Патоморфология фолликулярных опухолей щитовидной железы и их дифференциальная диагностика методом компьютерного анализа изображений и нейросетевых технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, доктор медицинских наук Полоз, Татьяна Львовна

  • Полоз, Татьяна Львовна
  • доктор медицинских наукдоктор медицинских наук
  • 2007, НовосибирскНовосибирск
  • Специальность ВАК РФ14.00.15
  • Количество страниц 297
Полоз, Татьяна Львовна. Патоморфология фолликулярных опухолей щитовидной железы и их дифференциальная диагностика методом компьютерного анализа изображений и нейросетевых технологий: дис. доктор медицинских наук: 14.00.15 - Патологическая анатомия. Новосибирск. 2007. 297 с.

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Полоз, Татьяна Львовна

Список Н&ЮЯЫОШШХ сокращений S

ВВЕДЕНИЕ б

Цели, задачи исследовали*, научная новизна

Положения, выносимые на защиту

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТРЫ 14 1.1 Факторы риска развития июкачесгаеиных иинооиршара

И11Й ЩИТОВИДНОЙ желаы 15 Этапы диагностического исследования заболеваний шнто

L2 видной железы

1.3 Морфололтческая диагностика новообразований щню-diuuioll железы

Ш Фолликулярная аденоид ицгтовндноЛ железы

L3.2 Папиллярный рок щитовидной железы

L33 Фолликулярный рак щитовидной железы 50 Имлуногнстохнмическая диагностика онколей щнтовнд

1.4 ноЛ ж слеш 64 Морфометрнчсекое исследование клеток щитоиилной *е

1.5 лсты 72 Мсйроинформшионкыс технологии в медицине

1.6.1 Принципы использования иейросетевых технологий 77 Применение нейронных сетей для решении шлап в практн

1.6.2 ческой медицине 81 1,7 Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объекта исследования

2.2 Методы исследования

2.2-3, Цитологическое исследование

22.2. Гистологическое исследование

2JJ- Компьютерный аншпп итобрджстгий

2-2,4. Имыуногистохнммчесхое исследование

2-2.5 Статистическая обработка результатов исследований 9Д

2-2.6 Структурная организация искусственных нейронных сетей

Пава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Цнтоморфологнческоя характеристика опухолей щшовнд

3.1 ной железы с фолликулярным типом строения 105 Интоморфологнческая характеристика фолликулярных

3.1.1 аденом щитовидной желсты 105 Цнтоморфояогкчеыеая характеристика атипических фол

3.1.2 ликулярных шеном щитовидной железы 107 Цитоморфолопсческпл характеристика фолликулярного ра

3.13 ка щитовидной железы

Цитоморфологнческая характеристика папиллярного рака

3.1.4 щитовидной железы (фолликулярный вариант} 112 Анализ нитоыорфолошческнх признаков фолликулярных

3.1.5 опухолей шигашдмй жстеш 116 Гистологическое строение опухолей щитомишоЯ жкш с

3.2 фолликулярным типом строения 141 Гистологическое строение фолликулярных аденом щнго

3-2.1 видной женен* 141 Гистологическое строение фолликулярного рака ииггавкд

3.2.2 иоЛ железы

Г и сто-иии чсское строение оалшшркого река щиттаипиой 32,3 железы (фолликулярный вариант)

Сравнительный 1М1ллИ1 гистолог ическигп с tpocti их опухо-3.2,4 лей щтожшю! «слеты с фолликулярным типом строения

Результаты компьютерного анализа изображений и пи-то

3.3 логических и цитологических препаратах

KowiiwcnepMufl МШИэ изображений в гистологических об

3.5.1 разная опухолей с фолликулярным типом строение 164 Компьютерный шил in изображений в цитологических

3.3.2 препаратах фолликулярных опухолей щитовидмой жопы 170 Результаты нмыуногистохимнческого исследования фол

3-4 ли кулярных опухолей швюмцркй железы

3.5 Дифференциальная цитологическая диагностика фолликулярных онколей Ш1ГГОВИЛНОЙ железы с неппликтаннеч нсАросстевых тсхиологнй 2 СМ

3.5.1 Нейросстсвая диагностика фолликулярной аденомы и фолликулярного раки цштовилной жслеш е использованием качественных цитологических признаки)

3.5.2 Применение ассоциативных правил Для лифферстiнидл ы to И диагностики фолликулярного рака и фолликулярной яле* номы шиловидной железы 210 Нейросстевая диагностика фолликулярной аденомы и фол

3.5.3 лнкулярмога рака но кодичеегвенным примакам

3.5.4 Нейросетеиая диагностика фолликулярной аденомы и фолликулярного рака по цветным цифровым изображениям

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфология фолликулярных опухолей щитовидной железы и их дифференциальная диагностика методом компьютерного анализа изображений и нейросетевых технологий»

Наряду с важнейшими вопросами патогенеза и лечения заболеваний щитовидной железы, значительно участившихся в последнее время, проблема диагностики патологических процессов этого органа, является одной из наиболее серьезных проблем эндокринологии, хирургии и онкологии. Трудную задачу представляет собой отбор больных с узловыми образованиями щитовидной железы для хирургического лечения, так как до последнего времени многими специалистами практикуется неоправданно широкие показания к оперативному вмешательству. Радиоизотопное и ультразвуковое исследования щитовидной железы не позволяют отличить злокачественное новообразование от доброкачественного поражения (Валдина Е. А., 1993; Ashcraft М. W., 1981; Fransilla К.О. el al., 1985; Aggarwai S. К. et ah, 1989; Okour Kbalil I., 1999; Peccin S. et al., 2003; Mansi L. et al., 2004).Цитологическое исследование заболеваний щитовидной железы в предоперационной диагностике является практически незаменимым методом исследования, позволяющим диагностировать такие патологические процессы как аденоматозный и коллоидный зоб, тиреоидиты, папиллярный и медуллярный рак, фолликулярные опухоли (Петрова А. С, 1985; Голъдбрут Н. Н., 1993; Шапиро Н. А., 2003; Hamburger J.I., 1987; Aleio М. etal., 1991; Aguilar-Diosdado М., et al., 1997; Bakhos R. et al., 2000; Naylor В., 2000). Цитологическое исследование является определяющим в выборе метода лечения больного - консервативным или хирургическим путем (Демидов В. П. и др., 1983; Belfiore A. et al., 2001). Для получения материала применяется аспирационная диагностическая пункция щитовидной железы тонкой иглой, не требующая обезболивания, не травмирующая ткани и, практически, не имеющая осложнений (Богин Ю. Н. и ДР-, 1992).Особую проблему представляет собой определение объема хирургического вмешательства при операциях на узловых образованиях щитовидной железы (Akhtar М-, et al., 1991; Fransilla КО., et a!., 1985; Goldstein R. E., et al., 2002).Диагностика папиллярного, медуллярного и недифференцированного раков щитовидной железы, как правило, не представляют особой сложности (Хмельницкий O.K., 2002; Kinder В.К.. 2003), однако, значительные трудности возникают при определении критериев злокачественности высокодифференцированных фолликулярных раков (Droese, 1980, Carcanqiu М. L., et al., 1985; Akhtar M. et al., 1991; Collins В. Т., et al., 1995; Sarlis N.J. et al., 2002; Cochand-Priollet В., et al., 2003; Pasieka J.L., 2003). До сих пор они не могут быть надежно различимы цитологически от фолликулярных аденом. Иммуниоцитохимические исследования и определение количества ДНК не всегда позволяют дифференцировать злокачественные и доброкачественные поражения, они не применимы при рутинной диагностике (Краевский Н. А., 1993; Хмельницкий О. К. 1993, 2002; Saiz A.D., 2002, Foppiani L., et al., 2003). Заключительное гистологические исследование фолликулярных опухолей также является очень трудным, так как клеточные критерии атипии почти ничего не вносят в патогистологическую картину (Краевский Н.А., 1993; Хмельницкий O.K., 2003; Clary К.М. et al., 2005). Окончательным доказательством для диагноза высокодифференцированного фолликулярного рака признается только обнаружение инвазии опухоли в сосуды и капсулу, что требует значительных временных затрат. Таким образом, рядом авторов принят термин "фолликулярная опухоль" или "фолликулярная пролиферация", отражающий сложность разграничения упомянутых новообразований и объединяющий их в одну группу по типу строения (Кондратьева Т.Т., 1992; Mazzaferi E.L. et al., 1993; Cibas E. S. et al., 1996; Sarlis N.J, 2002). He решенным остается вопрос о сущности, так называемых, атипических аденом. Наличие признаков выраженной атипии в этой группе опухолей при отсутствии капсулярной и сосудистой инвазии является причиной значительного количества диагностических трудностей и ошибок. Природа доброкачественности новообразований, при выраженной атипии клеток, остается неясной.Появление в ткани опухоли участков пролиферации и сниженной дифференцировки клеток не является критерием начали ннвазивного роста в аденоме (Rosaj J., 1996). Достаточно трудно оценить патологические процессы в опухоли, связанные с наличием минимального инвазивного роста или с переходными состояниями, при усилении пролиферативных и анапластических явлений. В то же время исследование патоморфологических процессов з фолликулярных неоплазиях подтверждает возможность этапного развития злокачественных новообразований с различной скоростью роста и трансформацией переходных структур, о чем свидетельствует наличие структурных и цитологических переходных форм (Хмельницкий O.K., 2003).В настоящее время возможен прогресс в практике установления цитологического диагноза при онкологических заболеваниях. Исследования, проводимые с самыми различными алгоритмами (Автандилов Г.Г.. 2002; Nafe R. et al..1992; Karakitsos P. et al, 1999). показали, что медицинские задачи, в том числе морфологическую диагностику патологических процессов, можно решать математическими методами с точностью и удобством.С математической точки зрения, диагностика является частным случаем классификации событий (Ежов А. Н. и др.. 1997). На практике диагноз зависит от множества определенных условий, из которых возможно учесть лишь приблизительный набор наиболее важных. Так как часть условий при этом не учитывается, алгоритм нахождения ответа не может быть определен точно.К таким технологиям относятся искусственные нейронные сети, представляющие собой нелинейные системы, позволяющие гораздо лучше классифицировать данные, чем обычно используемые линейные методы, значительно повышая специфичность метода диагностики, не снижая его чувствительности.Нейронные сети способны принимать решения, основываясь на выявляемых ими скрытых закономерностях в многомерных данных и способны к обучению на примерах, обобщая прежний опыт и применяя его в новых диагностических случаях (Горбань А.Н., 1998; Каллан Р., 2001; Окоп К. et. al..200!)Цель исследования - изучить, проанализировать и сравнить информативность цитологических и гистологических параметров структурной организации доброкачественных и злокачественных фолликулярных опухолей щитовидной железы, полученных при оценке пунктатов. соскобов и гистологических срезов, методами компьютерного анализа изображений, для их дифференциальной диагностики с использованием нейросетевых технологий.Задачи исследования: 1. Изучить цитологические особенности фолликулярных опухолей в материале, полученном при зспирационной пункции тонкой иглой и интраоперационном соскобе и сопоставить информативность цитологического исследования с диагнозами, установленными в результате независимых гистологических исследований.2. Провести сравнительный анализ морфологического строения ткани и выполнить морфометрическое исследование структурных компонентов фолликулярных опухолей щитовидной железы в послеоперационном материале.3. Провести компьютерный анализ изображений с морфометрией ядер клеток фолликулярной аденомы, фолликулярного рака и фолликулярного варианта папиллярного рака щитовидной железы.4. Выполнить сравнительный статистический анализ морфометрических параметров ядер клеток и выявить достоверные отличия их величин в различных фолликулярных опухолях щитовидной железы.5. Определить экспрессию антиалопготического (bcl-2). проапоптотического (р53) и пролиферативного (Ki-67) генов в клетках фолликулярной аденомы, атипической фолликулярной аденомы, фолликулярного рака щитовидной железы с минимальной инвазией и папиллярного рака щитовидной железы с фолликулярным вариантом строения.6. Используя цитологические и морфометрические параметры фолликулярных опухолей щитовидной железы обучить и протестировать искусственные нейронные сети, для создания дифференциально-диагностических программ на основе комплексного анализа полученных данных.7. Используя статистический анализ данных, полученных в результате обучения искусственных нейронных сетей выявить наиболее значимые для дифференциальной диагностики цитологические и морфометрические критерии.8. Обучить и протестировать искусственные нейронные сети, используя цветные цифровые цитологические изображения фолликулярных аденом и рака и определить дифференциально-диагностические возможности нейросетевого анализатора.Научная новизна 1. Проведено сравнительное исследование патоморфологических и цитологических особенностей фолликулярных опухолей щитовидной железы и иммуногисто химически и анализ экспрессии генов апоптоза и пролиферации, с использованием компьютерной системы анализа изображения, которое выявило дифференциально-диагностические возможности каждого из методов.2. Определены количественные показатели степени пролиферативной активности, возможной атипии и активности опухолевого роста, которые позволили с высокой степенью достоверности дифференцировать фолликулярные аденомы, фолликулярный и папиллярный раки щитовидной железы при иммуногистохимическом исследовании.3. Проведена дифференциальная диагностика фолликулярной аденомы, фолликулярного рака и папиллярного рака щитовидной железы с фолликулярным вариантом строения в цитологических и гистологических препаратах с применением методов компьютерной морфометрии. Установлено, что этот метод дает возможность с высокой степенью достоверности диагностировать папиллярный рак с фолликулярным вариантом строения на основании ряда морфом етр и чески х параметров.4. Впервые проведен углубленный математический анализ особенностей распределения величин морфометрических параметров в фолликулярных опухолях шитовидной железы; применение разработанного критерия «наибольших величин» дает возможность успешно проводить дифференциальной диагностику фолликулярных аденом и фолликулярных раков щитовидной железы.5. Впервые, применение «нейросетевых» технологий с использованием комплекса цитологических признаков и данных компьютерной морфометрии. в качестве входных данных, позволило значительно повысить точность дифференциальной диагностики фолликулярной аденомы и фолликулярного рака щитовидной железы.6. С применением искусственных нейронных сетей и метода «ассоциативных правил» выявлены сочетания наиболее информативных качественных и количественных цитологических критериев, позволяющих проводить дифференциальную диагностику фолликулярной аденомы и фолликулярного рака щитовидной железы.7. Впервые, с применением искусственной нейронной сети, с высокой степенью достоверности проведена дифференциальная цитологическая диагностика фолликулярных аденом и фолликулярных раков щитовидной железы по их цветным цифровым изображениям.Положения, выносимые на защиту 1. Морфометрическое исследование структур опухоли в гистологических образцах объективизирует результат исследования фолликулярных опухолей на послеоперационном этапе, позволяет дифференцировать фолликулярных аденомы и рак при сравнении величины площади сосудов (васкуляризации). степени фиброзирования и плотности распределения клеток в ткани опухоли.Вместе с тем. отсутствуют количественные критерии цитологической дифференциальной диагностики фолликулярных аденом и фолликулярного рака щитовидной железы при изучении тонкоигольных асп и рационных пунктатов и интраоперационных соскобов.2. Возможна дифференциальная гистологическая и цитологическая диагностика папиллярного рака с фолликулярным вариантом строения от иных фолликулярных опухолей щитовидной железы, на основании свойственных всему семейству папиллярных раков особенностей ядер, а также ряда объективных дифференциально-ли агностических параметров, полученных при компьютерной морфометрии опухолевой ткани и клеток (соотношение диаметров фолликулярных структур, величина площади стромального компонента и плотность распределения клеток, средние величины площади, периметра и оптической плотности ядер).3. Иммуногистохимическое исследование экспрессии генов р53. bcl-2 и Ki67 в клетках фолликулярных опухолей с определением количественных параметров (индексов мечения и оптической плотности клеток), вычислением показателей, характеризующих '<баланс» противо- и проапоптотических факторов может иметь объективное дифференциально-диагностическое и прогностическое значение, характеризуя лролиферативный потенциал и активность опухолевого роста фолликулярных и папиллярных раков щитовидной железы. Полученные данные свидетельствуют о том. что атипическая аденома является опухолью с высокой степенью риска злокачественной трансформации.4. Применение искусственных нейронных сетей для дифференциальной диагностики фолликулярных аденом и фолликулярного рака щитовидной железы с использованием наиболее информативных качественных цитологических признаков, морфометрических параметров ядер и цветных цифровых изображений образцов цитологических препаратов, позволяет максимально объективизировать процесс диагностики, сократить время и трудоемкость исследования и вывести его на принципиально новый технологический уровень, повысив чувствительность метода до 90%.

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Полоз, Татьяна Львовна

za выводы

1 Визуальное цитологическое исследование материала, полученного прн тон-коигольиых аепирацнонных пункциях и интраонерацнониых соскоба* фолликулярных опухолей щитовидной железы имеет ограниченные дифференциально-диагностические возможности, связанные со сходством строения фолликулярных неошжнЯ тгого органа: а). Дифференцировать фолликулярные аденомы и рак на основании субъективных цитологических критериев ие представляется возможным, так кок отсутствие признаков выраженной атнпни. полиморфизма клеток и «дер, на фоне пролиферации фолликулярного зпнтелня не исключает наличия инващцного роста опухоли, при тгом совпадение цитологических диагнозов с гистологическими составляет около 56%; б), Фолликулярный вариант папиллярное о рока можно диагностировать цитологически и дифференцировать с другими фолликулярными опухолями щитовидной железы с точностью до 95%, на основании свойственных всему семейству папиллярных раков «ядерных критериев», к которым относятся продолговатая форма, борозды и включения ядер, неравномерное распределение хроматина с образованием «пустого» центра ядра, а также наличие плотной бою-филыгой цитоплазмы клеток; в). Наиболее информативными цитологическими признаками при визуальном наблюдении, которые необходимо учпымть при подозрении на фолликулярный рак щитовидной железы являются плотный капельный коллоид, расположенный внутрифолликулярио, атипические мнкрофолднкуды с иаслосннсм ядер, большое количество разрозненных «голых» ядер, часто образующих «це-почкил

2, Основным дифференциально-диагностическим npinnaxoM фолликулярного рака при визуальном гистологическом исследовании опухолей, имеющих фолликулярное строение тканн является инвазианый рост, даже ори минимальной инвазии капсулы и сосудов и незначительной атипии клеток и ядер, а отсутствие ннваэивиото роста, учпстки опухолевой ткани со сниженной степенью дифференцирования, в сочетании с выраженной ятнпией клеток и клер, в атипических фолликулярных аденомах, является при таком рака бет инвазии

3. Морфоме1рнческое нсследоваиие структур фолликулярных опухолей щитовидной железы в гистологических образцах не позволяет дифференцировать фолликулярные аденомы и атипические фолликулярные аленоны, так как величины большинства параметров (диаметры фолликулов и их отношение, площадь стромы) не имеют достоверных отличий, Дифференциальная диагностика фолликулярных аденом и рака возможна на основании морфометрнческо-го исследования и сравнения величии таких параметров как площадь сосудов I васкулярнзацни). степень фнбрознровоиия и плотность распределения клеток в ткани опухоли.

4. Дифференциальная гистологическая и цитологическая диагностика папиллярного рака с фолликулярным вариантом строения возможна не только иа основании субъективных морфологических признаков, но и объективных дифференциально-диагностических параметров, полученных при компьютерной морфомстрнн клеток и структур опухоли (по соотношению диаметров фолликулов, величине площади етромадьиого компонента и плотности распределения клеток, средним величинам плошали, периметра н оптической плотности ядер).

5. Сравнение средних арифметических величин параметров ядер фолликулярной аденомы и фолликулярного рака не может быть использовано в качестве метода их дифференциальной цитологической диагностики

6 При компьютерном анализе «гзображений клеток опухолей щитовидной железы с фолликулярным типом строения ткани, величина оптической плотности и индекс мечения специфично окрашенных ядер, характеризуют соотношение количественных уровней экспрессии генов р53 н bcl-2 и Ki-67. >00 является важным фактором в определении степени дифференцированное™ опухолей, ограагия взаимосвязь процессов пролиферации и виоптоя опухолевых клеток, характеризуя процессы злокачественной трансформации клеток и канцерогенеза на этапе развития начальной иеинвазивной формы рока,

7. Высокий уровень экспрессии антнвпоптотнческого белка bd-2 и маркера пролиферации Ki-67, при наличии высокой экспрессии р53 а атипических фолликулярных аденомах и одн пиковые с фоллн кулярн ым роком величины индекса меченая ядер, свидетельствует о принадлежности атипических фолликулярных аденом к промежуточным опухолевым процессам н возможности дальнейшей злокачественной трансформации их клеток

В. Высокий индекс мсчсния всех трех белков Ki-67, bct-2 и р53 выделяет папиллярный рак с фолликулярным вариантом строения m ряда других фолликулярных опухолей щитовидной железы и может служить дополнительным дифференциально-диагностическим параметром для послеоперационного гистологического исследовании этого типа опухоли.

9. Коэффициенты пролифсратзсвности, вероятной агнпнн и активности опухолевого роста, являющиеся производными от величин индексов мечення при экспрессии генов bcl-2, Ki-67. и р53 регулирующих процессы апоптоза и пролиферации, могут быть использованы для количественной характеристики степени злокачественной трансформации клеток в новообразовании, н могут быть объективными факторами прогноза для пациентов с фолликулярным и папиллярным роком щитовидной железы.

10. Искусственные нейронные сети повышают качество дифференциальной цитологической диагностики фолликулярных опухолей щитовидной железы, накапливая и обобщая объективные данные об их строении, и обучаясь на известных диагностических примерок а). Использование метода ассоциативных правил при цитологическом исследовании фолликулярных аденом и рока щитовидной железы, разработанных с помощью нсйросетевых технологий, позволяет выявлять скрытые (неявные) закономерности в сочетаниях качественных цитологических признаков, имеющих важное значение для существенного повышения чувствительности дифференциальной диагностики б). По данным нсйросетевого анализа, наиболее информативными качественными пралиаквми являются, преобладание атипичных фолликулов, наслоение ядер, неравномерная структура хроматина, ни ос и Паники которых искусственная нейронная сеть дифференцировало фолликулярный рак и фолликулярные аденомы, причем совпадение с результатами независимых гистологических заключений составило 92%.

11 Использование в иейроестевых программах количественных параметров компьютерной кариоцнтометрии, позволяет объективизировать исследование, уменьшив зависимость отбора критериев для дифференциальной диагностики от субъективного восприятия и опыта врача- морфолога; наиболее значимыми для иейросетеаой диагностики фолликулярных аденом и раков цитологическими морфомстрическнми критериями, являются; максимальная площадь и опти* ческая плотность ядра, а также относительное количество наибольших величин площади и оптической плотности ядер, находящихся в интервале между максимальными величинами и максимальными величинами плюс лва средних квадратичных отклонения, что позволяет улучшить достоверность диагноза до 95%.

12. Использование нсйросстевого анализатора для автоматической классификации фолликулярных аденом и фолликулярных раков щитовидной железы по цветным цифровым изображениям образное цитологических препаратов опухолей, позволяет максимально объективизировать процесс диагностики, повысить чувствительность метода до 92%, значительно сократив время, трудоемкость исследования и зависимость результата от квалификации врача, и вывести его ив принципиально новый технологический уровень

137

1ЛКЛЮЧЕ НИЕ

Таким обратим, при сравнении возможностей различных методов исследования irpir диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы, объединенных в эту группу по принципу фолликулярного типа строения, отмечено, что рутинный цитологический метод исследования, обладает низкой чувствительностью и не позволяет с высокой точностью дифференцировать фолликулярные аденомы и фолликулярный pax. Дифференцировать фолликулярные аденомы и рок на основании цитологических критериев достаточно сложно и не всегда возможно, так как большинство цитологических критериев встречается как при доброкачественных процессах, так и при раке Отсутствие признаков выраженной атипии и полиморфизма клеток и ядер, на фоне пролиферации фолликулярного зпнтелия делает невозможной достоверную дифференциальную цитологическую диагностику фолликулярных аденом и фолликулярного рака. В нашем исследовании совпадение цитологических диагнозов с окончательными гистологическими диагнозами составило 56%,

Вместе с тем, фолликулярный вариант папиллярного рака можно диагностировать цитологически и дифференцировать с другими фолликулярными опухолями ил основании характерных ядерных критериев, свойственных всей группе папиллярных раков. Форма и расположение ядер, особенности их структуры позволяют выделять папиллярный рак с фолликулярным типом строения с высокой степенью уверенности. Наличке солидных пластов, вие-фоллнкуляриое расположение коллоида, относительно больший полиморфизм, атнпня ядер и цитоплазмы опухолевых клеток свидетельствуют о более низкой дифференцированности папиллярного рака но сравнению с фолликулярным раком щитовидной железы,

Компьютерный анализ изображений с морфометрнческим исследованием структурных компонентов опухоли позволяет решать ряд дифференциалы!о-лнапюстнческих проблем, связанных с окончательной гистологической диагностикой атипических фолликулярных аденом и фолликулярного рака с минимольной инвазией, которые представляют собой агачнтельные трудности из-Ml субъективности подхода к анализу строения опухолевой ткани. Величины внутренних и внешних диаметров фолликулов, плотность распределения клеток. степень взскуляризации и фнброшровання опухолевой ткани являются объективными Критериями, которые дают возможность решать дифференциально-диагностические задачи по определению фолликулярных аленом и фолликулярного рака, фолликулярного раха н папиллярного рака с фолликулярным вариантом строения. Сходство величин большинства морфомстрнческих параметров этнической фолликулярной аденомы it фолликулярного рака, и отсутствие капсулярной и сосудистой инвазии опухолевой ткани, является основанием относить атипическую фолликулярную аденому к потенциально злокачественным новообразованиям, возможно находящуюся на тгояе злокачественной трансформации, когда процесс инвазивного роста еще не наступил. Объективизация процесса морфологической диагностики фолликулярных неонлдзнВ щитовидной железы с помощью компьютерного морфометрического анализа изображения значительно повышает его качество и информативность.

Достоверные отличия величин ряда исследуемых параметров (периметров. площадей, коэффициентов формы и оптической плотности ядер) в различных группах фолликулярных опухолей, полученные в результате компьютерной корноцнтометрин в цитологических itpenapttmx н статисти'кското анализа полученных величин, подтверждают принадлежность фолликулярных аленом, атипических аденом, фолликулярного и папиллярного рака с фолликулярным пшом строения к различным генеральным совокупностям. Однако, средние арифметические величины полученных параметров, характеризующие форму и структуру ядер фолликулярных аденом и рака, ие являются дифференцнальио-диагностичсскими критериями для выявления зтнх опухолей при цитологическом исследовании.

Вместе с тем. компьютерный анализ изображений опухолевых клеток дает возможность дифференцировать фолликулярный вари ант папиллярного рака, не только на основании упомянутых выше качественных признаков (плотная базофнлыни цитоплазма, овальная форма ядер с «пустым» центром, неоднородной структурой хроматина, бороздами ядер и внутриядерными вхлючении-ми), но it по средним величинам площади, периметра и оптической плотности ядер, достоверно превышающим средние величины анолопгчиых параметров других фолликулярных неоплазнй Таким образом, субъективные качественные и объективные количественные признаки позволяют с высокой степенью достоверности диагностировать фолликулярный вариант папиллярного рака, как менее дифференцированное, по сравнению с другими фолликулярными опухолями. новообразование с явными признаками анаплзнии.

Нммунофснотипнровдннс опухолевых клеток является важным этапом послеоперационного диагностического исследования фолликулярных неоплазнй щитовидной железы, поскольку позволяет судить о степени дифференциаций новообразований и. следовательно, прогнозировать дальнейшее течение патологических процессов Иммуиогистохимнчсское исследование послеоперационных образцов фолликулярных опухолей щитовидной железы является дополнительным фактором для дифференциальной диагностики фолликулярных опухолей, лапая возможность прогнозирования течения патологических процессов при различных типах злокачественных и доброкачественных фолликулярных неоплазнй. Количественное определение уровня экспрессии белков, регулирующих процессы апоптоза н пролиферации клеток, основанное на исследовании величии оптической плотности ядер с экспрессией bcl-2, р53 и Ki-67 н индексов мечения ядер прн компьютерном анализе изображений образцов фолликулярных опухолей щитовидной железы, позволяет объективно оценить соотношение этих факторов, выявить их взаимосвязь и наличие прямой или обратной корреляции

Таким образом, лгипнзм опухолевых клеток в новообразованиях, имеющих фолликулярную гистоархитетонику, сочетающуюся с высоким уровнем экспрессии белков bcl-2. р53. регулирующих апапготические процессы клеток опухолевой тканн. лаже при отсутствии опуммеипй инвазии, может явиться неблагоприятным аз я бояыинх» прогностическим фактором течения патологиноского процесса, Сходство патологических процессов при сравнении величин индексов мсчснкя н величины оптической плотности ядер в образипя ткани атипических фолликулярных аденом и фолликулярного рака может являться объясненном сходства тэзсгоархитектоннки «их опухолей и подтвердить вероятность того, что атипическая фолликулярная аденома является начальной стадией развития фолликулярного рака щитовидной железы, его нсинвазнвной формой,

Фолликулярный рак щитовидной железы, несмотря на отсутствие признаков резко выраженной стншн в клетках опухоли, отличающийся более агрессивным ростом по сравнению с папиллярным раком, быстрым гематогенным метлстазированисм и неблагоприятным прогнозом для жизни больного, характеризуется высоким уровнем экспресс ни bcl-2, отмеченным во всех наблюдениях и коррелирующим со снижением уровня экспрессии р53. Возможно, наличие белка bcl-2 во всех наблюдениях атипических фолликулярных аденом и фолликулярного рака является маркером плохого прогноза при этих заболеваниях.

При исследовании индекса мечения при экспрессии Ki-67. bcl-2 it р53 в ткани фолликулярных опухолей также было отмечено, что его величины не имеют достоверных отличий в образиах ткани фолликулярного рака и фолликулярных аденом, свидетельствуя о сходных патологических процессах этих новообразований. Соответственно индекс мечения не может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием при исследовании фолликулярных аденом с клеточной атнпией и фолликулярного рака.

Вместе с тем высокие величины индекса мсчснкя при экспрессии всех трех белков (Ki-67. bc|-2 и р53> были отмечены в образцах ткани фолликулярного варианта папиллярного рожа, достоверно отличающиеся от величины индекса мечения в других фолликулярных опухолях, коррелируя только по величине этого показателя при экспрессии рЗЗ в фолликулярной аденоме. Выявление высокого индекса метения при экспрессии все* трех белков Ki-67. bcl-2 и р53 выделяет папиллярный рак с фолликулярным вариантом строения, харахтеритующнйся более благоприятный длительным течением опухолевого процесса и отсутствием отдаленною метастазироваиия, «л ряд» фолликулярных опухолей щитовидной железы и может явиться дополнительным лифференци-алыго-дкапюсгическнм критерием при послеоперационном исследовании.

Таким образом, соотношение уровней экспрессии белков K.i-67, р53 и be I-2 а клетках опухолей щитовидной желе*ы с фолликулярным швом строения ткани, при компьютерном анализе изображений образцов новообразований, с определением величин оптической плотности и индексов мечения, специфично окрашенных ядер клеток, является важным фактором в определении дифференциации опухали, отражав взаимосвязь процессов пролиферации и ацоптоза опухолевых клеток, процессы злокачественной трансформации клеток и процессов канцерогенеза на этапе развития начальной неннвазнвной формы рака

Предложенное количественное определение баланса между показателями хврактернзуэощнии противоположно направленные процессы в опухолевых клетках дапо возможность выявить объект виые и ннтстратнаныс кри терии, по которым можно было бы судить о принадлежности опухоли * доброкачественному или злокачественному процессу Вычисление коэффициента пролиферя-тивиости даст возможность объективно оценить пролпфератнвный потенциал опухоли и показывает различные нролнфервтнвиые возможности фолликулярных аденом и фолликулярного рака. Близкие величины показателя пролнфера-тивиости в атипических фолликулярных аденомах и фолликулярном раке могут свидетельствовать о сходстве этих патологических процессов на генетическом уровне. Вместе с тем, обращает внимание значительное превышение величины коэффициента пролнфератнвности в папиллярном раке по сравнению с фолликулярным. Это подтверждает наше предположение о более высоком пролифе-рлтнвиом потенциале папиллярного рока, основанное на особенностях цитологических н структурных признаков этой опухоли.

Исходя из предположения, что для злокачественной клетки существуют признаки атнпии, которые проявляются лтнпнсН не только ядра но и шггоплаэ-матическнх структур, была предпринята попытка объективно, с применением количественных методов исследования оценить возможную апшию опухолевых клеток, по соотношению неличин индексов мсиння цитоплазмы клеток с экспрессией противо- и Ы№1Гготнч«кнх факторов ЬсЗ-2 и р53. Полученный критерий возможной л типичности митохондрий* позволяет дифференцировать фолликулярные опухоли, что особенно ценно при отсутствии выраженной лтн-iiHH ядер онухолеаых клеток, в том числе практическом отсутствии атипических митозов, При больших различиях в пролиферативном потенциале фолликулярных и папиллярных раков, отмечена близость величин возможной дтнпни на субклеточном уровне, значительно превышающих величины зГОго показателя в фолликулярных аденомах. Таким образом, атипия субклеточного уровня может служить вспомогательным критерием для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований.

Вместе с тем. в сложных случаях для решения стратегических задач лечения больного, необходимо выяснение более точна потенциала злокачественности опухоли. Для этого в исследовании было использована математическая интеграция показателей пролифератнвноети и возможной атипнн для количественного определения показателя активности опухолевого роста новообразований щитовидной железы. Полученный коэффициент активности опухолевого роста позволяет обьехтнмю дифференцировать фолликулярные аденомы н фолликулярный рак щитовидной железы. Значительное превышение величины коэффициента активности опухолевого роста в папиллярном раке, по сравнению с фолликулярным роком щитовидной железы, связано с большим пролн-фератнвным потенциалом папиллярного рака, тогда как по величине показателя возможной итинин тги два типа неонлизий близки. Возможно, это является подтверждением различия по типу роста и метастазироваяпя этих опухолей.

Таким образом, вычисление коэффициентов пролиферативиостн, вероятной атинин н активности опухолевого роста на основе определения индексов мечення ядер и цитоплазмы опухолевых клеток, может елужнть дополнительным методом исследования, позволяющим сделать послеоперационную гнетологическую диагностику опухолей щитовидной железы более объективной и прогностически направленной

Для эффективного решения залач дифференциальной цитологической днопюстнкн фолликулярных нсошазнй на пооперационном и интраоперацнон* ном лапе, был применен метод многослойной самоорганизации искусственных нейронных сетей- Использование в качестве входных данных системы массива качественных цитологических признаков фолликулярных опухолей, которые в виде вектора величин подаются дл» обучения и дальнейшего тестировония системы, дает возможность программе самостоятельно выделять наиболее значимые комбинации признаков, основываясь на скрытых закономерностях и внутренних связях Использование нейросетевой технологии, для усовершенствования процесса цитологической диагностики фолликулярных пролифератов щитовидной железы, значительно повышает чувствительность метода. Способность искусственной нейронной сети к накоплению и обобщению данных, а также к обучению на конкретных примерах, позволяет дополняй, данные исследования цитолониеского материала не только качественными, но и количественными признакам н,

Возможности использования метода нейросотсаого акали за на основе ассоциативных пролил позволяет эффективно решать задачи дифференциальной цитологической диагностики, значительно повышая чувствительность метода и выявляя те комбинации качественных признаков, которые не являются явными и очевидными для исследователя. Изучение сознаваемых с помощью нейросетевой технологи ассоциативных правил дает возможность исследователю объективно оценить информативность различных цитологических критериев, в зависимости от их сочетания, и тем самым, улучшил качество дооперацноиной и ин ^итерационной дифференциальной диагностики фолликулярных опухолей щитовидной железы. К наиболее значимым, по информативности, качественным признакам, по данным нейросетевого анализа, было отнесено преобладание атипичных фолликулов, наслоение ядер, неравномерная структура хроматина На основании анализа качественных цитологических критериев иекуссткипи нейронная с en. диагностировала фолликулярный рак и фолликулярные аденомы с точностно 91% при сравнении с данными независимого гистологического исследования,

ЕС наиболее информативным количественным признакам, при нейрОсеТе-вом анализе данных, полученных при компьютерной карношпомстрик онтологических препаратов фолликулярных аленом и рака, были отнесены величины площади и оптической плотности ядра клетки. Нейронная сеть определила как наиболее информативные признаки не средине арифметические величины, а максимальные величины плошали и оптической плотности ядер, а также относительное количество наибольших величин, находящихся в интервале между максимальным значением и максимальным значением плюс два средних квадратичных отклонения. 8 этом интервале находятся величины параметров ядер клеток с наиболее выраженной птипией. небольшое количество которых ж сказывается значительно на величине средних арифметических, а их сравнение не выявляет достоверных отличий данных групп опухолей. При субъективном цитологическом исследовании такие препараты также могут не вызывать подозрения на злокачественность, из-за незначительного количества меток с крупными, неравномерно окрашенными ядрами

Отбор критериев при помощи математического яши», при подготовке к обучению и тестированию нейронной сети дает возможность эффективно использовать количественные данные для успешной дифференциальной диагностики фолликулярных аденом и рпха, Точность цитологической диагностики с использованием иейросетевых технологий повышается до 95%, по сравнению с субъективным визуальным исследованием, составляюишм 56- 65 %,

Анализ наблюдений атипических фолликулярных аденом ошибочно классифицированных нейронной сетью как фолликулярный рак, полтеержюет сходство патологических процессов в клетках тгих опухолей, вместе с тем, использование способности нейронных сетей к накоплению данных и обучению, с учетом многовариантности цитологических картин фолликулярных опухолей, дает возможность дальнейшего усовершенствования системы неЯросетеисно анализа. доя улучшения ка'»ествл дифференциальной диагностики фолликулярных неоплазнй.

Однако определение большого массива качественных цнтолопокских признаков для обучения н тестирования нейронной сети, связано с относительным субъективизмом исследования и требует значительных временных затрат, также квк и морфометричсскос нсслеловмгне опухолевых клеток. Наиболее перспективным представляется применение метода нсйросетевой классификации опухолей щитовидной железы на основании компьютерного акали» изо-брожений цитологических образцов новообразований, Нсйросетевой анализатор, обученный на примерах изображений опухолей, полученных с использованием компьютерной системы он плита изображений (САН) и прошедший предварительное тестирование, способен значительно повысить диагностическую ценность (до 92%) цитологического метода исследования фолликулярных опухолей щитовидной железы, как в нунхционном материале, так и прн ннтраопе-ранионном исследовании, благодаря своей быстроте н высокой чувствительности Необходимость улучшения качества декларационной цитологической диагностики фолликулярных новообразований щитовидной железы является важнейшей задачей, на решение которой было направлено создание диагностических систем на основе нсйросетевой технологии

Тот факт, что атипические фолликулярные аденомы, которые не могут быть диагностированы при визуальном цитологическом исследовании, н ис вы-являзот достоверных отлнчнй прн норфомегрнческом исследовании и иммуно-щ сто химическом исследования от фолликулярного рак:!, и в то же время могут быть диагностированы искусственной нейронной сетью при анализе изображений. свидетельствует о том, что нейронная сеть «улавливает» те комбинации существенных приз)тиков, которые не доступны глазу исследователя при рутинном подходе к изучению этого новообразования, а также при использовании стандартных дополнительных методов исследования. Вычисление коэффициентов - производных индексов мечения ядер и цитоплазмы клеток с экспрессией генов, ретулируючшх процессы пролиферации и апоигтоза и их достоверное отличие в различных типах фолликулярных опухолей, в том числе и в атипической аденоме, подтверждает, что зга опухоль объективно отличается от других новообразований фолликулярного типа.

Проведенное исследование демонстрирует целесообразность использования качественных и количественных цитологических признаков, в сочетании с данными компьютерного анализа изображений в качестве обучающих н тестирующих данных, для применения нейросетевых технологий с целью достижения нового качественного уровня и повышения точности цитологической диагностики доброкачественных и злокачественных фолликулярных опухолей щитовидной железы на доопераииоином этапе и при ннтраопераииоином исследовании.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Полоз, Татьяна Львовна, 2007 год

1. Абросимов А Ю- Клеточные онюгеиы и шгтионкогены в опухолях щитовидной железы / А. К). Абросимов ft Арх, патологии. 1997, - № 1-С 64-69

2. Абросимов А Ю. Иымуиогистохнмическая и ультра структурная характеристика папиллярного рака щитовидной железы у лиц, проживающих в районах с радионуклилиыч загрязнением t А. Ю. Абросимов, Л. Н. Бандурко Н Арх. патологии. 1998-.Ns2.-C 12-18.

3. Абросимов А, Ю, Радиогенный (чернобыльский) рак шитовнлной железы / А. Ю. Абросимов. Е. Ф Лушинков, Г. А. Франк // Арх. патологии, -2001, Т 63, № 4. - С. 3-9.

4. Автандилов Г Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомнчеекой диагностики болейкй в аспектах морфометрни f Г, Г. Аггандндов, М- ; Медицина, 1984, - 190 с,

5. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия / Г. Г. Автандилов. М. . Меди цина. 1990. - С. 248-261.

6. Автандилов ГХ, Основы количественной патологической анатомии t Г. Г, Аитанлилоц. М.: Медицина. 2002. -240 с

7. Агамова К, А. К вопросу о цитолтической даогиостике аденомы щитовидной железы 1 К. А. Агамова {и др.. // Новости клин, цитологии России, 1998, Si г.- С. 51-54,

8. Афанасьева 3 А. Иммуноцитохимия в диагностике злокачественных и доброкачественных узлов щитовидной железы / 3, А Афанасьева Н Новости клин. цитологии России. 2004. - Т. 8, № 3-4. - С. 4S.

9. Батороев Ю, К Компьютерный анализ результатов нммуногиетохзи-мнческого изучения пролнфератнвной активности мениигном t Ю. К. Баторосе. К. Ю. Баторосв // Новости клин, цитологии России. 2004 -Т. B.Jfe 3-4,-С-48-49.

10. Ю.Богнн Ю Н. Клиническое применение зхотокографни с прицельной испнрациониой пункцией н срочным цитологическим исследованием Г Ю, Н. Богии // Кпии. медицина. 1990. -Ш 2. - С, 94-97

11. Богнн Ю. Н Комплексная экспресс—диагностика заболеваний шито-видной железы i Ю. Н. Боты |н др. // Метод, рекомендации. М,, 1992. -175 е.

12. Бомалг Н Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / Н. Ю. Бомаш. М.: Медицина, 1981, -175 С,

13. П.Бронштейн М. И. Морфологические варианты аутоиммунных заболеваний щитовидной железы > М. И. Бронштейн И Проб л зндокрииодо-пгн -1991. J6 2С, 6-10.

14. Бронштейн М. И. Пуикционная биопсия щитовидной железы: показания н тртктовка результатов > М И. Бронштейн, И. В. Пантелеев // Материалы 1-го Московского съезда эндокринологов. М , 1907. — С-t44-l5l.

15. Букаева (I A Значение аргирофнльиых белков области ялрышковых организаторов в разграничении доброкачественного и злокачественного роста эпителиальных опухолей щитовидной железы ! И. А. Букасва и др. it Ар*, патологии. -2001. № 3. - С. IS-IB.

16. Ваддниа Е А. Заболевание щитовидной железы (хирургические аспекты) ! Е. А. Валдина. М. - 1993. - С, 223.

17. Гольберт ЗВ Рампие формы рака (понятия, морфогенез, морфология, классификация) 11. В, Гольбсрт. Г. А. Франк И Итоги науки и техники. Серне «Онкология» М. ВИНИТИ. 1980. - Выл, 11. С4-56,

18. Гольбсрт 3. В. Морфогенез рака, предрака. предииназваного н инва-нимюго рака 1 3. В, Гольберт, Г. А. Лавинкова, Г А Франк Н Ранняя онкологическая патология М., 19S5.-C. 6 -75.

19. Голъдбрут Н. Ji Патоморфологня (щгговндиой железы (iro данным срочных биопсий) / И, Н. Гольдбрут, С. С. Маркин // Арх. патологии. -1993. Jfe 5, - С. 64-65.

20. Гольабрут II. Н. Приготовление гистотопографнчсских срезов для экспресс-диагностики патологии щитовидной железы / И. II. 1'ольлбрут и др.) // Арк. патологии, 1989.- № 5, - С- 74-75.

21. Горбань А. Н. Нейроинфорчатика t А Н, Горбань и др., Новосибирск ; Наука. 1998,-2% с,

22. Демидов В. П. Ошибки в диагностике и лечении рака щитовидной железы / В, П. Демидов. В И. Чкссов, в. О. Ольшанский Н Хирургия. -1983.- № 11.-С. 17-121

23. Долгов В. В Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы. / В В. Долгов и др. М. Триада. 2002, - 98 с,

24. Ежов А. Н. Нейронные сети и медицине t А. Н. Ежов. В. А. Чсчстхнн И Открытые системы. 1997 №4.-С. 34-37.29.р.рмчлова Г П. Методики окраски цитологических Препаратов / Т. И Ермолова. В А. Липова, В. А. Котов СПб МАШ, 1944. -20с

25. B, А. Кириллов, Ю. П Юшенков, Е- П. Демндчмк » Арх. патологин-1996.-Т. 58, № 1. -С. 21-25.35,Кириллов Ю Б Роль ннтрайперацноииого гистологического нсследо-вання в определении тактики лечения аутоиммунного тнреондитп f

26. Ю. Б. Кириллов и др.| // Хирургия эндокринных желез СПб. 1995.1. C. 70-73.36,Когаи Е- А Патоморфология предрака / Е. А. Коган И Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологин 2002 - Ss 5- - С- 5458.

27. Кондратьева Г Т. Возможности тонкоигольной аслирациоилой шгто* яогни СГИАД) * диагностике опухолей щитовидной железы (ЩЖ) i Т. Т. Кондратьева Н Актуальные вопросы онкологии, Иркутск, 2003. -С. 54-56,

28. Красвский Н. А. Гистологические основы классификации опухолей щитовидной железы в сиете современных представлекнЙ о строении и функции этого органа / Н. А, Краевскнй, Н. Т. Ройхлип И Арх. патологии- 1975-1.-С. 22-28.

29. Лазарев А Ф. Возможности применения компьютерного аииингзатора изображения я дифференциальной диагностике г ладкоыышечных опухолей тела матки i А. Ф Лазарев |н др. // Снб, онкол Жура. 2006,

30. Ланцов Л С, Мнкрокарцииома щитовидной железы t Д С. Ленда I/ Арх. патологии. 2006.- Т. 68, № 4. - С. 54-57.

31. Лукьянова Н. Ю. Роль генов р53 к bct-2 в анопток и лекарственной резистентности опухолей / Н. 10. Лукьянова» Г, И. Кулик, 8. Ф. Чехуи I/ Вопр. онкологии -2000 -T46,Jfe2.-C. 121-128,

32. Непомнящих J1 М. Иммуногистохнмическне исследования а онко-морфологии / Л. М. Непомнящих |и др. Н Снб. онкол. жури. — 2006-№ З.-С. 119-120.48 0зерккж Н-Д. Рост н воспроизведение митохондрий / Н. Д. Окрики. -М ; Наука. 1978, 230 с.

33. Пальцев М. А. Иммуногнстоинмия бномолекулярных маркеров раннего рака щитовидной желеты / М. А Пальцев, Е. А. Коган, О, И- Туинова И Арх. патологии. 1997. - №6. - С. IS-23.

34. Падьцев М. А. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика рака, аленом и окружающей ткани щитовидной железы / М- А. Пальцев. Е- A. Koran, О. И. Туицова Н Арх. патологии 1998. -№ З.-С. 5-10.

35. Пальцев М. А. Роль Вс1-2, Вал, Вак в процессах спонтанного ап о птоза и пролиферации в нейроэидокрннных опухолях легких: Иммуногисто-химическос исследование / М. А. Пальцев (и др. Н Бюл. экспернм биологии и медицины. 2000. - Т. 130, Jfe 7. - С- 98-101.

36. Начес А.И, Рак щитовидной железы / А. И. Пачес. В. М^ Пропп. 2-е изд. - М : Центр внедрения достижений науки и техники, 1995 -328 с,

37. Патологоаяатомическвя диагностика опухолей человека i под ред Н, А. Краевского }н др. М.: Медицина, 1993. - С, 349-367.

38. Портянка А. С- Система FAS/FASL н ее значение для регуляции взаимоотношений опухоли и иммунной системы при папиллярном раке щитовидной железы у детей и подростков / А. С Портянка. Е Д. Черствой Н Арх, патологии 2003, - №4, - С. 1&-21.

39. Пожарнсский К. М. Значение нммуногнстохнмическнх методик для определения характера лечения в прогноза опухолевых заболеваний / К. М. Пожарисский, Е. Е. Леенмон И Арх. патологии. 2000, - № 5. -С- 3-1L

40. Райхлин Н. Т. Гнегаиптоне варианты медуллярного рака щитовидной железы / Н Т. РаЙхлик, Е. А. Смирнова. И. Ж. Сатылганов // Арх iittTOwmii 2001 -Т.63.Л1.-С. 10-14,

41. Райхлин Н, Т. Диагностика опухолей щитовидкой железы с помощью морфологических и П1ст0хиш(чсскнх методов: Метод, рекомсидшши / Н. Т РаЯхлян и др.Ь М„ 1976, - 184 с

42. Райхлин Н. Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н, Т- РяПхяин, А- Н. Райхдин И Вопр. онкологии.- 2002.-Т, 48, №2.-0, 159-171.

43. Райхдмн Н. Т. Ультраируюуриые особенности медуллярного рака щитовидной железы / Н, Т Райхлнн, Е. А. Смирнова, И. Ж. Слтылпигов Н Арх. патояогян. -2001.- Т. 63, № 4. С. 13-18.

44. Ро.маичншни А. Ф, Клинико-илтогеиетачесхие варианты новообразований щитовидной железы / А. Ф. Романчишин. СПб. Наука, 1992. -192 с.

45. Ротнн Д. Л Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы t Д. Л Ротнн и др.) it Арх. патологии 2003. - Т. 65, № 3. - С. 7-9.

46. Уоссерман Ф. Кейрокомпьттерная техника I Ф. Уоссермаи М Мир,1992.-С 100-117.

47. Хмельницкий О. К. Гистологическая диагностика иеопухолевых заболеваний щитовидной железы / Q. К. Хмельницкий. СПб., 1996. - 132 с.

48. Хмельницкий О. К. Гистологическая диагностика опухолей щитовидной железы! О К, Хмельницкий. СПб., 1999 - 73 с

49. Хмельницкий O.K. Дифференциальная диагностика заболеваний щитовидной железы при морфологическом исследовании : учеб. пособие / О. К. Хмельницкий, В. М. Котович. СПб.: МАЛО, 1997 -164 с.

50. Хмельницкий О. К. О пересмотре гистологической классификации ВОЗ опухолей щитовидной железы t О, К, Хмельницкий // Арх- патологии, -1987.7.-С. 3-12.

51. Хмельницкий О. К. Патология щитовидной железы у жителей Санкт-Петербурга / О, К. Хмельницкий н др. Н Арх. патологии- 2003 -Т. 65.-№2.-С. 12-16,

52. Хмелъинцкнй О, К. Перспективы сравнительных экологических исследований морфофункцноиального состояния щитовидной железы / О. К- Хмельницкий Н Экология человека. 19%. -№ 4. - С. 28-30.

53. Хмельницкий О. К. Полу количественные методы анализа изменений щитовидной железы / О. К Хмельнинхий, В. Л- Быков // Арх. патоло-гни. 1980. - № 6. - С. 3-9.

54. Хмельницкий О К. Цвтол«ическад и шстолопиеская диагностика заболеваний щитовидной железы ! О. К Хмельницкий. СПб, : SOT1S,2002.-274 с,

55. Хмельнншшй О. К Щитовидная железа как объект морфоыстрнческого исследования f О- К Хмельницкий. М С Третьякова. // Арх. патологии. 1998, - Л4.-С.47-49,

56. Цлрегородцсв В. Г. Оптимизация предобработки данных: константа Липшиц* обучающей выборки и свойства обученных нейронных сетей / В. Г. Царегородиев // Нейрокомпьютеры: разработка. применение.2003.-Т. 7.-С. 3-8.

57. Черствой Е. Д. Некоторые итоги и перспективы дальнейшего изучения ивтоморфологин рака щитовидной жежзы / Б. Д, Черствой И Материалы 1-го конгресса морфологии Беларуссни Минск. 1996 - Т 2. -С. 95-97.

58. Черствой Е. Д. Некоторые аспекты нммуногистохнмичсскоЯ и молеку-лярно—биологической характеристики папиллярного рака щитовиднойжелезы у детей 1 EL Д. Черствой. А. М. Неровня, 8. П. Пожарская И Арх. патологии. 199Ц.-J62.-C- 8—12.

59. Чипытоаа Т.А. Иммуиоморфологические характеристики иифнльтра-тиыюго роста высокоднффсреипнроваиного тиреоидного рака / Т. А Чипышсв* к др.} // Арх. патологии. 2002. - Т. 64,№ - С. 2025,

60. Шапиро Н. А. Цитологическая и и и то метрическая характеристика морфологических вариантов сосочкового рака щитовидной железы I И. А, Шапиро, Т. И, Камнева, В. О, Ботшареихо Н Клин. лаб. диагностика. 2000. - ■Т. 7. - С. 21-23.

61. Шапиро Н, Л- Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы /Н. А. Шапиро, Т. Н. Камнева М, 2003. - С. Еб.

62. Щетинки В. Г Многослойна* самоорганизация нейронных сетей оптимальной сложности I В Г. Щетинин И Автоматика н вычнел техника -1998 -Т.4.-С- 30-37.

63. Щегипин В.Г'. Применение искусственных нейронных сетей в клинической лабораторной диагностики / В, Г. Щетииии, А Л, Соломаха // Клин. лаб. диагностика. 1998.10.-С.21-23.

64. Щстнипи В.Г. Дифференциальная диагностика при помошн искусственных нейронных сетей / В. Г. Щетинин, В. Т. Комаров П Клин. лаб. диагностика. 1998. - № 11 - - С 34-37,

65. Юшков П. В., Воскобойников В, В Клннико-морфозогическая характеристика аденомвтош щитовидной железы / П. В. Юшков, В. В- Воскобойников И Арх. патологии, 2003. - Т. 65, Ne 3 - С. 10-13.

66. Ateio M. Infarction of a papillary thyroid carcinoma after fine-needle aspiration 1M. Aleio,X, Malias-Giiiu, D. P de laa Haas // Acta Cytol. -1991.- Vol, 35, Si 4 P. 478-479.

67. Aguilar- Dtosdado M Thyroid nodules: role of fine needle aspiration and intraoperative frozen section examination I M Agular-Dtosdado et aJ. // Ada Cytol. 1997. - Vol, 41. - P. 6Л-682

68. An C. S- The application of image analyse* and neural network technology to Ok «tody of large-cell liver-cell dysplasia and hepatocellular carcinoma / C.S.Anetal.|//Heparology.-l997.-Vol. 26.Jfe5.-P. 1224-1231,

69. Asa S- L- The role of immunohMiechcirtieal marker» in the diagnosis of follicular-pattcmcd lesions of the thyroid / S. L, Asa // Endoer Pathol, -2005, Vol, 16, №4.- P. 295-309

70. Ascoli V. Evaluation of interphase с nuclear orgaiwizer regions (MORS) in cytology practice / V. Ascoli et al.) It Basic. Appl. Histochem. 1989. -Vol. 33. - P. 344-351.

71. Ashcraft M. W. Management of thyroid nodules. 1. Histoiy and physical examination, blood tests, x-ray tests, and ultrasonography / M. W Ashcraft, A. J, Van Herle И Head Meek Surg. 1981. - Vol. 3. -P. 21 6-230.

72. OS. Ashcraft M W Management of thyroid nodules II, Scanning techniques, thyroid siqiprcssivc therapy, and fine needle aspiration *r M W. Ashcraft, A. J. Van Herle // Head Neck Surg. 1981. - Vol. 3. - P. 297-322.

73. Arain S, A- Estrogen receptors in human thyroid gland. An imniunohisto-chemical study f S. A. Arain let at. H Saudi Med. J 2003, - Vol. 24. № 2. -P, 174-178.

74. Backdahl M. Prognostic value of nucleolar DNA content in follicular thyroid Lumen / M. Backdahl et al-. 'VActa Chtr. Scand 1986. - Vol. 152, -P. 1-7.

75. Baloch 'L W. Diagnosis of 'follicular neoplasm': a gray /one in thyroid tine-needle aspiration cytology / Z, W. Baloch et al. H Diogn Cytopathol. 2002. - Vol. 26. Jfe 1. - P. 41-44.

76. Baloch L W Differential expression of cytofceratins in follicular variant of papillary carcinoma: an immunotiistochcmical study and its diagnostic utility / Z. W. Baloch et al. it Hum. Pathol. 1999. Vol. 30. - p. Ц66im.

77. Bakhos R. Fine-needJe aspiration of the thyroid: rate and causes of cylo-hiitopathologic discordance / R. Bakho* ct el . ii Diagn Cytopalhol. -2000. Vol. 23, №4. P. 233-237.

78. Валек J. Aberrant expression of the p53 oncoprotein is a common feature of a wide spectrum of human malignancies i1. В art el: et al.) // Oncogene -1991.-Nt6 P. 1699-1703.

79. Baxl ft', О Intprori/rg the accuracy of an artificial neural network using multiple differently trained networks t W, G Baxt // Neural Computation. -1902. Vol- 4. № 5, - P. 250-254.

80. Bclfiorc A. Fioc-needk eapirauoit biopsy of the thyroid / A, Bclfiorc. G, L- La Rosa it Endocrinol. Metab. Clin, North, Amer 2001 Vol, 30. -№ 2. P. 361-400,

81. Bennedbacfc F- N. Management of the solitary thyroid nodule: results of a North Amcncan survey IF, N Bennedback, L. Hcgcdus ti J. Clin. Endocrinol. Metab. 2ООО. - Vol. 85. - P. 2493-2408.

82. Bhnmbini S. Nuclear groove»: valuable diagnostic future in May Grun-vald -gkmsa stained fine - needle aspirate» of papillary carcinoma of the thyroid / S, Bhambini it Acta Cytol, - 1990. - Vol. 34, № 6. - P 809-812.

83. Bemi A. Malignant thyroid nodules: comport sou between color Doppler diagnosis and histological examination of surgical samples i A. Berni et al. // Chir-1 tel. 2002 - Vol 54, № 5. - P 643-64 7

84. BJanco-Garcia F Objective differentia. classification of thyroid lesions by iwclcar quantitative assessment / F. Blanco Garcia. A. BUnco-Rodriguez tf Histol Histopathol.- 1997. Vol-12. N> 2, - P. 425-431

85. Bononi M. Hurthlc cell tumors of the thyroid gland. Personal experience md review of literature I M Bononi (c< al.j U Anticancer Res 2002 Vol- 22, № 6B. - P. 3579-3582.

86. Bocm M, E, Planimetric itodies on fine needle aspirates from follicular adenoma and follicular carcinoma of the thyroid /ME, Boon, T Lowha-gen, J. S- Willenw ft ActaCytol- 1980. - Vol. 24. - P. 145-148.

87. Bfin S. Dynamic itcmsct counting and implicatioo rules for market basket data / S. Brin // Proc. ACM SIGMOD Infl conf. management of daia. -New York, 1997 P. 119-124.

88. Broughan T A. Large needle biopsy: still nccessaiy / T. A Broughon, С, В, ЕмеЫуп //SuFgeo-. 1986- - Vol. 100. - P. 1138-1140.

89. Brown L The thyroid nodule view from the Community Hospital / L. Broun. S. Kamonnis // Amer. J. Surg 1975. - Vol. 129, № 5. - P. 532 -536.

90. Bfouwcr R. К Classi tying cervical cells using a recurrent neural network by building basins of attraction ! R К BiW№, С MacAuley ft Anal Quant. Cytol. Hislol. 1995. - Vol. 17. - P. 197-203.

91. Burch И, B. Evolution and management of solid thyroid nodute / H. B. Bunch // Endocrinol. Metab. Clin, North Amcr, 1995. - Vol. 24. -P. 663-703.

92. Burcti H, В. Fine needle aspiration of thyroid nodules Determinants of insufficiency rale and malignancy yield at thyroidectomy / H. В. Burch H Acta CytoL 1996. - Vol. 40. - P. 1176-1183.

93. Busseniers H. E. Cellular adenomatoid nodules of the thyroid, review of 219 fine-needle aspirates / ft li, Busseniers, Y- C- Oeriel // Piagn. Cytopa-thol. 1993. - Vol. 4. - P. 581-589.

94. Camargo R, S, s BgNOR and PNA ploidy analysis useful for evaluating thyroid neoplasms? / R. S. Camargo Jet al j //AnaJ. Quant, Cytol, Histol 2005- Vol. 27. № 3.- P. 157-161.

95. Cameron В R Cytokeratin subtypes in thyroid tumours- immunohisto-ehemical study wills emphasis on the follicular variant of papillaiy carcinoma f В R,Cameron, К W, Berean H У Otolaryngol. 2003. - Vol. 32, №5.-P 319-322.

96. Carson H J. Incidence of neoplasia in Hathimoto's thyroiditis-: л fine-needle aspiration study /HI Corson. V. J, Castelti, P Gottuso // Eh щеп. Су-topothol. 1996. - Vol. 14. - P 38-42.

97. Caruso O. Fine needle aspiration in the management of thyroid nodules I l>. Сапио, E, L Muisiferri // Endocrinologist. 1991. - Vol. 1. - P. 194202.

98. Carcanqiu M. L. Papillary carcinoma of the thyroid. A clintcopalhologic study of 241 cases treated at the Umversitety of Floreacy, Italy / M. L, Car* canqtu {et al.) // Cancer -1985. Vol. 55, № 4 - P. 805-828.

99. Corcanqiu M. L, Clear cell change in primary thyroid tumors a study of 38 cases / M. L. Carcanqiu. R. K. Sibley, J Rosay I/ Amer. J. Surg Pathol. -1985 -Vol, 9 -P.70J-722

100. Casey M B. Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid gland identification through Mitt-к staining of fine-needte aspiration biopsy smears t M. 8- Casey. T. J. Sebo, У Л. Carney // Лгоег. J. Clin. Pathol. 2004 - Vol 122, Л 4 - P. 506-510.

101. Castro P. pAX8-PPARgamma rearrangement is frequently detected in the follicular variant ofpepLHary thyroid carcinoma 'P Castro el al,. // J, Clin. Endocrinol. Melab.-2006.-Vol,9I,NH,-P.213-220.

102. Cetin B. Frozen section in thyroid surgery: a it a necessity? / B. Cctin et bJ. // Can. J. Surg. 2004. - Vol. 47. № 1. - P. 29-33.

103. Chan J. K, S, The grooves nucleus. A use full diagnostic criterion of papillary carcinoma of the thyroid / J. K. S С1мп. D. Saw // Amer. J. Surg. Pathol, 1986-- Vol 10. № 10. - P. 672-679

104. Charcho M S Value of aspiration cytology of the thyroid in metastatic disease t M S. Charcho et aJ . // Acta Cywl 1987 - Vol. 31. - P 705712.

105. Chen К. Т. K. Fine-needle aspiration cytology of papillary Hurtle-cell tumors of hyroM. A report of three сазе» / К. T, К Chen И Dtagn. Cytopo-thol. 1991. - Vol. 7. ~ P. 283-292,

106. Chen К. Т. K. Follicular variant of thyroid papi llary carcinoma: a clinico-pathologic study of »ix case» t К. Т. K. Chen. / Rosay // Amer S Suig Pathol. 1977. - Vol. 1 - P. 123-130.

107. Christ M. L. Intranuclear cytoplasmic inclusions (invaginations) in thyroid aspirations: frequency and specificity / M, L Christ, 1. Haja H Acta Cytol, -1979. Vol, 23. - P. 327-331,

108. Chu E- W. Study о Г cells in the fine needle aspirations of the thyroid gtand /Е. W Cho et *\.}H Acta Cytol. 1979 - Vol. 23. - P, 308-314

109. Chow L. S, Nondiagnostic ihyroUl fine-needle aspiration cytology, management dilemmas I Chow L, S. et al,. 4 Thyroid 2001 - Vol- 11, Nt (2 -P. 1147-1151,

110. Cibas Е- S. Cytology. Diagnostic principles and clinical correlates t E- S. Cibas, 8, S, Ducatmann it WB Sunders Company. A division of Harmon Brace Company Philadelphia e)C„ I996. - P. 217-242,

111. Cignarelli M. Three cases of papillary carcinoma and three of adenoma in thyroglossal duet cysts: clinical-diagnostic companion with benign Ihy-roglossal duct cysls / M, Cignarelli el al.J Hi. Endocrinol. Invest -2002. -Vol. 25. № 11.-P. 947-954.

112. Clary K. M. Intcrobserver variability in the fine needle aspiration biopsy diagnosis of follicular lesions of the thyroid gland / К. M. Clary lei a.] tt AcU Cjtol 2005- - Vol, 49, St 4. - P 378-382.

113. Collins В. T. Fine-needle aspiration of medullary carcinoma of the thyroid l В. T, Collins et al,. // Acta Cytol. 1995. Vol, 39, - P. 920-930

114. Costanzo M. Thyroid microcarcinoma in benign thyroid diseases / M Co-stanzo fet al ." Ann- И& Chtr. 20O5- - Vol.76, № 2, - P. 119-122,

115. Crissman J. D. Fine needle aspiration diagnosis of hyperplastic and neoplastic follicular nodules of the thyroid. A nwwphnmetrie study I ), I), Crissman et al-. tt Anal. Quant. Cytol Histol, 1991. -Vol. 13. Jfe 5. -P. 321-32».

116. J61 Стуг W. Р53, MDM2, bel-2 blaming in follicular neoplasms of the thyroid gland / W, Схул let nl-J // Fob Htstochem. Cytobiot. - 2001 - Vol, 9, № 2.-P. 167-168.

117. Dagan T Quality of life of well-differcntiatiod thyroid carcinoma patients / T. Dagan etal.j // J- Laiyngol Otol. 2004. - Vol. I IS, Jft 7. - P. 537542

118. Dahl L. D. Hurthlc ccll neoplasms of the thyroid / L D. Dahl, D. Myssio-rck, K- S, Heller // Laryngoscope. 2002. - Vol. 112, № 12. - P. 21782180,

119. Datta D. Recurrent thyroid carcinoma presenting as on endotracheal nodule tD. Datta. B. Lahiri U Com. Med. 2002. - Vol. 66. № 10. - P. 58*-587.

120. De May R- M The an and science of cytopathotogy / R, M, De May Chicago ASCP Press, 1096 P. 703-77S,

121. De Mieeo C- Thyroid peroxidase immunodetection as a tool to assist diagnosis of thyroid nodules on fine-needle aspiration biopsy / C. De Micco el al.) ft Eur. J. Endocrinol. IW - VoL 131 - P. 474-479.

122. De Los Santos Е- T. Cystic thyroid nodules: the dilemma of malignant lesions / E. T. De Los Santos (el al. It Arc. Int. Med. 1990. - Vol. 150. - P 1422-1427,

123. De Santis M. Morphometnc evaluation of histological sections of the thyroid gland in benign and malignant follicular lesions f M De Sanlis fet al.) tt Diagn, Cytopalhol, 1987. - Vol- 3, Aft 1, - P. 60-67.

124. Deshpande V. Follicular neoplasms of ihe thyroid Decision tree appoaeb using morphologic and morphometry parameters < V. Deshpande et al.| П Acta Cytol. 1997. - Vol. 4. - P. 369-376.

125. Dewan S, S, Incidence of thytoid cancer in solitary and multinodular goiter t S, S Dewan tt Thyroid cancer, Role of radionuclides in diagnosis, rsmn-agemcnt and treatment. Bombay, 19S6. - p. 15 -23

126. DbinMi J'. Microinvasive follicular Ihyroid carctnoma detected by fine needle aspiration skeletal metastases a Case report / P. Dhimcs, E. Carabias, F. Lozano It Acta Cytol. 1997. - Vol 41. - P. S6S-548.

127. Dietlcin M. Lifetime follow-up core is necessary for all patients with treated thyroid nodutes 1 M. Dietlcin, H. Schkha It Eur. J. Endocrinol. -2003. Vol. 148, № 3. P 377-379.

128. Do M Y Clinical features of bone metastases resulting from thyroid cancer a review of 28 patients over a 20-year period t M. Y. Do et al. // En* doer. J- 2005. - Vol. 52. № 6. - P. 701-707.

129. Dobash Y Overexpression of p53 as a possible prognostic factor in human thyroid carcinoma I Y. Dobash, A Sakamoto. H. Sigimurn U Amer. J. Surg- Pathol. 1993- - Vol. 17. - P 375-381

130. DaomcHaard H. Negative Cervical Smears before- CfW/Careiлота Re-evalution with the PAPNET Testing System I H. Doomewaard et al,} tl Acta Cytol, 1997. - Vol. 41, - P. 74-78.

131. Doria M I, Fine needle aspiration Cytology of (he oxyphil variant of papillary carcinoma of the thyroid. A report of ihree cases t M. I. Dona, H. Attal, H. M. Wang// Acta Cytol. 1996. - Vol, 40. - P. 1007-1011.

132. Drocse M. Cytologic*! aspiration biopsy of the thyroid gland t M. Droese New - York; Stuttgart. 1980, P 1-257.

133. El Mezni F Value of cytology in (he diagnosis of thyroid nodules {93 cases) t F El Mezni et al,) //Tunis Med 2002. - Vol. B0, № 6, - P. 312-3t«,

134. I El Hag I Л Benign follicular thyroid lesions versus follicular valiant of papillary carcinoma: different!anon by architectural pattern t L A. EJ Hag. S. M, Kollor //Cytopaiholegy. 2004.- Vol. 15. №4. - P. 200-205.

135. El-Sahrigy D. Signet- ring follicular adenoma of the thyroid diagnosed by fine needle aspiration. Report of a case with cytologic description t D. El-Sahrigy ct al. // ActaCytol -2004. Vol. 48. № 1 P, 87-90.

136. Eszlingcr M Thyroglobulin mRNA quantification in the peripheral blood is not a reliable marker for the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer / M, Eszlinger el at. /I Eur. J. Endocrinol. 2002. - Vol. 147. Nt 5,-P. 575-582.

137. Farid P. Ik 12, p53 and bax in thyroid tumors and their relation to apoptosts t P. Farid et al.) II Neoplasma. 2001. - Vol. 48. St A, - P. 299-301,

138. Femi A. Expression of TAp73 and DdtaNp73 isoform transcripts in thyroid tumours I A, Fern) et ml. tt Eur. J. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 32„ №2.-P. 228-230.

139. Foppiani L, Absence of histological malignancy in a patient cohort with follicular lesions on finc-nccdle aspiration t L. Foppiani et al,. If J- Endocrinol. Invest 2003. - VoL 26. Jft I. - P. 29-14.

140. Fosehtni M. P. Three-dimensional reconstruction of vessel distribution ld benign and malignant lesions of thyroid f M P Foschini et al.) U Virchows Areh. 2004 - Vol. 445. № 2 P, 189-198.

141. FraMe W. J. mmunoi»i3tochemical expression of cyctooxygenase 2 in follicular carcinomas of the thyroid / W J FrahJe /I Arch. Pathol Lab. Med. -2005. Vol-129. № 12--P. 1522-1523.

142. Gcissinger W. T. Carcinoma of the thyroid I W, T. Geissinger let al. If Ami, Svts 1974. - Vol. 179,Jft 5. - P. 734-739.

143. Gharib H Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules; advantages, limitation and cffcct I H. Gharib I/ Mayo CItn. Proc. 1994. - Vol. 69. -P. 44-49,

144. Gharib H Changing concepts in the diagnosis and management of thyroid nodules 1П. Gharib I/ Endocrinol. Ctin. North Amer. 1997. - Vol. 26. - P 777-780.

145. Gharib tt Changing trends in thyroid practice: understanding nodular thyroid disease! H. Gharib U Endow, Pract, 2004. - Vol. 10, ЛНP. 31 -39.

146. Gharib H. Fine-needle aspiration cytology of the thyroid. А 12-eyars experience with 11.000 biopsies / H. Gharib, J. R Goellner, D. л Jonson tt Clin, Lab, Med 1993 - Vol 13. - P 699-709.

147. Giovngnoli M R. Cervical false negative eases detected by neural network-based technology: critical revicv of cytologic errors / M R, Giovag-noli (et а!. /I Acta Cytol, 2002. - Vol. 46. - P. 11OS-1109.

148. Giuffride D. Controversies in the management of cold, hot. and occult thyroid nodules/ D. Giuffride, II- Ghnrib // Amer. J. Med. 1996. - Vol. 99. -P. 642-650.

149. Gianl M. D, Intranuclear cytoplasmic inclusions in aspirates of follicular neoplasms of the thyroid. A report of (wo cases ! M. P. Giant, Б Berber, D. D, Davey tt Acta Cytol, 1984. - Vol, 28. - P. 576-580,

150. Gobien R P, Aspiration biopsy of solitary thyroid nodule t R. P. Gobien H Radiol. Clin. North Amer. 1979. - Vol. 17. - p. 543 - 554.

151. Goellner J. R, Fine needle aspiration cytology of the thyroid t J. R. Gocll-ner et al. it Леш Cytol. 1987. - VoL 37. - P, 587

152. Goepferl 11 Differentiated thyroid cancer papillary and follicular carcinomas i H. Gocpfcit. D. L Callender tt Amer. У Otolaiyngol. -1994. - Vol. 15,№3,"P 167-179.

153. Goldstein R. E Implications of follicular neoplasms, atypia, and lesion* suspicious for malignancy diagnosed by fine needle aspiration of thyroid nodules f R. E. Goldstein let at,. И Ann. Surg. 2002. - Vol. 235, Xt 5. - P 656-664,

154. Gonzalez i, G Fine needle aspiration of Hurtle cell lesions; a cytomor-phologic approach ю diagnosis t J. G. Gun/ale/, H H Wamg, В S Ducat-maitn tt Amer. J. Clin. Pathol. 1993 . - Vol 100, P. 231-235,

155. Gonkxt J, L, Effect of fine-needle aspiration on (he histology of thyroid neoplasms / D. L Gordon [et al.J// Acta Cytol, 1993, - Vol. 37. - P, 651654.

156. Gorges R- Diagnostic value of high-resolution B-modc and power-mode sonography in (he follow-up of thyroid cancer / R. Gorges et al. II Eur. J. Ultrasound. 2003. - Vol. 16» № 3. - P. 191-206

157. Haas S. Fine needle aspiration of thyroid nodules in rural setting / S. Haas, A. Trupllo, J Kunstle И Amer. J. Med. 1993. - Vol. 94. - P, 357 - 361.

158. Haigh P. I. The treatment and prognosis of Hurthle cell follicular thyroid carcinoma compared with its noo-Hurthle cell counterpart / P. 1. Haigh. D. R. Urbadi II Surgery 2005. - Vol. 138. № 6. - P 1152-1158.

159. Hal ford J. A. Quality assurance in cervical cytology screening, comparison of rapid «screening and Ihc PAPNET Testing System t 1, A, Halfbrd, R. G- Wright, E. J. Dilchmcn U Acta Cytol. 1997. Vol. 41 - P. 79-81

160. Hallquist A. Occupational exposures and thyroid cancer, results of a case-control study / A, Hallquist et al,. II Eur, I, Cancer Prev, 1993. - Vol, 2, № 4 - P. 345-349.

161. Hallquitf A Medical diagnostic and therapeutic ionizing radiation and the risk for thyroid cancer; a case-control study / A. Hallquist et al.J И Eur. J. Cancer Prev. -1994. Vol- to 3. - P. 259 - 267.

162. Hamburger 1 I. Consistency of sequential needle biopsy findings for thyroid nodules, management implications / J. 1 Hamburger If Arch. Int. Med -1987.-Vol, 147,-P.97-99,

163. Hamburger J. E. Contribution of intraoperative pathology evaluation to surgical management of thyroid nodules /1,1. Hamburger» M, llusain // Endocrinol. Mctab. Clin. North. Amcr, 1990. - Vol. 19. - P. 509-522.

164. Hamburger J. I Semiquantitative criteria for fine-needle biopsy diagnosis reduced false-ncgalive diagnoses I). I. Hamburger. M. Husain II Diagn, Cy-(opathol. 1988. - Vol. 4 - P 14-17.

165. Harach H R Cytologic findings in the follicular vanatn of papillary carcinoma of the thyroid / H. R. Harach., S. R Zusntan U Acta Cytol. 1992. -Vol. 36.-P. 142-149.

166. Hawk W. A. B- The many appearances of papillary carcinoma of the thyroid / W, A, Hawk, J. В Hazard // Cleveland Clin. Quart. 1976. - Vol. 43, №4.-P. 207-216.

167. Hazard 1 B. Atypical adenoma of the thyroid / J. B. Hazard, R. Kenyon // Arch. Pathol. 1954. - Vol. 58. - P. 554-563.

168. Hazard J, B. The С cells (parafollicular cells) of the thyroid gland and medullary thyroid carcinoma : a review 1 J. B. Hazard И Amer. J. Pathol -1966,-Vol-«8 P.213-250

169. Hedingcr Ch. Histological typing of thyroid tumors : second ed. No 11 i Ch Hcdinger, E. D. Williams, L H. Sobin К International histological classification of tumors W H, O, Berlin etc.: Springer, 1988. - 112 p.

170. Herrera M F. Hurtle cell (oxyphilic) papillary thyroid carcinoma: a variant with more aggressive biologic behavior t Nt, F, Herrera (et al) tt World. J. Surg 1992 - Vol. 16, - P. 669-675

171. Hermann М- E. mmuiiohistoehemical expression of galectm-3 in benign and malignant thyroid lesions ' M E Hermann [ct al.!/ Arch. Pathol. Lab. Med. 2002 - Vol-126. - P. 710-713.

172. Hipp J, Algorithms for association rule mining a general survey and comparison t J. Hipp, U. Guntzei, G. Nakaet/adeh // Proe. ACM SJGKDB Intern, conf, on knowledge discovery a. data mining - S. I.J, 2000 - P. 113115,

173. Iloelting T. Intraoperative uimour classification in papillary' thyroid can-ccr-a diagnostic dilemma / T Iloelting, H. J. Bultr. C. Herfarth // Eur. J Surg Oncol 1995. - Vol. 21, Jfe 4 - P, 353-356,

174. Iloelting T- Growth and invasion in differentiated thyroid carcinoma. Function of different growth factors / T- Hoelting ct al.J tl Chirurg. -1994 .Vol. 65, № 12 P 1100-1106

175. Holschbach A. Differential diagnosis of papillary carcinomas of ihe thyroid. using image analysis and three dimensional reconstruction from serial sections I A. Holschbach. A. Kriete, R. SchafFer И Verb. Diseh. Gcs Pathol 1990, - Vol.74. - P- 270-274,

176. Hoos A. Clinical significance of molecular expression profiles of hflrthle cell tumors of the thyroid gland analyzed via tissue microairays / A. Hoos et al. tt Amer. J. Pathol. 2002. - Vol 160. - P. 175-183,

177. Hui P.-K- Columnar cell carcinoma of Ihe thyroid: fine needle aspiration findings in a case / P-K, Hut, I K, S, Chan, P. S. Y, Cheung ^ Acta Cytol -1990. Vol 34. - P. 355-359.

178. Hugh J. C, The fine-needle aspiration of the follicular variant of thyroid papillary carcinoma. A report of three cases ! J. C. Hugh, M. A. Duggan, V. Chmg-Poon//Dittgn. Cytopalhol. 1988. - Vol. 4, №3. - P. 96-201.

179. Hun11 Understanding the genotype of follicular thyroid tumors tt Endocr, Pathol. / J. Hunt. 2005. -Vol. 16. Jfe 4. - P. 311-321.

180. Iglesias I- Diagnosis of Human Oligodendrogliomas with the Help of the NetiroShell Easy Classifier™ Neural Network / J Iglesias, J, Esparsa, M. Scherf И Anal. Quant. Cytol. Hi3lol. 2000. - Vol. 22. - P. 383-392.

181. Jing X.-Y. A Fourier-LDA approach for image recognition f X.-Y. Jing, Y.-Y. Tang, D. Zhang ft Pattern Recognition. 2005. - Vol. 3*. - P. 453457.

182. Jogai S, Fine needle aspiration cytology of the thyroid a cytohistologic study with evaluation of disconlant eases / S. Jogai et al. /! Acta Cytol. -2005, Vol 49, Si 5. - P. 483 488

183. Jukkola A. Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for сигтеш staging classifications / A. Jukkola et al.| // Endocr, Relat. Cancer, 2004 - Vol. 11, Jfe 3, - P 571-579,

184. Kaneko C. Studies on intranuclear inclusions and nuclear grooves in papillary ihyroid cancer by light, scanning electron and transmission electron microscopy / С, Kaneko, M. Shamo'o. H Niimi (! Acta Cylol. 1996. - Vol 40. - P. 417-422.

185. Kaloh R, Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid ! R. Kaloh, B.Jasani. E. D. Williams // HLstopathology. 1989. - Vol. 15. - P. 2tt-224,

186. Karak A. K. Hyalituzing trabecular adenoma -a case report with FNAC histologic, MI&-I proliferative index and immunohistochemical findings / А. К. Karak, M. Sahoo. D. BhntnagarIndian. J. Pathol. Microbial. 1998. -Vol. 41, №4- P. 479-484.

187. Kankilsos Р Comparative study of artificial neural networks in the discrimination between benign from malignant gastric cells i P. Karokitsos et ai.| И Anal. Quant. Cytol. Histol. 1997, - Vol. 19. - P. 145-152.

188. Karakitsos P Learning vector quantizer in the investigation of thyroid lesions / P. Karakitsos (et al. tt Anal. Quant. Cytol. Htstol- 1999,1. Vol.21, P. 201-208.

189. Korakitso» p. Neural network application in the discrimination of benign from malignant gastric cells t P. Karakitsos (et al,} U Anal Quant, Cytol. Htstol. 2000, - Vol. 22. - P. 6349.

190. Kamkitsos P Potential of the back propagation neural network in the discrimination of benign from malignant gastric eel Is f P. Karakitsos {et aL. //Anal, Quant, Cytol. Histol, 19%, - Vol, 18, - P. 245-250,

191. Karakitsos P. Potential of the back propagation neural network in the morphologic examination of thyroid lesions / P Karakitsos et al. tf Anal. Quant. Cytol. Histol. 19%. - Vol. 18. -P. 494-500.

192. Karakit*» P. Potential of the learning vector quantizer in the celt classification of endomttrial lesions in postmenopausal women / P. Karakitsos et al. //Anal. Quant. Cytol. Histol.- 2002. Vol. 24. - P. 30-38.

193. Kebebew E- Diagnostic and prognostic value of angiogencsis-'modulaling genes in malignant thyroid neoplasms / E. Kcbebcw ct al j U Surgery. -2005, Vol. 138, JA 6. - P. 1102-1110.

194. Kcsmodel S. B. The diagnostic dilemma of follicular variant of papillary thyroid carcinoma ! S. B. Kesinodel et at.) U Surgery. 2003. - Vol. 134, P. 1005-1012

195. Kholova I. Immunohistochemical detection ofdipcpttdyl peptidase IV (CD 26) in thyroid neoplasia using biotinylated tyramine amplification / I. Kholova et al. // Neoplasms 2003. - Vol. 50. № 3. - P. 159-64,

196. Kholova I. Thyroid peroxidase in the differential diagnosis of thyroid gland lesions. A marker of biological behavior or differentiation? I I Kholova |et al.J И Сек. Pawl. 20W- - Vol, 40, № 1 P, 18-21.

197. Khoo M L, Overexpression ofcyclin Dl and underexpression of p27 predict lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma / M. Khoo ct al-. I/J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 1814-1818.

198. Kim S.J, Immunohistochcmical expression ofCOX-2 in thyroid nodules / S. J, Kim ct al. // Korean J. Int. Med,. 2003, - Vol. 18, Jft 4. - P, 225229.

199. Kim B.W, Ovcrcxpression of type 2 iodolhyronine deiodinase in follicular carcinoma as a cause of low circulating free thyroxine level» / H W Kim el at. // J. Clin. Endocrinol. Metab 2003- - Vol. 88, № 2. - P. 594-598.

200. Kim T, H, Value of external irradiation for locally advanced papillary thyroid cancer I Т. H Kim et aL. // InL J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. -Vol, 55,№4.-P. 1006-1012.

201. Kinder В. K. Well differentiated thyroid cancer I В 1С Kinder // Curr. Opin, Oncol -2003,-Vol. 15, № t,-P. 71-77

202. Kini S. K. Cytopathology of follicular lesions of the thyroid gland / S, K. Kini. IM, Miller, J, I Hamburger// Dia^n. Cytopothol. 1985 - Vol l.-p, 123-132.

203. Kini S- K. Cytopatology of papillary thyroid carcinoma line needle aspiration / S. K. Kini et al | tt Acta Cytol. 19Я0. - Vol. 24. - P. 511-521.

204. Ktink G, H. pMmrooma bodies thyroid cancer f G. H. Kill*, T, Winship tt Cancer 1959.- Vol 12,№4-P. 656-662.

205. Kolles H. DaJa-driven approaches to decision making in automated tumor grading: an example of astrocytoma grading t H Kolles et al.j //Anal. Quant, Cytol. Hi scot 1996 - Vol. 18 -P 298-304,

206. Kovncs R. B. The investigation of galectin 3 in diseases of the thyroid gland / R. В Kovacs et aJ.J II Eur. J. Endocrinol. 2003.- Vol. 149, AS? J. -P. 449-453.

207. Kroll T. G, Molecular Rearrangements and Morphology in Thyroid Cancer/Т G Kroll //Amer J Pathol 2002, Vol, 160, P. 1941-1944

208. Kumar A Adrenal and renal metastases from follicular thyroid cancer/ A) Kumar let aL. //Br. J. Radiol. -2005. Vol. 78.Nt 935. - P. 1038-1WI.

209. Kung I. T M Distinction between colloid nodules and follicular neoplasms of the thyroid /1. T. M. Kung tt Acta CytoL 1990. - Vol. 34. - P. 345-349.

210. Lee Т. K. The significance of nucleolar diameter in the biologic behavior of thyroid carcinomas: a retrospective study of 127 cases / Т. K. Lec ct a.] It Hum Pathol. 1987 - Vot.18. - P. 1252-1256.

211. Letsas К P Transcription factor mediated proliferation and apoptosis in benign and malignant thyroid lesions / K. P. Letsas et al. tt Pathol. Int -2005. Vol, 55, Jfr 11. - P. 694-702.

212. Lira L. H, Well-differentiated thyroid carcinoma; factors predicting recurrence and survival IL. H. Lim et al-J // Singapore Med. J. 2002, - Vol, 43. to 9. -P, 457-462.

213. Uou M. J. Human tclomcrase reverse transcriptase (hTERT) gene expression in FNA samples from thyroid neoplasms :' M, J. Liou et al. tt Cancer Lett. 2003. - Vol. 191, № 2. - P. 223-227

214. Liu Y. F. Analysis and recognition of CD4 cell microscopic image Zhang-guo i Y F Liu (et al.J tt Yi Liao Qi Xie Za Ш 2005, - Vol 29» to 6,-P. 419-422.

215. Liskn J. Thyroid tumors; histological classification and genetic factors involved in the development of thyroid cancer / 3. Liska ct al. ti Endocr. Regul. 2005. - Vol. 39, to 3. - P. 73-83.

216. LiVolshi V. A Puns versus follicular variant of papillary thyroid carcinoma; clinical features, prognostic factors, treaimeni. and survival / V, A. LiVolshi //Cancer 2003. - Vol, 95, - P. 1997-199»,

217. LiVolsi V. A. Use end obtwe of frwwrt section in the diagnosis of follicular ihyroid lesions t V, A. LiVolshi. Z- W, flaloch 4 Endocr. Pathol. 2005. -Vol. 16, № 4. - P. 2S5-293,

218. Lo C. Y. Follicular thyroid carcinoma: the rale of histology and staging systems in predicting survival I C.Y. Lo fet aL| // AntL Surg. 2005. - Vol. 242, J6 5. - P. 708-715.

219. Lowhagen T. Aspiration cytology of the thyroid gland / T Lowtage, B.-M, Ljung H Compendium on diagnostic cytology. Tutorials of cytology,- Chicago, 1992. P. 340-345.

220. Lopez-Penabad 1». Prognostic factors in patients with Hurthte cell neoplasms of the thyroid ! L. Lopcz-Pcnabad et al. U Cancer. 2003. - Vol. 97, № 5, - P, 1186-1194.

221. Luboshitzky R. Angiogcnesis in thyroid cancers / R. Luboshitzky, M. Dha-nm // Thyroid. 2004 - Vol. 14, № 9 - p. 793-794

222. Luoto R. Increased risk of thyroid cancer among women with hysterectomies / R. Luoto el aL. If Amcr. J. Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 18S. № I. -P.45-4*.

223. Maciet RM Pathogenesis of differentiated thyroid cancer (papillary and follicular) IR. M. Maciel. E, T. Kimura, J. M. Ceratti II Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2005. - Vol, 49, № 5, - P. 691-700,

224. Mansi L. Nuclear medicine in diagnosis, staging and follow-up of ihyroid cancer IL, Mansi (et al. H Quart- J- Nud. Med. Mol. Imaging. 2004. -Vol. 48, №2.-P. 82-95.

225. Martinez-Parra D. Follicular variant of papillary carcinoma of the thyroid: to what extent is fine-needle aspiration reliable? / D. Martinez-Parra, F. C, Fernandez, С. C. Hierro-Guilmain |ct al.J U Diagn. Cytopathol. 1996. -Vol. I5.-P- 12-16.

226. JOO.Masuda T. Intraoperative imprint cytology of the Ihyroid gland with computer-assisted morphemctric analysis of cell clusters ! T. Masuda et al.J U Anal. Quant, Cytol, Histol. 1988. - Vol. 10, №4. - P. 294-298

227. Mathonnet M. Lymph node dissection in non-medullary differentiated thyroid carcinoma / M- Mathonnet // Ann. Chir. 2006- - Vol. 131, Si 6-7. -P. 361-368.

228. Matsuyama T. Different diagnosis of nodular goiter by aspiration biopsy cytology; results in recent five years / T Matsuyama el al.) It Hirosim. J. Med. Sd, -1987. Vol- 36, St 3,- P- 271-276.

229. Maximo V Mitochondrial D-l.oop instability in thyroid tumours is not a marker of malignancy I V, Mtoumo et al,. tt Mitochondrion, 2005, - Vol. 5, St 5. -P. 333-340.

230. Mafczofcm E L, Management of papillary and follicular {differentiated) thyroid cancer new paradigms using recombinant human thyrotropin / E- L. Mazzafern, N. Massoll // Endocr. Relat Cancer- 2002, - Vol, 9. № 4 -P. 227-247.

231. Ma«iftferri E, L Management of solitary thyroid nodule / E, L. Mazzaferri tt Engl ), Med 1993. - Vol. 328. - P 553-565.

232. Mc. Conaney W M Papillary ihyroid cancer treated ai the mayo clinic, |946 through 1970; initial manifestations pathologic findings. Therapy and outcome t W M. Mc, Conaney Jet al) tt Mayo Clin, Proc 1986 - St 12. -P. 978 - 996.

233. ЗОВ Мс. Conaney W. М. Thyroid neoplasia and radiation to the head, neck, and upper thorax of Hie young / W, M. Me. Conaney, A- B- Hayles it J. Pediai -3976, Vol. 89, J* I. -P. 169-170.

234. McGriff N. J. Effects of thyroid hormone suppression therapy on adverse clinical outcomes in thyroid cancer t N. J. McOriff ct al.| ft Ann. Med -2002 Vol. 34, Jfe 7-8. - P, 554-564.

235. Miller J. M. The needle biopsy diagnosis of papillary thyroid carcinoma t I M. Miller, О, I- Hamburger, S. R. Kini tt Cancer, -1981. Vol, 48. - P, 989-993.

236. Miller T R, A step-wise logistic regression analysis of papillary carcinoma of the thyroid t T. R. Miller ct at.J H Acta Cytol. -1986. Vol. 30, № 3.-P, 285-293.

237. Mishra A. Unusual distant metastases from papillary thyroid carcinoma / A Mishra |et at,| // J. Assoc. Physicians India. 2002. - Vol. 50, - P, 1338,

238. Mitselou A, ImmunohistochcniicaJ analysis of expression of bcl-2 protein in papillary carcinomas and papillary microcarcinomas of the thyroid gland I A Mitselou let al| U Exp. Oncol. 2004. - Vol. 26. № 4 - P 282-286,

239. Mi tad ou A. Immunohistochemical study of the expression ofS-IQO protein, epithelial membrane antigen, cylofceratin and cureinoembryonic antigen in thyroid lesions t A. Miiselou (ct al.J tt Anticancer Res. 2002. - Vol. 22, №3.-P- 1777-1780.

240. Mizucami V Distant metastasis in differentiated thyroid carcinomas. A clinical and pathologic study t V. Muucami ct al . II Hum. Pathol. -1990 Vol. 21. P. 283-290.

241. Mizucami V. Papillary thyroid carcinoma in Kanozawa, Japan: prognostic significance of histological subtypes I V, Mizuctmi et al,. H Hislopathol-ogy. -1992.-Vol. 20. P. 243-250.

242. Momex R- Thyroid canccr / R. Momcx et al.) /I Proe. 1st sur. symp.

243. Montpdlier, 6 7 June. 1985-- Amsterdam etc., 1985, - P 123-128320. Moore B. A. Incidental metastatic papillary thyroid carcinoma in microvascular reconstruction t B, A. Moow et ai. tt Laryngoscope. - 2002, -Vol. 112,№12.-P.2170-2177

244. Moreno E- A. Multivariate analysis of histopatbological features as prognostic factors in patients with papillary thyroid carcinoma / Ё. A Moreno ct al-.//Br.J Surg -1995 Vol.82.№8 -P 1092-1094

245. Muller-Hacker J Immunoreactivity of p53, Ki-67, and Bcl-2 in oncocytic adenomas and carcinomas of the thyroid gland t J. Muller-Hackcr et al-. И Hum. Pathol, 1099, - Vol, 30, № 8. - P. 926-933.

246. Nabriski D Clinical relevance of non-palpable thyroid nodules as assessed by ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy / D. Nabriski et al-. tt i, Endocrinol. Invest- 2003, - Vol, 26. № 1. -P, 61-64

247. Nafe R. Histomorphometry in paraffin sections of thyroid tumors t R, Nafe et al-. tt Palliol. Res. Pr*ct 1992, - Vol, 188, Ht 8, - P, 10421048.

248. Nafe R- Introduction of a neuronal network as a tool for diagnostic analysis and classification based on experimental pathologic data I R. Nafe // Exp Toxicol- Pathol, -1992--Vol,44,№ l.-P-17-24.

249. Nakayama H. High molecular weight caldcsmon positive stromal cells in the capsule of thyroid follicular tumours and tumour-like lesions / H. Nakayama ct al. // J, Clin Pathol, 2002, - Vol 55, № 12. - P 917-920.

250. Nayior B. The ccntury for cytopathology / B. Naylor ft Acta Cytol 2ООО - Vol. 44, Л S- - P- 709-725.

251. Nix P. Thyroid cancer review 2: management of differentiated thyroid cancers f P. Nix, A. Nicolaides. A. P. Coatesworth // tnL J. Clin. Pract 2005. -Vot.59,»12,-P 1459-14W

252. Noguchi M Risk of bilateral cervical lymph node metastases in papillary thyroid cancer / M- Noguchi et al. // J. Surg. Oncol. 1993. - Vol, 52. №3. - P. 155-159.

253. Norton I D. Neural network analysis of EUS images to differentiate between pancreatic malignancy and pancreatitis /1. D, Norton ct al. И Gas-trointcst Endosc. 2001.- Vol. 54. № 5. - P. 625-629.

254. Oertel Y. C. Fine-needle aspiration in the evaluation of thyroid neoplasms / Y, C. Oertel D Endocr, Pathol. 1997, - Vol. 8.Л» 3. - P. 215-224.

255. Oertel Y. C. Thyroid cytology and histology / Y. C. Oertel. J. E- Oertel tt Bailberes Best Pracu Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 14, № 4, -P. 541-557.

256. Окоп K. Application of neural networks to the classification of pancreatic intraductal proliferative lesions t К, Окоп et al. //Anal Cell Pathol 2001. -Vol-23.№3-4. -P. 129-136.

257. Okotir Khali) 1 Заболевания щитовидной железы сравнение ультразвукового н других методов исследования / 1. Qkour Khalil // Sonoace Int. — l999.-№ 5. -C. 51-60.

258. Palcstini N. Prognostic value of nuclear morphometry in follicular carcinoma of ihe thyroid gland / N. Palestini et al.) //Ami, ltd, Chir, 1994 -Vol.65,№ I.-P.69-73.

259. Park J. S. An effective hash-based algorithm tor mining association roles / J, S. Pari, M.-S. Chen M.-S-, S. Y. Philip // Ptoe. ACM SIGMOD Inl'l Conf Management of Data. New York. 1995. - p. 183

260. Papini E, The dilemma of non-palpable thyroid nodules f E Papmi // I, Endocrinol. Invest.- 2003.-VoL 26,№ I.-P. 3-4,

261. Pasieka У L. Anaplastic thyroid cancer/ У L. Pasieka // Curr. Opin. Oncol. 2003, - Vol, 15, № 1 - - P. 78-B3.

262. Pterin S Cancer m thyroid nodules; evaluation of ultrasound and fine-needle aspiration biopsy I S. Pecein |ct a.] // Rev. Assoc. Med. Bras. -2003, Vol, 49, Hi 2. - P. 145-149,

263. Pellegala N. The significance of p53 mutation in human canccrs! N. Pellegala, G, Rmtfaai И Eut У HisWchem. 1996 - Vol 40. - P 273-282343. Piersanti M Controversies in papillary microcarcinoma of the thyroid /

264. M Picrsanli, S. Еяай, S, L, Asa tt Eodocr. Paihol. 2003, - Vol, 14. - 143147.

265. Ramos-Vara J. A. Imnninotiislochcmical detect! cm of thyroid transcription factor-1, ihyroglobulin, and calcitonin in canine normal, hyperplastic, aiul neoplastic ihyroid gland / J. A, Ramos-Vara et al. // Vet. Pathol. 2002. -Vot. 39, № 4. - P 480-Ш.

266. Rcnshaw A. A. Accuracy of thyroid fine-needle aspiration using receiver operator characteristic curve / A. A. Rcnshaw I/ Amer I, Clin. Pathol.-2001-Vol. 116, № 4- P. 477-482.

267. Rexk S, Role of immunohistochemistry in the diagnosis and progression of follicular epithelium-derived thyroid carcinoma / S. Rczk, A. Khan II Appl. Immunohistochem. MoL Motphol 2005. - Vol. 13, At 3. - P. 256-264.

268. Riazmontazer N Psammoma bodies in fine needle aspirates from thyroids, Containing nontoxic hyperplastic nodular goiters t N1 Riazmontazcr, B. Gholamreaa It Acta Cytol 199t, Vol. 35, >b 5, - P 563-566.

269. Rodrigoez-Cuevas S, Papillary thyroid cancer in Mexico; review of 409 cases / S, Rodrigute-Cueviis et al,. ft Head Neck 1993.- Vol. 15. Ks 6, -P. 537-54J

270. Ron li Thyroid cancer after exposure to external radiation a pooled analysis of seven studies / F- Ron (et al. I/ Radiation Research. 1995.-Jft 141, - P. 259-277,

271. Ronga (j Death from differentiated thyroid carcinoma: retrospective study of a 40-year investigation 1 G Ronga et al. H Cancer Biothcr. Radio-pharm 2002- - Vol, 17,» 5- - P. 507-514.

272. Roquc L Chromosome imbalances in thyroid follicular neoplasms: a comparison between Follicular adenomas and carcinomas / L Roquc et at. // Genes Chromosomes Cancer. 2003. - Vol. 36, № 3. - P- 292-302.

273. Rorive S. Changes in gaJecttn-7 and cytokeratm-19 expression during the progression of malignancy in ihyroid tumors, diagnostic and biological implications / S. Rorive (et al. it Mod. Pathol ^ 2002. Vol, IS. Jfr 12- -P. 1294-1301,

274. Rosai J. Handling of thyroid follicular patterned lesions / J. Rosai // En-docr, Pathol 2005. - Vol 16, № 4. - P. 279-283.

275. Rosai J. Papillary carcinoma of the thyroid: a discussion of the several morphologic expressions, with particular emphases on the follicular variant i J. Rosai. G. Zampi, M. L. Carcanqiu // Amer J- Surg. Pethol -1983. Vol ?. - № 8, - P, 809-817.

276. Rosen I. B. Ultrasound-guided line needle aspiration biopsy in the management of thyroid disease /1. B. Rosen et al. // Amer. L Surg 1993. -Vol 166. - P 346-349.

277. RyflT-de Uehe A. Thyroglobulin production by malignant thyroid tumors An immunocytochemical and radioimmunoassay study 1 A. RylT-de I-eche et al . // Cancer. -1986 Vol. 57, Nt 6 - P 1145 -1153.

278. Saiz A, D, Immunohislochemicat expression ofcyctin DI, E2F—I, and Ki-67 in benign and malignant thyroid lesions ! A. D. Sai/. (et al. it I. Pathol. -2002.- Vol- 198. J* 2.-P. 157-162.

279. Salmon I Comparison of mmphonuclear features in normal, benign and neoplastic thyroid tissue by digital cell tmage analysis /1. Salmon et al.| It Anal Quant. Cytol, llinol, 1992, - Vol. 14, Jfe 1. - P. 47-54.

280. Salvadori B. "Occult" papillary carcinoma of the thyroid: a questionable entity IB. Salvation et at. II Eur. I. Cancer. -1993. Vol, 29A. № 13, - P 1817-1820.

281. Sclabas G. M. Fine-needle aspiration of the thyroid and correlation with histopathology in a contemporary series of240 patients / G. M Sclabas (ct all it Amer. J. Surg. 2003- - Vol. I86, № 6, - P. 702-709.

282. Scbechter С. Б. Cost-effectiveness of rescreening conventionally prepared cervical smears by PAPNET Testing / С. B. Schechter tf ActaCytol, 1990. - Vol, 40. - P. 1272-1282.

283. Screaton N. I. US-guided Core-Needle Biopsy of the Thyroid Gland / N. J- Screaton. L. H. Bemian. J. W. Grant tt Radiology. 2003- - Vol. 226, №3-P. 827-832.

284. Scroti D, Automated classification of renal mtersticium and tubules by local texture analysts and a neural network / D. Scran et al. // Anal, Quant-Cytol. ffiatol 1996.-Vol. 18. - P. 410-419.

285. Settaknm J. Fine needle aspiration of die thyroid gland I J. Settakom et al.J И J. Med Assoc Thai- 2001 - Vol, 84,Jft 10.-P. 1401-1406.

286. Shapiro N Problems of express cytologic diagnosis of the thyroid carcinoma : XII Intern, congr of cytology, Madrid t N. Shapiro, N, Smoltani-novas T. Kamncva It Acta Cytol. 1995. - Vol 39, № 2. - P. 355

287. Shapito N. The cytologic characteristic of various variants of papillary thyroid carcinoma : XIII Intern, congr of cytology, Tokyo, Japan t N, Shapiro et Bl.l tt Acta Cytol. 1998. - Vol. 42, Jfc 2. - P. 566

288. Shapiro N What does an «Intraoperative cytologic diagnosis of atypical thyroid follicular adenoma mean?» XXIII Eur congr. of cytology N. Shapiro. T. Kamncva, V. Bondarcnko tl Acta Cytol-1996. Vol. 40, Ht 4.-P. 829,

289. Sherman S. I. Thyroid carcinoma / S. 1. Sherman // Lancet. 2003. - Vol. 36lf№9356,-P 501-511.

290. Shih S. R. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma: diagnostic limitations of fine needle aspiration cytology / S. R. Shih et al. // Acta Cy-toL 2005. - Vol, 49, Jfe 4. - P. 383-386.

291. Simoil I Neural Network Prediction of Prostate Tissue Composition Based on Magnetic Resonance imaging Analysis t L Simon et al. //Anal, Quant Cytol. Htstol. 2000. -Vol. 22. - P. 445-452.

292. Silverman I- F- The role of fine needle aspiration biopsy in the rapid diagnosis and management of thyroid neoplasm / I, F. Silverman tt Cancer -1986.-Vol-57.-P. 1164-1170.

293. Smutefc D. Image texture analysis of sonograms in chronic inflammations of thyroid gland t D. Smutek (et at.J // Ultrasound Med. Biol. -2003.-Vol. 29, № 11.-P. 1531-1S43.

294. Soares P Molecular pathology of the papillary, follicular and Hurtle cell carcinomas of the IhyToid t P. Soares, V. Maximo, M. Sobrino-Simoes // Ark. Patol, 2003 - Vol, 65, № 2, - P. 45-47.

295. Soda G. Expression of bct-2, c-crbB-2, p53, and p2l (wafl-cipl) protein in thyroid carcinoma» t G, Soda (et al.) ft J. Exp. Clin. Cancer Res, 1999. -Vol.18,ЙЗ.-Р 363-367.

296. Solymosi T, Diagnostic accuracy of fine needle aspiration cytology of the thyroid: impact of ultrasonography and ultrnsonographically guided aspiration / T. Solymosi. G. L. Toth, M. Bodo // Acta Cytol. 2001 - Vol 45. -P 669-674.

297. Sobrino Simocs M. Diffuse follicular variant of papillary carcinoma of the Ihyroid report of eight case» of о distinct aggressive type of thyroid tumori M. Sotorino-Simocs el sL)// Surg Pathol. 1990. - Vol- 3-- P- 189-203.

298. Sobnno-Simoes M. Hurthleccl! and mitochondrion-nch papillary caret' nomas of ihc thyroid gland an ulcrastmctural and immunocytochcmieal study / M. Sobrino-Simoes |ct ul,. // Ultrastruct. Pathol. 1985. - Vol. 8. -P. 131-142,

299. Sobrino-Simoes M Lectin histoebcimstiy Itrtd ultrast rue lure of medullary carcinoma of (he thyroid gland ! M Sobrino-Simoes (et al.) H Arch. Pathol Lab. Med 1990 -Vol, 114. - P, 3*9-375,

300. Sobnno-Simocs M. Mixed medullary and follicular carcinoma of the thyroid / M. Sobrino-SimoeJ ft Histopaibology- 1993. - Vol. 23- - P. 287289.

301. Sobrinho-Simoes M. Molecular pathology of well-differentiated thyroid carcinomas / M. Sobrino-Simoes et aJ-| It Virchows Arch- 2005. - Vol. 447, Д* 5,-P. 787-793.

302. Sobrino-Simoes M. Thyroid pathology, 1Ъе end of the dogmas (editorial) / M. Sobrino-Simoes // Endocr. Pathol. 1991. - Vol. 2. - P. 117-119.

303. Span P, N. Quantitative detection of peripheral thyTOglobulin tnRNA has limited clinical value in the follow-up of thyroid cancer patients 'P N Span et al,. it Ann. Clin. Biochem. 2003. - Vol. 40, jft 1 - P 94-99.

304. Sneelekha T, T In situ apoptosis in the thyroid / Т. T. Sreelekho et al.J tt Thyroid. 2000. - Vol 10, J* 2. - P- 117-122.

305. Suen К. C. fine-needle aspiration biopsy of the thyroid / К. С Suen // CMAJ.-2002. Vol. 167,№5. —P.491-495,

306. Tesar L l.eaming and diagnostic of lympocytic thyroiditis based on sonogram scans! L Tesar el al . // Proc of Second LASTED Intcm. multi-conf. signal a- image prae. (ACIT-SIP), Novosibirsk, [S, I.J, 2005. - P. 316319.

307. Thurbaii M S. Nuclear grooves; a usefull criterion in ihe cytopathologie diagnosis of papillary carcinoma IM S. Thuxbaii. P. K. Gupta. J K. Frost// Diagn. Cytopathol. 1988 -Л» 4. - P. 91-94.

308. Torre G, Differentiated thyroid cancer: surgical treatment оГ 190 patients I G. Torre, G. Borgonovo, A. Amato // Eur. J. Surg. Oncol- 1996.-Vol- 22. -P. 276-3*1.

309. Tscleni -Balafouta S. Computerized morphomctne study on Fine needle aspirates of cellular follicular lesions of ihe thyroid / S, Tseleni-Balafoula et al J // Anal. Quant.Cytol. Histol. 2000. - Vol. 22, № 4. - P. 323-326,

310. Tseng F. Y. Cytologic features of metastatic papillary thyroid carcinoma in cervical lymph nodes / F. Y. Tseng, Y. L. Hsiao, T, С Chang // Acta Cytol. 2002. - Vol. 46. Ж 6 - P 1043-1048.

311. Tsuguwa 1С, Intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with papillary carcinoma of the ihyroid gland / K. Tsu-gawa et al . // Bmmed. Pharmacother. 2002 - Vol, 56, № 1 P, 100 -103.

312. Veropoolos K. Automated Identification of Tubercle Bacilli in Sputum: A Preliminary Investigation ' K, Veropoulos ct al.) H Anal, Quant- Cytol, Hia-lol. 1999. - Vol. 21. - P. 201-208.

313. Vodanovic S. Morphologic diagnosis of Hurthle cell tumors of the thyroid gland / S. Vodanovic, L. Crepinko, 1 Smo;e // Acta Cylol 1993. - Vol, 37,-P. 317-322.

314. Voigt H. Computer vision and digital imaging technology in melanoma detection / H. Voigt, R. Classen H Semin OncoL 2002, - Vol. 29. № 4. - P 308-327.

315. Vih.-JerraanM: Papillary carcinoma of the thyroid (PTC). Morphologic expression in fine-needle aspirates t Vrh.-Jermanic. A. Forte», M, Us-Krasoves ttPolhol. Res. Pract, 1991.- Vol I87,H*t>. - P- I«7.

316. Wagner H, E. Risk factors in papillory thyroid cancer t H. E Wagner et al . 11 Hclv. Cliir. Acta.-1993. Vol. 59, № 5-6. - P 819-823.

317. Wang S, L, Computerized nuclcar morphometry in thyroid follicular neoplasms fS. L Wang etal. ft Pathol, fnt. 2005. - Vol. 55, № 11 - P 703706.

318. Wang S. L. Expression of human telomerasc reverse transcriptase in thyroid follicular neoplasms: an tmmunohlslechemical study 1 S. L, Wang et al.) И Endocr. Pathol 2005. - Vol. 16, № 3. - P. 211-218.

319. Watson C. W. Computerized interactive morphometry of the thyroid: a comparative study of cytology and histology / C. W Watson, B. Sew Mix. J. Gil И Acta Cytol 1987 - Vol- 31. № 5. - P 654

320. Weber F Gene-expression profiling in differentiated thyroid cancer—a viable strategy for the practice of genomic medicine? > F. Weber, С. Eng // Future Oncol. 2005. - Vol. 1, № 4. - P. 497-510.

321. Wool M S. Thyroid nodules: the place of fine needle aspiration biopsy in management / M, S Wool tt Postgrad. Med, 1993- - Vol, 94. - P- Itt-122.

322. Wong С. K, Thyroid nodules; rational management / С- K- Wong, M. H. Wheeler tt World J. Suig. 2000. - Vol. 24, fe 8. - P. 934-941.

323. Woolner L B. Classification and prognosis of thyroid carcinoma. A study of 885 cases observed in a thirty year period / L. В Woolner, О, H. Beahrs, В. M. Black tt Amer. J. Surg. 1981. - Vol. 102. - P. 354 -387.

324. Woolner L B, Thyroid carcinoma pathologic classification with data on prognosis / L. B. Woolner ti Semin. Nucl. Med. -1971. Vol. 1. - P. 481502,

325. World Health Organization classification of tumors. Pathology and genet, its of tumours of endocrine organs 1 ed by R. A. DeLellis et al.[, Lyon : lARCPress, 2004 p. 50-127.

326. Wrcesmann V. B. Genome-wide appraisal of thyroid cancer progression / V. B. Wreesmann et al. I) Amer, J. Pathol, 2002, - Vol, 161 - P. 15491556.

327. Wu X. Efficient mining of both positive and negative association rules tt Transaction on Information Systems! X, Wu, C. Zhang, S. Zhang 2004, -Vol, 22,Jfr 3,-P- 381-405.

328. Xu B. Spindle epithelial tumor with thymus-Икс differentiation of the thyroid. A case report wilh pathological and molecular genetics study / 8. Xu etal,. //Hum. Pathol, 2003. Vol. 34.№ 2. - P. 190-193.

329. Vlagan L. R. Fine needle aspiration of the thyroid: a cytohistologie correlation and study of discrepant cases I L, R Vlagan, T, F отказ, L, P Dehner// Thyroid. 2004.-Vol. 14. № L-P. 35-41

330. Yamamoto S. Increased expression of valosin'containing protein (p97) is correlated with disease recurrence in follicular thyroid cancer / S, Yamu-moto et al. // Ann. Sutg. Oncol. 2005. - Vol. 12, № 11. - P. 925-034,

331. Yamamoto Y. Occult papillary carcinoma of tine thyroid. A study of 408 autopsy cases / Y, Yamamoto et al-. H Cancer, 1990, - Vol. 65. - P. 1171-1179.

332. Zcppa P, Association of different pathologic processes of the thyroid gland in fine needle aspiration samples / P. Zcppa el al.[ // Acta Cytol, 2001. -Vol. 45--P-347-352

333. Zcppa P, Quantitative assessment of oxyphilic cell lesions of the thyroid gland on fine needle aspiration samples / P. Zcppa et al. //Anal Quant Cytol. Histol. 2001. - Vol. 23, № 3, - P. 178 - 184

334. Zhong L. Automated classification of Pap smear tests using neural networks / L, Zhong, K. N'ajanaii // Proc, of Intern- .joint conf- on neural networks (1JCNN). S. I.J. 2001 - Vol. 4. - P, 2899-2901

335. Zidon J. Pure versus follicular variant of papillary thyroid carcinoma I et al ) / J Zidan // Cancer. 2003, - Vol. 97, № 5. -P-1181-1185.2»1. ПРИЛОЖЕН И К

336. Рыыер, .на.шци и иоегруктурв уинш о*ри«влшЙ фичикл-иршл

337. По(ЫЖС|Р!С mirroMi.vioR (ИМ) М±я Лик&лщашм Экостокпра

338. Ирана» деда Леш жчм Переяеся Одно РОДАМ Не. ми» онип % п % л % п N %мтиупяри UR fat 25.5 ±1,7 25 2В 64 72 17 19 72 81

339. Фа.Тлнжуляр- 26.S ±1.6 59 36 37 6 4 ■Н +4,5 54 45,5

340. ПнкинрныИ 16,4 ± 1 2 30,5 39 50 14 19,5 6 8 73 92

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.