. При этом в опухолевых клетках отмечается увеличение экспрессии протеолитического фермента катепсина Д, что отражает накопление «факторов инвазии».

5. Изменение фенотипического профиля опухолевых клеток метастазирую-щей меланомы выражается в появлении большого количества выростов цито-плазматической мембраны в виде микроворсинок и псевдоподий, что сопровождается гиперплазией элементов сократительного аппарата и определяет их способность к активна i инвазии в сосудистое русло.

6. Анализ ультраструктурных и иммуногистохимических особенностей строения первичных меланом кожи обеспечивает дифференциальную диагностику опухолей меланоцитарного генеза с высоким и низким метастатическим потенциалом на основании увеличения числа незрелых и гетерогенных мелано-сом, снижения фактора формы меланосом, усиления концентрации протеоли-тического фермента катепсина Д на сосудистом полюсе клетки, что может служить дополнительными прогностическими критериями течения заболевания.

7. Патоморфологическая оценка метастатического потенциала меланом кожи должна включать весь выявленный комплекс объективных гистологических, ультраструктурных, иммуногистохимических и морфометрических критериев для прогнозирования дальнейшего течения болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный алгоритм микроскопического изучения оперативно удалённой меланомы кожи можно использовать в практической патологической анатомии.

2. Для повышения прогностического значения патоморфологического диагноза при отсутствии явных признаков инвазии опухолевых клеток в сосуды микро-циркуляторного русла целесообразно указывать толщину опухоли, глубину инвазии, наличие изъязвления и удельной плотности сосудов в опухолевой ткани.

3. Патоморфологические критерии, включающие объективные ультраструктурные параметры специализированных органелл и показатели экспрессии протео-литического фермента катепсина Д могут быть использованы для дифференциальной диагностики меланом кожи с высоким метастатическим потенциалом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Егоров, Михаил Вячеславович, 2003 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Москва.- Медицина. -1990. -384 с.

2. Автандилов Г.Г., Червонная Л.В. Сравнительное микроспектрофотометри-ческое исследование содержания ДНК в клетках первичных очагов злокачественной меланомы и её метастазов. //Бюлл. экспериментальной биологии и медицины.- 1973.-1.11.- №4.- С. 77-79.

3. Айдарбеков А.И. Злокачественные пигментные опухоли. //Вопр. Клинической и экспериментальной онкологии.- Фрунзе.- 1980.-С. 25-28.

4. Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук П.Д. Меланома кожи (эпидемиология, этиология, патогенез, профилактика). Санкт-Петербург.- Наука.-1995.-152 с.

5. Анищенко И.С. Об особенностях распространенности меланомы кожи. //Вопросы онкологии. -1980.-Т. 26.-№6.-С. 64-67.

6. Антигены клеток опухолей как маркеры в диагностических иммуногистохи-мических исследованиях. /Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Гольдшмид Б.Я., Юрченко О.В. //Экспериментальная онкология.-1993.-Т.15.-№2.-С. 9-19.

7. Блинов Н.Н. Первичная и вторичная профилактика меланом кожи. //Вопросы онкологии.-1987.-Т. ХХХШ.-№10.-С. 9-12.

8. Вагнер Р.И., Анисимов В.В. Зависимость прогноза меланом кожи от времени появления регионарных метастазов. //Вопросы онкологии. -1986.-Т. 32.-№10.-С. 21-25.

9. Вихерт A.M., Галил-Оглы Г.А., Порошин К.К. Атлас диагностических биопсий кожи. Москва.- Медицина.- 1973.- 252 с.

10. Воронина Э.А. О связи некоторых морфологических характеристик при меланоме кожи. //Вопросы экспериментальной и клинической олкологии.-1980.- Т.35- №5.- С. 90-92.

11. Выживаемость онкологических больных на популяционном уровне. /Мирабишвили В.Н., Попова С.П., Апалькова И.В., Дятченко О.Т., Резникова Т.В. //Вопросы онкологии. -2000.-Т. 46.-№3.-С. 263-273.

12. Ганина К.П., Налескина J1.A. Злокачественная меланома и предшествующие изменения кожи.- Киев.- Наук, думка.-1991.-168 с.

13. Гарькавцева Р.Ф., Ситникова Т.С., Казубская Т.П. Клинико-генетические аспекты меланомы кожи: распространённость, семейное изучение, генетическая гетерогенность. //Генетика,- 1995.- Т.31.- №11.- С. 1557-1561.

14. Гольберт З.В., Романова О.А., Червонная Л.В. О спонтанной регрессии злокачественных меланом. //Архив патологии.-1977.-Т. 39.-№6.-С. 36-41.

15. Горделадзе А.С. Меланоцитарные невусы и злокачественные меланомы кожи (морфогенез, морфология, дифференциальная диагностика). Санкт-Петербург.-1995.-36 с.

16. Горделадзе А.С. О морфогенезе и гистологической классификации нево-клеточных невусов. // Архив патологии.-1973.- Т.35.- №8.- С. 23-30.

17. Горделадзе А.С., Коконенко A.M. Состояние эпидермиса и морфометриче-ская оценка эпителиальных клеток в невусах и меланомах кожи. //Вопросы онкологии. -1983.- Т.29.- №4.-С. 29-34.

18. Горделадзе А.С., Павлова Т.А. Множественные галоневусы: дифференциальная диагностика со злокачественной меланомой. //Архив патологии.-1990.-Т.52 .-№.2- С.66-69.

19. Даниель-Бек К.В., Колобяков А.А. Злокачественные опухоли кожи и мягких тканей. Москва.- Медицина.-1979.- 333 с.

20. Десмопластическая злокачественная меланома. /Филиппова Н.А., Вишневская Я.В., Токарева З.И., Коробейникова Г.Н. //Архив патологии.-1999.-Т.61 .№2. -С. 31-34.

21. Двойрин В.В., Михайловский А.В. Статистика злокачественных новообразований кожи в России. //Вопросы онкологии.- 1997.- Т.43.- №3.- С.263-268.

22. Зерщикова Т.А., Зайцева Л.Н. Выявление факторов дифференцировки и злокачественных меланом человека. //Бюлл. экспер. биологии и медицины. -1988.-Т. 106.-Ш0.-С. 478-480.

23. Киселева Е.Г. Гетерогенность опухоли и механизмы естественной резистентности при метастазировании. //Экспериментальная онкология.- 1988.-Т. 10.-№1.-С. 3-8.

24. Коростелева Т.А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных меланобластомой. //Вопросы онкологии. -1982.-Т. 28.-№9.-С. 19-23.

25. Косяков П.Н., Косякова Н.П. Антигены опухолей человека. Москва.- Медицина.- 1985.-272 с.

26. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия). //Под ред. A.M. Чернуха, Е.П. Фролова.- Москва.- Медицина.- 1982.- 336 с.

27. Куприянов В. В., Миронов А. А., Миронов В. А. Ангиогенез. Москва.-НИО «Квартет»,-1993. - 170 с.

28. Кустов В.И., Сагайдак С.Б., Пономаренко С.П. К эпидемиологии злокачественной меланомы. //Вопросы онкологии. -1987.-Т. 33.-№6.-С. 35-39.

29. Лавникова Г.А., Червонная Л.В., Палиян Н.П. Морфологические критерии регрессии меланом и их использование для количественной оценки лучевого повреждения. //Вопросы онкологии. -1981.-Т. 27.-№4.-С. 3-8.

30. Лентигинозная меланоцитарная дисплазия как предшественник развития меланомы. /Гольберт З.В., Червонная Л.В., Клепиков В.А., Романова О.А. //Архив патологии.-1982.-T.XLIV .-№.12-С.36 -41.

31. Лихтенштейн В.Е. Радиальные цистерны в клетках меланомы. //Экспериментальная онкология.-1980.-Т.2.-№6.-С. 56-60.

32. Лихтенштейн В.Е., Налескина Л.А. Цитоморфологическое и электронно-микроскопическое изучение облучённых меланом кожи. //Онкология.- 1978.-№12.-С. 26-34.

33. Лобанов С.А. Значение опухолевой гетерогенности в метастазировании. //Вопросы онкологии. -1992.-Т. 38.-№4.-С. 396-404.

34. Микроскопическая техника. //Под ред. Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова. -Москва.- Медицина.-1996.-544 с.

35. Окулов В.Б., Зубова С.Г. Адаптивные реакции клетки как основа прогрессии опухолей. //Вопросы онкологии.-2000.-Т. 46.-№5. С. 505-513.

36. Пальцев М.А. Патологическая анатомия и молекулярная биология. Моск-ва.-1999.- 35 с.

37. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. Москва.-Медицина.- 1995.- 224 с.

38. Паршикова С.М. Морфология предынвазивной фазы различных форм меланом кожи. //Архив патологии.-1990.-Т.52 .-№3.-С.54-59.

39. Паршикова С.М., Рагимов Р.И. Прогностическое значение морфологических признаков меланомы кожи человека и шеи. //Архив патологии.-1985.-T.XLVII .-№ 9- С.74-81.

40. Паршикова С.Н., Филиппова Н.А., Богатырева И.И. Изучение морфологических особенностей и биологических свойств меланомы у детей. //Архив патологии.-1986.-T.XL VIII .-№.6.-С.60 -67.

41. Паршикова С.Н., Хасанов Ш.Р. Морфологические критерии прогноза при меланоме кожи. //Вопросы онкологии. -1991.-Т. 37.-№3.-С. 283-289.

42. Паршикова С.М., Рожнов Ч.Р. Меланома, возникшая на фоне клеточного голубого невуса. //Архив патологии.-1983.-T.XXXXV .-№.10.-С.68 -71.

43. Петрищев Н.Н., Дубинина М.В. Дисфункция эндотелия микрососудов как фактор метастазирования. //Вопросы онкологии.-1999.-Т. 55.-№3.-С. 484-481.

44. Петрова А.С., Кирюшкина М.С., Соколова В.Н. Цитоморфологические особенности различных вариантов меланом. //Лаб. дело.-1981.-№1.-С. 13-17.

45. Пигментные опухоли. //Под ред. Р.Л. Иконописова.- София.- Медицина и физкультура.- 1977.- 333 с.

46. Пожарисский К.М., Кудайбергенова А.Г., Лееман Е.Е. Патоморфологиче-ская характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы. //Практическая онкология.- 2001.- №4.- С. 23-29.

47. Пожарисский К.М., Лееман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. //Архив патологии.- 2000.- Т. 62.- №5.- С. 3-11.

48. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. //Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина Казань.- 2000.- 278 с.

49. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей. //Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова.- 3-е изд.- Москва.- Медицина.- 1982.- С.453-460.

50. Сидоров А.В. Клиника, диагностика и лечение злокачественных меланом кожи. Автореф.канд. дис. Иваново, 1971.-24 с.

51. Ситникова Т.С. Меланома кожи: клинико-генетическое исследование. //Вопросы онкологии.- 1990.- Т. 36.- №8.- С. 992-998.

52. Сологуб Л.И., Пашковская И.С., Антонян Г.Л. Участие протеиназ в инвазии злокачественных опухолей. //Экспериментальная онкология.-1992.-Т.14.-№6.-С. 7-11.

53. Сосудистый эндотелий. //Под ред. В. В. Куприянова Киев. - 1986. - 286 с.

54. Сургова Т.М., Сидоренко М.В. Регуляция активатора плазминогена уроки-назного типа в норме, при опухолевом росте и метастазировании. // Экспериментальная онкология.- 1994.- Т. 16.- №1.- С.22-29.

55. Тираспольская М.Н. Некоторые данные к морфологическому разнообразию меланобластом. //Архив патологии.-1975.-Т. 37.-№.8.-С.75-78.

56. Топало В.М. Пигментные невусы лица. Кишинев.- Штиница.-1985.-102 с.

57. Трапезников Н.Н. Пигментные невусы и новообразования кожи.- Москва.-Медицина.-1976.-175 с.

58. Ультраструктура опухолей человека. //Под ред. Н.Т. Райхлина. Москва. Медицина.- 1981.- 460 с.

59. Филиппова Н.А., Паршикова С.М., Тимар Е. Ультраструктура меланом кожи человека. //Архив патологии.-1983.-Т. XLV.-№8.-С. 19-27.

60. Филиппова Н.А., Щетинина Л.Н. Ультраструктурные особенности доброкачественных и злокачественных поражений меланоцитарной природы.

61. Архив патологии.- 1992.-Т.54 .-№.2.-С.39-45.

62. Франк Г.А., Ягубова Э.А. Морфология регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи. // Вопросы онкологии.- 1991.- Т.37.- №11-12.- С.1072-1077.

63. Хем А., Кормак Д. Гистология.- Пер. с англ.- Москва.- Мир.- Т. 1-5.

64. Червонная Л.В., Франк Г.А., Жуков В.М. Акральная меланома. //Архив патологии.-1986.-T.XL VII .-№7.-С.35 -39.

65. Червонная Л.В., Гольберт З.В. Опухоли меланоцитарного генеза. Москва.- 1988.- 26 с.

66. Чиссов В.И., Романова О.А., Моисеев Г.Ф. Ранняя диагностика меланомы кожи. Москва.- Медицина.-1998.- 178 с.

67. Щетинина Л.Н., Паршикова С.Н. Диспластический невус. //Архив патологии.-1992.-Т. 54.-№2.-С. 45-47.

68. Юрин А.Г. Микроскопическая идентификация метастазов меланомы при невыясненной первичной опухоли. //Архив патологии.- 1997.-Т. 59.-№2.-С. 5759.

69. Яценко К.Д., Яценко С.К. Акральная меланома кожи. //Здравоохранение Таджикистана.-1990.-№4.-С. 42-45.

70. Acral lentiginous melanoma. /Harmelin E.S., Holcombe R.N., Goggin J.P., Car-bonell J., Wellens T. //J. Foot. Ankle. Surg. -1998.- V. 37.- № 6.- P. 540-545.

71. Activity, expression, and transcription rate of the cathepsins B, D, H, and L in cutaneous malignant melanoma. /Frohlich E., Schlagenhauff В., Mohrle M., Weber E., Klessen C., Rassner G. //Cancer.-2001.- V. 91.- №5.-P. 972-982.

72. Age as a prognostic factor in the malignant melanoma population. /Austin P.F., Cruse C.W., Lyman G., Schroer K., Glass F., Reintgen D.S. //Ann. Surg. Oncol.-1994.- V. 1.- №6.- P. 487-494.

73. Allen A.C., Spitz S. Malignant melanoma. A clinicopathological analysis of criteria for diagnosis and prognosis. //Cancer.-1953.-V. 6.- №1.-P. 1-45.

74. Angiogenesis and tumor progression of melanoma. Quantification of vascularity in melanocytic nevi and cutaneous malignant melanoma. /Barnhill R.L., Fandrey K., Levy M.A., Mihm Jr M.C., Hyman B. //Lab. Invest.-1992.-V. 67.- №4.-P. 331-337.

75. Anoxia-induced up-regulation of interleukin-8 in human malignant melanoma. /Kunz M., Hartmann A., Flory E., Torsey A. //Am. J. of pathology.-1999.-V. 155.-№ 3.-P. 753-763.

76. Anstey A., Wilkinson J.D., Black M.M. Facial desmoplastic malignant melanoma. //J. Roy. Soc. Med.-1991.-V. 84.-№l.-P. 47-48.

77. Armstrong B.K, Kricker A. Cutaneous melanoma.// Cancer Surv.- 1994.- V.19.-№2.-P. 219-240.

78. Barnhill R.L. The biology of melanoma micrometastases. //Recent results cancer rec.-2001.-V. 158.- №4.- P. 3-13.

79. Bataille V., Sneider H. Genetics of risk factors for melanoma: an adult twin study of nevi and freckles. //J. of the national cancer institute.-2000.-V. 92.-№5.-P. 457-464.

80. Bhuta S. Electron microscopy in the evaluation of melanocytic tumors. //Semin. Diagn. Pathol.- 1993.- V.10.- №1.- P. 92-101.

81. Biochemical and immunohistochemical analysis of cathepsins В, H, L and D in human melanocytic tumors. /Kageshita Т., Yoshii A., Kimura Т., Maruo К., Ono Т., Himeno M. Nishimura Y. //Arch. Dermatol. Res.-1995.-V. 287,- №3-4.-P. 266-272.

82. Biology of tumor progression in human melanocytes. /Herlyn M., Clark W.H., Rodeck U., Mancianti M.L., Jambrosic J., Koprowski H. //Lab. Invest. -1987.-V. 56.-№5.- P. 461-474.

83. Borden E.C. Melanoma and pregnancy. //Semin. Oncol.-2000.-V. 27.- №6.-P. 654-656.

84. Brady M.S. Patients more likely than physicians to detect disease. //Cancer weekly plus.-2000.-V. 56.-№l.-P. 8-11.

85. Buzaid A.C. Anderson C.M. The changing prognosis of melanoma. //Curr. Oncol. Rep.-2000.-V. 2.- №4.-P. 322-328.

86. Cathepsin D expression in early cutaneous malignant melanoma. /Bartenjev I., Rudolf Z., Stabuc В., Vrhovec I., Perkovic Т., Karsky A. //Int. J. Dermatol. -2000.-V. 39.- №8.-P. 599-692.

87. Cathepsin D in the malignant progression of neoplastic diseases. /Leto G., Geb-bia N. Rausa L., Tumminello F.M. //Anticancer Rec.-1992.-V. 12.- №1.-P. 235-240.

88. Cellular fine structure in the invasive nodules of different histogenetic types of malignant melanoma./ Hunter J.A., Zaynoun S., Paterson W.D., Bleehen S.S., Mackie R., Cochran A.J. //Br. J. Dermatol.- 1978.- V.98.- №3.- P. 255-272.

89. Chang P., Knapper W., Metastatic melanoma of unkown primary. //Cancer.-1982.- V.49.- №6.- P.l 106-1 111.

90. Chetty R., O'Learny J.J., Gatter K.C. Immunocytochemistry as diagnostic tool. //Current. Diagnostic. Pathol. 1995. - V.2. - №2. - P. 38-45.

91. Clark W.H., Heggeler В., Bretton R. Electrone microscope observation of human cutaneous melanomas correlated with biologic behavior. //Melanoma and skin cancer: Proc. Int. Cancer. Conf.-Sydney.-1972.-P. 121-141.

92. Cochran A., Wen D. S-100 protein as a marker for melanocytic and other tumors. //Pathology.- 1985.- V.17.- №5.- P.340-345.

93. Comparison of two prognostic markers for malignant melanoma: MIA and SI00 beta. /Juergensen A., Holzapfel U., Hein R., Stols W., Buettner R., Bosserhoff A. //Tumor Biol.-2001.-V. 22.-№1.- P. 54-58.

94. Cutaneous melanoma risk and phenotipic changes in large congenital nevi./ Egan C.L., Oliveria S.A., Elenitasas R. //J. Am. Acad. Dermatol. -1999.-V. 120.-№5.-P. 923-932.

95. Differentation between merkel cell carcinoma and malignant melanoma: an immunohistochemical study. /Kontochristopoulos G.J., Starropoulos P.G., Krasa-gakis K., Goerdt S., Zouboulis C.C. //Dermatology.-2000.-V. 201.- №2.-P. 123-126.

96. Difficulties encountered in the application of Clark classification and the Breslow thickness measurement in cutaneous malignant melanoma. /Prade M, San-cho-Garnier H, Cesarini JP, Cochran A. //Int. J. Cancer.- 1980.- V. 26.- №2.-P. 159163.

97. Dreno B. Melanoma. //Rev. Prat. -1999.- V. 49.- № 8.-P. 833-837.

98. Drzewiecki KT. The epidermal melanocytes in patients with cutaneous malignant melanoma. A transmission electron microscopic investigation. //Scand. J. Plast. Reconstr. Surg.- 1979.- V.13.- № 3.- P. 393-400.

99. Estrogen-induced lysosomal proteases secretion by breast cancer cells: a role in carcinogenesis? /Rochefort H., Capony F., Garcia M., Cavailess V., Freiss G., Chambon M., Morisset M., Vignon F. //J. Cell. Biochem.-1987.-V. 35.- №1.-P. 1729.

100. Expression of cathepsin D in primary and metastatic human melanoma and dysplastic nevi. /Podhajcer O.L., Bover L., Bravo A.I., Ledda M.F., Kairiyama C., Calb I., Guerra L., Capony F., Mordoh J. //J. Invest. Dermatol.-1995.-V. 104.- №3.-P. 394-404.

101. Evans G.R., Vanson P.N. Review and current perspectives of cutaneous malignant melanoma. //J. Amer. Coll. Surg., 1994.- V.178.- №5.- P. 523-540.

102. Extent of vascularization as a prognostic indicator in thin (<0,76 mm) malignant melanoma. /Graham C.H., Rivers J., Kerbel K.S., Stankiewicz K.S., White W.L. //Am. J. Pathol. -1994.-V. 145.-№ 5.- P. 510-514.

103. Flotte T.J. Malignant melanoma in situ. //Human Pathol. -1990. -V.21.- №12.-P. 1199-1201.

104. Foa C., Aubert C. Ultrastructural comparison between cultured and tumor cells of human malignant melanoma. //Cancer Res.- 1977.- V.37.- № 11.- P. 3957-63.

105. Foa C. Correlation between differentiation and malignancy in human malignant melanocytes "in vivo" and "in vitro".// Bull. Cancer.- 1979.- V. 66.- № 3. P. 235258.

106. Folberg R., Heridrix M.J., Maniotis A.J. Vasculogenic mimicry and tumor an-giogenesis. //Am. J. Pathol. -2000.-V. 156.- № 2. -P. 361-381.

107. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? //J. Natl. Cancer Inst.-1990. -V. 82.- №5.- P. 4-6.

108. Folkman J., Klagsbrunn M. Angiogenic factors. //Science.-1987.-V. 235.- №4.-P. 442-455.

109. Frozen section analysis of sentinel lymph nodes in melanoma patients. /Koopol S.A., Tiebosch A.T., Albertus Piers D., Plukker J.T., Schraffordt Koops H., Holkstra H.J. //Cancer.-2000.-V. 89.- №8.-P. 1720-1725.

110. Garbe C., McLeod G.R., Buettner P.G. Time trends of cutaneous melanoma in Queensland, Australia and Central Europe. //Cancer.-2000.-V. 89.- №6.-P. 12691278.

111. Garrison M., Nathanson L. Prognosis and staging in melanoma. //Semin. Oncol.- 1996.- V.23.- №6.- P. 725-733.

112. Green A. Melanoma of the skin: some epidemiological aspects. //Aust. Fam. Physician.- 1982.- V. 11.- № 1.- P. 7-12.

113. Gilchrest В., Eller M. The pathogenesis of melanoma includ by ultraviolet radiation. //New England J. of medicine.-1999.-V. 340.-№8.-P. 1341-1349.

114. Greene M., Fraumeni J. The hereditary variant of malignant melanoma. /In: Human malignant melanoma. N.Y., Grannue and Stratton.-1979.-P. 139-166.

115. Hall H.I., Miller O.R., Rogers J.D. Update on the incidence and mortality from melanoma in the United States. //J.Am. Acad. Dermatol.-1999.-V. 110.-№1.-P. 3542.

116. Helsing P. Etiology of malignant melanoma-what do we know? //Tidsskr. Nor. Laegeforen.- 1997.- V. 117.- № 7.-P. 969-971.

117. Hirlimann A.F., Hardmeier Т.К. Der dysplastishe navis: morphologische cri-terien ftir die diagnose. //Pathology.-1991.- V. 12.- №1.-P. 5-12.

118. HLA-DM and mhs class II molecules co-distribute with peptidase-containing lysosomal subcompartments. /Fernandez-Borja M., Verwoered D., Sanderson F., Aerts H., Trowsdale J., Tnep A., Neefjes J. //Int. Immunol.-1996.-V.8.- №5.-P. 625640.

119. Horikoshi T, Jimbow K, Sugiyama S. Comparison of macromelanosomes and autophagic giant melanosome complexes in nevocellular nevi, lentigo simplex and malignant melanoma. //J. Cutan. Pathol.- 1982.- V.9.- №5.- P.329-339.

120. Human melanoma cells secrete and respond to placenta growth factor and vascular endothelial growth factor. /Lacal P.M., Failla C.M., Pagani E., Odorisio Т.,

121. Schietroma С., Falcinelli S., Zambruno G., D'Atri S. //J. Invest. Dermatol.-2000.-V. 115.- №6.-P. 1000-1007.

122. Hunter J.A., Paterson W.D., Fairley D.J. Human malignant melanoma. Melano-somal polymorphism and the ultrastructural dopa reaction. //Br. J. Dermatol.- 1978.-V.98.- №4.- P. 381-390.

123. Incidence of malignant melanoma in Auckland, New Zealand: highest rates in the world. /Jones W.O., Harman C.R., Ng A.K., Shaw J.H. //World J. Surg. -1999.-V. 23.- № 7.-P. 732-735.

124. Lew R.A., Koh H.K., Sober A.J. Epidemiology of cutaneous melanoma. //Dermatol. Clin.- 1985.- V. 3.- №2.- P. 257-269.

125. Levene A. On the histological diagnosis and prognosis of malignant melanoma. //J. Clin. Pathol.- 1980.- V.33.- №2.- P.101-124.

126. Lombardi L, Orazi A. Electron microscopy in an oncologic institution. Diagnostic usefulness in surgical pathology. //Tumori.- 1988.- V.74.- №5.- P. 531-535.

127. Longstreth J. Cutaneous malignant melanoma and ultraviolet radiation: a review. //Cancer Metastasis Rev.- 1988.- V.7.- №4. P. 321-333.

128. MacKie K.M. Malignant melanoma: clinical variants and prognostic indicators. //Clin. Exp. Dermatol.-2000.- V.25.- №6.-P. 471-475.

129. MacKie R.M. Incidence risk factors and prevention of melanoma. //Eur. J. Cancer.- 1998.-V. 34.-№3.-P 3-6.

130. Mansson-Brahme E., ^ortensen J. Prognostic factors in thin malignant melanoma. //Cancer weekly plus.-1994.-V. 50.-№7.-P. 24-32.

131. Marks R. Epidemiology of melanoma. //Clin. Exp. Dermatol.-2000.-V.25.-№6.-P. 459-463.

132. Martines J.H., Solano F., Lozano J.A. Action of endogenous proteases on the distribution of tyrosinase isozymes. Harding-Passey mouse melanoma. //Cell. Bio-chem. Funet.-1989.-V. 7.- №1.-P. 21-26.

133. Microphthalmia transcription factor. /King R., Weilbaecher K.N., McGill G., Cooley E., Mihm M., Fisher D.E. //Am. J. of Pathology. -1999. -V. 155.- №3.-P. 731-738.

134. Minimal deviation melanoma: a histologic variant of cutaneous malignant melanoma in its vertical growth phase. /Muhlbauer J.E., Margolis R.J., Mihm M.C. Jr., Reed RJ. //J. Invest. Dermatol.- 1983.- V.80.- №6.- P. 63-69.

135. Molecular classification of cutaneous malignant melanoma. /Bittner M., Melt-zer P., Chen Y., Jiang Y. //Nature.-2000.-V. 406.- №3.-P. 536-541.

136. Molecular prognostic markers in intermediate-thickness cutaneous malignant melanoma. /Hieken T.J., Ronan S.G., Farolan M., Shilkaitis A.L., Das Gupta Т.К. //Cancer.-1999.-V. 85.- №2.- P.375-382.

137. Morphometric and ultrastructural analyses of melanocytes, nevus cells, and melanoma cells. /Stolz W., Schmoeckel C., Ryckmanns F., Gross J., Braun-Falco O. //Arch. Dermatol. Res.- 1987.- V.279.- №3.- P.167-172.

138. Osborne J.E., Hutchinson P.E. Clinical correlates of Breslow thickness of malignant melanoma. //Br. J. Dermatol. -2001.-V. 144.- № 3.- P.476-483.

139. Pathology of malignant melanoma, including new markers and techniques in diagnosis and prognosis. /De Wit P.E., Van Muijen G.N., De Waal R.M., Ruiter D.J. //Curr. Opin. Oncol.- 1996.- V.8.- №2.- P. 143-151.

140. Perniciaro C. Dermatopathologic variants of malignant melanoma. //Mayo. Clin. Proc. -1997.-V. 72.- №3.-P. 273-279.

141. Progression to invasive melanoma from malignant melanoma in situ, lentigo maligna type. /Tannous Z.S., Lerner L.H., Duncan L.M., Mihm M.C. Jr., Flotte T.J. //Hum. Pathol.- 2000.- V. 31.- №6.- P. 705-708.

142. Risk factors for the development of malignant melanoma. /Evans R.D., Kopf A.W., Lew R.A., Rigel D.S., Bart R.S., Friedman R.J., Rivers J.K. //J. Dermatol. SunOncol.- 1988.- V.14.- № 4.- P. 393-408.

143. Primary melanoma thickness correlated with regional lymph node metastases./ Roses D.F., Harris M.N., Hidalgo D., Valensi Q.J., Dubin N. //Arch. Surg.- 1982.-V.l 17.- №7.- P. 921-930.

144. Prognosis classification of malignant melanomas by combining clinical, histological and immunohistochemical parameters. /Otto F.J., Goldmann Т., Biess В., Lippold A., Suter L., Westhoff U. //Oncology.-1999.-V. 56.- №3.-P. 208-214.

145. Prognosis of thick cutaneous melanoma. /Kim S.H., Garcia C., Rodriguez J., Coit D.G. //J. Am. Coll. Surg.- 1999.-V. 188.- № 3.-P. 241-247.

146. Prognostic factors of overall survival in patients with delayed lymph node dissection for cutaneous malignant melanoma. /Krestschermer L., Preusser K.P., Marsch W.C., Neumann C. //Melanoma Res.-2000.-V. 10.- №5. -P. 483-489.

147. Prognostic variables for patients with stage III malignant melanoma. /Messaris G.E., Konstadoulakis M.M., Ricaniadis N., Leandros E., Androulakis G., Karakausis P.C. //Eur. J. Surg.-2000.-V. 166.- №3.-P. 233-239.

148. Progression to invasive melanoma from malignant melanoma in situ, lentigo maligna type. /Tannous Z.S., Cerner L.N., Duncan L.M., Mihm (Jr) M.C., Flotte T.J. //Hum. Pathol.-2000.-V. 31.- №6.-P. 705-708.

149. Reed J. А., А!'мпо A.P. Update of diagnostic and prognostic markers in cutaneous malignant melanoma. //Dermatol. Clin. -1999.-V. 17,- № 3.-P. 631-643.

150. Risk of cutaneous melanoma in relation to the numbers, types and sites of nevi: a case-control study. /Bataille V., Bishop J.A., Sasieni P., Swerdlow A.J., Pinney E., Griffiths K., Cuzick J. //Br. J. Cancer.- 1996.- V. 73.- №12.- P. 1605-1611.

151. Smolle J., Hofmann-Wellenhof R., Fink-Puches R. Melanoma and stroma: an interaction of biological and prognostic importance. //Semin. Cutan. Med. Surg.-1996.- V. 15.- №4.- P. 326-335.

152. Sondergaard K. Biological behaviour of cutaneous malignant melanomas. //Pathology.- 1985.- V.17.- №2.- P. 255-257.

153. Stoitchkov K., Bricon T.L. Current biological markers of cutaneous melanoma progression. //Ann. Biol. Clin. -2000.-V. 58.- №2.-P. 157-165.

154. Structural heterogeneity of human melanoma-associated antigen. /Gruters R.A., Calafut J., Vennegoor C.J., Jansen H., Ploegh H.L. //Cancer Rcc. -1989.-V. 49.-№2.-P. 459-465.

155. The expression of proteolytic enzymes at the dermal invading front of primary cutaneous melanoma predicts metastasis. /Goldmann Т., Suter L. , Ribbert D.,. Otto F. //Pathol. Rec. Pract.-1999.-V. 195.-№3.-P. 171-175.

156. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanoma of the skin. /Clark W.H., From L., Bernardino E.A., Mihm M.C. //Cancer Rec.-1969.-V. 29.- №3.-P. 705.-727.

157. Thick cutaneous malignant melanoma: a reappraisal of prognostic factors. /Massi D., Borgognoni L., Franchi A., Martini L., Reali U.M., Santucci M. //Melanoma Res.-2000. -V. 10.-№2.-P. 153-164.

158. Thin cutaneous malignant melanomas (< or =1.5 mm): identification of risk factors indicative of progression. /Massi D., Franchi A., Borgognoni L., Reali U.M., Santucci M. //Cancer.- 1999.-V. 85.- №5.-P. 1067-1076.

159. Trends in mortality from malignant melanoma in Sweden, 1970-1996. /Cohn-Cedermark G., Mansson-Brahme E., Rutqvist L.E., Larsson O., Johansson H., Ring-borg U. //Cancer.-2000.-V. 89.- №2.-P. 348-355.

160. Tron Y.A., Barnhill R.L., Mihm Jr. M.C. Malignant melanoma in situ: functional considerations of cancer. //Hum. Pathol.-1990.-V. 21.- №12.-P. 1202-1205.

161. Tumor characteristics involved in the metastatic behaviour as an improvement in primary cutaneous melanoma prognostics. /Goldmann Т., Ribbert D., Suter L., Brode M., Otto F. //J. Exp. Clin. Cancer. Rec.-1998.-V. 17.- №4.-P. 483-489.

162. Turbat-Herrera E.A., Roberson J., Hererra C. Cytomorphologic criteria for the diagnosis of melanoma. A reappraisal.: Abstr. 41st Annu. Sci. Melt. Amer. Soc. Cytol. //Acta. Cytol.-1993.-V. 37.- №5.-P. 832.

163. Ulceration and prognosis in cutaneous malignant melanoma. /McGovern V.J., Shaw H.M., Milton G.W., McCarthy W.H. //Histopathology.- 1982.- V.6.- №4.- P. 399-407.

164. Ultrastructural organization of nucleoli in benign naevi and malignant melanomas. /Derenzini M., Betts C.M., Ceccarelli C., Eusebi V.//Virchows. Arch. B. Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol.- 1986.- V.52.- №4,- P. 343-352.

165. Ultrastructural studies on the invasion of melanomas in initial lymphatics of human skin. /Deutsch A., Lubach D., Nissen S., Neukam D. //J. Invest. Dermatol.-1992.- V.98.- №l.- P. 64-67.

166. Vascular involvement in the prognosis of primary cutaneous melanoma. /Kashani-Sabet M., Sagebiel R.W., Ferreira C.M., Nosrati M., Miller J.R 3rd //Arch. Dermatol. 2001.- V.137.- №9.- P. 1169-1173.

167. Vollmer R.T., Seigler H.F. Using a continuous transformation of the Breslow thickness for prognosis in cutaneous melanoma. //Am. J. Clin. Pathol.- 2001.- V. 115.- № 2.-P. 205-212.

168. Weiss J., Herbert R.A., Kapp A. Malignant melanoma of the skin. Pathogenesis, clinical aspects and prognosis. //Versicherungsmedizin.-2000.-V. 52.- №1.-P. 7-12.