Плацента-ассоциированные иммуно-опосредованные осложнения и потери беременности: особенности патогенеза, прогноз и профилактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Еремеева Дина Рустемовна

• Еремеева Дина Рустемовна
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Еремеева Дина Рустемовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 АФС: дискуссионные вопросы классификации, диагностики и лечения

1.1.1 Современные аспекты и спорные вопросы классификации АФС

1.1.2 Критерии классификации АФС

1.1.3 Акушерские клинические проявления

1.1.4 Патогенетические аспекты АФС

1.2 Значение иммунологических факторов в развитии патологии репродукции

1.2.1 Патогенез повреждения плаценты при АФС

1.2.2 Процессы имплантации и плацентации

1.3 Особенности терапии АФС у акушерских пациентов

1.3.1 Вопросы профилактики акушерских осложнений у женщин с АФС

1.3.2 Традиционная терапия и ее эффективность

1.3.3 Вспомогательные методы терапии АФС и их значение в профилактике ПАО

1.3.4 Применение ВВИГ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн и методология исследования

2.2 Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Результаты анализа абсолютного и относительного рисков развития повторных ПАО и перинатальных потерь с учетом коморбидности и наличия иммунологических нарушений (дисбаланс иммунокомпетентных клеток, циркуляция АФА) на этапе планирования беременности

3.1.1 Абсолютные риски развития ПАО и перинатальных потерь

3.1.2 Относительные риски развития ПАО и перинатальных потерь с учетом коморбидности и наличия иммунологических нарушений (дисбаланс иммунокомпетентных клеток, циркуляция АФА)

3.1.3 Построение прогностических моделей для определения вероятности развития ХПН на этапе планирования беременности

3.2 Результаты исследования патогенетической значимости различных маркеров при сроке беременности 6-8 недель в развитии ПАО и перинатальных потерь

3.2.1 Анализ АФА (критериальных и некритериальных) при сроке 6-8 недель беременности при различных ПАО

3.2.2 Анализ различных маркеров в крови пациенток при сроке беременности 6-8 недель у женщин с различными ПАО

3.2.3 Анализ содержания в крови беременных женщин при сроке 6-8 недель гестации ТМК, свободных моноцитов и тромбоцитов, экспрессии на них маркеров в зависимости от развившихся в последующем осложнений беременности

3.2.4 Анализ коагулологических параметров беременных женщин при сроке 6-8 недель гестации в зависимости от развившихся осложнений беременности

3.2.5 Корреляционные взаимосвязи между различными маркерами (ангиогенеза, инвазии трофобласта, апоптоза, воспаления) и титрами АФА, показателями коагулограммы, ТМК в 6-8 недель беременности

3.2.6 Построение прогностических моделей для определения вероятности развития ХПН в сроке беременности 6-8 недель

3.3 Результаты исследования маточно-плацентарного кровотока, маркеров ангиогенеза, инвазии трофобласта и коагулологических показателей в 16-18 недель беременности

3.3.1 Показатели коагулограммы пациенток с развившимися ПАО и без них в сроке беременности 16-18 недель

3.3.2 Анализ маркеров ангиогенеза, инвазии трофобласта в 16-18 недель беременности, а также значений Р1 в маточных артериях у женщин с развившимися ПАО и без таковых

3.3.3 Анализ маркеров ангиогенеза, инвазии трофобласта при сроке беременности 16-18 недель, а также значений Р1 в маточных артериях у женщин в зависимости от данных гистологического исследования плаценты после родов

3.3.4 Анализ корреляционных взаимосвязей между маркерами ангиогенеза, инвазии трофобласта, показателями коагулограммы и титрами АФА в 16-18 недель беременности

3.3.5 Построение прогностических моделей для определения вероятности развития ХПН в сроке беременности 16-18 недель

3.4 Результаты иммуногистохимического исследования плацент после родов у пациенток с неблагоприятными исходами беременности

3.4.1 Анализ экспрессии в плаценте аннексина 5, CD 34+, Kisspeptine и его рецепторов Kiss1R, а также VEGF у пациенток с различными осложнениями беременности

3.4.2 Корреляционный анализ взаимосвязи коагулологических и иммунологических показателей на разных сроках беременности и экспрессии в плаценте аннексина 5, CD 34+, Kisspeptine и его рецепторов Kiss1R, а также VEGF

3.5 Результаты проспективного когортного исследования эффективности профилактики ПАО и перинатальных осложнений с помощью ВВИГ

3.5.1 Анализ динамики коагулологических показателей в зависимости от метода проводимой профилактики ПАО

3.5.2 Анализ динамики АФА при применении ВВИГ в качестве профилактики ПАО

3.5.3 Анализ динамики маркеров ангиогенеза, инвазии трофобласта при беременности у пациенток с различной профилактикой ПАО

3.5.4 Анализ осложнений беременности, которые развились на фоне различной профилактики ПАО

3.5.5 Анализ клинических исходов беременности у пациенток с различной профилактикой ПАО

3.5.6 Анализ данных гистологического и иммуногистохимического исследования плацент после родов у пациенток с различными методами профилактики ПАО

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования, степень ее разработанности

Антифосфолипидный синдром представляет собой системное заболевание, затрагивающее все органы и ткани, и его диагностика осуществляется на основании клинических и лабораторных критериев. На сегодняшний день клинические проявления АФС затрагивают две основные системы: сосудистую, что приводит к тромбообразованию, и маточно-плацентарный кровоток, что может вызывать осложнения в период беременности. При беременности функционирует пренатальная многокомпонентная интегральная система «мать-плацента-плод», которая реализуется двумя организмами, в которой проявления антифосфолипидного синдрома имеют особое значение. В связи с этим реализация акушерского антифосфолипидного синдрома сопровождается высокой частотой плацента-ассоциированных осложнений и потерь беременности.

Перинатальные потери, обусловленные плацента-ассоциированными осложнениями (ПАО), представляют значительную медико-социальную проблему [58; 266; 275; 365].

ПАО наблюдаются в 7-24% всех случаев беременности, а частота задержки роста плода (ЗРП) составляет до 40% среди преждевременных родов, занимая второе место среди причин перинатальной заболеваемости и смертности [1; 11; 13; 253]. При этом ЗРП увеличивает риск мертворождения вчетверо [169]. Смертность в неонатальный период при ЗРП достигает 8%, в антенатальный период — 12% [129]. Повторное развитие ЗРП в последующих беременностях наблюдается в 40% случаев [334], что подчеркивает важность разработки эффективных стратегий для прогнозирования, предотвращения и управления этим состоянием в акушерской практике.

Этиология ПАО является многофакторной. Ограничение роста плода может быть вызвано материнскими причинами (хронические заболевания), аномалиями плода (генетическими или метаболическими расстройствами, врожденными дефектами) или проблемами плаценты (аномалии и недостаточность плаценты или пуповины).

Иммунологические механизмы играют ключевую роль в обеспечении успешной имплантации эмбриона и формировании плаценты. Иммунологический дисбаланс в материнском организме, нередко предшествующий беременности, может привести к развитию аутоиммунных реакций, основной мишенью для которых будет формирующаяся плацента [37; 46; 166].

Несмотря на значительные исследования в этой области, до сих пор не существует четкого определения и критериев диагностики акушерского антифосфолипидного синдрома (ААФС), что затрудняет профилактику повторных перинатальных потерь и рецидивирующих ПАО у женщин с иммунологическими нарушениями [71; 283; 397].

Причиной развития акушерских осложнений при антифосфолипидном синдроме (АФС) и циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) длительное время считалось непосредственное образование тромбов в межворсинчатом пространстве и в сосудах ворсин трофобласта, однако тромбообразованием невозможно объяснить не только гистопатологические процессы, обнаруживаемые в плацентах женщин с АФС, но и все многообразие клинических проявлений, ассоциированных с носительством АФА [3; 43; 54; 397]. Так, например, на культуре клеток эндометрия человека, прокультивированном с поликлональными р2-гликопротеинзависимыми IgG АФА, выделенными из крови пациенток с АФС, обнаружено, что АФА ингибируют процессы ангиогенеза в эндометрии благодаря снижению выработки сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [43]. Установлено, что АФА влияют на экспрессию трофобластом адгезионных молекул: подавляют экспрессию альфа 1 интегрина и "УЪ-кадгерина и активируют экспрессию альфа 5 интегрина и Е-кадгерина [42]. Вышеперечисленные повреждающие механизмы приводят к дефекту имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта и нарушению ангиогенеза в эндометрии [277], что клинически проявляется невынашиванием беременности, а в случае прогрессирования беременности является причиной развития поздних акушерских осложнений [3].

При ААФС стандартом лечения является комбинация антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов, основанная на раннем предположении, что акушерский АФС является в первую очередь тромботическим процессом [275]. После родов антикоагулянтная профилактика должна быть продолжена в течение 6 недель для предотвращения тромбоэмболических осложнений. Благодаря этому подходу, часть пациенток благополучно завершает беременность с приемлемыми исходами для матери и плода. Тем не менее, около 40% случаев не отвечают на традиционную терапию, у беременных развиваются акушерские осложнения, вызванные наличием АФА [32].

Заслуживает внимания также и тот факт, что для лечения рефрактерных к стандартной терапии случаев были введены терапевтические препараты с фармакологическим действием, не направленным на свертывание крови, они включают в себя гидроксихлорохин (ГХ), стероиды, внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), аферез, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ЮТ-а) и статины [37; 73; 313].

Несмотря на существующую профилактику ПАО низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), до сих пор не удалось добиться значимого снижения частоты развития преэклампсии (ПЭ) и задержки роста плода (ЗРП) [5; 58]. Это объясняет стремление исследователей к эффективному прогнозированию ПАО, начиная с I триместра беременности, и выделению группы женщин высокого риска с целью раннего принятия необходимых мер для улучшения плацентации и предотвращения частоты развития ПАО.

Терапия ВВИГ является проверенной альтернативой при рефрактерном акушерском АФС. ВВИГ могут действовать посредством подавления связывающей способности АФА, нейтрализации АФА антиидиотипическими антителами (АТ), инактивации идиотипических В-клеток и, следовательно, снижением продукции АФА [348].

В нескольких исследованиях сообщалось об успешном исходе беременности в результате лечения ВВИГ в сочетании с традиционной терапией. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) терапия ВВИГ в дополнение к низкомолекулярным гепаринам (НМГ), АСК и низким дозам преднизолона была связана с более высокой частотой рождаемости и меньшим количеством осложнений беременности, хотя группа сравнения не получала НМГ [348]. Тем не менее, другие исследования, сравнивающие ВВИГ в качестве монотерапии с комбинацией АСК и НМГ, показали лучший исход беременности в группе, получающей антикоагулянты [117; 321]. Таким образом, можно сделать вывод, что ВВИГ не могут использоваться изолированно, только в комбинации с другими препаратами.

Опубликованные девять рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и пять РКИ, посвященные изучению эффективности ВВИГ у женщин с привычным невынашиванием, имеют противоречивые результаты [23; 111; 117; 137; 203; 209; 228; 314; 315; 322; 350].

В 2014 году Кокрейновский систематический обзор и метаанализ не выявили значительного положительного эффекта ВВИГ по сравнению с плацебо в улучшении коэффициента живорождения у пациентов с привычным невынашиванием [408]. Egerup Р. и соавторы (2015) подтвердили результаты Кокрейновского анализа, но изучение подгрупп показало, что женщины с хотя бы одним живорожденным ребенком до привычного невынашивания с большей вероятностью получат потенциальный положительный эффект от ВВИГ [369].

Однако те же авторы провели крупнейшее на сегодняшний день исследование ВВИГ у пациентов с хотя бы одним живорожденным ребенком до привычного невынашивания и не смогли показать увеличение коэффициента живорождения у данной категории женщин, получавших ВВИГ, по сравнению с плацебо [209].

Из-за противоречивых данных о ВВИГ при привычном невынашивании ни в одном руководстве не рекомендуется лечение этими препаратами. Тем не менее, руководство ESHRE подробно комментирует этот вариант терапии, указывая на необходимость дальнейших РКИ, посвященных пациентам с привычным невынашиванием [189].

В 2019 году Европейская лига по борьбе с ревматизмом (ЕЦЬАЯ) в своем руководстве подчеркнула роль ВВИГ в лечении тяжелых форм АФС как части комплексного подхода к управлению этим сложным и многофакторным заболеванием. ВВИГ представлены, как ценный

инструмент в арсенале терапевтических стратегий для пациентов с АФС, особенно для тех, кто не отвечает на стандартное лечение или страдает от тяжелых проявлений заболевания [171]. Тяжелое течение АФС может включать рефрактерные тромботические события, катастрофический АФС, а также рецидивирующие потери плода и тяжелые акушерские осложнения.

Современная медицина приходит к пониманию, что репродуктивные потери часто имеют общий механизм, связанный с иммунными нарушениями, что подчеркивает необходимость переосмысления подходов к их диагностике и коррекции. Все больше доказательств указывает на аутоиммунный механизм этих состояний, что открывает новые перспективы для разработки целенаправленных терапевтических стратегий.

Таким образом, вопросы предикции перинатальных потерь и профилактики ПАО являются высоко актуальными. Прогнозирование и профилактика перинатальных потерь и осложнений требуют комплексного подхода, включающего оценку иммунологического статуса женщины, выявление аутоиммунных и воспалительных маркеров, а также коррекцию выявленных нарушений. Разработка новых вариантов иммуномодулирующей терапии, направленных на нормализацию функции иммунной системы, может стать перспективным направлением в предотвращении перинатальных потерь.

В данной диссертационной работе предпринята попытка систематизировать существующие знания об иммунологических аспектах перинатальных потерь и осложнений, проанализировать современные методы прогнозирования и профилактики данных состояний, а также предложить новые направления исследований в данной области. Особое внимание уделено анализу взаимосвязи между иммунными нарушениями и развитием осложнений беременности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Плацента-ассоциированные иммуно-опосредованные осложнения и потери беременности: особенности патогенеза, прогноз и профилактика»

Цель работы

Исследовать роль иммуно-опосредованных нарушений в патогенезе плацента-ассоциированных осложнений и потерь беременности в I и II триместрах и обосновать их патогенетическую профилактику и прогнозирование.

Задачи исследования

1. На основании ретроспективного анализа сопоставить особенности акушерско-гинекологического и экстрагенитального анамнеза пациенток с плацента-ассоциированными осложнениями и потерями беременности, содержание в крови критериальных и некритериальных антифосфолипидных антител, субпопуляционный состав лимфоцитов крови, а

также экспрессию антигенов в эндометрии, имея в виду формирование группы высокого риска на этапе планирования беременности по повторным плацента-ассоциированным осложнениям и потерям беременности.

2. Исследовать содержание критериальных и некритериальных антифосфолипидных антител, электрохемилюминесцентных маркеров ангиогенеза и инвазии трофобласта (PlGF, sFlt, эндоглин), коагулологических показателей, а также характеристик тромбоцитарно-моноцитарных комплексов в крови у беременных группы высокого риска в 1 волну инвазии трофобласта и оценить их взаимосвязь с исходами беременности.

3. Проанализировать корреляционные взаимосвязи между иммунологическими, коагуляционными показателями, маркерами ангиогенеза и инвазии трофобласта, характеристиками тромбоцитарно-моноцитарных комплексов в крови у беременных группы высокого риска в 1 волну инвазии трофобласта.

4. Изучить коагулологические параметры, уровни маркеров ангиогенеза и инвазии трофобласта, а также резистентность маточных артерий у беременных группы высокого риска во время 2 волны инвазии трофобласта и оценить их взаимосвязь с исходами беременности.

5. Исследовать корреляционные взаимосвязи между маркерами ангиогенеза и инвазии трофобласта, уровнями антифосфолипидных антител, коагулологическими показателями в крови и резистентностью маточных артерий у беременных группы высокого риска во время 2 волны инвазии трофобласта.

6. Провести анализ иммуногистохимического исследования плацент у родильниц группы высокого риска, сопоставить данные с клиническими исходами, а также с уровнями антифосфолипидных антител, маркеров ангиогенеза и инвазии трофобласта в 1 и 2 волну инвазии трофобласта.

7. Изучить эффективность профилактики плацента-ассоциированных осложнений при монопрофилактике ВВИГ, применении комбинации НМГ, АСК и ВВИГ, а также при использовании только НМГ и АСК у беременных группы высокого риска по плацента-ассоциированным осложнениям и потерям беременности.

8. Разработать и провести оценку эффективности прогностических моделей развития осложненного течения беременности у женщин группы высокого риска при планировании беременности, в первую и вторую волны инвазии трофобласта, основанных на уровнях антифосфолипидных антител, показателях субпопуляционного состава лимфоцитов крови, маркеров ангиогенеза и инвазии трофобласта, характеристиках тромбоцитарно-моноцитарных комплексов, маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови.

Научная новизна

Сформулировано и обосновано представление об акушерском антифосфолипидном синдроме как о симптомокомплексе, включающем увеличение относительного содержания в крови женщин В-лимфоцитов и КК-клеток, повышение относительно референсных значений уровня хотя бы одного из критериальных (антитела к кардиолипину, р2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт) и/или некритериальных (антитела к аннексину 5, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, протромбину, хорионическому гонадотропину человека) антифосфолипидных антител и хотя бы один неблагоприятный исход в виде раннего и позднего самопроизвольного выкидыша (не связанного с другими причинами - ВПР, генетические аномалии), мертворождения и/или плацентарной недостаточности.

Проведена патогенетическая оценка вклада коморбидных состояний у женщин с циркуляцией критериальных и/или некритериальных АФА, увеличением относительного содержания В-лимфоцитов и КК-клеток в крови в исход беременности.

Предложены новые прогностические маркеры нарушения функции плаценты у женщин с отягощенным перинатальными потерями анамнезом. На этапе планирования беременности - это уровень критериальных и/или некритериальных АФА в крови, а также относительное содержание В-лимфоцитов и КК-клеток в крови. В первую волну инвазии трофобласта прогностическими маркерами являются: уровень АТ к р2-гликопротеину, растворимый эндоглин, экспрессия CD11b и CD40 на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах; во вторую волну инвазии трофобласта -уровень Д-димеров и антитромбина.

Продемонстрировано, что в первую волну инвазии трофобласта повышение уровня АФА тесно коррелирует с экспрессией на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах свободных маркеров воспаления (CD11b) и адгезивной активности (CD40), что доказывает роль синдрома системного воспалительного ответа в формировании дисфункции плаценты и обосновывает применение ВВИГ, как препаратов, обладающих иммуномодулирующим, противовоспалительным и антиадгезивным действием.

Доказано, что реализация ПЭ и ХПН у беременных группы высокого риска по развитию ПАО и потерь беременности в I и II триместрах ассоциирована со значимым снижением уровня АТ III и повышением уровня Д-димеров во вторую волну инвазии трофобласта по сравнению с физиологически протекающей беременностью, что позволяет патогенетически обосновать назначение НМГ с целью профилактики ПАО со II триместра беременности.

Доказано, что применение ВВИГ в фертильном цикле, а также в 6-8, 12-14, 22-24 недели беременности у пациенток с высоким уровнем критериальных и/или некритериальных АФА и увеличением относительного содержания В-лимфоцитов и КК-клеток в крови для профилактики

дисфункции плаценты патогенетически обосновано, поскольку значимо снижает титры АФА и обладает значимым положительным влиянием на процессы васкулогенеза, апоптоза и инвазии трофобласта.

Доказано, что после применения курсов ВВИГ в 6-8, 12-14, 22-24 недель беременности (курсовая доза 15 г) значимо снижался уровень АФА к концу 2 волны инвазии трофобласта: АТ к Р2-гликопротеину уменьшались в 1,5 раза (р<0,001), АТ к кардиолипину - снижались в 1,2 раза, АТ к аннексину 5 - также снижались в 1,4 раза (р<0,001).

Доказано, что на фоне применения ВВИГ в динамике с 6-8 до 22-24 недель в 4,5 раза снижалось соотношение sFlt/PlGF (р<0,001) и отмечалось отсутствие повышения антиангиогенного фактора эндоглина, что характеризует положительное влияние ВВИГ на процессы формирования плаценты.

Доказано, что на фоне проводимой профилактики ВВИГ происходит статистически значимое увеличение площади экспрессии в плаценте маркера антикоагуляции, апоптоза аннексина 5 в 2,2 раза, маркера васкулогенеза CD34+ в 4,1 раза, маркера инвазии трофобласта кисспептина в 2,2 раза, его рецепторов (Kiss1R) - в 5,4 раза (р<0,001).

Доказано, что монопрофилактика ПАО с применением только ВВИГ также, как и комбинированная профилактика с использованием ВВИГ, НМГ и АСК снизила частоту гестационной артериальной гипертензии в 3,8 раза и 6,8 раза соответственно (р<0,001), хронической плацентарной недостаточности в 1,4 и 2,6 раз соответственно (р<0,001) и задержки роста плода в 6,1 раза в обеих группах (р<0,001) по сравнению с беременными, получавшими только НМГ и АСК.

Разработаны прогностические модели неблагоприятного перинатального исхода у женщин группы высокого риска по развитию ПАО и потерь беременности в I и II триместрах на этапе планирования беременности, а также в первую и вторую волну инвазии трофобласта, включая оценку коморбидных состояний (хроническая артериальная гипертензия, ожирение, аутоиммунный тиреоидит (АИТ), наследственная тромбофилия и гипергомоцистеинемия), титра критериальных (АТ к р2-гликопротеину, кардиолипину, волчаночный антикоагулянт) и некритериальных АФА (АТ к аннексину 5, к фосфатидилсерину, к фосфатидилинозитолу, к протромбину, к ХГЧ), субпопуляционного состава лимфоцитов (относительное содержание В-лимфоцитов и КК-клеток в крови), маркеров эффективной инвазии трофобласта ^к, PlGF, эндоглин), маркеров активации свертывания крови Д-димеров и естественного антикоагулянта антитромбина.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлено, что патогенетически значимыми факторами развития повторных ПАО и потерь беременности в I и II триместрах являются повышение выше референсных значений уровня критериальных (АТ к ß2-гликопротеину, кардиолипину, волчаночный антикоагулянт) и некритериальных АФА (АТ к аннексину 5, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, протромбину, ХГЧ), повышение удельного веса в субпопуляционном составе лимфоцитов NK-клеток и В-лимфоцитов, выявляемые у женщин с отягощенным акушерским анамнезом на этапе планирования беременности. Диагностические титры критериальных АФА значимо увеличивают риск ХПН в 1,7 раза, ПЭ — в 5,4 раза, а ЗРП — в 2,4 раза (p<0,05). Высокие титры некритериальных АФА также значимо повышают риск развития ПЭ в 2,7 раза, ХПН - в 1,5 раза, а ЗРП - в 1,6 раза (p<0,05). Увеличение относительного содержания NK-клеток и В-лимфоцитов в крови значимо повышает риск развития тяжелой ПЭ в 5,5 раз, а ХПН - в 1,3 раза (p<0,05).

Доказано, что у беременных с уровнем критериальных и некритериальных АФА выше референсных значений, увеличением относительного содержания В-лимфоцитов и NK-клеток в крови увеличивают риск развития неблагоприятных перинатальных исходов следующие коморбидные состояния: хроническая артериальная гипертензия, ожирение, аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз, варикозная болезнь, наследственная тромбофилия, гипергомоцистеинемия.

Установлено, что у беременных группы высокого риска повышение содержания АТ к ß2-гликопротеину выше референсных значений, повышение маркера прогрессирующей инвазии трофобласта (эндоглина), а также снижение экспрессии на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах свободных маркеров воспаления (CD40) и адгезивной активности (CD11b) в первую волну инвазии трофобласта являются прогностическими маркерами развития ПАО.

Выявлено, что ХПН прогнозировалась при значении АТ к кардиолипину в этом сроке гестации выше 5,4 U/ml (чувствительность и специфичность значимой модели - 60,3% и 64,7% соответственно); тяжелая ПЭ прогнозировалась при значении АТ к ß2-гликопротеину выше 14,6 U/ml (чувствительность и специфичность значимой модели - 66,7% и 89,7% соответственно); ХПН прогнозировалась при значении эндоглина выше 538,6 нг/мл (чувствительность и специфичность значимой модели - 66,7% и 81,2% соответственно). Развитие ХПН прогнозировалось при значении экспрессии CD40 на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах в этом сроке беременности ниже 1,3% (чувствительность и специфичность значимой модели -100,0% и 85,7% соответственно), а для CD11b - ниже 41,8% (чувствительность и специфичность значимой модели - 100,0% и 71,0% соответственно).

Доказано, что активация внутрисосудистого свертывания крови во вторую волну инвазии трофобласта является фактором высокого риска развития ПАО. Реализация ПЭ и ХПН ассоциирована со значимым снижением уровня АТ III (91,52±9,80%, р=0,018 и 93,40±10,91, р=0,002 соответственно) и повышением уровня Д-димеров (при ПЭ в 1,4 раза, р=0,036, при ХПН - в 1,2 раза, р=0,033) по сравнению с физиологически протекающей беременностью, это патогенетически обосновывает применение НМГ в профилактике ПАО. Реализация ПЭ у пациенток группы высокого риска ассоциирована с повышением уровня эндоглина в крови в 1,3 раза (р=0,002), а ХПН - с увеличением соотношения sFlt/PlGF в 1,7 раза и увеличением Р! в маточных артериях в 1,5 раза (р=0,031 и р=0,029 соответственно), что свидетельствует в пользу нарушений процессов формирования плаценты у женщин с повышением уровня АФА выше референсных значений и/или нарушением субпопуляционного состава лимфоцитов на этапе планирования беременности и в 1 триместре.

Установлена прямая корреляционная связь высокой тесноты между уровнем sFlt и Д-димеров во вторую волну инвазии трофобласта (г=0,792, р<0,001), а также прямая корреляционная связь умеренной тесноты между уровнем АТ III и PI в маточных артериях в этом сроке беременности (г=0,496, р=0,022). Также корреляционная связь установлена между АФА и маркерами инвазии трофобласта: связь заметной тесноты между уровнем АТ к кардиолипину и содержанием эндоглина (г=0,565, р=0,004), связь умеренной тесноты между уровнем АТ к Р2-гликопротеину и соотношением sFlt/PlGF (г=0,406, р=0,026), связь заметной тесноты между уровнем АТ к фосфатидилсерину и PI в маточных артериях во вторую волну инвазии трофобласта (г=0,689, р=0,009).

Установлено, что у женщин группы высокого риска по ПАО использование ВВИГ в сроках 6-8, 12-14, 22-24 недель патогенетически обоснована, так как снижает титры критериальных и некритериальных АФА, снижает соотношение sFlt/PlGF и препятствует повышению антиангиогенного фактора эндоглина. На фоне применения ВВИГ АТ к р2-гликопротеину уменьшались в 1,5 раза (р<0,001), АТ к кардиолипину - снижались в 1,2 раза, АТ к аннексину 5 -также снижались в 1,4 раза (р<0,001).

Доказано, что применение ВВИГ обладает клинической эффективностью, что выражается в снижении частоты гестационной АГ в 6,8 раз, ХПН - в 2,6 раза, а ЗРП в 6,1 раза (р<0,05) по сравнению с группой, где пациентки получали только НМГ и низкие дозы АСК.

Выявлено, что уровень АФА имеет тесную корреляционную взаимосвязь с маркерами васкулогенеза, апоптоза и инвазии трофобласта в плаценте. Установлена обратная корреляционная связь заметной тесноты между уровнем АТ к кардиолипину и экспрессией аннексина 5 и Kisspeptine в плаценте (г=-0,576, р<0,001 и г=-0,638, р<0,001 соответственно), обратная корреляционная связь заметной тесноты между уровнем АТ к р2-гликопротеину и

экспрессией аннексина 5, CD 34+, Kisspeptine и его рецепторов Kiss1R в плаценте (r=-0,619, р<0,001; r=-0,663, р<0,001; r=-0,643, р<0,001 и r=-0,532, р<0,001 соответственно).

Показано, что снижение уровня АФА на фоне применения ВВИГ сопровождается увеличением площади экспрессии в плаценте маркера антикоагуляции, апоптоза аннексина 5 в 2,2 раза, маркера васкулогенеза CD34+ в 4,1 раза, маркера инвазии трофобласта кисспептина в 2,2 раза, а его рецепторов (Kiss1R) - в 5,4 раза (р<0,001), что патогенетически обосновывает применение ВВИГ для профилактики дисфункции плаценты у пациенток с повышением содержания критериальных и некритериальных АФА выше референсных значений и увеличением относительного содержания В-лимфоцитов и NK-клеток в крови.

Разработана математическая прогностическая модель развития хронической плацентарной недостаточности, применяемая на этапе планирования беременности у женщин группы высокого риска по развитию ПАО и потерь, основанная на определении в крови уровней АФА (критериальных и некритериальных), а также относительного содержания В-лимфоцитов и NK-клеток. Статистически значимая модель имеет высокую прогностическую ценность, чувствительность и специфичность - 85,7% и 85,7%.

Создана математическая прогностическая модель развития хронической плацентарной недостаточности, применяемая в первую волну инвазии трофобласта у женщин группы высокого риска по развитию ПАО и потерь беременности, основанная на определении в крови в этом сроке уровня АТ к ß2-гликопротеину, маркера нарушения инвазии трофобласта (эндоглин), экспрессии на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах свободных маркеров воспаления (CD40) и адгезивной активности (CD11b), а также соотношение маркеров нарушения инвазии трофобласта (sFlt/PlGF). Чувствительность и специфичность данной значимой модели развития ХПН - 92% и 95% соответственно, что свидетельствует о высокой точности прогноза.

Разработана математическая прогностическая модель развития хронической плацентарной недостаточности, применяемая во вторую волну инвазии трофобласта у женщин группы высокого риска по развитию ПАО и потерь беременности, основанная на определении уровня Д-димеров и естественного антикоагулянта - АТ III в крови, чувствительность и специфичность данной значимой модели оценки риска развития ХПН - 87,5% и 75,0% соответственно.

Создан прогностический алгоритм для пациенток с акушерским АФС на этапе планирования беременности, в 6-8 и в 16-18 недель гестации. Обосновано применение ВВИГ на основании значимого снижения титров АФА, экспрессии маркеров воспаления и адгезивной активности на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах, соотношения sFlt/PlGF, отсутствия роста уровня эндоглина.

Разработаны и запатентованы 3 метода оценки эффективности проведенной профилактики ХПН с использованием ВВИГ у беременных группы высокого риска по развитию ПАО и потерь беременности в I и II триместрах, основанных на увеличении площади экспрессии антикоагулянтного протеина аннексина 5, маркера васкулогенеза CD34+, маркера инвазии трофобласта Kisspeptine при ИГХ исследовании плацент на фоне применения ВВИГ.

Созданы и запатентованы 3 модели прогнозирования риска развития ХПН у женщин с повышением критериальных и некритериальных АФА, увеличением относительного содержания В-лимфоцитов и NK-клеток в крови и отягощенным акушерским анамнезом (на этапе планирования беременности, в 6-8 и 16-18 недель).

Подготовлена и зарегистрирована программа для ЭВМ (Clinic_App), позволяющая не только вести реестр пациенток с высокими уровнями критериальных и некритериальных АФА и осложненным акушерским анамнезом, но и выгружать данные в формат электронных таблиц Excel, что дает возможность быстро и эффективно анализировать полученные результаты.

Создана и зарегистрирована база данных пациенток с АФС.

Методология и методы исследования

Методология исследования базировалась на оценке вклада иммунологических причин в структуру исходов беременности, изучении связи риска формирования ПАО с различными факторами, анализе эффективности различных алгоритмов профилактики.

В процессе исследования использованы следующие методы: клинико-анамнестический, иммуноферментный, коагулологический, метод проточной цитометрии, электро-хемилюминесцентный, метод ПЦР в реальном времени, ультразвуковой, иммуногистохимический, гистологический, цитогенетический и статистический методы.

Профилактические мероприятия в группе риска проводились по разработанному алгоритму, который включал медикаментозное воздействие с последующей оценкой эффективности превентивных мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенности акушерского анамнеза пациенток с плацента-ассоциированными осложнениями и невынашиванием представлены преобладанием потерь беременности I и II триместра над ПАО в 1,5 раза, плацента-ассоциированные осложнения встречались у каждой второй пациентки, причем хроническая плацентарная недостаточность в 2 раза чаще, чем тяжелая преэклампсия.

Полные критерии антифосфолипидного синдрома, согласно АСКУЕЦЬАВ. 2023 года, диагностированы у 73,5%, повышение титра некритериальных антифосфолипидных антител - у 27,7%. У каждой пятой пациентки с ПАО и невынашиванием в анамнезе выявлен дисбаланс субпопуляционного состава лимфоцитов.

Для пациенток с плацента-ассоциированными осложнениями и потерями беременности в анамнезе характерна высокая коморбидность: гипергомоцистеинемия у половины женщин, варикозная болезнь и субклинический гипотиреоз - у каждой пятой, наследственная тромбофилия выявлена - у каждой десятой пациентки и комбинированная тромбофилия - у каждой двенадцатой пациентки.

2. Риски развития повторных плацента-ассоциированных осложнений и потерь беременности возрастают при выявлении на этапе планирования беременности повышения содержания в крови критериальных антифосфолипидных антител выше референсных значений: риск тяжелой преэклампсии повышается в 7,7 раза, задержки роста плода в 4,5 раза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в 3,9 раза, хронической плацентарной недостаточности в 3,8 раза; а также повышения содержания в крови некритериальных антифосфолипидных антител: риск преэклампсии повышается в 3,1 раза, хронической плацентарной недостаточности в 2,7 раза, задержки роста плода в 2,2 раза; повышения доли КК-клеток и В-лимфоцитов: риск тяжелой преэклампсии повышается в 5,5 раз, а хронической плацентарной недостаточности - в 1,3 раза.

Прогностическим значением вероятности развития плацентарной недостаточности на этапе планирования беременности обладают: повышение уровня АФА в крови (достаточно повышения одного из видов как критериальных, так и некритериальных АФА), повышение относительного содержания в крови КК-клеток и В-лимфоцитов; а также коморбидные состояния: хроническая артериальная гипертензия, ожирение, аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз, варикозная болезнь, наследственная тромбофилия, гипергомоцистеинемия. Для преэклампсии прогностически значимых факторов на этапе планирования беременности выявлено не было.

3. Риски развития повторных плацента-ассоциированных осложнений, оцениваемых на этапе первой волны инвазии трофобласта, возрастают при повышении содержания в крови критериальных антифосфолипидных антител выше референсных значений: риск тяжелой преэклампсии повышается в 2,3 раза, задержки роста плода в 4,5 раза, хронической плацентарной недостаточности в 2,6 раза; а также при повышении некритериальных антифосфолипидных антител: тяжелой преэклампсии в 1,3 раза, задержки роста плода в 2,5 раза.

Механизмами развития дисфункции плаценты в первую волну инвазии трофобласта под воздействием высоких титров АФА является иммуно-опосредованное воспаление и иммунотромбоз, приводящий к нарушению процессов инвазии трофобласта, что характеризуется

снижением экспрессии на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах свободных маркеров воспаления (CD40) и адгезивной активности (CD11b), а также значимым повышением эндоглина. Прогностическим значением вероятности развития плацентарной недостаточности, определенным в сроке первой волны инвазии трофобласта, обладает повышение уровня АТ к ß2-гликопротеину, эндоглина, соотношения sFlt/PlGF и снижение экспрессии на тромбоцитарно-моноцитарных комплексах свободных маркеров воспаления CD40 и адгезивной активности CD11b.

4. Развитие плацентарной дисфункции во вторую волну инвазии трофобласта, вызванной антифосфолипидными антителами, характеризуется прогрессированием нарушений инвазии трофобласта и повышением сосудистой резистентности маточных артерий, при этом значимым фактором прогрессирования нарушений функции плаценты является активации внутрисосудистого свертывания крови и снижение антикоагуляционного потенциала эндотелия. Прогностическим значением вероятности развития плацентарной недостаточности, обладают повышение уровня Д-димеров, снижение антитромбина III в крови, повышение SFlt/PlGF.

5. У родильниц с реализацией плацента-ассоциированных осложнений показано, что хроническая плацентарная недостаточность и задержка роста плода ассоциирована со снижением экспрессии в плаценте маркера васкулогенеза CD 34+, антикоагулянтного протеина аннексина 5, маркера инвазии трофобласта Kisspeptine и его рецепторов KisslR по сравнению с таковым при физиологически протекающей беременности.

Патогенетическое значение роли повышения титров АФА и активации внутрисосудистого свертывания крови в формировании хронической плацентарной недостаточности подтверждается тесной корреляционной взаимосвязью между уровнем как критериальных, так и некритериальных АТ, Д-димеров в крови и экспрессией маркеров васкулогенеза и инвазии трофобласта в плаценте. При преэклампсии корреляционных взаимосвязей выявлено не было.

6. Выявлена высокая клиническая эффективность как монопрофилактики невынашивания беременности I и II триместров и хронической плацентарной недостаточности внутривенными иммуноглобулинами, так и комбинированной (внутривенные иммуноглобулины в сочетании с низкомолекулярными гепаринами и ацетилсалициловой кислотой).

7. Патогенетическая эффективность применения внутривенных иммуноглобулинов в 6-8, 1214, 22-24 недели беременности в группе высокого риска по развитию хронической плацентарной недостаточности обусловлена одновременным снижением титров АФА с течением беременности и маркеров патологической плацентации, а также увеличением площади экспрессии маркеров васкулогенеза, апоптоза и инвазии трофобласта в плацентах женщин группы высокого риска развития хронической плацентарной недостаточности. Это подтверждает патогенетическое значение снижения уровня АФА и позволяет обосновать применение иммуноглобулинов для

внутривенного введения, как препаратов, улучшающих васкулогенез, инвазию трофобласта и снижающих апоптоз.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины. Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов, обоснованность выводов и рекомендаций определялись достаточным числом наблюдений и объемом современных методов исследований с применением рекомендуемых статистических методик и прикладных статистических пакетов программного обеспечения StatTech V. 4.3.2, разработчик - ООО «Статтех», Россия. Программа зарегистрирована Федеральной службой по интеллектуальной собственности, №2020615715, дата регистрации 29.05.2020, включена в единый реестр российских программ для электронных вычислительных машин и баз данных (запись №14167 от 11.07.2022), КМ0^СК_023071.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Еремеева Дина Рустемовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Волков, В. Г. Мертворождение и задержка роста плода / В. Г. Волков, М. В. Кастор // Акушерство, Гинекология и Репродукция. - 2023. - Т. 17. - № 1. - С. 104-114. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.357.

2. Дифференциальная диагностика ранней и поздней форм синдрома задержки развития плода / И. В. Игнатко, Ю. В. Денисова, Ю. А. Филиппова, А. О. Дубинин // Уральский медицинский журнал. - 2020. - Т. 195. - № 12. - С. 91-97. https://doi.org/10.25694/URMJ.2020.12.22.

3. Макацария, А. Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, Л. М. Смирнова. - Москва: МИА, 2011. - 1056 с.

4. Медведев, М. В. Основы допплерометрии в акушерстве: практическое пособие для врачей / М. В. Медведев. - Москва: Реал Тайм, 2015. - 136 с.

5. Минаева, Е. А. Факторы риска и профилактика плацента-ассоциированных заболеваний / Е. А. Минаева, Р. Г. Шмаков // Гинекология. - 2021. - Т. 23. - № 3. - С. 236-240. https://doi.org/10.26442/20795696.202L3. 200960.

6. Недостаточный рост плода: задержка роста или малый для данного гестационного срока ? Что известно о диагностике, профилактике и лечении / Ю. Э. Доброхотова, П. А. Кузнецов, Л. С. Джохадзе [и др.] // Гинекология. - 2022. - Т. 24. - № 1. - С. 24-29. https://doi.org/10.26442/20795696.2022.L201360.

7. Прогнозирование синдрома задержки роста плода у беременных высокого риска / А. Н. Стрижаков, М. М. Мирющенко, И. В. Игнатко [и др.] // Акушерство и гинекология. -2017. - № 7. - С. 34-44. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.7.34-44.

8. Раннее прогнозирование развития плацентарной недостаточности у женщин, страдающих ожирением / Н. С. Даценко, И. О. Маринкин, Т. М. Соколова [и др.] // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва. - 2021. - Т. 8. - № 1. - С. 40-47. http://doi.org/10.17816/2313-8726-2021-8-40.

9. Ранняя задержка роста плода: новый подход к выбору тактики ведения / Е. В. Тимохина, А. Н. Стрижаков, Н. В. Зафириди [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 9. - С. 42-49. https://dx.doi.org/10.18565/aig.202L9.42-49.

10. Сельков, С. А. Иммунорегуляторные эффекты иммуноглобулинов для внутривенного введения / С. А. Сельков, Д. И. Соколов, С. В. Чепанов // Медицинская Иммунология. - 2013. - Т. 15. - № 1. - С. 5-12. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2013-1-5-12.

11. Синдром задержки роста плода / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко, Е. В. Тимохина,

Л. Д. Белоцерковцева. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 120 с.

12. Чехонин, В. П. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам / В. П. Чехонин, О. И. Гурина, Т. Б. Дмитриева. - Москва: Медицина, 2007. - 344 с.

13. Эффективность прогнозирования и ранней диагностики задержки роста плода / Е. А. Дегтярева, О. А. Захарова, М. А. Куфа [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63. - № 6. - С. 37-45. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-5-37-45.

14. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends / D. Erkan, C. L. Aguiar, D. Andrade [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2014. - Vol. 13. - № 6. - P. 685-696.

https://doi. org/10.1016/j. autrev.2014.01.053.

15. 16th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends / H. Cohen, M. J. Cuadrado, D. Erkan [et al.] // Lupus. - 2020. - Vol. 29. - № 12. - P. 1571-1593. https://doi.org/10.1177/0961203320950461.

16. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases / L. R. Sammaritano, B. L. Bermas, E. E. Chakravarty [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2020. - Vol. 72. - № 4. - P. 529-556. https://doi.org/10.1002/art.41191.

17. A favorable outcome of pregnancies in women with primary and secondary recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome / M. F. Diejomaoh, M. M. Al-Azemi, A. Bandar [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2002. - Vol. 266. - № 2. - P. 61-66. https://doi. org/10.1007/s004040100179.

18. A longitudinal study of maternal dose response to low molecular weight heparin in pregnancy / V. Sephton, R. G. Farquharson, J. Topping [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 2003. -Vol. 101. - № 6. - P. 1307-1311. https://doi.org/10.1016/S0029-7844(03)00340-5.

19. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy / D. W. Branch, A. M. Peaceman, M. Druzin [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2000. - Vol. 182. - № 1. - P. 122-127. https://doi. org/10.1016/S0002-9378(00)70500-X.

20. A novel pathway of cellular activation mediated by antiphospholipid antibody-induced extracellular vesicles / M. Wu, J. Barnard, S. Kundu, K. R. Mccrae // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2015. - Vol. 13. - P. 1928-1940. https://doi.org/10.1111/jth.13072.

21. A Novel Review of Homocysteine and Pregnancy Complications / C. Dai, Y. Fei, J. Li [et al.] // BioMed Research International. - 2021. - Vol. 2021. - P. 6652231. https://doi.org/10.1155/2021/6652231.

22. A pilot open-label phase II trial of rituximab for non-criteria manifestations of

antiphospholipid syndrome / D. Erkan, J. Vega, G. Ramón [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2013.

- Vol. 65. - № 2. - P. 464-471. https://doi.org/10.1002/art.37759.

23. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage: evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrent miscarriage / O. B. Christiansen, B. Pedersen, A. Rosgaard, M. Husth // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 17. - № 3. - P. 809-816. https://doi.org/10.1093/humrep/17.3.809.

24. A role for toll-like receptor mediated signals in neutrophils in the pathogenesis of the anti-phospholipid syndrome / G. Gladigau, P. Haselmayer, I. Scharrer [et al.] // PloS ONE. - 2012. -Vol. 7. - № 7. - P. e42176. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042176.

25. A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome / F. Lima, M. A. Khamashta, N. M. Buchanan [et al.] // Clinical and experimental rheumatology. - 1996. -Vol. 14. - № 2. - P. 131-136.

26. A Study on Risk Factors for Venous Thromboembolism and the Requirement of Thromboprophylaxis in Pregnancy and Postpartum Period in a Tertiary Care Centre in South Asian Country: A Cross Sectional Study / P. L. A. Sirisena, S. N. Samarakkody, B. Subhani [et al.] // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2023. - Vol. 13. - № 03. - P. 403-413. https://doi.org/10.4236/ojog.2023.133039.

27. Activated signature of antiphospholipid syndrome neutrophils reveals potential therapeutic target / J. S. Knight, H. Meng, P. Coit [et al.] // JCI Insight. - 2017. - Vol. 2. - № 18. -P. 1-13. https://doi.org/10.1172/jci.insight.93897.

28. Adenosine receptor agonism protects against NETosis and thrombosis in antiphospholipid syndrome / R. A. Ali, A. A. Gandhi, H. Meng [et al.] // Nature Communications. -2019. - Vol. 10. - № 1. - P. 1916. http://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-09801-x.

29. Ahmed, A. Angiogenesis and intrauterine growth restriction / A. Ahmed, J. Perkins // Best Practice and Research: Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2000. - Vol. 14. - № 6. - P. 981998. https://doi.org/10.1053/beog.2000.0139.

30. Alijotas-Reig, J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: The state of the art and new trends in the therapeutic management / J. Alijotas-Reig // Lupus. - 2013. - Vol. 22.

- № 1. - P. 6-17. https://doi.org/10.1177/0961203312465782.

31. Alijotas-Reig, J. Management of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: from pathogenesis to novel immunomodulatory therapies / J. Alijotas-Reig, R. Ferrer-Oliveras // Proceeding of the 9th Meeting of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies. - 2013. - P. 16-18.

32. An update on the biologics for the treatment of antiphospholipid syndrome / Z. Yun, L. Duan, X. Liu [et al.] // Front. Immunol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1145145. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1145145.

33. Angiogenic Factor Imbalance Early in Pregnancy Predicts Adverse Outcomes in Patients with Lupus and Antiphospholipid Antibodies: Results of the PROMISSE Study / M. Y. Kim, J. P. Buyon, M. M. Guerra [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. -Vol. 214. - № 108. - P. e1-108.e14. http://dx.doi.org/10.1016Zj.ajog.2015.09.066.

34. Anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies in healthy women with unexplained recurrent pregnancy loss / D. E. Pleguezuelo, O. Cabrera-Marante, M. Abad [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10. - № 10. - P. 2094. https://doi.org/10.3390/jcm10102094.

35. Anti-phospholipid antibodies and reproductive failures / A. Beltagy, L. Trespidi, M. Gerosa [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2020. - Vol. 4. - № 85. - P. 1-14. https://doi.org/10.1111/aji.13258.

36. Anti-ß2-Glycoprotein I Antibodies in Complex With ß2-Glycoprotein I Can Activate Platelets in a Dysregulated Manner Via Glycoprotein Ib-IX-V / T. Shi, B. Giannakopoulos, X. Yan [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2006. - Vol. 54. - № 8. - P. 2558-2567. https://doi.org/10.1002/art.21968.

37. Acquired Free Protein S Deficiency Is Associated With Antiphospholipid Antibodies and Increased Thrombin Generation in Patients With Systemic Lupus Erythematosus / J. S. Ginsberg, C. Demers, P. Brill-Edwards [et al.] // Am. J. Med. - 1995. - Vol. 98. - № April. - P. 379-383. https://doi.org/10.1016/S0002-9343(99)80317-9.

38. Antibodies to tissue-type plasminogen activator (tPA) in patients with antiphospholipid syndrome: evidence of interaction between the antibodies and the catalytic domain of tPA in 2 patients / M. Cugno, M. Cabibbe, M. Galli [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 103. - № 6. - P. 2121-2127. https://doi.org/10.1182/blood-2003-07-2422.

39. Anticardiolipin antibodies recognize ß2-glycoprotein I structure altered by interacting with an oxygen modified solid phase surface / E. Matsuura, Y. Igarashi, T. Yasuda [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 1994. - Vol. 179. - № 2. - P. 457-462. https://doi.org/10.1084/jem.179.2.457.

40. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies in antiphospholipid syndrome with intrauterine growth restriction and preeclampsia / V. Canti, S. Del Rosso, M. Tonello [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2018. - Vol. 45. - № 9. - P. 1263-1272. https://doi.org/10.3899/jrheum.170751.

41. Antiphospholid antibodies regulate the expression of trophoblast cell adhesion molecules / N. Di Simone, R. Castellani, D. Caliandro, A. Caruso // Fertility and sterility. - 2002. -Vol. 77. - № 4. - P. 805-811. https://doi.org/10.1016/S0015-0282(01)03258-7.

42. Antiphospholipid antibodies affect human endometrial angiogenesis / N. Di Simone, F. Di Nicuolo, S. D'Ippolito [et al.] // Biology of reproduction. - 2010. - Vol. 83. - № 2. - P. 212-219. https://doi. org/10.1095/biolreprod. 110.083410.

43. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered ß2-glycoprotein I / N. Di Simone, P. L. Meroni, N. Del Papa [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2000. - Vol. 43. - № 1. - P. 140-150. https://doi.org/10.1002/1529-0131(200001)43:1<140::AID-ANR18>3.0.CO;2-P.

44. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: Pathogenic mechanisms / S. S. Pierangeli, P. P. Chen, E. Raschi [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2008. - Vol. 34. - № 3. - P. 236-250. https://doi.org/10.1055/s-0028-1082267.

45. Antiphospholipid Antibodies Increase Endometrial Stromal Cell Decidualization, Senescence, and Inflammation via Toll-like Receptor 4, Reactive Oxygen Species, and p38 MAPK Signaling / M. Tong, T. Kayani, D. M. Jones [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2022. - Vol. 74. - № 6. - P. 1001-1012. https://doi.org/10.1002/art.42068.

46. Antiphospholipid antibodies increase the levels of mitochondrial DNA in placental extracellular vesicles: Alarmin-g for preeclampsia / M. Tong, C. Johansson, F. Xiao [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 1-12. https://doi.org/10.1038/s41598-017-16448-5.

47. Antiphospholipid antibodies reactivity with human decidual cells: an additional mechanism of pregnancy complications in APS and a potential target for innovative therapeutic intervention / M. O. Borghi, E. Raschi, V. Broggini [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2009. - Vol. 68. -№ 2. - P. 216-221.

48. Antiphospholipid antibody-mediated effects in an arterial model of thrombosis are dependent on Toll-like receptor 4 / P. Laplante, R. Fuentes, D. Salem [et al.] // Lupus. - 2016. -Vol. 25. - № 2. - P. 162-176. https://doi.org/10.1177/0961203315603146.

49. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome. The PREGNANTS study / G. Saccone, V. Berghella, G. M. Maruotti [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2017. - № 216. - P. 525.e1-525.e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.01.026.

50. Antiphospholipid syndrome: Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients / R. Cervera, J. C. Piette, J. Font [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2002. - Vol. 46. - № 4. - P. 1019-1027. https://doi.org/10.1002/art.10187.

51. Antiphospholipid syndrome / G. Ruiz-Irastorza, M. Crowther, W. Branch, M. A. Khamashta // The Lancet. - 2010. - Vol. 376. - № 9751. - P. 1498-1509. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60709-X.

52. Antiphospholipid syndrome / K. Schreiber, S. Sciascia, P. G. De Groot [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2018. - Vol. 4. - P. 1-20. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.103.

53. Antiphospholipid Syndrome in Pregnancy: New and Old Pathogenetic Mechanisms / S. D'Ippolito, G. Barbaro, C. Paciullo [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. -

Vol. 24. - № 4. - P. 3195. https://doi.org/10.3390/ijms24043195.

54. Apheresis and intravenous immunoglobulins used in addition to conventional therapy to treat high-risk pregnant antiphospholipid antibody syndrome patients. A prospective study / A. Ruffatti, M. Favaro, A. Hoxha [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2016. - Vol. 115. -P. 14-19. https://doi.org/10.1016/jjri.2016.03.004.

55. Arachchillage, D. R. J. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome / D. R. J. Arachchillage, M. Laffan // British Journal of Haematology. - 2017. - Vol. 178. - № 2. -

P. 181-195. https://doi.org/10.1111/bjh.14632.

56. Aspirin or heparin or both for improving pregnancy outcomes in women with persistent antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss (Review) / E. N. Hamulyák, L. J. J. Scheres, M. C. Marijnen [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2020. - Vol. 5. - P. CD012852. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012852.pub2.

57. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia Daniel / D. L. Rolnik, D. Wright, L. C. Poon [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 50. - № 4. - P. 492-495. https://doi.org/10.1002/uog.18816.

58. Association of hereditary antithrombin deficiency with intrauterine growth restriction / H. M. Said, N. M. El-Gharbawi, S. E. A. El Moneim, A. A. Hafez // Blood Coagulation and Fibrinolysis. - 2018. - Vol. 29. - № 5. - P. 442-445. https://doi.org/10.1097/MBC.0000000000000740.

59. Associations of serum D-dimer and glycosylated hemoglobin levels with third-trimester fetal growth restriction in gestational diabetes mellitus / Y. Zhang, T. Li, C.-Y. Yue, Y. Liu // World Journal of Diabetes. - 2024. - Vol. 15. - № 5. - P. 914-922. https://doi.org/10.4239/wjd.v15.i5.914.

60. Asymmetric Dimethylarginine Is a Marker of Endothelial Dysfunction in Thrombotic Antiphospholipid Syndrome Patients / N. Stanisavljevic, L. Stojanovich, A. Djokovic [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 20. - P. 12309. https://doi.org/10.3390/ijms232012309.

61. Atherothrombosis-associated microRNAs in Antiphospholipid syndrome and Systemic Lupus Erythematosus patients / C. Pérez-Sánchez, M. A. Aguirre, P. Ruiz-Limón [et al.] // Nature Publishing Group. - 2016. - Vol. 6. - P. 31375. https://doi.org/10.1038/srep31375.

62. Atsumi, T. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis / T. Atsumi, O. Amengual, T. Koike // Systemic Lupus Erythematosus (Fifth Edition), Academic Press, 2011, Pages 945-965, ISBN 9780123749949. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374994-9.10050-6.

63. Autoimmune antiphospholipid antibodies impair the inhibition of activated factor X by protein Z / protein Z-dependent protease inhibitor / R. R. Forastiero, M. E. Martinuzzo, L. Lu, G. J. Broze // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 1. - P. 1764-1770.

https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00303.x.

64. Basta, M. Ambivalent effect of immunoglobulins on the complement system: Activation versus inhibition / M. Basta // Molecular Immunology. - 2008. - Vol. 45. - № 16. -P. 4073-4079. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2008.07.012.

65. Becarevic, M. Detrimental roles of TNF-alpha in the antiphospholipid syndrome and de novo synthesis of antiphospholipid antibodies induced by biopharmaceuticals against TNF-alpha / M. Becarevic // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2017. - Vol. 44. - № 4. - P. 565-570. https://doi.org/10.1007/s11239-017-1571-4.

66. Belimumab reduces antiphospholipid antibodies in SLE patients independently of hydroxychloroquine treatment / G. Emmi, A. Bettiol, B. Palterer [et al.] // Autoimmunity Reviews. -2019. - Vol. 18. - № 3. - P. 312-314. https://doi.org/10.10167j.autrev.2018.11.002.

67. Berman, J. TNF-a Is a Critical Effector and a Target for Therapy in Antiphospholipid Antibody-Induced Pregnancy Loss / J. Berman, G. Girardi, J. E. Salmon // The Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174. - № 1. - P. 485-490. https://doi.org/10.4049/jimmunol.174.1.485.

68. Blood coagulation parameters and platelet indices: Changes in normal and preeclamptic pregnancies and predictive values for preeclampsia / L. Han, X. Liu, H. Li [et al.] // PLoS ONE. -2014. - Vol. 9. - № 12. - P. 1-14. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0114488.

69. de Bont, C. M. NETosis, complement, and coagulation: a triangular relationship / C. M. de Bont, W. C. Boelens, G. J. M. Pruijn // Cellular and Molecular Immunology. - 2019. - Vol. 16. -№ 1. - P. 19-27. https://doi.org/10.1038/s41423-018-0024-0.

70. Branch, D. W. Obstetric antiphospholipid syndrome: current uncertainties should guide our way / D. W. Branch, R. M. Silver, T. F. Porter // Lupus. - 2010. - Vol. 19. - № 4. - P. 446-452. https://doi. org/10.1177/0961203310361490.

71. Burcoglu-O'Ral, A. Treatment of catastrophic antiphospholipid syndrome with defibrotide, a proposed vascular endothelial cell modulator / A. Burcoglu-O'Ral, D. Erkan, R. Asherson // Journal of Rheumatology. - 2002. - Vol. 29. - № 9. - P. 2006-2011.

72. Carp, H. J. A. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss / H. J. A. Carp // Best Practice and Research: Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2019. - Vol. 60. - P. 77-86. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2019.07.005.

73. Carp, H. J. A. Intravenous immunoglobulin in pregnancies complicated by the antiphospholipid syndrome: what is its role? / H. J. A. Carp, R. A. Asherson, Y. Shoenfeld // Journal of Clinical Rheumatology. - 2001. - Vol. 7. - № 5. - P. 291-294.

https://doi. org/10.1097/00124743-200110000-00007.

74. Carter, A. M. The role of invasive trophoblast in implantation and placentation of primates / A. M. Carter, A. C. Enders, R. Pijnenborg // Philosophical Transactions of the Royal

Society B: Biological Sciences. - 2015. - Vol. 370. - P. 20140070. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2014.0070.

75. Catalano, P. M. The short- and long-term implications of maternal obesity on the mother and her offspring / P. M. Catalano, H. M. Ehrenberg // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2006. - Vol. 113. - № 10. - P. 1126-1133. https://doi.org/10.1111/j. 1471-0528.2006.00989.x.

76. Catastrophic antiphospholipid syndrome refractory to high-dose intravenous immunoglobulin responsive to therapeutic plasma exchange / T. E. James, L. J. Martin, T. E. Warkentin, M. A. Crowther // Platelets. - 2021. - Vol. 32. - № 6. - P. 828-831. https://doi.org/10.1080/09537104.2020.1802414.

77. CD39 and CD73 activity are protective in a mouse model of antiphospholipid antibody-induced miscarriages / A. N. Samudra, K. M. Dwyer, C. Selan [et al.] // Journal of Autoimmunity. -2018. - Vol. 88. - P. 131-138. https://doi.org/10.1016/jjaut.2017.10.009.

78. Cedergren, M. I. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome / M. I. Cedergren // Obstetrics and gynecology. - 2004. - Vol. 103. - № 2. - P. 219-224. https://doi.org/10.1097/01.A0G.0000107291.46159.00.

79. Cellular Mechanisms of NETosis / H. R. Thiam, S. L. Wong, D. D. Wagner, C. M. Waterman // Annual Review of Cell and Developmental Biology. - 2020. - Vol. 36. - P. 191-218. https://doi. org/10.1146/annurev-cellbio-020520-111016.

80. Cervera, R. Antiphospholipid syndrome / R. Cervera // Thrombosis research. - 2017. -Vol. 151. - P. S43-S47. https://doi.org/10.1016/S0049-3848(17)30066-X.

81. Chambers, C. D. Emerging data on the use of anti-tumor necrosis factor-alpha medications in pregnancy / C. D. Chambers, D. L. Johnson // Birth Defects Research Part A - Clinical and Molecular Teratology. - 2012. - Vol. 94. - № 8. - P. 607-611. https://doi.org/10.1002/bdra.23033.

82. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy / M. C. Walker, G. N. Smith, S. L. Perkins [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1999. - Vol. 180. - № 3 I. -P. 660-664. https://doi.org/10.1016/S0002-9378(99)70269-3.

83. Chaturvedi, S. Extracellular Vesicles in the Antiphospholipid Syndrome / S. Chaturvedi, R. Alluri, K. R. McCrae // Semin. Thromb. Hemost. - 2018. - Vol. 44. - P. 493-504. https://doi.org/10.1055/s-0037-1599081.

84. Chaturvedi, S. Antiphospholipid syndrome: complement activation, complement gene mutations and therapeutic implications / S. Chaturvedi, E. M. Braunstein, R. A. Brodsky // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2021. - № 19. - P. 607-616. https://doi.org/10.1111/jth.15082.

85. Cheemalavagu, S. Digital ischaemia secondary to adalimumab-induced antiphospholipid syndrome / S. Cheemalavagu, S. S. McCoy, J. S. Knight // BMJ Case Reports. -

2020. - Vol. 13. - № 2. - P. 1-4. https://doi.org/10.1136/bcr-2019-232907.

86. Circulating microRNAs as biomarkers of disease and typification of the atherothrombotic status in Antiphospholipid Syndrome / C. Perez-sanchez, I. A. Rosa, M. A. Aguirre [et al.] // Haematologica. - 2018. - Vol. 103. - P. 908-918.

https ://doi. org/10.3324/haematol.2017.184416.

87. Circulating plasmablasts contribute to antiphospholipid antibody production, associated with type I interferon upregulation / R. Y. O. Hisada, M. Kato, E. R. I. Sugawara [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 17. - № 7. - P. 1134-1143.

https://doi.org/10.1111/jth. 14427.

88. Clinical applications of coenzyme Q10 / J. Garrido-Maraver, M. D. Cordero, M. Oropesa-avila [et al.] // Frontiers in Bioscience. - 2014. - Vol. 19. - P. 619-633. https://doi.org/10.2741/4231.

89. Clinical improvement in antiphospholipid syndrome after rituximab therapy / R. Adamson, S. Sangle, A. Kaul [et al.] // Journal of Clinical Rheumatology. - 2008. - Vol. 14. - № 6. -P. 359-360. https://doi.org/10.1097/RHU.0b013e31818f38d4.

90. Coagulation Activation and Fibrinolytic imbalance in Subjects with Idiopathic Antiphospholipid Antibodies -A Crucial Role for Acquired Free Protein S Deficiency / P. R. J. Ames, C. Tommasino, L. Iannaccone [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 1996. - Vol. 76. - № 2. -

P. 190-194, https://doi.org/10.1055/s-0038-1650552.

91. Coagulation and fibrinolysis changes in normal pregnancy increased levels of procoagulants and reduced levels of inhibitors during pregnancy induce a hypercoagulable state, combined with a reactive fibrinolysis / F. Cerneca, G. Ricci, R. Simeone [et al.] // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 1997. - Vol. 73. - № 1. - P. 31-36. https://doi. org/10.1016/S0301-2115(97)02734-6.

92. Coagulation and Placenta-Mediated Complications / I. A. Greer, A. Aharon, B. Brenner, J.-C. Gris // Rambam Maimonides Medical Journal. - 2014. - Vol. 5. - № 4. - P. e0034. https://doi.org/10.5041/rmmj.10168.

93. Coagulation profile and platelet parameters in pregnancy induced hypertension cases and normotensive pregnancies: A cross-sectional study / N. Bhutani, V. Jethani, S. Jethani, K. Ratwani // Annals of Medicine and Surgery. - 2022. - Vol. 80. - № April. - P. 104124. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2022.104124.

94. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression / A. Mak, M. W. Cheung, A. A. Cheak, R. C. Ho // Rheumatology. - 2010. - Vol. 49. - P. 281-288. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep373.

95. Combination therapy with anticoagulants, corticosteroids and intravenous immunoglobulin for women with severe obstetric antiphospholipid syndrome / N. Watanabe, K. Yamaguchi, K. Motomura [et al.] // Clinical and experimental rheumatology. - 2014. - Vol. 32. - № 2. - P. 299-300.

96. Combined associations of prepregnancy body mass index and gestational weight gain with the outcome of pregnancy / E. A. Nohr, M. Vaeth, J. L. Baker [et al.] // American Journal of Clinical Nutrition. - 2008. - Vol. 88. - № 6. - P. 1750-1759. https://doi.org/10.1093/ajcn/87.6.1750.

97. Comparative incidence of pregnancy outcomes in thrombophilia-positive women from the NOH-APS observational study / S. Bouvier, E. Cochery-Nouvellon, G. Lavigne-Lissalde [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - № 3. - P. 414-421. https://doi.org/10.1182/blood-2013-09-525014.

98. Comparison of the 1999 Sapporo and 2006 revised criteria for the classification of the antiphospholipid syndrome / C. Solano, M. Lamuno, A. Vargas, L. M. Amezcua-Guerra // Clinical and experimental rheumatology. - 2009. - Vol. 27. - P. 914-919.

99. Comparison of two therapeutic protocols in patients with antiphospholipid antibodies and recurrent miscarriages. / K. Jeremic, M. Pervulov, M. Gojnic [et al.] // Vojnosanitetski pregled. Military-medical and pharmaceutical review. - 2005. - Vol. 62. - № 6. - P. 435-439. https://doi.org/10.2298/VSP0506435J.

100. Complement activation: A novel pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome / S. S. Pierangeli, M. Vega-Ostertag, X. Liu, G. Girardi // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2005. - Vol. 1051. - P. 413-420. https://doi.org/10.1196/annals.1361.083.

101. Complement activation predicts adverse pregnancy outcome in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid antibodies / M. Y. Kim, M. M. Guerra, E. Kaplowitz [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2018. - Vol. 77. - № 4. - P. 549-555.

https://doi. org/10.1136/annrheumdis-2017-212224.

102. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome / G. Girardi, J. Berman, P. Redecha [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2003. -Vol. 112. - № 11. - P. 1644-1654. https://doi.org/10.1172/JCI200318817.

103. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure / S. J. Gordijn, I. M. Beune, B. Thilaganathan [et al.] // Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol. 48. - № 3. - P. 333339. https://doi.org/10.1002/uog.15884.

104. Considerations for the optimal use of immunoglobulin. / R. P. Navarro, M. Ballow, B. Fenrick, E. J. Pezalla // The American journal of managed care. - 2012. - Vol. 18. - № 4. - P. 67-78.

105. Correlation between Potential Risk Factors and Pulmonary Embolism in Sarcoidosis Patients Timely Treated / B. Ruaro, P. Confalonieri, M. Santagiuliana [et al.] // Journal of Clinical

Medicine. - 2021. - Vol. 10. - P. 2462. https://doi.org/10.3390/jcm10112462.

106. Criteria and non-criteria antiphospholipid autoantibodies screening in patients with late pregnancy morbidity : A cross-sectional study / C. Gros, A. Mageau, T. Barral [et al.]. - 2024. -Vol. 154. - № November 2023. - P. 122-128. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2024.06.019.

107. Cross, J. C. Implantation and the Placenta: Key Pieces of the Development Puzzle / J. C. Cross, Z. Werb, S. J. Fisher // Science. - 1994. - Vol. 266. - P. 1508-1518. https://doi.org/10.1126/science.7985020.

108. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome / B. Giannakopoulos, F. Passam, S. Rahgozar, S. A. Krilis // Blood. - 2007. - Vol. 109. - № 2. - P. 422430. https://doi.org/10.1182/blood-2006-04-001206.

109. Cutting Edge: Intravenous Ig Inhibits Invariant NKT Cell-Mediated Allergic Airway Inflammation through FcyRIIIA-Dependent Mechanisms / L. M. Araujo, A. Chauvineau, R. Zhu [et al.] // The Journal of Immunology. - 2011. - Vol. 186. - № 6. - P. 3289-3293. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003076.

110. Daya, S. Leucocyte immunotherapy for recurrent miscarriage / S. Daya // Recurrent Pregnancy Loss. - CRC Press, 2020. - P. 258-267.

111. Decidual macrophages and Hofbauer cells in fetal growth restriction / R. E. Bezemer, M. M. Faas, H. Van Goor [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2024. - Vol. 15. - P. 1379537. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1379537.

112. Decidual Natural Killer Cells: A Good Nanny at the Maternal-Fetal Interface During Early Pregnancy / Y. Liu, S. Gao, Y. Zhao [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. -P. 663660. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.663660.

113. Decidual vasculopathy and extensive placental infarction in a patient with repeated thromboembolic accidents, recurrent fetal loss, and a lupus anticoagulant / F. De Wolf, L. O. Carreras, P. Moerman [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 142. - P. 829-834. https://doi.org/10.1016/S0002-9378(16)32527-3.

114. Decreased expression of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a newly identified pathogenic mechanism of antiphospholipid-mediated defective placentation / N. Di Simone, R. Marana, R. Castellani [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2010. - Vol. 62. - № 5. -

P. 1504-1512. https://doi.org/10.1002/art.27361.

115. Dekker G. A. Risk factors for preeclampsia / G. A. Dekker // Clinical obstetrics and gynecology. - 1999. - Vol. 42. - № 3. - P. 422.

http://dx.doi.org/10.1097/00003081 -199909000-00002.

116. Dendrinos, S. Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome / S. Dendrinos, E. Sakkas, E.

Makrakis // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2009. - Vol. 104. - № 3. - P. 223225. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2008.11.010.

117. Detection of antibody-mediated reduction of annexin A5 anticoagulant activity in plasmas of patients with the antiphospholipid syndrome / J. H. Rand, X. X. Wu, R. Lapinski [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104. - № 9. - P. 2783-2790. https://doi.org/10.1182/blood-2004-01-0203.

118. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and in antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus / A. Danowski, M. N. L. De Azevedo, J. A. D. S. Papi, M. Petri // Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36. - № 6. -

P. 1195-1199. https://doi.org/10.3899/jrheum.081194.

119. Deurloo K. L. Early Prediction of Preeclampsia and Intra Uterine Growth Restriction / K. L. Deurloo. // PhD-Thesis, Vrije Universiteit Amsterdam. - 2010. - 120 p.

120. Development and validation of model for prediction of placental dysfunction-related stillbirth from maternal factors, fetal weight and uterine artery Doppler at mid-gestation / G. Ashoor, A. Syngelaki, I. Papastefanou [et al.] // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol. 59. -№ 1. - P. 61-68. https://doi.org/10.1002/uog.24795.

121. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome / D. R. J. Arachchillage, S. J. Machin, I. J. Mackie, H. Cohen // Thrombosis and Haemostasis. - 2015. -Vol. 113. - № 1. - P. 13-19. https://doi.org/10.1160/TH14-05-0416.

122. Diagnosis and treatment of Lupus nephritis: Consensus document from the systemic auto-immune disease group (GEAS) of the Spanish society of internal medicine (SEMI) and the Spanish society of nephrology (S.E.N.) / G. Ruiz-Irastorza, G. Espinosa, M. A. Frutos [et al.] // Nefrologia. - 2012. - Vol. 32. - № 1. - P. 1-45. https://doi.org/10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11298.

123. Diagnosis of placental insufficiency independently of clinical presentations using sFlt-1/PLGF ratio, including SGA patients / S. Kwiatkowski, M. Bednarek- J^drzejek, E. Kwiatkowska [et al.] // Pregnancy Hypertension. - 2021. - Vol. 25. - P. 244-248.

https ://doi. org/10.1016/j. preghy.2021.07.245.

124. Differences in Antiphospholipid Antibody Profile between Patients with Obstetric and Thrombotic Antiphospholipid Syndrome / A. Anunciación-Llunell, C. Muñoz, D. Roggenbuck [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 21. - P. 12819. https://doi.org/10.3390/ijms232112819.

125. Dimers of ß2-Glycoprotein I Increase Platelet Deposition to Collagen via Interaction with Phospholipids and the Apolipoprotein E Receptor 2 / B. C. H. Lutters, R. H. W. M. Derksen, W. L. Tekelenburg [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - № 36. - P. 3383133838. https://doi.org/10.1074/jbc.M212655200.

126. Direct Regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in Human Myelomonocytic Cells and Human Endometrial Stromal Cells / H. Du, G. S. Daftary, S. I. Lalwani, H. S. Taylor // Molecular Endocrinology. - 2005. - Vol. 19. - № 9. - P. 2222-2233. https://doi.org/10.1210/me.2004-0336.

127. Dlott, J. S. Drug-induced lupus anticoagulants and antiphospholipid antibodies / J. S. Dlott, R. A. S. Roubey // Current Rheumatology Reports. - 2012. - Vol. 14. - № 1. - P. 71-78. https://doi.org/10.1007/s11926-011-0227-1.

128. Early-onset fetal growth restriction: A systematic review on mortality and morbidity / A. Pels, I. M. Beune, A. G. van Wassenaer-Leemhuis [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2020. - Vol. 99. - № 2. - P. 153-166. https://doi.org/10.1111/aogs.13702.

129. Eby, J. C. Cyclic AMP-mediated suppression of neutrophil extracellular trap formation and apoptosis by the Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin / J. C. Eby, M. C. Gray, E. L. Hewlett // Infection and Immunity. - 2014. - Vol. 82. - № 12. - P. 5256-5269. https://doi.org/10.1128/iai.02487-14.

130. Ectonucleotidase-mediated suppression of lupus autoimmunity and vascular dysfunction / J. S. Knight, L. F. Mazza, S. Yalavarthi [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9. -

P. 1322. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01322.

131. Eculizumab in a pregnant patient with laboratory onset of catastrophic antiphospholipid syndrome / P. Rovere-Querini, V. Canti, R. Erra [et al.] // Medicine. - 2018. - Vol. 97. - № 40. -

P. e12584. http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000012584.

132. Eculizumab in Pregnant Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / R. J. Kelly, B. Höchsmann, J. Szer [et al.] // The new engl and journal of medicine. - 2015. - Vol. 373. -P. 1032-1039. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1502950.

133. Effect of belimumab treatment on antiphospholipid antibody levels: post-hoc analysis based on two randomised placebo-controlled trials in systemic lupus erythematosus / K. Chatzidionysiou, E. Samoli, P. P. P. Sfikakis, M. G. Tektonidou // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2019. - Vol. 79. - № 2. - P. 304-307. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216367.

134. Effect of Eculizumab on Hemolysis and Transfusion Requirements in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / P. Hillmen, C. Hall, J. C. W. Marsh [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 350. - № 6. - P. 552-559. https://doi.org/10.1056/nejmoa031688.

135. Effect of high doses of intravenously administered immune globulin on natural killer cell activity in peripheral blood / R. W. Finberg, J. W. Newburger, M. A. Mikati [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 1992. - Vol. 120. - № 3. - P. 376-380.

https://doi. org/10.1016/S0022-3476(05)80900-X.

136. Effect of IgG therapy on lymphocyte subpopulations in the peripheral blood of Kuwaiti women experiencing recurrent pregnancy loss / F. Mahmoud, M. Diejomaoh, A. Omu [et al.] //

Gynecologic and obstetric investigation. - 2004. - Vol. 58. - № 2. - P. 77-83. https://doi.org/10.1159/000078154.

137. Effect of intravenous gamma-globulin therapy on lymphocyte population in pregnant women with antiphospholipid antibodies / E. Konova, I. Ivanova, P. Petrova [et al.] // Akush Ginekol (Sofiia). - 2004. - Vol. 43. - № 2. - P. 3-10.

138. Effect of Intravenous immunoglobulin on Th1 and Th2 lymphocytes and improvement of pregnancy outcome in recurrent pregnancy loss (RPL) / M. Ahmadi, S. Abdolmohammadi-vahid, M. Ghaebi [et al.] // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 92. - P. 1095-1102. https://doi.org/10.10167j.biopha.2017.06.001.

139. Effect of low molecular weight heparins (LMWHs) on antiphospholipid antibodies (aPL) - mediated inhibition of endometrial angiogenesis / S. D'Ippolito, R. Marana, F. Di Nicuolo [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 1. - P. e29660. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029660.

140. Effect of Lupus Anticoagulant on Antithrombogenic Properties of Endothelial Cells -Inhibition of Thrombomodulin-Dependent Protein C Activation / R. Cariou, G. Tobelem, S. Bellucci [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 1988. - Vol. 60. - P. 054-058.

https://doi. org/10.1055/s-0038-1647634.

141. Effect of prednisone, aspirin, low molecular weight heparin and intravenous immunoglobulin on outcome of pregnancy in women with antiphospholipid syndrome / J. Xiao, J. Xiong, F. Zhu, L. He // Experimental and therapeutic medicine. - 2013. - Vol. 5. - № 139. - P. 287291. https://doi.org/10.3892/etm.2012.743.

142. Effect on mother and child of eculizumab given before caesarean section in a patient with severe antiphospholipid syndrome / A. Gustavsen, L. Skattum, G. Bergseth [et al.] // Medicine. -2017. - Vol. 96. - № 11. - P. e6338. http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000006338.

143. Effects of Intravenous Immunoglobulins (IVIG) on Peripheral Blood B, NK, and T Cell Subpopulations in Women with Recurrent Spontaneous Abortions: Specific Effects on LFA-1 and CD56 Molecules. / D. Rigal, C. Vermot-Desroches, S. Heitz [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1994. - Vol. 71. - P. 309-314. https://doi.org/10.1006/clin.1994.1091.

144. Elevated peripheral blood natural killer cells are effectively downregulated by immunoglobulin G infusion in women with recurrent spontaneous abortions / J. Y. H. Kwak, F. M. Y. Kwak, S. W. Ainbinder [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 1996. - Vol. 35. -№ 4. - P. 363-369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.1996.tb00495.x.

145. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: A risk factor for the development of severe preeclampsia / A. M. Cotter, A. M. Molloy, J. M. Scott, S. F. Daly // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2001. - Vol. 185. - № 4. - P. 781-785. https://doi.org/10.1067/mob.[phone].

146. Elevated plasma lipoprotein (a) level and its association with impaired fibrinolysis in patients with antiphospholipid syndrome / T. Atsumi, M. A. Khamashta, C. Andujar [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 1998. - Vol. 25. - № 1. - P. 69-73.

147. Endometriosis with infertility: A comprehensive review on the role of immune deregulation and immunomodulation therapy / K. Kolanska, J. Alijotas-Reig, J. Cohen [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2021. - Vol. 85. - № 3. - P. e13384. https://doi.org/10.1111/aji.13384.

148. Endothelial dysfunction in pregnancy complications / J. Kornacki, P. Gutaj, A. Kalantarova [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - № 12. - P. 1-24. https://doi.org/10.3390/biomedicines9121756.

149. Endothelial progenitor dysfunction associates with a type i interferon signature in primary antiphospholipid syndrome / R. C. Grenn, S. Yalavarthi, A. A. Gandhi [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2017. - Vol. 76. - № 2. - P. 450-457.

https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209442.

150. ENTPD-1 disrupts inflammasome IL-1ß-driven venous thrombosis / V. Yadav, L. Chi, R. Zhao [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2019. - Vol. 129. - № 7. - P. 2872-2877. https://doi.org/10.1172/JCI124804.

151. Erkan, D. What is antiphospholipid syndrome? / D. Erkan, M. D. Lockshin // Current rheumatology reports. - 2004. - Vol. 6. - № 6. - P. 451-457.

https://doi. org/10.1007/s 11926-004-0024-1.

152. Erlebacher, A. Immunology of the maternal-fetal interface / A. Erlebacher // Annual Review of Immunology. - 2013. - Vol. 31. - P. 387-411.

https://doi. org/10.1146/annurev-immunol-032712-100003.

153. Ermakov, E. A. Immunoglobulins with non-canonical functions in inflammatory and autoimmune disease states / E. A. Ermakov, G. A. Nevinsky, V. N. Buneva // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 15. - P. 1-34. https://doi.org/10.3390/ijms21155392.

154. Ernest, J. M. Obstetric antiphospholipid syndrome: an update on pathophysiology and management / J. M. Ernest, P. B. Marshburn, W. H. Kutteh // Seminars in reproductive medicine. -2011. - Vol. 29. - P. 522-539. https://doi.org/10.1055/s-0031-1293206.

155. Espinoza, J. Angiogenic imbalances in the pathogenesis of pregnancy complications / J. Espinoza // Fetal and Maternal Medicine Review. - 2014. - Vol. 25. - № 1. - P. 42-58. https://doi.org/10.1017/S0965539514000096.

156. Estimation of fetal weight with the use of head, body, and femur measurements-A prospective study / F. P. Hadlock, R. B. Harrist, R. S. Sharman [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1985. - Vol. 151. - № 3. - P. 333-337.

https://doi.org/10.1016/0002-9378(85)90298-4.

157. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis / M. Yates, R. A. Watts, I. M. Bajema [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. -Vol. 75. - № 9. - P. 1583-1594. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209133.

158. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults / M. G. Tektonidou, L. Andreoli, M. Limper [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2019. -Vol. 78. - № 10. - P. 1296-1304. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215213.

159. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome / L. Andreoli, G. K. Bertsias, N. Agmon-Levin [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2017. - Vol. 76. - № 3. - P. 476-485.

https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209770.

160. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology Soluble endoglin concentration in maternal blood as a diagnostic biomarker of preeclampsia: A systematic review and meta-analysis / G. Margioula-Siarkou, C. Margioula-Siarkou, S. Petousis [et al.] // European Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2021. - Vol. 258. - P. 366-381. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.01.039.

161. Evaluation of Maternal Serum Endoglin in Preeclampsia and in Normotensive Pregnant Females / S. Ibrahim, A. Hassanin, H. Elsyad [et al.] // Ain Shams Medical Journal. - 2022. - Vol. 73. - № 1. - P. 85-91. https://doi.org/10.21608/asmj.2022.233535.

162. Expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells by intravenous immunoglobulin: A critical factor in controlling experimental autoimmune encephalomyelitis / A. Ephrem, S. Chamat, C. Miquel [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111. - № 2. - P. 715-722. https://doi.org/10.1182/blood-2007-03-079947.

163. Exposure of NK cells to intravenous immunoglobulin induces IFNy release and degranulation but inhibits their cytotoxic activity / C. Jacobi, M. Claus, B. Wildemann [et al.] // Clinical Immunology. - 2009. - Vol. 133. - № 3. - P. 393-401. https://doi.org/10.1016/j.clim.2009.09.006.

164. Extracellular vesicles as markers and mediators of pregnancy complications: gestational diabetes, pre-eclampsia, preterm birth and fetal growth restriction / R. Farrelly, M. G. Kennedy, R. Spencer, K. Forbes // Journal of Physiology. - 2023. - Vol. 601. - № 22. - P. 4973-4988. https://doi.org/10.1113/JP282849.

165. Faas, M. M. Monocytes and macrophages in pregnancy and pre-eclampsia / M. M. Faas, F. Spaans, P. De Vos // Frontiers in Immunology. - 2014. - Vol. 5. - Article 298. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00298.

166. Factors associated with adverse pregnancy outcomes in women with antiphospholipid syndrome: A multicenter study / M. Deguchi, H. Yamada, M. Sugiura-Ogasawara [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2017. - Vol. 122. - P. 21-27. http://dx.doi.crg/10.1016/j.jri.2017.08.001.

167. Farquharson, R. G. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: A randomized, controlled trial of treatment / R. G. Farquharson, S. Quenby, M. Greaves // Obstetrics and Gynecology. - 2002. -Vol. 100. - № 3. - P. 408-413. https://doi.org/10.1016/S0029-7844(02)02165-8.

168. Fibrinolytic Potential and Antiphospholipid Antibodies in Systemic Lupus Erythematosus and Other Connective Tissue Disorders / M. Jurado, J. A. Páramo, M. Gutierrez-Pimentel, E. Rocha // Thromb Haemost. - 1992. - Vol. 68. - № 05. - P. 516-520. https://doi. org/10.1055/s-0038-1646310.

169. Flenady, V. Making real progress with stillbirth prevention / V. Flenady, D. Ellwood // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2020. - Vol. 60. - № 4. -

P. 495-497. https://doi.org/10.1111/ajo.13208.

170. Functional significance of lymphocytes in pregnancy and lymphocyte immunotherapy in infertility: A comprehensive review and update / R. Jafarpour, S. Pashangzadeh, S. Mehdizadeh [et al.] // International Immunopharmacology. - 2020. - Vol. 87. - P. 106776. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106776.

171. Gao, R. Correspondence on "EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults" / R. Gao, L. Qin // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2023. -Vol. 82. - № 5. - P. E106. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-220092.

172. Gelfand, E. W. Intravenous Immune Globulin in Autoimmune and Inflammatory Diseases / E. W. Gelfand // New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 367. - № 21. - P. 20152025. https://doi.org/10.1056/NEJMra1009433.

173. Gestational diabetes: The consequences of not treating / O. Langer, Y. Yogev, O. Most, E. M. J. Xenakis // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2005. - Vol. 192. - № 4. -

P. 989-997. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.11.039.

174. Girardi, G. Pravastatin to treat and prevent preeclampsia. Preclinical and clinical studies / G. Girardi // Journal of Reproductive Immunology. - 2017. - Vol. 124. - P. 15-20. https://doi.org/10.1016/jjri.2017.09.009.

175. Girardi, G. Heparin Prevents Antiphospholipid Antibody-Induced Fetal Loss by Inhibiting Complement Activation / G. Girardi, P. Redecha, J. E. Salmon // Nature Med. - 2004. -Vol. 10. - P. 1222-1226. https://doi.org/10.1038/nm1121.

176. Gómez-puerta, J. A. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome / J. A. Gómez-puerta, R. Cervera // Journal of Autoimmunity. - 2014. - Vol. 48-49. - P. 20-25. https://doi. org/10.1016/j .jaut.2014.01.006.

177. Heilmann, L. CD3- CD56+ CD16+ natural killer cells and improvement of pregnancy outcome in IVF/ICSI failure after additional IVIG-treatment / L. Heilmann, M. Schorsch, T. Hahn // American Journal of Reproductive Immunology. - 2010. - Vol. 63. - № 3. - P. 263-265. https://doi.org/10.1111/j .1600-0897.2009.00790.x.

178. Hemmati, I. Adalimumab-associated antiphospholipid syndrome: A case report and review of the literature / I. Hemmati, J. Kur // Clinical Rheumatology. - 2013. - Vol. 32. - № 7. -P. 1095-1098. https://doi.org/10.1007/s10067-013-2244-0.

179. Heparin and low-dose aspirin restore placental human chorionic gonadotrophin secretion abolished by antiphospholipid antibody-containing sera / N. Di Simone, S. Ferrazzani, R. Castellani [et al.] // Human Reproduction. - 1997. - Vol. 12. - № 9. - P. 2061-2065. https://doi.org/10.1093/humrep/12.9.2061.

180. High risk of adverse pregnancy outcomes in women with a persistent lupus anticoagulant / J. Gebhart, F. Posch, S. Koder [et al.] // Blood Advances. - 2019. - Vol. 3. - № 5. -P. 769-776. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2018026948.

181. Hong, J. Circulating biomarkers associated with placental dysfunction and their utility for predicting fetal growth restriction / J. Hong, S. Kumar // Clinical Science. - 2023. - Vol. 137. -№ 8. - P. 579-595. https://doi.org/10.1042/CS20220300.

182. Hoppe, B. Heparin or aspirin or both in the treatment of recurrent abortions in women with antiphospholipid antibody (syndrome) / B. Hoppe, G. R. Burmester, T. Dörner // Current Opinion in Rheumatology. - 2011. - Vol. 23. - № 3. - P. 299-304. https://doi.org/10.1097/BOR.0b013e328344c3f7.

183. Hulett, M. D. Molecular basis of Fc receptor function / M. D. Hulett, P. M. Hogarth // Advances in Immunology. - 1994. - Vol. 57. - P. 1-127. https://doi.org/10.1016/S0065-2776(08)60671-9.

184. Hyde, K. J. Genetic Considerations in Recurrent Pregnancy Loss / K. J. Hyde, D. J. Schust // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2015. - Vol. 5. - P. a023119.

https://doi. org/10.1101/cshperspect. a023119.

185. HYdroxychloroquine to Improve Pregnancy Outcome in Women with AnTIphospholipid Antibodies (HYPATIA) Protocol: A Multinational Randomized Controlled Trial of Hydroxychloroquine versus Placebo in Addition to Standard Treatment in Pregnant Women with Antipho / K. Schreiber, K. Breen, H. Cohen [et al.] // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2017. - Vol. 43. - № 6. - P. 562-571. https://doi.org/10.1055/s-0037-1603359.

186. Identification of miRNAs as potential modulators of tissue factor expression in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome / R. Teruel, C. Pérez-Sánchez, J. Corral [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2011. - Vol. 9. - P. 1985-1992.

https://doi.org/ 10.1111/j.1538-7836.2011.04451 .x.

187. IgA Antiphospholipid Antibodies in Antiphospholipid Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus / T. Reshetnyak, F. Cheldieva, M. Cherkasova [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - P. 9432. https://doi.org/10.3390/ijms23169432.

188. Immunobiology Influence of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on TLR4-induced activation of antigen presenting cells is dependent on the order of receptor engagement / V. Gambhir, J. Kim, S. Siddiqui [et al.] // Immunobiology. - 2011. - Vol. 216. - № 9. - P. 988-996. https://doi.org/10.10167j.imbio.2011.03.011.

189. Immunologic memory in the placenta: A lymphocyte recirculation hypothesis / J. M. Moore, B. L. Nahlen, A. A. Lal, V. Udhayakumar // Medical Hypotheses. - 2000. - Vol. 54. - № 3. -P. 505-510. https://doi.org/10.1054/mehy.1999.0888.

190. Immunological risk factors in recurrent pregnancy loss: Guidelines versus current state of the art / K. Vomstein, K. Feil, L. Strobel [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10. -№ 4. - P. 869. https://doi.org/10.3390/jcm10040869.

191. Immunomodulatory treatment with intravenous immunoglobulin and prednisone in patients with recurrent miscarriage and implantation failure after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection / K. M. Nyborg, A. M. Kolte, E. C. Larsen, O. B. Christiansen // Fertility and Sterility.

- 2014. - Vol. 102. - № 6. - P. 1650-1655.e1. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.08.029.

192. Impact of Thyroid Function on Pregnancy and Neonatal Outcome in Women with and without PCOS / S. Feigl, B. Obermayer-Pietsch, P. Klaritsch [et al.] // Biomedicines. - 2022. -Vol. 10. - № 4. - P. 750. https://doi.org/10.3390/biomedicines10040750.

193. IMPACT Study: Preliminary results of a trial with a biologic to prevent preeclampsia in women with antiphospholipid syndrome / J. E. Salmon, M. Guerra, M. Kim, D. W. Branch // Lupus Science & Medicine. - 2022. - Vol. 9. - № Suppl 3. - P. A84-A85.

https://doi.org/10.1136/lupus-2022-lupus21century.83.

194. Impaired Thrombin Generation in ß2-Glycoprotein I Null Mice / Y. Sheng, S. W. Reddel, H. Herzog [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - № 17. - P. 1381713821. https://doi.org/10.1074/jbc.M010990200.

195. In vivo role of neutrophil extracellular traps in antiphospholipid antibody-mediated venous thrombosis / H. Meng, S. Yalavarthi, Y. Kanthi [et al.] // Arthritis & rheumatology. - 2017. -Vol. 69. - № 3. - P. 665-667. https://doi.org/10.1002/art.39938.

196. Increased Adhesive Potential of Antiphospholipid Syndrome Neutrophils Mediated by ß2 Integrin Mac-1 / G. Sule, W. J. Kelley, K. Gockman [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2020.

- Vol. 72. - № 1. - P. 114-124. https://doi.org/10.1002/art.41057.

197. Independent association of low IFNX1 gene expression and type I IFN score/IFNX! ratio

with obstetric manifestations and triple antiphospholipid antibody positivity in primary antiphospholipid syndrome / C. M. Flessa, S. Vlachiotis, A. Nezos [et al.] // Clinical Immunology. -2019. - Vol. 209. - P. 108265. https://doi.org/10.1016/j.clim.2019.108265.

198. Induction of tissue factor-like activity in monocytes by anti-cardiolipin antibodies. / A. Kornberg, M. Blank, S. Kaufman, Y. Shoenfeld // J Immunol. - 1994. - Vol. 153. - № 3. - P. 13281332. https://doi.org/10.4049/jimmunol.153.3.1328.

199. Inefficacy of plasma exchanges associated to rituximab in refractory obstetrical antiphospholipid syndrome / N. Abisror, A. Mekinian, S. Brechignac [et al.] // Presse Med. - 2015. -Vol. 44. - P. 100-102. http://dx.doi.org/10.10167j.lpm.2014.05.021.

200. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2006. - Vol. 4. - № 2. - P. 295-306.

https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.

201. Intravenous immunoglobulin: An update on the clinical use and mechanisms of action / V. S. Negi, S. Elluru, S. Siberil [et al.] // Journal of Clinical Immunology. - 2007. - Vol. 27. - № 3. -P. 233-245. https://doi.org/10.1007/s10875-007-9088-9.

202. Intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment modulates peripheral blood Th17 and regulatory T cells in recurrent miscarriage patients: Non randomized, open-label clinical trial / M. Ahmadi, S. A. Aghdam, M. Nouri [et al.] // Immunology Letters. - 2017. - Vol. 192. - № October. -P. 12-19. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2017.10.003.

203. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M. D. Stephenson, W. H. Kutteh, S. Purkiss [et al.] // Human Reproduction. - 2010. - Vol. 25. - № 9. - P. 2203-2209. https://doi.org/10.1093/humrep/deq179.

204. Intravenous immunoglobulin for the secondary prevention of stillbirth in obstetric antiphospholipid syndrome : A case series and systematic review of literature / L. M. Urban, A. Bettiol, C. Serena [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2020. - Vol. 19. - № 9. - P. 102620. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102620.

205. Intravenous immunoglobulin G modulates peripheral blood Th17 and Foxp3+ regulatory T cells in pregnant women with recurrent pregnancy loss / D. J. Kim, S. K. Lee, J. Y. Kim [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2014. - Vol. 71. - № 5. - P. 441-450. https://doi.org/10.1111/aji. 12208.

206. Intravenous immunoglobulin induces proliferation and immunoglobulin synthesis from B cells of patients with common variable immunodeficiency: A mechanism underlying the beneficial effect of IVIg in primary immunodeficiencies / J. Bayry, E. M. Fournier, M. S. Maddur [et al.] //

Journal of Autoimmunity. - 2011. - Vol. 36. - № 1. - P. 9-15. https://doi. org/10.1016/j .jaut.2010.09.006.

207. Intravenous Immunoglobulin Therapy Affects T Regulatory Cells by Increasing Their Suppressive Function / A. Kessel, H. Ammuri, R. Peri [et al.] // The Journal of Immunology. - 2007. -Vol. 179. - № 8. - P. 5571-5575. https://doi.org/10.4049/jimmunol.179.8.5571.

208. Intravenous Immunoglobulin Treatment for Repeated IVF/ICSI Failure and Unexplained Infertility: A Systematic Review and a Meta-Analysis / J. Li, Y. Chen, C. Liu [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2013. - Vol. 70. - № 6. - P. 434-447. https://doi.org/10.1111/aji. 12170.

209. Intravenous immunoglobulin treatment for secondary recurrent miscarriage: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / O. B. Christiansen, E. C. Larsen, P. Egerup [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics \& Gynaecology. - 2015. - Vol. 122. - № 4. - P. 500508. https://doi.org/10.1111/1471-0528.13192.

210. Intravenous Immunoglobulin Treatment Increased Live Birth Rate in a Spanish Cohort of Women with Recurrent Reproductive Failure and Expanded CD56 + Cells / M. Moraru, J. Carbone, D. Alecsandru [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2012. - Vol. 68. - № 1. -P. 75-84. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01135.x.

211. Intravenous immunoglobulins and antiphospholipid syndrome: How, when and why? A review of the literature / S. Tenti, S. Cheleschi, G. M. Guidelli [et al.] // Autoimmunity Reviews. -2016. - Vol. 15. - № 3. - P. 226-235. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2015.11.009.

212. Intravenous Immunoglobulins as Immunomodulators in Autoimmune Diseases and Reproductive Medicine / T. Velikova, M. Sekulovski, S. Bogdanova [et al.] // Antibodies. - 2023. -Vol. 1. - № 12. - P. 1-24. https://doi.org/10.3390/antib12010020.

213. Intravenous immunoglobulins improve live birth rate among women with underlying immune conditions and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta - analysis / D. H. J. Habets, K. Pelzner, L. Wieten [et al.] // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. - 2022. - Vol. 1. -№ 18. - P. 1-10. https://doi.org/10.1186/s13223-022-00660-8.

214. Intravenous immunoglobulins suppress T-cell priming by modulating the bidirectional interaction between dendritic cells and natural killer cells / T. Tha-In, H. J. Metselaar, H. W. Tilanus [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - № 9. - P. 3253-3262.

https://doi.org/ 10.1182/blood-2007-03-077057.

215. IVIg modulates BCR signaling through CD22 and promotes apoptosis in mature human B lymphocytes / J. F. Seite, D. Cornec, Y. Renaudineau [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116. - № 10. -P. 1698-1704. https://doi.org/10.1182/blood-2009-12-261461.

216. James, J. L. Cytotrophoblast differentiation in the first trimester of pregnancy: Evidence

for separate progenitors of extravillous trophoblasts and syncytiotrophoblast / J. L. James, P. R. Stone, L. W. Chamley // Reproduction. - 2005. - Vol. 130. - № 1. - P. 95-103. https://doi.org/10.1530/rep.L00723.

217. Jerzak, M. Intravenous immunoglobulin therapy influences T cell adhesion to extracellular matrix in women with a history of recurrent spontaneous abortions / M. Jerzak, T. Rechberger, A. Gorski // American Journal of Reproductive Immunology. - 2000. - Vol. 44. - № 6. -P. 336-341. https://doi.org/10.1111/j.8755-8920.2000.440603.x.

218. Kaaja, R. J. Manifestations of Chronic Disease During Pregnancy / R. J. Kaaja, I. A. Greer. - 2015. - Vol. 294. - № 21. - P. 2751-2757. https://doi.org/10.1001/jama.294.21.2751.

219. Katz-Agranov, N. The role of intravenous immunoglobulins in the treatment of rheumatoid arthritis / N. Katz-Agranov, S. Khattri, G. Zandman-Goddard // Autoimmunity Reviews. -2015. - Vol. 14. - № 8. - P. 651-658. https://doi.org/10.10167j.autrev.2015.04.003.

220. Kazatchkine, M. D. Immunomodulation of Autoimmune and Inflammatory Diseases with Intravenous Immune Globulin / M. D. Kazatchkine, S. V. Kaveri // The New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345. - № 10. - P. 747-755. https://doi.org/10.1056/NEJMra993360.

221. Kikuchi-Fujimoto's disease associated with systemic lupus erythematous: difficult case report and literature review / B. Ruaro, A. Sulli, E. Alessandri, M. Cutolo // Lupus. - 2014. - Vol. 23. - P. 939-944. https://doi.org/10.1177/0961203314530794.

222. King, A. On the nature and function of human uterine granular lymphocytes / A. King, Y. W. Loke // Immunology Today. - 1991. - Vol. 12. - № 12. - P. 432-435.

https://doi. org/10.1016/0167-5699(91)90014-K.

223. Koblet, H. Turnover of standard-gammaglobulin, pH-4-gammaglobulin and pepsin desaggregated gammaglobulin and clinical implications / H. Koblet, S. Barandun, H. Diggelmann // Vox sanguinis. - 1967. - Vol. 13. - № 1. - P. 93-102.

224. Kolettis, D. Thromboprophylaxis in Pregnancy / D. Kolettis, S. Craigo // Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 2018. - Vol. 45. - № 2. - P. 389-402. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2018.01.007.

225. Kosinska-Kaczynska, K. Placental syndromes - a new paradigm in perinatology / K. Kosinska-Kaczynska // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2022. -Vol. 19. - № 12. - P. 7392-7406. https://doi.org/10.3390/ijerph19127392.

226. Kotyla, P. J. MicroRNA (miRNA ): A New Dimension in the Pathogenesis of Antiphospholipid Syndrome (APS) / P. J. Kotyla, M. A. Islam // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 6. - P. 2076. https://doi.org/10.3390/ijms21062076.

227. Krassas, G. E. Thyroid function and human reproductive health / G. E. Krassas, K. Poppe, D. Glinoer // Endocrine Reviews. - 2010. - Vol. 31. - № 5. - P. 702-755.

https://doi. org/10.1210/er.2009-0041.

228. Kuroda, K. Unexplained recurrent miscarriage: Introduction / K. Kuroda // Treatment Strategy for Unexplained Infertility and Recurrent Miscarriage / Publisher: Springer. - 2018. - P. 7984. https://doi.org/10.1007/978-981-10-8690-8_7.

229. Kutteh, W. H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: Treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone / W. H. Kutteh // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1996. - Vol. 174. - № 5. - P. 1584-1589. https://doi. org/10.1016/S0002-9378(96)70610-5.

230. Kutteh, W. H. A clinical trial for the treatment of antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss with lower dose heparin and aspirin / W. H. Kutteh, L. D. Ermel // American Journal of Reproductive Immunology. - 1996. - Vol. 35. - № 4. - P. 402-407. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.1996.tb00501.x.

231. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome / A. Ruffatti, A. Calligaro, A. Hoxha [et al.] // Arthritis Care and Research. -2010. - Vol. 62. - № 3. - P. 302-307. https://doi.org/10.1002/acr.20098.

232. Lackner, K. J. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: recent insights and emerging concepts / K. J. Lackner, N. Müller-Calleja // Expert Review of Clinical Immunology. - 2018. -

Vol. 15. - P. 199-209. https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1546578.

233. Laklouk, M. Timing of Initiation of Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH) and Aspirin Administration on the Pregnancy Outcomes in Women With Antiphospholipid Syndrome (APS) and Recurrent Abortion / M. Laklouk, K. Elshikha, M. Ellaban // Al-Azhar International Medical Journal. - 2022. - Vol. 3. - № 9. - P. 82-87. https://doi.org/10.21608/aimj.2022.129650.1883.

234. Lees, C. Diagnosis and management of fetal growth restriction: the ISUOG guideline and comparison with the SMFM guideline / C. Lees, T. Stampalija, K. Hecher // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2021. - № 57. - P. 884-887. https://doi.org/10.1002/uog.23664.

235. Leukocyte-platelet interaction in pregnancies complicated with preeclampsia / M. R. Holthe, T. Lyberg, A. C. Staff, L. N. Berge // Platelets. - 2005. - Vol. 16. - № 2. - P. 91-97. https://doi.org/10.1080/09537100400004355.

236. Lipoprotein (a) Regulates Plasminogen Activator Inhibitor-1 Expression in Endothelial Cells / O. R. Etinginsq, D. P. Hajjarn, K. A. Hajj [et al.] // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. - № 4. -P. 2459-2465. https://doi.org/10.1016/S0021-9258(18)52266-3.

237. Liu, L. Pregnancy outcomes in patients with primary antiphospholipid syndrome A systematic review and meta-analysis / L. Liu, D. Sun // Medicine. - 2019. - Vol. 98. - № 20. -

P. e15733. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000015733.

238. Llurba, E. Update on the pathophysiological implications and clinical role of angiogenic

factors in pregnancy / E. Llurba, F. Crispi, S. Verlohren // Fetal Diagnosis and Therapy. - 2015. -Vol. 37. - № 2. - P. 81-92. https://doi.org/10.1159/000368605.

239. Lockshin, M. D. Anticoagulation in Management of Antiphospholipid Antibody Syndrome in Pregnancy / M. D. Lockshin // Clinics in Laboratory Medicine. - 2013. - Vol. 33. - № 2.

- P. 367-376. https://doi.org/10.1016/j.cll.2013.01.001.

240. Low-molecular-weight heparin and aspirin use in relation to pregnancy outcome in women with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: A cohort study / C. N. H. Abheiden, B. S. Blomjous, S. J. Kroese [et al.] // Hypertension in Pregnancy. - 2017. - Vol. 36. - № 1.

- P. 8-15. https://doi.org/10.1080/10641955.2016.1217337.

241. Low-molecular-weight heparin in addition to low-dose aspirin for preventing preeclampsia and its complications : A systematic review and meta-analysis / L. Zheng, B. Xia, Y. Yuan [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 9. - P. 1073148. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.1073148.

242. Low-molecular-weight heparin in pregnancy: Peripartum bleeding complications / M. A. Kominiarek, S. M. Angelopoulos, N. L. Shapiro [et al.] // Journal of Perinatology. - 2007. -Vol. 27. - № 6. - P. 329-334. https://doi.org/10.1038/sj.jp.7211745.

243. Low-molecular weight heparin restores in-vitro trophoblast invasiveness and differentiation in presence of immunoglobulin G fractions obtained from patients with antiphospholipid syndrome / N. Di Simone, D. Caliandro, R. Castellani [et al.] // Human Reproduction. - 1999. - Vol. 14. - № 2. - P. 489-495. https://doi.org/10.1093/humrep/14.2.489.

244. Low levels of vitamin D are common in primary antiphospholipid syndrome with thrombotic disease / S. Piantoni, L. Andreoli, F. Allegri [et al.] // Reumatismo. - 2012. - Vol. 64. -№ 5. - P. 307-313. https://doi.org/10.4081/reumatismo.2012.307.

245. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: Results from the randomized, controlled HepASA trial / C. A. Laskin, K. A. Spitzer, C. A. Clark [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36. - № 2. - P. 279-287. https://doi.org/10.3899/jrheum.080763.

246. Lu, C. Aspirin or heparin or both in the treatment of recurrent spontaneous abortion in women with antiphospholipid antibody syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials / C. Lu, Y. Liu, H.-L. Jiang // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2019. - Vol. 32. -№ 8. - P. 1299-1311. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1404979.

247. Maddur, M. S. Comparison of different IVIg preparations on IL-17 production by human Th17 cells / M. S. Maddur, S. V. Kaveri, J. Bayry // Autoimmunity Reviews. - 2011. - Vol. 10.

- № 12. - P. 809-810. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2011.02.007.

248. Making Decisions about Thromboprophylaxis in Pregnancy: Women's Values and Preferences / S. M. Bates, P. Alonso-Coello, M. Eckman [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124. - № 21.

- P. 4833-4833. http://dx.doi.org/10.1182/blood.V124.21.4833.4833.

249. Marchetti, T. Antiphospholipid antibodies and the risk of severe and non-severe pre-eclampsia: the NOHA case-control study / T. Marchetti, P. De Moerloose, J. C. Gris // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2016. - № 14. - P. 675-684. https://doi.org/10.1111/jth.13257.

250. Marciniak, E. Impaired catalytic function of activated protein C: a new in vitro manifestation of lupus anticoagulant / E. Marciniak, E. H. Romond // Blood. - 1989. - Vol. 74. - № 7.

- P. 2426-2432. https://doi.org/10.1182/blood.V74.7.2426.2426.

251. Markers of Endothelial Activation in Preeclampsia Markers of Endothelial Activation in Preeclampsia / M. Prochazka, J. Procházková, M. Lubusky [et al.] // Clin Lab. - 2015. - Vol. 61. -

№ 1-2. - P. 39-46. https://doi.org/10.7754/Clin.Lab.2014.140521.

252. Markers of haemostasis and angiogenesis in placentae from gestational vascular complications: Impairment of mechanisms involved in maintaining intervillous blood flow / E. Chinni, D. Colaizzo, G. L. Tiscia [et al.] // Thrombosis Research. - 2010. - Vol. 125. - № 3. - P. 267-271. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2009.09.024.

253. Martins, J. G. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52: Diagnosis and management of fetal growth restriction: (Replaces Clinical Guideline Number 3, April 2012) / J. G. Martins, J. R. Biggio, A. Abuhamad // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2020. -Vol. 223. - № 4. - P. B2-B17. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.010.

254. Maternal Serum Soluble Endoglin Levels as a biomarker in Preeclampsia: A Case Control Tertiary Care Hospital Based Study / C. Krishnaveni, P. Kiranmayee, C. V. Raghuveer [et al.] // Biomedical and Pharmacology Journal. - 2022. - Vol. 15. - № 2. - P. 1153-1160. https://doi.org/10.13005/bpj/2451.

255. Maternal Vitamin D Deficiency Increases the Risk of Preeclampsia / L. M. Bodnar, J. M. Catov, H. N. Simhan [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2007. -Vol. 92. - № 9. - P. 3517-3522. https://doi.org/10.1210/jc.2007-0718.

256. McIntyre, J. A. Immune recognition at the maternal-fetal interface: Overview / J. A. McIntyre // American Journal of Reproductive Immunology. - 1992. - Vol. 28. - № 3-4. - P. 127-131. https://doi.org/10.1111/j .1600-0897.1992.tb00773.x.

257. Mechanisms of action of intravenous immunoglobulins in autoimmune and inflammatory diseases / J. Bayry, N. Misra, V. Latry [et al.] // Transfusion Clinique et Biologique. -2003. - Vol. 10. - № 3. - P. 165-169. https://doi.org/10.1016/S1246-7820(03)00035-1.

258. Mechanisms of glucocorticoid reduction in asthmatic subjects treated with intravenous immunoglobulin / J. D. Spahn, D. Y. M. Leung, M. T. S. Chan [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 1999. - Vol. 103. - № 3 II. - P. 421-426.

https://doi. org/10.1016/s0091 -6749(99)70466-5.

259. Mehdi, A. A. Antiphospholipid syndrome: Pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future / A. A. Mehdi, I. Uthman, M. Khamashta // European Journal of Clinical Investigation. - 2010. - Vol. 40. - № 5. - P. 451-464.

https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2010.02281.x.

260. MicroRNAs targeting VEGF are related to vascular dysfunction in preeclampsia / I. Witvrouwen, D. Mannaerts, J. Ratajczak [et al.] // Bioscience Reports. - 2021. - Vol. 41. - № 8. -P. 1-9. https://doi.org/10.1042/BSR20210874.

261. Middeldorp, S. Thrombophilia, Thrombosis and Thromboprophylaxis in Pregnancy: For What and in Whom? / S. Middeldorp, C. Naue, C. Köhler // Hamostaseologie. - 2022. - Vol. 42. -

№ 1. - P. 54-64. https://doi.org/10.1055/a-1717-7663.

262. Mitochondrial dysfunction in antiphospholipid syndrome: Implications in the pathogenesis of the disease and effects of coenzyme Q10 treatment / C. Perez-Sanchez, P. Ruiz-Limon, M. A. Aguirre [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 119. - № 24. - P. 5859-5870. https://doi.org/10.1182/blood-2011-12-400986.

263. Monoclonal antiphospholipid antibody reactivity against human placental trophoblast / T. W. Lyden, E. Vogt, A. K. Ng [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 1992. - Vol. 22. -№ 1. - P. 1-14. https://doi.org/10.1016/0165-0378(92)90002-L.

264. Monocytes and macrophages in pregnancy: The good, the bad, and the ugly / H. True, M. Blanton, S. Sureshchandra, I. Messaoudi // Immunological reviews. - 2022. - Vol. 308. - № 1. -P. 77-92. https://doi.org/10.1111/imr.13080.

265. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: A multicentre prospective study of 1000 patients / R. Cervera, R. Serrano, G. J. Pons-Estel [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2015. - Vol. 74. - № 6. - P. 1011-1018. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013 -204838.

266. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients / R. Cervera, M. A. Khamashta, Y. Shoenfeld [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - Vol. 68. - № 9. - P. 1428-1432. https://doi.org/10.1136/ard.2008.093179.

267. Mulhearn, B. Indications for IVIG in rheumatic diseases / B. Mulhearn, I. N. Bruce // Rheumatology. - 2015. - Vol. 54. - № 3. - P. 383-391. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keu429.

268. Neutrophil subpopulations and their activation potential in patients with antiphospholipid syndrome and healthy individuals / L. M. Mauracher, M. Krall, J. Roiß [et al.] // Rheumatology. - 2021. - Vol. 60. - № 4. - P. 1687-1699. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa532.

269. Nichols, K. M. Venous Thromboembolism Associated With Pregnancy. / K. M.

Nichols, S. Henkin, M. A. Creager // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. -Vol. 76. - № 18. - P. 2128-2141. https://doi.org/10.1016/jjacc.2020.06.090.

270. NK cell frequency and cytotoxicity in correlation to pregnancy outcome and response to IVIG therapy among women with recurrent pregnancy loss / M. Ahmadi, M. Ghaebi, S. Abdolmohammadi-Vahid [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234. - № 6. -

P. 9428-9437. https://doi.org/10.1002/jcp.27627.

271. "Non-criteria" antiphospholipid antibodies aid risk stratification in autoimmune recurrent pregnancy loss / Q. Zhao, X. Li, M. Huang [et al.] // Research Square. - 2023. - P. 1-19. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3084903/v1.

272. "Non-criteria" antiphospholipid syndrome: A nomenclature proposal / G. Pires, P. Bettencourt, I. Rodriguez- [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2020. - № 19. - P. 102689. https://doi.org/10.10167j.autrev.2020.102689.

273. Normal fetal growth in women with antiphospholipid syndrome treated with high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) / H. Valensise, E. Vaquero, C. De Carolis [et al.] // Prenatal Diagnosis. - 1995. - Vol. 15. - № 6. - P. 509-517. https://doi.org/10.1002/pd.1970150603.

274. Novaretti, M. C. Z. Clinical applications of immunoglobulin: Update / M. C. Z. Novaretti, C. L. Dinardo // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. - 2011. - Vol. 33. - № 3. - P. 221-230. https://doi.org /10.5581/1516-8484.20110058.

275. Obstetric and vascular antiphospholipid syndrome: same antibodies but different diseases? / P. L. Meroni, M. O. Borghi, C. Grossi [et al.] // Nature Reviews Rheumatology. - 2018. -Vol. 14. - P. 433-440. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0032-6.

276. Obstetric and vascular APS: Same autoantibodies but different diseases? / P. L. Meroni, E. Raschi, C. Grossi [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21. - № 7. - P. 708-710.

https://doi. org/10.1177/0961203312438116.

277. Obstetric antiphospholipid syndrome: a recent classification for an old defined disorder / S. D'Ippolito, P. L. Meroni, T. Koike [et al.] // Autoimmunity reviews. - 2014. - Vol. 13. - № 9. -P. 901-908. https://doi.org/10.1016Zj.autrev.2014.05.004.

278. Obstetric outcomes in patients with primary thrombotic and obstetric antiphospholipid syndrome and its relation to the antiphospholipid antibody profile / A. Hogdén, A. Antovic, E. Berg [et al.] // Lupus. - 2019. - Vol. 28. - № 7. - P. 868-877. https://doi.org/10.1177/0961203319852155.

279. Oesterle, A. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System / A. Oesterle, U. Laufs, J. K. Liao // Circulation Research. - 2017. - Vol. 120. - P. 229-243. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308537.

280. Opposite effects of pravastatin and atorvastatin on insulin sensitivity in the rat: Role of vitamin D metabolites / J. Beltowski, P. Atanassova, G. N. Chaldakov [et al.] // Atherosclerosis. -

2011. - Vol. 219. - P. 526-531. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2011.08.009.

281. Outcomes of Empirical Treatment With Intravenous Immunoglobulin G Combined With Low-Dose Aspirin in Women With Unexplained Recurrent Pregnancy Loss / J. H. Kim, S. H. Kim, N. Yang [et al.] // Journal of Korean Medical Science. - 2022. - Vol. 37. - № 25. - P. 1-12. https://doi.org/10.3346/jkms.2022.37.e200.

282. Palalioglu, R. M. Evaluation of maternal serum SERPINC1, E-selectin, P-selectin, RBP4 and PP13 levels in pregnancies complicated with preeclampsia / R. M. Palalioglu, H. I. Erbiyik // Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2023. - Vol. 36. - № 1. - P. 2183472. https://doi.org/10.1080/14767058.2023.2183472.

283. Pathogenesis, Diagnosis and Management of Obstetric Antiphospholipid Syndrome: A Comprehensive Review / J. Alijotas-Reig, E. Esteve-Valverde, A. Anunciación-Llunell [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 11. - № 3. - P. 675. https://doi.org/10.3390/jcm11030675.

284. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: Understanding the antibodies / P. L. Meroni, M. O. Borghi, E. Raschi, F. Tedesco // Nature Reviews Rheumatology. - 2011. - Vol. 7. -№ 6. - P. 330-339. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2011.52.

285. Pathogenic role of anti-ß2-glycoprotein I antibodies in antiphospholipid associated fetal loss: Characterisation of ß2-glycoprotein I binding to trophoblast cells and functional effects of anti-ß2- glycoprotein I antibodies in vitro / N. Di Simone, E. Raschi, C. Testoni [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64. - № 3. - P. 462-467. https://doi.org/10.1136/ard.2004.021444.

286. Pathophysiology of Placenta in Antiphospholipid Syndrome / A. Bobircä, A. Dumitrache, C. Alexandru [et al.] // Physiologia. - 2022. - Vol. 2. - № 3. - P. 66-79. https://doi.org/10.3390/physiologia2030007.

287. Patil, V. The mechanisms of action of IVIG in autoimmune and inflammatory diseases / V. Patil, S. V. Kaveri // ISBT Science Series. - 2013. - Vol. 8. - № 1. - P. 185-188. https://doi.org/10.1111/voxs. 12037.

288. Phase 2 study of efgartigimod, a novel FcRn antagonist, in adult patients with primary immune thrombocytopenia / A. C. Newland, B. Sánchez-González, L. Rejto [et al.] // American Journal of Hematology. - 2020. - Vol. 95. - № 2. - P. 178-187. https://doi.org/10.1002/ajh.25680.

289. Pijnenborg, R. The Uterine Spiral Arteries In Human Pregnancy: Facts and Controversies / R. Pijnenborg, L. Vercruysse, M. Hanssens // Placenta. - 2006. - Vol. 27. - № 9-10. -P. 939-958. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2005.12.006.

290. Placenta-Derived Extracellular Vesicles in Pregnancy Complications and Prospects on a Liquid Biopsy for Hemoglobin Bart's Disease / P. Chaemsaithong, S. Luewan, M. Taweevisit [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - № 6. - P. 5658.

https://doi.org/10.3390/ijms24065658.

291. Placental histology and neutrophil extracellular traps in lupus and pre-eclampsia pregnancies / W. Marder, J. S. Knight, M. J. Kaplan [et al.] // Lupus Science and Medicine. - 2016. -Vol. 3. - № 1. - P. 1-9. https://doi.org/10.1136/lupus-2015-000134.

292. Plasma Levels of Lipoprotein (a) Are Elevated in Patients with the Antiphospholipid Antibody Syndrome / M. Yamazaki, H. Asakura, H. Jokaji [et al.] // Thromb Haemost. - 1994. -Vol. 71. - № 04. - P. 424-427. https://doi.org/10.1055/s-0038-1642454.

293. Plasma markers of angiogenesis in pregnancy induced hypertension / S. K. Nadar, I. Karalis, E. Al Yemeni [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - Vol. 94. - № 5. - P. 10711076. https://doi.org/10.1160/TH05-03-0167.

294. Plasminogen activator inhibitor-2 and impaired fibrinolysis in pregnancy and sickle cell anemia / D. Shome, L. Al-Jamea, A. Woodman [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. -2024. - Vol. 309. - № 6. - P. 2447-2458. https://doi.org/10.1007/s00404-023-07121-6.

295. Platelet Membrane Procoagulation in Preeclampsia / A. Lee, L. Chow, L. Skeith [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136. - № Supplement 1. - P. 7-7. https://doi.org/10.1182/blood-2020-137213.

296. PlGF immunological impact during pregnancy / L. Albonici, M. Benvenuto, C. Focaccetti [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 22. - P. 1-26. https://doi.org/10.3390/ijms21228714.

297. Pravastatin for early-onset pre-eclampsia: a randomised, blinded, placebo-controlled trial / A. Ahmed, D. J. Williams, V. Cheed [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2020. - Vol. 127. - № 4. - P. 478-488. https://doi.org/10.1111/1471-0528.16067.

298. Pravastatin improves pregnancy outcomes in obstetric antiphospholipid syndrome refractory to antithrombotic therapy / E. Lefkou, A. Mamopoulos, T. Dagklis [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2016. - Vol. 126. - № 8. - P. 2933-2940. https://doi.org/10.1172/JCI86957.

299. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies / M. D. Lockshin, M. Kim, C. A. Laskin [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2012. - Vol. 64. - № 7. - P. 2311-2318. https://doi.org/10.1002/art.34402.

300. Predictive values of D-dimer for adverse pregnancy outcomes: A retrospective study / J. Zeng, Y. Li, Y. Dong [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2021. - Vol. 59. - № 3. - P. E99-E101. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0392.

301. Predictors of maternal mortality and near-miss maternal morbidity / D. Goffman, R. C. Madden, E. A. Harrison [et al.] // Journal of Perinatology. - 2007. - Vol. 27. - № 10. - P. 597-601. https://doi.org/10.1038/sj.jp.7211810.

302. Preeclampsia and fetal growth / R. A. 0degârd, L. J. Vatten, S. T. Nilsen [et al.] //

Obstetrics and Gynecology. - 2000. - Vol. 96. - № 6. - P. 950-955. https://doi. org/10.1016/S0029-7844(00)01040-1.

303. Pregnancy complicated by the antiphospholipid syndrome: Outcomes with intravenous immunoglobulin therapy / A. L. Clark, D. W. Branch, R. M. Silver [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 1999. - Vol. 93. - № 3. - P. 437-441. https://doi.org/10.1016/S0029-7844(98)00437-2.

304. Pregnancy outcome and fibrinolytic, endothelial and coagulation markers in women undergoing uterine artery Doppler screening at 23 weeks / B. J. Hunt, H. Missfelder-Lobos, M. Parra-Cordero [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7. - № 6. - P. 955-961. https://doi.org/10.1111/j .1538-7836.2009.03344.x.

305. Pregnancy outcome in recurrent spontaneous abortion associated with antiphospholipid antibodies: A comparative study of intravenous immunoglobulin versus prednisone plus low-dose aspirin / E. Vaquero, N. Lazzarin, H. Valensise [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2001. - Vol. 45. - № 3. - P. 174-179.

https://doi.org/10.1111/j.8755-8920.2001.450309.x.

306. Pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies: Report on a retrospective study / L. Heilmann, M. Schorch, T. Hahn [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2008. - Vol. 34. - № 8. - P. 794-802. https://doi.org/10.1055/s-0029-1145261.

307. Pregnancy outcome predictors in antiphospholipid syndrome: A systematic review and meta-analysis / I. J. Walter, M. J. K. Haneveld, A. T. Lely [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2021. -Vol. 20. - № 10. - P. 102901. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2021.102901.

308. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension / J. C. Hauth, M. G. Ewell, R. J. Levine [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2000. - Vol. 95. - № 1. - P. 24-28. https://doi. org/10.1016/S0029-7844(99)00462-7.

309. Pregnancy outcomes in women with thyroid peroxidase antibodies / M. Abbassi-Ghanavati, B. M. Casey, C. Y. Spong [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 2010. - Vol. 116. - № 2. - P. 381-386. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181e904e5.

310. Pregnancy outcomes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab: a Japanese experience and updated review / N. Miyasaka, O. Miura, T. Kawaguchi [et al.] // International Journal of Hematology. - 2016. - Vol. 103. - № 6. - P. 703-712. https://doi.org/10.1007/s12185-016-1946-x.

311. Prevalence of antiphospholipid antibodies and risk of subsequent adverse obstetric outcomes in women with prior pregnancy loss / Z. S. Bowman, V. Wünsche, T. F. Porter [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2015. - Vol. 107. - P. 59-63. https://doi.org/10.1016/jjri.2014.09.052.

312. Prevention of Defective Placentation and Pregnancy Loss by Blocking Innate Immune

Pathways in a Syngeneic Model of Placental Insufficiency / S. E. Gelber, E. Brent, P. Redecha [et al.] // J Immunol. - 2015. - Vol. 195. - P. 1129-1138. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402220.

313. Prevention of recurrent miscarriage in women with antiphospholipid syndrome: A systematic review and network meta-analysis / Z. Yang, X. Shen, C. Zhou [et al.] // Lupus. - 2021. -Vol. 1. - № 30. - P. 70-79. https://doi.org/10.1177/0961203320967097.

314. Prevention of recurrent spontaneous abortion by intravenous immunoglobulin: a doubleblind placebo-controlled study / B. Jablonowska, A. Selbing, M. Palfi [et al.] // Human Reproduction.

- 1999. - Vol. 14. - № 3. - P. 838-841. https://doi.org/10.1093/humrep/14.3.838.

315. Prevention of unexplained recurrent spontaneous abortion using intravenous immunoglobulin: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial / M. D. Stephenson, K. Dreher, E. Houlihan, V. Wu // American Journal of Reproductive Immunology. -1998. - Vol. 39. - № 2. - P. 82-88. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.1998.tb00339.x

316. Prostaglandin E2 inhibits neutrophil extracellular trap formation through production of cyclic AMP / K. Shishikura, T. Horiuchi, N. Sakata [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2016.

- Vol. 173. - № 2. - P. 319-331. https://doi.org/10.1111/bph.13373.

317. Protection against inflammation- and autoantibody-caused fetal loss by the chemokine decoy receptor D6 / Y. M. De La Torre, C. Buracchi, E. M. Borroni [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104. - № 7. - P. 23192324. https://doi.org/10.1073/pnas.0607514104.

318. Proteomic Analysis of Hypoxia-Induced Responses in the Syncytialization of Human Placental Cell Line BeWo / R. Hu, H. Jin, S. Zhou [et al.] // Placenta. - 2007. - Vol. 28. - № 5-6. -P. 399-407. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2006.07.005.

319. Pyne, D. The therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases / D. Pyne, M. Ehrenstein, V. Morris // Rheumatology. - 2002. - Vol. 41. - № 4. -P. 367-374. https://doi.org/10.1093/rheumatology/4L4.367.

320. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) / R. Rai, H. Cohen, M. Dave, L. Regan // British Medical Journal. - 1997. - Vol. 314. - P. 253-257. https://doi.org/10.1136/bmj.314.7076.271.

321. Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid antibodies / G. Triolo, A. Ferrante, F. Ciccia [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2003. - Vol. 48. -№ 3. - P. 728-731. https://doi.org/10.1002/art.10957.

322. Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid

antibodies / G. Triolo, A. Ferrante, F. Ciccia [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2003. - Vol. 48. -№ 3. - P. 728-731. https://doi.org/10.1002/art.10957.

323. Recurrent first trimester spontaneous abortion associated with antiphospholipid antibodies: A pilot study of treatment with intravenous immunoglobulin / K. Marzusch, J. Dietl, R. Klein [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 1996. - Vol. 75. - № 10. - P. 922926. https://doi.org/10.3109/00016349609055029.

324. Recurrent miscarriage and low-titer antiphospholipid antibodies / J. Chen, J. Yue, Y. Lu [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2024. - Vol. 43. - P. 1327-1334. https://doi.org/10.1007/s10067-023-06843-x.

325. Redman, C. W. G. Immunological aspects of preeclampsia / C. W. G. Redman // Bailliere's clinical obstetrics and gynaecology. - 1992. - Vol. 6. - № 3. - P. 601-615. https://doi.org/10.1016/S0950-3552(05)80012-4.

326. Redman, C. W. G. Preeclampsia, biomarkers, syncytiotrophoblast stress, and placental capacity / C. W. G. Redman, A. C. Staff // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. -Vol. 213. - № 4. - P. S9.e1-S9.e4. http://dx.doi.org/10.10167j.ajog.2015.08.003.

327. Regulatory T cells improve pregnancy rate in RIF patients after additional IVIG treatment / M. Ahmadi, S. Abdolmohammadi-Vahid, M. Ghaebi [et al.] // Systems Biology in Reproductive Medicine. - 2017. - Vol. 63. - № 6. - P. 350-359. https://doi.org/10.1080/19396368.2017.1390007.

328. Relationship between antiphosphatidylserine/prothrombin and conventional antiphospholipid antibodies in primary antiphospholipid syndrome / A. Hoxha, A. Ruffatti, E. Mattia [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2015. - Vol. 53. - № 8. - P. 1265-1270. https://doi .org/10.1515/cclm-2014-1129.

329. Release of neutrophil extracellular traps by neutrophils stimulated with antiphospholipid antibodies: A newly identified mechanism of thrombosis in the antiphospholipid syndrome / S. Yalavarthi, T. J. Gould, A. N. Rao [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2015. - Vol. 67. - № 11. -P. 2990-3003. https://doi.org/10.1002/art.39247.

330. Remodelling at the maternal-fetal interface: Relevance to human pregnancy disorders / J. E. Cartwright, R. Fraser, K. Leslie [et al.] // Reproduction. - 2010. - Vol. 140. - № 6. - P. 803-813. https://doi.org/10.1530/REP-10-0294.

331. Review, C. Vitamin D and Anti-Phospholipid Antibody Syndrome: Comprehensive Review / C. Review // The Open Rheumatology Journal. - 2018. - Vol. 12. - P. 248-260. https://doi.org/10.2174/1874312901812010248.