Иммуногистохимические маркеры (тиреоглобулин,MUC1,B-катенин и циклин D1)и статус онкогена BRAF в дифференциальной диагностике гистологических вариантов папиллярного рака щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Шкурко, Олеся Александровна

  • Шкурко, Олеся Александровна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2009, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.15
  • Количество страниц 123
Шкурко, Олеся Александровна. Иммуногистохимические маркеры (тиреоглобулин,MUC1,B-катенин и циклин D1)и статус онкогена BRAF в дифференциальной диагностике гистологических вариантов папиллярного рака щитовидной железы: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.15 - Патологическая анатомия. Москва. 2009. 123 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шкурко, Олеся Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические подходы к диагностике и оценке потенциала злокачественности различных вариантов папиллярного рака щитовидной железы (обзор литературы)

1.1. Краткая морфологическая характеристика различных вариантов папиллярного рака щитовидной железы

1.2. Иммуногистохимические маркеры, связанные с агрессивностью биологического поведения опухоли

1.3. Молекулярно-генетические особенности различных гистологических вариантов папиллярного рака щитовидной 28 железы

ГЛАВА II. Общая характеристика материала и методов исследования

ГЛАВА III. Анализ значимости иммуногистохимических маркеров в дифференциальной диагностике и оценке потенциала злокачественности различных вариантов папиллярного рака щитовидной железы (результаты собственных исследований)

3.1. Анализ морфологических особенностей различных вариантов папиллярного рака щитовидной железы

3.2. Диагностическое значение экспрессии тиреоглобулина, М11С1, В-катенина и циклина Б1 клетками различных вариантов папиллярного рака щитовидной железы

3.3. Особенности экспрессии М11С1, В-катенина и циклина 01 в опухолях различного размера, инвазивных свойств и метастатического потенциала

3.4. Связь статуса онкогена с гистологическим строением опухоли, гиперэкспрессией МИС1, аберрантной экспрессией В-катенина и гиперэкспрессией циклина

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимические маркеры (тиреоглобулин,MUC1,B-катенин и циклин D1)и статус онкогена BRAF в дифференциальной диагностике гистологических вариантов папиллярного рака щитовидной железы»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В настоящее время существует множество морфологических вариантов папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ), отличающихся особенностями гистологического строения, различной степенью злокачественности и клиническими проявлениями. В последнем издании Международной гистологической классификации опухолей щитовидной железы экспертами Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) выделено 15 вариантов папиллярного рака [89]. Вероятно, что этими вариантами не исчерпывается список возможных морфологических типов строения ПРЩЖ. С другой стороны, остается открытым вопрос о причинах выраженного многообразия клинических проявлений даже при одинаковом гистологическом строении опухолей. И если морфологическому описанию различных гистотипов ПРЩЖ и их корреляции с клиническим течением посвящено достаточно большое число исследований, то изучению молекулярно-генетических и иммуногистохимических маркеров, которые служили бы задачам дифференциальной диагностики ПРЩЖ и объяснению причин столь широкого диапазона возможностей биологического поведения рака от латентно текущих микрокарцином до агрессивных опухолей с регионарными и отдаленными метастазами, уделено пока недостаточно внимания. В последние годы наряду с общепринятыми маркерами, связанными со способностью клеток ПРЩЖ синтезировать и накапливать белковые продукты (тиреоглобулин) [29], для дифференциальной диагностики все чаще используют иммуногистохимические реакции с антителами к тиреопероксидазе [4, 58], факторам адгезии клеток (лектины, кадгерины) [4], высокомолекулярным цитокератинам [13], антигенам, связанным с пролиферацией клеток и регуляцией клеточного цикла (Ki-67, PCNA, bcl-2) [4, 20, 24], ростовым факторам (IGF, h-MET, VEGF), онкогенам и антионкогенам (.BRAF, RET/PTC, р53) [1, 4, 14] и другим. Значительно меньше внимания уделено теоретической и практической (диагностической) значимости муцинов (MUC1), р-катенина и циклина D1, которые могут осуществлять передачу клеточного сигнала, например, в Wnt сигнальном пути [129, 150]. Несмотря на то, что имеются свидетельства причастности MUC1 к функционированию в опухолевых клетках ПРЩЖ МАР-киназного сигнального пути [48], пока еще отсутствуют публикации, раскрывающие возможную связь онкогенов, играющих центральную роль в МАР-киназном каскаде (BRAF), с экспрессией MUC1. Опубликованные данные о биологической роли указанных маркеров зачастую имеют противоречивый характер [41, 73, 56]. Анализ связи экспрессии Р-катенина и циклина D1 в ПРЩЖ проведен в единичных работах авторских коллективов [84, 94], а комплексные исследования связи MUC1 с особенностями экспрессии р~ катенина и циклина D1 опухолевыми клетками отсутствуют.

ЦЕЛЬ - изучить экспрессию белков MUC1, Р-катенина и циклина D1, в том числе в их взаимодействии и связи с мутациями онкогена BRAF, для уточнения роли в дифференциальной диагностике и оценке злокачественного потенциала различных гистологических вариантов папиллярного рака щитовидной железы.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие ЗАДАЧИ исследования:

1. Представить морфологическую характеристику различных гистологических типов папиллярного рака щитовидной железы в зависимости от размера первичной опухоли (макро- и микрокарциномы), инвазивных свойств, степени выраженности воспалительной инфильтрации и склероза стромы, а таюке метастатического потенциала.

2. Показать особенности иммуноэкспрессии клетками различных гистологических вариантов папиллярного рака щитовидной железы тиреоглобулина, MUC1, Р-катенина, циклина D1 и установить их дифференциально-диагностическую роль.

3. Изучить возможную связь экспрессии MUC1, р-катенина, циклина D1 с потенциалом злокачественности опухоли.

4. Изучить взаимосвязь экспрессии MUC1, |3-катенина, циклина D1 друг с другом и статусом онкогена BRAF в клетках папиллярного рака щитовидной железы различного гистологического строения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Обнаружена взаимосвязь экспрессии MUC1 с аберрантной экспрессии В-катенина и сверхэкспрессией циклина D1 в папиллярном раке обычного строения и микрокарциномах с обычным типом роста, что может служить морфологическим отражением функционирования Wnt пути передачи клеточного сигнала в большинстве опухолей указанного строения. Отсутствие аналогичной взаимосвязи с точковыми мутациями BRAFT1799A, вероятно, свидетельствует об альтернативности молекулярных нарушений в разных каскадах передачи сигнала.

Установлено, что мутационный статус онкогена BRAF < связан с гистологическим типом ПРЩЖ: Точковые мутации BRAF71799/1 редко встречаются в раке солидно-фолликулярного строения, но свойственны раку из высоких и столбчатых клеток, обычному, онкоцитарному и Уортино-подобному вариантам.

Показаны морфологические (многофокусный рост, участки криброзного и морулярного строения) и иммуногистохимические особенности криброзно-морулярного рака (отсутствие или слабая очаговая экспрессия тиреоглобулина, аберрантная цитоплазматическая и ядерная экспрессия В-катенина), позволившие обосновать целесообразность выделения его в отдельную классификационную категорию.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. На основании полученных результатов значительно расширены существующие диагностические и дифференциально-диагностические критерии различных гистологических вариантов ПРЩЖ. Интенсивная диффузная реакция опухолевых клеток с антителами к тиреоглобулину характерна для фолликулярного, онкоцитарного и Уортино-подобного вариантов, отсутствие или слабая очаговая реакция - для солидного компонента солиднофолликулярного варианта, рака из высоких и столбчатых клеток и криброзно-морулярного рака. Кроме того, диагностическую ценность имеют МиС1, р-катенин и циклин Е>1: позитивная экспрессия этих маркеров характерна для обычного, онкоцитарного, Уортино-подобного вариантов ПРЩЖ и рака из высоких и столбчатых клеток, негативная — для фолликулярного варианта ПРЩЖ. Дополнительным критерием дифференциальной диагностики криброзно-морулярного рака может служить аберрантная ядерная экспрессия В-катенина, которая отличает его от других гистологических типов рака с низкими уровнями экспрессии тиреоглобулина (например, солидно-фолликулярного варианта).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. ПРЩЖ представлен гетерогенной группой новообразований, отличающихся по размеру, гистологическому строению, клеточному составу и имеющих иммуногистохимические и молекулярно-генетические особенности.

2. Иммуногистохимические (экспрессия МиС-1, Р-катенина и циклина Э1) и молекулярно-генетические маркеры (статус онкогена ВЯАР) дополняют дифференциально-диагностические признаки морфологических вариантов папиллярного рака. Цитоплазматическая т* | 700 1 экспрессия МиС1 и точковые мутации В К АР ' характерны для обычного, онкоцитарного, Уортино-подобного вариантов и рака из высоких и столбчатых клеток. Аберрантная цитоплазматическая и ядерная экспрессия р-катенина обнаружена в криброзно-морулярном раке.

3. Не обнаружено связи повышенной экспрессии МиС-1, циклина Э1,

Т1799А аберрантной экспрессии Р-катенина и точковых мутаций В ЛАГ ' с потенциалом злокачественности (инвазивный рост и регионарное метастазирование) в наиболее распространенных вариантах папиллярного рака щитовидной железы.

СВЯЗЬ ДИССЕРТАЦИИ С ПЛАНОМ НАУЧНЫХ РАБОТ ГУ МРНЦ РАМН. Диссертационная работа выполнена в рамках плановой НИР ГУ МРНЦ РАМН на тему «Диагностика, лечение и реабилитация больных новообразованиями щитовидной железы, пострадавших в результате Чернобыльской аварии в детском и подростковом возрасте» (№ государственной регистрации 0120.0501317).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ на II Научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 2007 г.), на конференции «Балтийский форум современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2008 г.), на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ГУ МРНЦ РАМН (декабрь, 2008 г.) и на межлабораторной конференции в ГУ НИИ морфологии человека (январь, 2009 г).

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты научной работы внедрены в практическую работу лаборатории патологической анатомии (заведующий -Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Е.Ф.Лушников) и отделения радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами (заведующий - доктор медицинских наук В.С.Медведев) ГУ МРНЦ РАМН.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Автором диссертации обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования. Диссертант лично систематизировала и провела микроскопический анализ архивного гистологического материала, накопленного в лаборатории патологической анатомии ГУ МРНЦ РАМН за период с 1986 по 2006 гг. Автором самостоятельно выполнены иммуногистохимические исследования с антителами к тиреоглобулину и циклину 01, проведен статистический анализ полученных результатов. Иммуногистохимические исследования с антителами к МиС1 и Р-катенину, а также молекулярно-генетические исследования статуса ВИАР выполнены совместно с сотрудниками Медицинской школы Университета г. Нагасаки (Япония).

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Шкурко, Олеся Александровна

ВЫВОДЫ

Папиллярный рак щитовидной железы имеет широкое разнообразие гистологических вариантов, наиболее частым из которых является папиллярная микрокарцинома (47,7%). Из папиллярных макрокарцином чаще (26,7%) диагностированы новообразования обычного (классического сосочкового или смешанного строения с преобладанием сосочкового компонента), реже - фолликулярный и солидно-фолликулярный (12,7%), Уортино-подобный и онкоцитарный варианты (5,0%), рак из высоких и столбчатых клеток (2,6%), криброзно-морулярный рак (2,6%), инкапсулированный вариант (1,9%) и другие (0,8%).

Солидно-фолликулярный вариант в отличие от папиллярного рака обычного (классического) строения характеризуется более высокой частотой экстратиреоидной диссеминации (52,2%), поздних (Ш-1У) клинических стадий опухолевого процесса (52,2%) и иммуногистохимическими особенностями (негативная или слабопозитивная реакция с антителами к тиреоглобулину). Криброзно-морулярный рак отличается от обычного (классического) варианта папиллярного рака особенностями морфологического строения (криброзные и морулоподобные структуры), отсутствием или слабой экспрессией тиреоглобулина, аберрантной цитоплазматической и ядерной экспрессией Р-катенина.

Показатели частоты цитоплазматической экспрессии МЛС1 находятся в зависимости от гистологического варианта папиллярного рака: максимально высокие в раке из высоких и столбчатых клеток (100,0%), онкоцитарном (100,0%), Уортино-подобном (78,0%) вариантах, макро- и микрокарциномах обычного строения (61,0% и 52,0% соответственно), солидно-фолликулярном варианте (61,0%); низкие - в макро- и микрокарциномах фолликулярного строения (27,0% и 13,0% соответственно).

4. Не обнаружено связи повышенной экспрессии MUC1, циклина D1, аберрантной экспрессии В-катенина и точковых мутаций

Т1799Л

BRAF с потенциалом злокачественности (инвазивный рост и регионарное метастазирование) наиболее распространенных вариантов папиллярного рака. Частота регионарных метастазов увеличивается с увеличением размера первичной опухоли.

5. Показатели частоты цитоплазматической экспрессии MUC1, аберрантной цитоплазматической экспрессии В-катенина и повышенной экспрессии циклина D1 нарастают с увеличением размера опухолей обычного и солидно-фолликулярного строения.

6. Обнаруженная взаимосвязь экспрессии MUC1, аберрантной экспрессии В-катенина и сверхэкспрессии циклина D1 в папиллярном раке обычного строения и микрокарциномах с обычным типом роста может служить морфологическим отражением функционирования Wnt пути передачи клеточного сигнала в большинстве опухолей указанного строения. Отсутствие аналогичной взаимосвязи с точковыми

Т1 | вщ ЛЛ J мутациями BRAF , вероятно, свидетельствует об альтернативности молекулярных нарушений в разных каскадах передачи сигнала. гр » члп л

7. Точковые мутации BRAF ' редко встречаются в папиллярном раке солидно-фолликулярного строения (5,9%), но свойственны раку из высоких и столбчатых клеток (83,0%), онкоцитарному и Уортино-подобному вариантам (50,0%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая морфологические (многофокусный рост, участки криброзного и морулярного строения), иммуногистохимические (отсутствие или слабая очаговая экспрессия тиреоглобулина, аберрантная цитоплазматическая и ядерная экспрессия В-катенина) и клинические особенности (возможность сочетания с семейным полипозом кишечника) представляется логичным выделить криброзно-морулярный рак в отдельную классификационную категорию, требующую дополнительных молекулярно-генетических исследований. Дополнительным критерием дифференциальной диагностики криброзно-морулярного рака может служить аберрантная ядерная экспрессия В-катенина, которая отличает его от других гистологических типов рака с низкими уровнями экспрессии тиреоглобулина (например, солидно-фолликулярного варианта).

2. В качестве дополнительных критериев дифференциальной диагностики различных гистологических вариантов можно рекомендовать учитывать особенности экспрессии тиреоглобулина: диффузная интенсивная реакция характерна для фолликулярного, онкоцитарного и Уортино-подобного вариантов, отсутствие или слабая очаговая - для солидно-фолликулярного варианта, рака из высоких и столбчатых клеток и криброзно-морулярного рака. Кроме того, диагностическую ценность имеют МПС 1, (3-катенин и циклин Б1: позитивная экспрессия этих маркеров характерна для обычного, онкоцитарного, Уортино-подобного вариантов ПРЩЖ и рака из высоких и столбчатых клеток, негативная — для фолликулярного варианта ПРЩЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шкурко, Олеся Александровна, 2009 год

1. Абросимов А. Ю. Клеточные онкогены и антионкогены в опухолях щитовидной железы. // Арх. пат. 1997. - Т. 59, № 1. - С. 64 - 69.

2. Абросимов А. Ю., Бандурко Л. Н. Иммуногистохимическая и ультраструктурная характеристика папиллярного рака щитовидной железы у лиц, проживающих в районах с радионуклидным загрязнением. // Арх. пат. -1998.-Т. 60, №2.-С. 12-18.

3. Абросимов А. Ю., Лушников Е. Ф., Франк Г. А. Радиогенный (Чернобыльский) рак щитовидной железы. // Арх. пат. 2001. - Т. 63, № 4. -С. 3-9.

4. Афанасьева 3. А., Петров С. В., Хасанов Р. Ш. Иммуноморфологические исследования в диагностике опухолей щитовидной железы. // Рос. онкол. журн. 2005. - № 5. - С. 50 - 54.

5. Богданова Т. И., Козырицкий В. Г., Тронько Н. Д. Патология щитовидной железы у детей: Атлас. Киев: «Чернобыльинтеринформ», 2000.

6. Валдина Е. А. Объем оперативного вмешательства при высоко-дифференцированном раке щитовидной железы. // Вопр. онкол. 2006. - Т. 52, № 1.-С. 119-122.

7. Ванушко В. Э., Кузнецов Н. С., Гарбузов П. И., Фадеев В. В. Рак щитовидной железы. // Пробл. эндокринол. 2005. - № 4. - С. 43 - 52.

8. Втюрин Б. М., Цыб А. Ф., Румянцев П. О. и др. Диагностика и лечение рака щитовидной железы у лиц, проживающих на загрязненных в результате аварии на Чернобыльской АЭС территориях России. // Рос. онкол. журн. -2001. -№ 2. — С. 4 8.

9. Дедов И. И., Трошина Е. А., Мазурина Н. В., ВеШоге А. Низкая экспрессия Ме(;-гепатоцитарного рецептора фактора роста как показатель плохого прогноза при опухолях щитовидной железы. // Пробл. эндокринол. 2001. -Т. 47, №3.-С. 6-10.

10. Демидчик Е. П., Цыб А. Ф., Лушников Е. Ф. и соавт. Рак щитовидной железы у детей. М.: Медицина, 1996.

11. Звонова И. А., Братилова А. А., Почтенная Г. Т., Петрова Г. В. Рак щитовидной железы у жителей Брянской области после аварии на Чернобыльской АЭС. // Вопр. онкол. 2005. - Т. 51, № 5. - С. 540 - 545.

12. Казанцева И. А., Федосенко А. К., Гуревич JI. Е. Иммуногистохимические исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений щитовидной железы. // Арх. пат. 2001. - Т. 63, № 4. - С. 18-21.

13. Коренев С. В. Рак щитовидной железы при первично-множественных злокачественных опухолях на радиационно-загрязненных территориях. // Рос. онкол. журн. -2005. -№ 3. С. 36 - 38.

14. Коренев С. В., Соловьев В. И., Тугай В. В. и др. Рак щитовидной железы в Смоленской области. // Рос. онкол. журн. 2005. - № 2. - С. 43 - 46.

15. Ланцов Д. С. Пролиферативная активность папиллярной микрокарциномы щитовидной железы. // Арх. пат. 2006. - Т. 68, № 5. - С. 16-19.

16. Лушников Е. Ф., Втюрин Б. М., Цыб А. Ф. Микрокарцинома щитовидной железы. М.: Медицина, 2003.

17. Лушников Е. Ф., Цыб А. Ф., Ямасита С. Рак щитовидной железы в России после Чернобыля. -М.: Медицина, 2006.

18. Пальцев М. А., Коган Е. А, Тунцова О. И. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы. // Арх. пат. -1997.-Т. 59, №6.-С. 18-23.

19. Паршков Е. М., Соколов В. А., Прошин А. Д., Степаненко В. Ф. Рак щитовидной железы у детей и взрослого населения Брянской области после аварии на Чернобыльской АЭС. // Вопр. онкол. 2004. - Т. 50, № 5. - С. 533 -539.

20. Портянко А. С., Черствой Е. Д. Система FAS/FASL и ее значение для регуляции взаимоотношений опухоли и иммунной системы при папиллярном раке щитовидной железы у детей и подростков. // Арх. пат. 2003. - Т. 65, № 4. - С. 18-21.

21. Румянцев П. О., Залетаев Д. В., Васильев Е. В. и др. Анализ частоты соматических мутаций генов BRAF и RET в папиллярном раке щитовидной железы. // Вопр. онкол. 2006. - Т. 52, №2. - С. 145 - 149.

22. Свиридова Т. Е., Коган Е. А., Пальцев М. А., Середин В. П. Гистологические и молекулярно-генетические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы. // Арх. пат.2002.-Т. 64, №6. -С. 19-23.

23. Сдвижков А. М., Демидов В. П., Касаткин Ю. Н. Спорные и нерешенные вопросы в диагностике и лечении предрака и рака щитовидной железы. // Рос. онкол. журн. 2004. - № 5. - С. 15 - 21.

24. Тронько Н. Д., Богданова Т. И. Рак щитовидной железы у детей Украины (последствия Чернобыльской катастрофы). Киев: «Чернобыльинтеринформ», 1997.

25. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы: Руководство. СПб: «Сотис», 2002.

26. Хмельницкий О. К., Крулевский В. А., Мерабишвили В. М., Кипич А. В. Патология щитовидной железы у жителей Санкт-Петербурга. // Арх. пат.2003. Т. 65, № 2. - С. 12 - 16.

27. Черствой Е. Д., Неровня А. М., Пожарская В. П. Некоторые аспекты иммуногистохимической и молекулярно-биологической характеристики папиллярного рака щитовидной железы у детей. // Арх. пат. 1998. - Т. 60, №2.-С. 8-12.

28. Чипышева Т. А., Бронштейн М. И., Ермилова В. Д., Гельштейн В. И. Иммуноморфологическая характеристика инфильтративного роста высокодифференцированных карцином щитовидной железы. // Арх. пат. — 2002.-Т. 64, №3, С. 20-25.

29. Юшков П. В., Антонова С. С., Бартолаззи А. Галектин-3 в дифференциальной диагностике и прогнозировании фолликулярных опухолей щитовидной железы. // Арх. пат. 2004. - Т 64, № 6. - С. 39 - 42.

30. Abbosh Ph. Н., Nephew К. P. Multiple signaling pathways converge on (3-catenin in thyroid cancer. // Thyroid. 2005. - V. 15, № 6. - P. 551 - 561.

31. Abrosimov A., Saenko V., Rogounovitch T. et al. Different structural components of conventional papillary thyroid carcinoma display mostly identical BRAF status. // Int. J. Cancer. 2007. - V. 120, № 1. - P. 196 - 200.

32. Adeniran A. J., Zhu Z., Gandhi M. et al. Correlation between genetic alterations and microscopic features, clinical manifestations, and prognostic characteristics of thyroid papillary carcinomas. // Am. J. Surg. Pathol. 2006. - V. 30, №2.-P. 216-222.

33. Akslen L. A., LiVolsi V. A. Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma. // Cancer. 2000. -V. 88, №8.-P. 1902-1908.

34. Apel R. L., Asa S. L., LiVolsi V. A. Papillary Hurthle cell carcinoma with lymphocytic stroma: "Warthin-like tumor" of the thyroid. // Am. J. Surg. Pathol. -1995.-V. 19.-P. 810-814.

35. Baek S. K., Woo J. S., Kwon S. Y. et al. Prognostic significance of the MUC1 and MUC4 expressions in thyroid papillary carcinoma. // Laryngoscope. 2007. -V. 117, № 5. — P. 911 —916.

36. Basolo F., Caligo M. A., Pinchera A. et al. Cyclin D1 overexpression in thyroid carcinomas: relation with clinico-pathological parameters, retinoblastoma gene product, and Ki-67 labeling index. // Thyroid. 2000. - V. 10, № 9. - P. 741 -746.

37. Basolo F., Giannini R., Monaco C. et al. Potent mitogenicity of the RET/PTC3 oncogene correlates with its prevalence in tall-cell variant of papillary thyroid carcinoma. // Am. J. Path. 2002. - V. 160, № 1. - P. 247 - 254.

38. Bieche I., Ruffet E., Zweibaum A. et al. MUC1 mucin gene, transcripts, and protein in adenomas and papillary carcinomas of the thyroid. // Thyroid. 1997. -V. 7, №5.-P. 725 -31.

39. Cadigan K. M., Nusse R. Wnt signaling: a common theme in animal development. // Genes & Development. 1997. - V. 11. - P. 3286 - 3305.

40. Cady B. Our AMES is true: How an old concept still hits the mark: or, risk group assignment points the arrow to rational therapy selection in differentiated thyroid cancer. // Am. J. Surg. 1997. - P. 462 - 468. :

41. Cameselle-Teijeiro J., Ruiz-Ponte C., Loidi L. et al. Somatic but not germline mutation of the APC gene in a case of cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma. // Am. J. Clin. Pathol. 2001. - V. 115, № 4. - P. 486 - 493.

42. Caplan R. H., Wester S., Kisken W. A. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma: case report and review of the literature. // Endocr. Pract. -1997. -V. 3, № 5. — P. 287-292.

43. Carcangiu M. L., Zampi G., Rosai J. Papillary thyroid carcinoma: A study of its many morphologic expressions and clinical correlates. // Pathol. Ann. 1985, part I. - V. 20.-P. 1-44.

44. Carcangiu M. L., Zampi G., Pupi A. et al. Papillary carcinoma of the thyroid: A clinicopathologic study of 124 cases treated at the University of Florence, Italy. // Cancer. 1985. - V. 55. - P. 805 - 828.

45. Carraway K. L, Ramsauer V. P., Haq B., Carraway C. A. C. Cell signaling through membrane mucins. // BioEssays. 2003. — V. 25. - P. 66 - 71.

46. Castro P., Rebocho A. P., Soares R. J. et al. PAX8-PPAR gamma rearrangement is frequently detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - V. 91. - P. 213 - 220.

47. Cetta F., Pelizzo M. R., Curia M. C., Barbarisi A. Genetics and clinicopathological findings in thyroid carcinomas associated with familial adenomatous polyposis. // Am. J. Pathol. 1999. - V. 155, № 1. - P. 7 - 9.

48. Chen K. T. K., Rosai J. Follicular variant of thyroid papillary carcinoma: A clinicopathologic study of six cases. // Am. J. Surg. Pathol. 1977. - V. 1, № 2. -P. 123- 130.

49. Cheung C. C., Ezzat S., Freeman J. L. et al. Immunohistochemical diagnosis of papillary thyroid carcinoma. // Mod. Pathol. 2001. - V. 14, №4. - P. 338 - 342.

50. Chikkamuniyappa S., Jagirdar J. Cribriform-morular variant of papillary carcinoma: association with familial adenomatous polyposis report of three cases and review of literature. // Int. J. Med. Sci. - 2004. - V. 1, № 1. - P. 43 - 49.

51. Croce M. V., Isla-larrain M. T., Demichelis S. O. et al. Tissue and serum MUC1 mucin detection in breast cancer patients. // Breast Cancer Res. Treat. -2003. V. 81, № 3. - P. 195 - 207.

52. Decaussin M., Bernard M. H., Adeleine P. et al. Thyroid carcinomas with distant metastases: a review of 111 cases with emphasis on the prognostic significance of an insular component. // Am. J. Surg. Path. 2002. - V. 26, № 8. -P. 1007-1015.

53. DeGroot L. J., Kaplan E. L., McCormic M., Straus F. H. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1990.-V. 71.-P. 414-424.

54. DeMicco C., Ruf J., Chrestian M.-A. et al. Immunohistochemical study of thyroid peroxidase in normal, hyperplastic, and neoplastic human thyroid tissues. // Cancer. 1991.-V. 67,№ 12.-P. 3036-3041.

55. Evans H. L. Encapsulated columnar-cell neoplasms of the thyroid: A report of four cases suggesting a favorable prognosis. // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - V. 20, № 10.-P. 1205- 1211.

56. Feng H., Ghazizadeh M., Konishi H., Araki T. Expression of MUC1 and MUC2 mucin gene products in human ovarian carcinomas. // Jpn. J. Clin. Oncol. -2002. V. 32, № 12. - P. 525 - 529.

57. Fenton C. L., Lukes Y., Nicholson D. et al. The RET/PTC mutations are common in sporadic papillary thyroid carcinoma of children and young adults. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - V. 85, № 3. - P. 1170-1175.

58. Frattini M., Ferrario C., Bressan P. et al. Alternative mutations of BRAF, RET and NTRK1 are associated with similar but distinct gene expression patterns in papillary thyroid cancer. Oncogene. - 2004. - V. 23. - P. 7436 - 7440.

59. Fukushima T., Suzuki S., Mashiko M. et al. BRAF mutations in papillary carcinoma of the thyroid. // Oncogene. 2003. - V. 22. - P. 6455 - 6457.

60. Gaertner E. M., Davidson M., Wenig B. M. The columnar cell variant of thyroid papillary carcinoma: case report and discussion of an unusual aggressive thyroid papillary carcinoma. // Am/ J. Surg. Pathol. 1995. - V. 19, № 8. - P. 940 -947.

61. Gendler S. J. MUC1, the renaissance molecule. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia.-2001.-V. 6, № 3.-P. 339-353.

62. Gumbiner B. M. Signal transduction by |3-catenin. // Curr Opin Cell Biol. -1995.-V. 7.-P. 634-640.

63. Harach H. R., Williams E. D. Childhood thyroid cancer in England and Wales. // Br. J. Cancer. 1995. - V. 72. - P. 777 - 783.

64. Harach H. R., Williams G. T., Williams E. D. Familial adenomatous polyposis associated thyroid carcinoma: a distinct type of follicular cell neoplasm. // Histopathology. 1994. - V. 25. - P. 549 - 561.

65. Hatsell S., Rowlands T., Hiremath M., Cowin P. (3-catenin and Tcfs in mammary development and cancer. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2003. -V. 8, №2.-P. 145- 158.

66. Inaba M., Sato H., Abe Y. et al. Expression and significance of c-met protein in papillary thyroid carcinoma. // Tokai J. Exp. Clin. Med. 2002. - V. 27, № 2. - P. 43-49.

67. Ishigaki K., Namba H., Nakashima M. et al. Aberrant localization of |3-catenin con-elates with overexpression of its target gene in human papillary thyroid cancer. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87, № 7. - P. 3433 - 3440.

68. Jang K.-T., Chae S.-W., Sohn J.-H. et al. Coexpression of MUC1 with p53 or MUC2 correlates with lymph node metastasis in colorectal carcinomas. // J. Korean Med. Sci. 2002. - V. 17. - P. 29 - 33.

69. Johnson T. L., Lloyd R. V., Thompson N. W. et al. Prognostic implications of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma. // Am. J. Surg. Pathol. 1988. -V. 12, № l.-p. 22-27.

70. Khan A. R., Abu-Eshy S. A. Variants of papillary carcinoma of the thyroid: experience at Asir Central Hospital. // J. R. Coll. Edinb. 1998. - V. 43. - P. 20 -25.

71. Kim T. Y., Kim W. B., Song J. Y. et al. The BRAFV600E mutation is not associated with poor prognostic factors in Korean patients with conventional papillary thyroid microcarcinoma. // Clin. Endocrinol. — 2005. V. 63. - P. 588 -593.

72. Kovacs G. L., Stelkovics E., Krenacs L. et al. Low level of cyclin D1 protein expression in thyroid microcarcinomas from an autopsy series. // Endocrine. -2005.-V. 26, № l.-P. 41-44.

73. Kumagai A., Namba H., Saenko V. et al. Low frequency of BRAFt1796a mutations in childhood thyroid carcinomas. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. -V. 89, № 9. - P. 4280 - 4284.

74. Kurihara T., Ikeda S., Ishizaki Y. et al. Immunohistochemical and sequencing analysis of the Wnt signaling components in Japanese anaplastic thyroid cancers. // Thyroid.-2004.-V. 14, № 12.-P. 1020-1029.

75. Lantsov D., Meirmanov S., Nakashima M. et al. Cyclin D1 overexpression in thyroid papillary microcarcinoma: its association with tumour size and aberrant p-catenin expression. // Histopathology. 2005. - V. 47. - P. 248 - 256.

76. Lee S., Hong S. W., Shin S. J. et al. Papillary thyroid carcinoma associated with familial adenomatous polyposis: molecular analysis of pathogenesis in afamily and review of the literature. // Endocrine Journal. 2004. - V. 51, № 3. - P. 317-323.

77. Lillehoj E. P., Lu W., Kiser T. et al. MUC1 inhibits cell proliferation by a beta-catenin-dependent mechanism. //Biochim. Biophys. Acta. 2007. - V.1773, № 7. -P. 1028- 1038.

78. Lima J., Trovisco V., Soares P. et al. BRAF mutations are not a major event in post-Chernobyl childhood thyroid carcinomas. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. V. 89, № 9. - P. 4267 - 4271.

79. LiVolsi V. A. Surgical Pathology of the Thyroid. V. 22 in the Series "Major Problems in Pathology". - San Francisco, 1990.

80. LiVolsi V. A., Albores-Saavedra J., Asa S. L. Papillary carcinoma. In: DeLellis R. A., Lloyd R., Hertz Ph. U., Eng C., editors. WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of endocrine organs. Lyon: IARC Press, 2004. -P. 57-66.

81. LiVolsi V. A., Baloch Z. W. Predicting prognosis in thyroid carcinoma: can we do it? // Am. J. Surg. Path. 2002. - V. 26, № 8. - P. 1064 - 1065.

82. Machens A., Holzhausen H.J., Lautenschlager C., Dralle H. The tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: multivariate analysis of clinical risk factors. // Langenbecks Arch. Surg. 2004. V. 389. - P. 278 - 282.

83. Magro G., Schiappacassi M., Perissinotto D. et al. Differential expression of mucins 1 6 in papillary thyroid carcinoma: evidence for transformation-dependent post-translational modifications of MUC1 in situ. II J. Pathol. - 2003. -V. 200.-P. 357-369.

84. Mizukami Y., Noguchi M., Michigishi T. et al. Papillary thyroid carcinoma in Kanazawa, Japan: prognostic significance of histological subtypes. // Histopathology. 1992. - V. 20. - P. 243 - 250.

85. Nakashima M., Meirmanov S., Naruke Yu. et al. Cyclin D1 overexpression in thyroid tumours from a radio-contaminated area and its correlation with Pinl and aberrant p-catenin expression. // J. Pathol. 2004. - V. 202. - P. 446 - 455.

86. Namba H., Nakashima M., Hayashi T. et al. Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 88, № 9. - P. 4393 - 4397.

87. Nikiforov Y. E., Erikson L. A., Nikiforova M. N. et al. Solid variant of papillary thyroid carcinoma: incidence, clinical-pathologic characteristics, molecular analysis, and biologic behavior. // Am. J. Surg. Pathol. 2001. - V. 25, № 12.-P. 1478- 1484.

88. Nikiforov Y. E., Gnepp D. R. Pediatric thyroid cancer after the Chernobyl disaster: pathomorphologic study of 84 cases (1991-1992) from the Republic of Balarus. // Cancer. 1994. - V. 74. - P. 748 - 766.

89. Nikiforova M. N., Ciampi R., Salvatore G. et al. Low prevalence of BRAF mutations in radiation-induced thyroid tumors in contrast to sporadic papillary carcinomas. // Cancer Letters. 2004. - V. 209. - P. 1 - 6.

90. Nishida T., Katayama S., Tsujimoto M. The clinicopathological significance of histologic vascular invasion in differentiated thyroid carcinoma. // Am. J. Surg. -2002. — V. 183,№ l.-P. 80-86.

91. Obermair A., Schmid B. C., Packer L. M. et al. Expression of MUC1 splice variants in benign and malignant ovarian tumours. // Int. J. Cancer. 2002. - V. 100.-P. 166-171.

92. Oler G., Ebina K. N., Michaluart P. et al. Investigation of BRAF mutation in a series of papillary thyroid carcinoma and matched-lymph node metastasis reveals a new mutation in metastasis. // Clin. Endocrinol. 2005. - V. 62. - P. 509 -511.

93. Omura K., Nagasato A., Kanehira E. et al. Retinoblastoma protein and proliferating-cell nuclear antigen expression as predictors of recurrence in well-differentiated papillary thyroid carcinoma. // J. Clin. Oncol. 1997. - V. 15. - P. 3458-3463.

94. Ostrowski M. L., Merino M. J. Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: A reassessment and immunohistochemical study with comparison to the usual type of papillary carcinoma of the thyroid. // Am. J. Surg. Pathol. 1996. -V. 20, №8.-P. 964-974.

95. Ozaki O., Ito K., Mimura T.et al. Papillary carcinoma of the thyroid: tall cell variant with extensive lymphocyte infiltration. // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - V. 20, №6. -P. 695-698.

96. Papotti M., Negro F., Carney J. A. et al. Mixed medullary-follicular carcinoma of the thyroid. // Virchows Arch. 1997. - V. 430. - P. 397 - 405.

97. Papotti M., Torchino B., Grassi L. et al. Poorly differentiated oxyphilic (Hurtle cell) carcinomas of the thyroid. // Am. J. Surg. Path. 1996. - V. 20, № 6. -P. 686-694.

98. Papotti M., Volante M., Komminoth P. et al. Thyroid carcinomas with mixed follicular and C-cell differentiation patterns. // Seminars Diagn. Path. 2000. - V. 17, № 2. - P. 109-119.

99. Park S. Y., Park Y. J., Lee Y. J. et al. Analysis of differential BRAFV600E mutational status in multifocal papillary thyroid carcinoma: evidence of independent clonal origin in distinct tumor foci. // Cancer. 2006. - V. 107. - P. 1831 - 1838.

100. Patel K. N., Maghami E., Wreesmann V. B. et al. MUC1 plays a role in tumor maintenance in aggressive thyroid carcinomas. // Surgery. 2005. - V. 138, № 6. -P. 994- 1002.

101. Pinto-de-Sousa J., David L., Reis C. A. et al. Mucins MUC1, MUC2, MUC5AC and MUC6 expression in the evaluation of differentiation and clinico-biological behavior of gastric carcinoma. // Virchows Arch. 2002. - V. 440. - P. 304-310.

102. Powell N., Jeremiah S., Morishita M. et al. Frequency of BRAF T,796A mutation in papillary thyroid carcinoma relates to age of patient at diagnosis and not to radiation exposure. // J. Path. 2005. - V. 205. - P. 558 - 564.

103. Puxeddu E., Moretti S., Elisei R. et al. BRAFV599E mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - V. 89, № 5. - P. 2414 - 2420.

104. Rahn J. J., Dabbagh L., Pasdar M., Hugh J. C. The importance of MUC1 cellular localization in patients with breast carcinoma: An immunohistologic study of 71 patients and review of the literature. // Cancer. V. 91, № 11. - P. 1973 -1982.

105. Rakha E. A., Boyce R. W. G., El-Rehim D. A. et al. Expression of mucins (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC and MUC6) and their prognosticsignificance in human breast cancer. // Mod. Path. 2005. - Y. 18. - P. 1295 -1304.

106. Rassidakis G. Z., Goy A., Medeiros L. J. et al. Prognostic significance of MUC1 expression in systemic anaplastic large cell lymphoma. // Clin. Cancer. Res. 2003. - V. 9, № 6. - P. 2213 - 2220.

107. Resetkova E., Gonzalez-Angulo A. M., Sneige N. et al. Prognostic value of p53, MDM2, and MUC1 for patients with inflammatory breast carcinoma. -Cancer.-V. 101, № 5. p. 913 917.

108. Rohaizak M., Jasmi A. Y., Ismail M. A. et al. Thyroid carcinoma in patients with familial adenomatous polyposis. // Asian J. Surg. 2003. - V. 26, № 3. - P. 183- 185.

109. Rosai J., Carcangiu M. L. and DeLellis R. A. Atlas of Tumor Pathology: Tumors of the Thyroid Gland. Washington, 1992.

110. Rosai J., Zampi G., Carcangio M. L. Papillary carcinoma of the thyroid: A discussion of its several morphologic expressions, with particular emphasis on the follicular variant. // Am. J. Surg. Pathol. 1983. - V. 7, № 8. - P. 809 - 817.

111. Riiter A., Dreifiis J., Jones M. et al. Overexpression of p53 in tall cell variants of papillary thyroid carcinoma. // Surgery. 1996. - V. 120, № 6. - P. 1046 -1050.

112. Scarpino S., Cancellario d'Alena F., Di Napoli A. et al. Papillary carcinoma of the thyroid: evidence for a role for hepatocyte growth factor (HGF) in promoting tumour angiogenesis. // J. Pathol. 2003. - V. 199. - P 243 - 250.

113. Schmid B. C., Rudas M., Fabiani G. et al. Evaluation of MUC1 splice variants as prognostic markers in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. // Oncol. Report.-2003.-V. 10, № 6.-P. 1981 1985.

114. Schroeder J. A., Adriance M. C., Thompson M. C. et al. MUC1 alters p-catenin-dependent tumor formation and promotes cellular invasion. // Oncogene. — 2003. V. 22. - P. 1324 - 1332.

115. Sedliarou I., Saenko V., Lantsov D. et al. The BRAFt,796A transversion is a prevalent mutational event in human thyroid microcarcinoma. // Int. J. Oncology. — 2004. V. 25. - P 1729 - 1735.

116. Shaha A. R., Loree T. R., Shah J. P. Intermediate-risk group for differentiated carcinoma of thyroid. // Surgery. 1994. - V. 116. - P. 1036 - 1041.

117. Shaha A. R., Shah J. P., Loree T. R. Patterns of nodal and distant metastasis based on histologic varieties in differentiated carcinoma of the thyroid. // Am. J. Surg. 1996. - V. 172. - P. 692 - 694.

118. Shimura T., Takenaka Yu., Tsutsumi S. et al. Galectin-3, a novel binding partner of p-catenin. // Cancer Res. 2004. - V. 64. - P. 6363 - 6367.

119. Soares P., Maximo V., Sobrinho-Simoes. Molecular pathology of the papillary, follicular and Hurthle cell carcinomas of the thyroid. // Ark. Patol. -2003. V. 65, № 2. - P. 45 - 47.

120. Soares P., Trovisco V., Rocha A. S. et al. BRAF mutations and RET/PTC rearrangements are alternative events in the etiopathogenesis of PTC. // Oncogene. 2003. - V. 22. - P. 4578 - 4580.

121. Sobrinho-Simoes M. Hail to the histologic grading of papillary thyroid carcinoma? // Cancer. 2000. - V. 88, № 8. - P. 1766 - 1768.

122. Soravia C., Sugg S., Berk T. et al. Familial adenomatous polyposis-associated thyroid cancer: a clinical, pathological, and molecular genetics study. // Am. J. Pathol.-1999.-V. 154, № l.-P. 127- 135.

123. Suarez H.G. Genetic alterations in human epithelial thyroid tumours. // Clin. Endocrinology. 1998. - V. 48. - P. 531 - 546.

124. Sugg S. L., Ezzat S., Rosen I. B. et al. Distinct multiple RET/PTC gene rearrangements in multifocal papillary thyroid neoplasia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - V. 83, № 11.-P. 4116-4122.

125. Taylor-Papadimitrou J., Burchell J. M., Plunkett T. et al. MUC1 and the immunobiology of cancer. // J. Mammary Gland Biology & Neoplasia. 2002. — V. 7, №2.-P. 209-221.

126. Tomoda C., Miyauchi A., Uruno T. et al. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: clue to early detection of familial adenomatous polyposis-assocaited cancer. // World J. Surg. 2004. - V. 28, № 9. - P. 886 -889.

127. Trovisco V., Soares P., Preto A. et al. Type and prevalence of BRAF mutations are closely associated with papillary thyroid carcinoma histotype and patients' age but not with tumour aggressiveness. // Virchows Arch. 2005. - V. 446.-P. 589-595.

128. Trovisco V., Soares P., Sobrinho-Simoes M. B-RAF mutations in the etiopathogenesis, diagnosis and prognosis of thyroid carcinomas. // Hum. Pathol. -2006.-V. 37.-P. 781 -786.

129. Trovisco V., Vieira de Castro I., Soares P. et al. BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma. // J. Path. -2004. V. 202. - P. 247 - 251.

130. Vasko V., Hu S., Wu G. et al. High prevalence and possible de novo formation of BRAF mutation in metastasized papillary thyroid cancer in lymph nodes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - V. 90, № 9. - P. 5265 - 5269.

131. Viglietto G., Chiappetta G., Martinez-Tello F. J. et al. RET/PTC oncogene activation is an early event in thyroid carcinogenesis. // Oncogene. 1995. - V. 11. -P. 1207-1210.

132. Wang R.-Q., Fang D.-C. Alterations of Mucl and Muc3 expression in gastric carcinoma: relevance to patient clinico-pathological features. // J. Clin. Pathol. -2003.-V. 56.-P. 378-484.

133. Weiss M., Baruch A., Keydar I. et al. Preoperative diagnosis of thyroid papillary carcinoma by reverse transcriptase polymerase chain reaction of the MUC1 gene. // Int. J. Cancer. 1996. - V. 66. - P. 55 - 59.

134. Wen Y., Caffrey T. C., Wheeloek M. J. et al. Nuelear association of the cytoplasmic tail of MUC1 and (3-Catenin. // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278, № 39. -P. 38029-38039.

135. Wesseling J., van der Valk S. W., Vos H. L. et al. Episialin (MUC1) overexpression inhibits integrin-mediated cell adhesion to extracellular matrix components. // J. Cell Biol. 1995. - V. 129, № 1. - P. 255 - 265.

136. Williams E. D., Abrosimov A., Bogdanova T. et al. Thyroid carcinoma after Chernobyl latent period, morphology and aggressiveness. // Br. J. Cancer. 2004. -V. 90.-P. 2219-2224.

137. Wreesmann V. B., Sieczka E. M., Socci N. D. et al. Genome-wide profiling of papillary thyroid cancer identifies MUC1 as an independent prognostic marker. // Cancer Res. 2004. - V. 64. - P. 3780 - 3789.

138. Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer. // Endocrine-Related Cancer. -2005.-V. 12.-P. 245-262.

139. Xing M., Vasko V., Tallini G. et al. BRAF T1976A transversion mutation in various thyroid neoplasms. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - V. 89, № 3. -P. 1365- 1368.

140. Xing M., Westra W. H., Tufano R. P. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer. // J. Clin. Endocrinol. Metab.2005. V. 90, № 12. -P. 6373 - 6379.

141. Xu X., Quiros R. M., Cattuso P. et al. High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines. // Cancer Res. 2003. - V. 63. - P. 4561 - 4567.

142. Zuo H., Tang W., Kakudo K. // In: Recent Advances in Thyroid Cancer Research, Eds.: Ito Y., Miyauchi A., Amino N. // Transworld Research Network,2006.-P. 33-48.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.