Поражение кожи и слизистых при микоплазменной и герпесвирусных инфекциях у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кувардина Нина Олеговна

• Кувардина Нина Олеговна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кувардина Нина Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ПОРАЖЕНИИ КОЖИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патогенез и клинические проявления микоплазменной инфекции

1.2 Внереспираторные проявления микоплазменной инфекции

1.3 Клинические формы герпесвирусных инфекций, патогенез и особенности диагностики

1.4 Поражения кожи и слизистых при васкулитах, ассоциированных с

микоплазменной и герпесвирусной инфекциями

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования, характеристика групп пациентов

2.2 Методы обследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ С МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЯМИ С ПОРАЖЕНИЕМ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ

3.1. Этиологическая структура и частота микоплазменной и герпесвирусной инфекций у детей с поражением и без поражения кожи и слизистых

3.2 Этиологическая структура и частота микоплазменной и герпесвирусной инфекций у детей с поражением кожи и слизистых

3.3 Клинические особенности поражений кожи и слизистых у детей с микоплазменной и герпесвирусной инфекциями

3.4 Состояние сосудистой стенки и линейной скорости кровотока у детей с микоплазменной и герпесвирусной инфекциями с поражением и без поражения кожи и слизистых

3.5 Нарушения сердечного ритма у детей с микоплазменной и герпесвирусной инфекциями с поражением и без поражения кожи и слизистых

3.6 Уровень антикардиальных антител (аутоантител) у детей с микоплазменной и герпесвирусной инфекциями с поражением и без поражения кожи и слизистых

3.7 Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поражение кожи и слизистых при микоплазменной и герпесвирусных инфекциях у детей»

Актуальность темы исследования

Проблема внутриклеточных инфекций является высоко актуальной, что связано с их убиквитарностью, трудностью своевременной диагностики, формированием хронической патологии у взрослых и детей.

В настоящее время имеются многочисленные данные о широкой распространенности заболеваний, вызываемых микоплазмами во многих странах мира (Yamazaki Т., 2016; Bajantri В., 2018), в том числе и России (Разуваев О.А., 2018) и герпесвирусами (Музыка А. Д., 2016; Сотников И.А., 2017)

Известно о 17 видах микоплазм, для которых человек является естественным хозяином, 5 из которых можно диагностировать по антигенемиии, иммунному ответу методами РАГА (реакция агрегат-гемагглютинации), РПГА (реакция пассивной агглютинации) и ИФА (иммуноферментный анализ) (Харламова Ф.С., 2016). Инфекция Ыс. pneumoniae в 25% случаев может вызывать внелегочные поражения одновременно с поражением респираторного тракта, а нередко и независимо от такового. К внелегочным проявлениям микоплазменной инфекции, особенно в сочетании с герпесвирусной инфекцией относят поражения нервной системы (энцефалиты, миелиты, синдром Гийена-Барре), сердечно-сосудистой системы (перикардиты, миокардиты и эндокардиты), желудочно-кишечного тракта, суставов и кожи (Fan Q., 2015; Narita M., 2016; Bajantri В., 2018; Lofgren D., 2021). Диагностика микоплазмоза сводится к скринингу Ыс. Pneumoniae, в то же время особенности поражения кожи и слизистых как при инфекции Ыс. Pneumoniae так другими микоплазмами неизвестны.

Инфицирование герпесвирусами происходит в раннем возрасте. ЭБВ-, ЦМВ-, ВГЧ-6- ассоциированная инфекция является частой причиной инфекционного мононуклеоза, лимфаденопатий, длительного фебрилитета и кожных поражений. (Кан Н.Ю., 2017; Сотников И.А., 2017; Шамшева О.В., 2017; Якушина С.А., 2018).

Одним из звеньев патогенеза микоплазменной и герпетической инфекций, протекающих с поражением кожи и слизистых, является инфекционный васкулит, тем не менее частота и характер поражений, а также дополнительные методы диагностики изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей не установлены, что определяет актуальность исследования.

Степень разработанности темы

В последнее десятилетие активно изучаются этиологические факторы инфекционных экзантем и поражения сердечно-сосудистой системы при стрептококковой, энтеровирусной, парвовирусной инфекциях (Овсянников Д.Ю., 2015; Чебуркин А.А., 2018; Mamyrbayeva M.A., 2018; Хавкина Д.А., 2020), однако роль микоплазменной и герпесвирусной инфекции изучены недостаточно.

Поражение кожи считается частым внереспираторным проявлением микоплазменной инфекции (Greco F., 2015; Alerhand S., 2016), регистрируется у 1025% больных с Mc. pneumoniae и расценивается в большинстве случаев как неспецифическое (Narita M., 2016), редко связывается с таким триггером, как микоплазмоз. Среди синдромов поражения кожи, ассоциированных с микоплазменной инфекцией описаны синдром Стивенса-Джонсона, а при сочетании с герпесвирусной инфекцией - геморрагического васкулита (Харламова Ф.С., 2016; Mamyrbayeva M.A., 2018).

Было показано, что микоплазма вызывает инфекционный васкулит вследствие повреждающего действия инфекционных антигенов и аутоантител на эндотелий сосудов (Kummerle-Deschner, J.B. 2015; Narita M., 2016).

При герпесвирусных инфекциях наиболее хорошо изучены такие поражения кожи, как везикулярные высыпания на слизистой ротовой полости и коже губ, крыльев носа (Шамшева О.В., 2017).

Сочетание герпесвирусных и микоплазменных инфекций у детей при остром и персистирующем вариантах их течения могут являться триггером цитокин-

индуцированных реакций и системного сосудистого воспалительного ответа, который ведет к развитию васкулитов, коронариита, миокардита, нефрита, энцефалита, синдрома Стивенса-Джонсона (Fan Q., 2015; Simpson, K.E., 2016; Харламова Ф.С, 2016; Чеботарёва Т.А., 2018).

Изучение распространенности герпесвирус-микоплазменной микст-инфекции проводилось в ограниченном объеме, отсутствуют структурированные данные о поражениях кожи у детей вызываемых сочетанной герпесвирус-микоплазменной инфекциями, не определены их этиологическая структура, алгоритмы диагностики и дифференциальной диагностики.

Цель исследования

Оптимизировать диагностику микоплазменной и герпесвирусной инфекций у детей с поражением кожи и слизистых.

Задачи исследования

1. Определить этиологическую структуру и частоту встречаемости поражения кожи и слизистых у детей с микоплазменной и герпесвирусной инфекциями при моно- и сочетанном течении.

2. Выявить клинические формы поражений кожи и слизистых у детей с активной микоплазменной и герпесвирусной инфекциями в моно- и микст вариантах течения.

3. Установить диагностическую значимость показателей линейной скорости кровотока (ЛСК) и утолщения комплекса интимы-медиа (КИМ) мозговых артерий как проявления инфекционного васкулита.

4. Определить величину титров аутоантител к антигенам эндотелия сосудистой стенки, гладкой мускулатуре и проводящей системе у детей с активной герпесвирусной и микоплазменной инфекциями.

Научная новизна

Установлено, что клинические формы поражения кожи у детей с герпесвирус-микоплазменной инфекцией носят полиморфный характер и представлены полиморфным дермальным васкулитом (68% случаев), герпетическим везикулярным дерматитом (13% случаев), многоформной эритемой (5% случаев), синдромом Стивенса-Джонсона (5% случаев), кольцевидной гранулёмой (7% случаев), токсическим эпидермальным некролизом (2% случаев).

Доказано, что герпесвирус-микоплазменная микст-инфекция одинаково часто выявлялась как у детей с поражением, так и без поражения кожи (82% и 76%, соответственно). Наиболее часто этиологическими факторами являлись ВГЧ-6, Mc. Pneumoniae, ЭБВ, Mc. hominis (73% и 80%, 70% и 72%, 57% и 65%, 52% и 55%, случаев соответственно).

Установлена диагностическая значимость ускорения показателей линейной скорости кровотока (ЛСК) и утолщения комплекса интимы-медиа (КИМ) мозговых артерий как проявления инфекционного васкулита. Выявлено повышение титров аутоантител к антигенам эндотелия сосудистой стенки, гладкой мускулатуре и проводящей системе у детей с активной герпесвирусной и микоплазменной инфекциями.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Обоснована необходимость включения в диагностику микоплазменной инфекции наряду с Mc. Pneumonia, следующих серовариантов: Mc. artritidis, Mc. fermentans, Mc. hominis, U. urealiticum.

Клиническими особенностями поражения кожи у детей с микоплазменной и герпесвирусной инфекциями являются: воспалительный характер кожных поражений; симметричность локализации - преимущественно на нижних конечностях (в первую очередь на голенях); этиологическая связь с герпесвирус-микоплазменной инфекцией; острое или периодически обостряющееся течение.

Детям с кожными заболеваниями и рецидивирующими респираторными инфекциями, церебрастеническим синдромом, лимфаденопатией, субфебрилитетом неясного генеза следует проводить диагностику герпесвирусной и микоплазменной инфекций.

Диагностика герпесвирусной и микоплазменной инфекций должна быть комплексной и включать лабораторные и инструментальные методы исследования: РАГА, РПГА и ИФА для микоплазменной инфекции и ИФА, ПЦР с количественным определением копий ДНК герпесвирусов в крови, моче и слюне, а также НРИФ для определения антигенов герпесвирусов в клетках крови; для исключения васкулита других органов - УЗДГ брахиоцефальных и транскраниальных артерий, ЭКГ, ЭХО-КГ, определение уровня антикардиальных антител.

Методология и методы исследования

Работа проводилась на базе ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы», ГБУЗ «Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой», ООО «Вэссел Клиник». Клинико-лабораторное исследование выполнено у 115 детей в возрасте от 12 мес. до 18 лет с 2018 по 2021 год, у которых была диагностирована микоплазменная и герпесвирусная инфекция в моно- и сочетанном варианте с поражением и без поражений кожи и слизистых. Применялись клинические, лабораторные и инструментальные методы исследований. Полученные данные систематизированы, изложены в главах собственных исследований. Сформулированы выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Поражение кожи в сочетании с рецидивирующими респираторными инфекциями, церебрастеническим синдромом, лимфаденопатией, субфебрилитетом неясного генеза в 52% случаев являются симптомами герпесвирусной и микоплазменной инфекций у детей, что требует проведения соответствующей дифференциальной диагностики, которая позволяет обосновать своевременную этиотропную терапию и улучшить прогноз заболевания.

2. Ассоциированными с герпесвирус-микоплазменной инфекцией у детей являются полиморфный дермальный васкулит (68% случаев), герпетический везикулярный дерматит (13% случаев), многоформная эритема (5% случаев), синдром Стивенса-Джонсона (5% случаев), кольцевидная гранулёма (7% случаев), токсический эпидермальный некролиз (2% случаев).

3. Изменения в линейной скорости кровотока и деформация комплекса интима-медиа сосудистой стенки диагностируются у детей с герпесвирусной и микоплазменной инфекцией с поражением кожи и слизистых в 95% случаев, что косвенно свидетельствует о системном поражении сосудистой стенки.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов подтверждается представленными исходными данными, достаточным числом наблюдений, использованием общепринятых методов исследования, а также современными методами статистической обработки полученного материала.

Основные положения диссертации доложены на ХУШ Конгрессе детских инфекционистов с международным участием (Москва, 2019); на X Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт - Петербург, 2019); на инфекционной секции Московского

общества детских врачей (Москва, 2019, 2020); на I Российском форуме с международным участием «Пролиферативный синдром в биологии и медицине» (Москва, 2020.)

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РФ для освещения основных научных результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в лечебную работу инфекционного отделения №2 ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» (гл. врач -Османов И.М.); пульмонологического отделения ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» (гл. врач Горев В.В.), медицинского центра «Вэссел-клиник» (гл. врач -Остапущенко О.С.); в учебный процесс кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Положения диссертации соответствуют паспортам специальностей 3.1.21-Педиатрия, 3.1.23 - Дерматовенерология. Результаты работы соответствуют области исследования специальности педиатрия, а именно пунктам 1 - изучение физиологических закономерностей и патологических отклонений; 3 -сопровождение детей с хроническими рецидивирующими болезнями; результаты исследования соответствуют области исследования специальности дерматовенерология, а именно пунктам 1 - особенности дерматозов у детей,

подростков и взрослых; 3 - кожные проявления патологии внутренних органов и системных заболеваний; 6 - методы профилактики развития и рецидивирования дерматозов, лимфопролиферативных заболеваний кожи, новообразований кожи.

Личный вклад автора в разработку темы

Личный вклад автора в получении результатов, изложенных в диссертации, осуществлялся на всех этапах исследования. Выполнен анализ литературы по теме работы, курация больных, заполнение медицинской документации, сбор, систематизация и анализ полученного материала, непосредственное участие в проведении большинства диагностических и клинических исследований. Полученные данные обработаны с использованием современных статистических программ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и списка литературы.

Список литературы включает 114 источников, в том числе 64 отечественных и 50 зарубежных авторов. Работа содержит 3 выписки из историй болезни, 19 таблиц, 37 рисунков.

ГЛАВА 1. РОЛЬ МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЙ В ПОРАЖЕНИИ КОЖИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

На данный момент в отечественной литературе недостаточно сведений о поражениях кожи и слизистых у детей при микоплазменной инфекции, а также при ее сочетании с герпесвирусной инфекцией.

В то же время, согласно данным зарубежных исследований, у больных с Mc. pneumonia поражения кожного покрова регистрируются в 10-25% случаев и чаще всего описываются как неспецифические. Редко их связывают с таким триггером, как микоплазмоз [47, 48, 78].

1.1. Патогенез и клинические проявления микоплазменной инфекции

В настоящее время наблюдается неуклонный рост заболеваемости детского и взрослого населения России микоплазменной инфекцией, нередко сочетающейся с герпесвирусными заболеваниями. Так, если в 2012 году в Российский Федерации было зафиксировано всего 12 вспышек [25, 36], то в 2018 году зарегистрировано 77 вспышек внебольничных пневмоний, в этиологической структуре которых микоплазменная инфекция составила 79% [26]. По данным ряда исследователей, в этиологической структуре пневмоний у детей школьного возраста на долю Mc. pneumoniae приходится до 44-60% [24, 36]. Эпидемии пневмоний, вызванные этим возбудителем, описаны также в Дании, Англии, Финляндии, Швеции, Норвегии, США и ряде других стран [93, 98, 110, 111]

В 25% случаев Mc. pneumoniae может вызывать внелегочные поражения как одновременно с поражением респираторного тракта, так и без него [91].

В 1978 году, решением Таксономического комитета по номенклатуре микроорганизмов (Фрейбург-Мюнхен), для микоплазм был сформирован собственный класс Mollicutes, в структуре которого выделены 3 порядка и 6 родов. Наиболее изученное на данный момент семейство - Mycoplasmataceae, в котором

выделено 2 рода: Mycoplasma (содержит около 100 видов) и Ureaplasma (3 вида). Все известные подвижные микоплазмы патогенны для человека и животных. На данный момент обсуждается 17 видов микоплазм, для которых человек может быть естественным хозяином. К ним относятся: Mc. artritidis, Mc. buccale, Mc. faucium, Mc. fermentans, Mc. genitalium, Mc. hominis, Mc. incognitis, Mc. lipophilium, Mc.pneumoniae, Mc. orale, Mc. salivarium, Mc. urealiticum, Mc. primatum [33, 34, 47]. Влияние данных инфекционных агентов на макроорганизм многогранно. В настоящее время изучается роль Mc. incognitus в развитии генерализованного инфекционного процесса, Mc. fermentans и Mc. penetrans в формировании иммунодефицита. Mc. fermentans, Mc. arthritidis часто выделяются у пациентов с заболеваниями суставов. Mc. hominis, Mc.genitalium, U. urealiticum вызывают урогенитальный микоплазмоз, что при беременности может привести к аномалиям развития плода. Mc. salivarium и Mc. orale могут выделяться из ротовой полости и быть причиной развития периодонтитов, стоматитов, пульпитов, хронических остеомиелитов. При исследовании у одного пациента можно выявить антигенемию и иммунный ответ одновременно в отношении нескольких видов микоплазм [35].

Микоплазмы - мембранно-ассоциированные организмы. Значительный объём данных, полученный за последние годы углубил понимание причин повсеместного распространения микоплазм и их патогенности [35, 36, 47, 49, 56, 69, 81]. Они обладают уникальными свойствами для выживания в экстремальных условиях и реализации своих патогенных свойств. Один из вариантов их выживания и формирования системы «паразит - хозяин» обусловлен секрецией этими бактериями внеклеточных мембранных везикул, которые представляют собой важнейшую часть бактериального секретома и могут содержать помимо мембранных компонентов, цитоплазматические белки, токсины, РНК. Внеклеточные везикулы обеспечивают не только белковый трафик и перенос детерминант вирулентности, но и формируют резистентность к антибактериальным препаратам в качестве механизма выживания и адаптации. Тесному слиянию микоплазм с мембранами клеток хозяина способствует наличие

у них специфических прикрепительных органнел липопротеиновой природы, в структуру которых входит ряд адгезинов - HMV1, HMV2, HMV3, P90, P40 и P30, главную роль среди которых играет белок P1 [56].

Микоплазмы имеют не плотную клеточную стенку, а трёхслойную наружную мембрану, что обеспечивает возможность плотного контакта цитоплазматических мембран клеток паразита и хозяина и может приводить либо к слиянию клеток, либо к проникновению в клетку. Но, даже оставаясь на поверхности, микоплазмы вызывают модуляции экспрессии генома и оказывают существенное влияние на метаболизм эукариотической клетки. Заражение микоплазмами провоцирует изменение экспрессии широкого ряда генов клетки хозяина, в т.ч. кодирующих регуляторные белки-онкогены, генов - супрессоров опухолевого роста, цитокинов, рецепторов и компонентов сигнальных путей [21, 56]. Клинические легочные и внелегочные поражения также сопровождаются стимуляцией макрофагов, которые продуцируют ИЛ-6, TNF-a, а нейтрофильная инфильтрация индуцируется различными поверхностными липопротеинами [47, 91]. Если микоплазмы не перевариваются нейтрофилами и макрофагами (фагоцитами), то уже сами клетки продолжают разносить инфекцию и способствуют ее генерализации.

Микоплазмы вначале оказывают цитотоксическое действие, что активизирует систему комплемента, затем инициируют иммунокомплексный процесс, а спустя 5-6 недель формируются аутоиммунные механизмы. Одним из факторов возникновения аутоиммунных реакций является сходство аминокислотных последовательностей микоплазменных адгезинов с рецепторами клеток тканей человека [47].

Микоплазмы могут влиять на иммунную реактивность организма путем митогенной стимуляции В- и Т- лимфоцитов, в результате чего формируется аутоиммунная реакция на фоне активации собственных Т-клеток или поликлональных В-лимфоцитов. Это свойство связано со способностью Mc. pneumoniae стимулировать продукцию цитокинов при инициации острой воспалительной реакции [110]. Однако обобщенные тромботические сосудистые

окклюзии формируются также в результате системного гиперкоагулятивного состояния, которое, в свою очередь, является следствием иммунной модуляции, ведущей к активации химических посредников, таких как фибрин-О-димер [91, 92]. Это свидетельствует о том, что пневмония в виде клинической манифестации микоплазменной инфекции возникает в результате местного иммунного ответа хозяина и своего рода предотвращает распространение патогена в организме хозяина, локализуя очаг [69].

1.2. Внереспираторные проявления микоплазменной инфекции

Рост числа штаммов микоплазм с резистентностью к макролидам, способствует широкому распространению персистирующих вариантов микоплазмоза с развитием внереспираторных поражений различных органов и систем. Среди таких поражений педиатры нередко регистрируют поражения кожи, которые в прежние годы часто расценивались дерматологами и аллергологами как аллергодерматозы.

В настоящее время известно, что существуют резистентные к макролидам штаммы Mc. pneumoniae с доминирующими мутациями A2063G, A2064G, а также редкий вариант C2617G в гене 23S-rRNA через домен V, на фоне которых развиваются внереспираторные поражения различных органов и систем, нередко без типичных симптомов респираторного заболевания [60, 72, 89, 90, 91, 101, 103].

Одной из причин развития устойчивости к макролидам у детей называют длительность и тяжесть течения у них микоплазменной инфекции.

До недавнего времени такое явление как резистентность Mc. pneumoniae к макролидам чаще регистрировалось в Азиатских странах. В Японии появление устойчивости микоплазм к макролидам было зафиксировано начиная с 2000 года, далее отмечался ее рост с 5% в 2003 году до 89,5% в 2011 году. В Хадасса-Еврейском (Израиль) университете за период с января по август 2010 года частота резистентности M. Pneumoniae к макролидам составила 30%, при этом A2063G

была единственной ее мутацией, что согласуется с данными других исследователей, указывающих на то, что данная мутация ответственна за 90,5% резистентных Mc. pneumoniae к макролидам. У пациентов с выявленной резистентностью не отмечалось более длительного течения заболевания, как предполагалось в предыдущих исследованиях [68]. В последние годы в Западном полушарии также описываются случаи устойчивости к макролидам при невысоких показателях (менее 10%), что, тем не менее, явилось причиной нескольких эпидемий с развитием осложнений [80, 90, 93, 95, 110].

Наибольший интерес у исследователей вызывает Mc. pneumoniae, которая играет значимую роль в развитии заболеваний респираторного тракта и может вызывать различные варианты внелёгочных поражений, которые являются результатом действия самого патогена или вызванных им аутоиммунных реакций. К внелёгочным проявлениям микоплазмоза относят поражения сердца и сосудов, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, а также суставов и кожи [73].

Аутоиммунный ответ играет важную роль в патогенезе внелегочных проявлений микоплазмоза [91]. Показано, что микоплазменная инфекция может быть триггером аутоиммунных заболеваний, таких как микоплазменная бронхиальная астма, микоплазменный синдром Стивенса-Джонсона, а при сочетании с герпесвирусной инфекцией (ГВИ) - геморрагического васкулита, кардита, аритмии и др. [4, 48, 65, 95].

По данным M. Narita, существует 3 патогенетических механизма развития всех внелегочных проявлений микоплазменной инфекции [91, 92]. При первом (прямом) варианте основную роль играют локально индуцированные цитокины, формируется гиперчувствительность. Второй вариант - непрямой, при нём ключевыми являются такие иммунные нарушения в организме, которые приводят к развитию аутоиммунных заболеваний. Третий путь патогенеза обосновывают формированием васкулита и/или тромбоза, возникающие в результате окклюзии сосудов различного диаметра. Нередко возможно и сочетание этих механизмов. Mc. pneumoniae деформирует локально сосудистую стенку с помощью

индуцирования цитокинов и хемокинов, к которым относятся фактор некроза опухоли а и интерлейкин-8, вызывающие местные тромботические сосудистые окклюзии без развития системного гиперкоагулятивного состояния.

Особо уязвимыми группами населения являются дети и взрослые с иммунодефицитом. Микоплазменную инфекцию сложно своевременно диагностировать из-за слабого антительного (^М и IgG) ответа. Поэтому разнообразные внелегочные соматические поражения при отсутствии клинически выраженных респираторных симптомов и пневмонии не рассматриваются как следствие микоплазменной инфекции и не ставится вопрос о необходимости исключения этой инфекции при дифференциальной диагностике этих поражений.

Таким образом, микоплазменная инфекция может протекать без классических респираторных проявлений, что усложняет диагностический поиск и дифференциальную диагностику.

1.3. Клинические формы герпесвирусных инфекций, патогенез

и особенности диагностики

Герпесвирусные инфекции составляют наиболее распространённую группу вирусных заболеваний, численность которой возрастает с каждым годом. Это обусловлено высокой контагиозностью герпесвирусных инфекций, расширением диагностических возможностей и увеличением количества людей со вторичным иммунодефицитом, нередко причиной которого они и являются [8, 10, 12, 20, 23, 29, 31, 41]. Установлено, что около 60-90% взрослого населения в течение жизни подвергаются инфицированию одним или несколькими типами семейства Herpesviridae. Ежегодно у 2-25% из них развивается клиническая картина заболевания [29]. Для герпесвирусных инфекций характерна способность к персистенции, активации при иммуносупрессии различного генеза, тканевому тропизму и высокой мутабельности. Герпесвирусы могут непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках и

ускользать от иммунологического надзора, что создаёт риск развития инфекционного процесса [58].

В семействе герпесвирусов выделяют 8 типов патогенных для человека: вирус простого герпеса I, II, III типов, относящихся к семейству Alphaherpesvirinae, цитомегаловирус, вирусы герпеса человека VI и VII, относящихся к семейству Betaherpesvirinae, Эпштейн - Барр вирус и герпесвирус человека VIII, входящих в семейство Gammaherpesvirinae.

На данный момент известно о 2 вариантах ВГЧ- 6 типа: ВГЧ-6А и ВГЧ-6В. ВГЧ - 6А и ВГЧ 6В- инфекции отличаются не только по последовательности нуклеотидов, эпидемиологией, но и клиническими проявлениями. По данным зарубежных и отечественных исследователей, частота выявления антител к ВГЧ-6 варьирует от 72% до 95% [23, 97]. О широкой распространённости данной инфекции свидетельствует тот факт, что у всех детей до месяца обнаруживаются материнские антитела к ВГЧ- 6, титр которых чаще всего понижается к 4-6 месяцам, после чего наступает первичное инфицирование чаще всего подтипом HHV-6B, что проявляется клиническим синдромом roseola infantum. В среднем до 77% детей инфицируются этим вирусом к 24 месяцам жизни [23]. Также известно, что HHV-6 инфекция может привести, помимо бессимптомной инфекции, к целому спектру заболеваний: миокардит, рабдомиолиз, тромбоцитопения, синдром Гийена-Барре и гепатит/фульминантная печеночная недостаточность. В ряде работ изучалась этиологическая роль вируса герпеса человека 6 в развитии мультиформной эритемы, развитие которой у детей может быть клиническим проявлением первичного инфицирования [17, 58, 71].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кувардина Нина Олеговна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, М.Ф. Показатели нормы и особенности проведения ультразвуковых исследований брахиоцефальных сосудов у детей в возрастном аспекте/ М.Ф. Абрамова, С.Н. Новоселова, И.А. Степанова// Детские болезни сердца и сосудов. - 2014.-№4. -С. 15-24.

2. Баранов, А.А. Состояние здоровья детей в современной России / А. А. Баранов, В. Ю. Альбицкий, Л. С. Намазова-Баранова, Р. Н. Терлецкая - 2-е изд., доп. - М., 2020. -116 с. (Серия «Социальная педиатрия». Вып. 21).

3. Благова, О.В. «Идиопатические» аритмии как симптом латентной болезни сердца: опыт постановки нозологического диагноза с помощью эндомиокардиальной биопсии./ О.В. Благова,А.В. Недоступ, Е.Ф.Коган, В.А. Сулимов, С.А. Абугов, А.Г. Куприянова, В.А. Зайденов, Л.В. Белецкая // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2010.- № 1. - С. 56—63.

4. Выставкина, Г.В. Синдром Стивенса-Джонсона как проявление генерализованной микоплазменной инфекции у детей./ Г.В. Выставкина,Ф.С. Харламова, Л.Н. Оксамитная, А.Е. Анджель, Ю.В. Романова, Е.Г. Красикова // Детские инфекции.- 2005.- №2.- С. 67-70.

5. Гнойные менингиты у детей : рук-во для врачей / под ред. Н.В. Скрипченко, Ю.В. Лобзина, А.А. Вильниц.- Спб,2017.-97с.

6. Динов, Б.А. Определение титра антикардиальных антител у детей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы/Б.А. Динов, А.Г. Куприянова, Л.В. Белецкая, В.А. Зайденов // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2012.-№ 1.- С.70-74

7. Егоров, Д.Ф. Анализ результатов эндомиокардиальной биопсии. Диагностика и лечение брадикардии у детей / Д.Ф. Егоров, А.В. Адрианов// Санкт-Петербург: «Человек».- 2008.-С.320

8. Егорова, Н.Ю. Активная герпесвирусная инфекция у детей раннего возраста /Егорова Н.Ю., Молочкова О.В., Гусева Л.Н., Вальтц Н.Л., Чусов К.Ш/Детские инфекции.-2018.-№ 4.- С. 22-28.

9. Извекова, И.Я. Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения/ И.Я. Извекова, М.А. Михайленко, Е.И. Краснова// Лечащий врач. -2018.-№4.-С.- 90-95.

10. Кан, Н.Ю Клинико-патогенетическое значение влияния Эпштейна-Барр вирусной инфекции и цитомегаловируса на систему мононуклеарных фагоцитов у детей - реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза. автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.00.08/ Кан Нелли Юрьевна.- Москва, 2017-с. 25

11. Кантемирова, М.Г. Инфекционные и неинфекционные перикардиты у детей/ М.Г. Кантемирова, О.А. Коровина , Ю.Ю. Новикова, И.Н. Киселева, А.А. Шокин, Н.В. Бузина, М.А. Абрамян, Т.В. Ляпунова, А.А. Лапшин, Д.Ю. Овсянников, И.Е. Колтунов// Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского.- 2017. -№ 4. -С. 77-90.

12. Каражас, Н.В. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология,клиника, диагностика, лечение и профилактика: метод. Рекомендации/ Правительство Москвы, Департамент здравоохранения; - М. :Спецкнига.- 2012.- С. 40.

13. Кокорева С.П. Прогнозирование развития пневмонии у детей при вспышке респираторного микоплазмоза / С.П. Кокорева, О.А. Разуваев // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т. 98, № 6. - С. 921-927.

14. Кокорева С.П. Микоплазменная пневмония и факторы риска ее развития при вспышке респираторного микоплазмоза в детском коллективе / С.П. Кокорева, О.А. Разуваев // Вопросы практической педиатрии. - 2016. - Т. 11, № 2. -С. 65-70.

15. Кочкина, С.С, Цитомегаловирусная инфекция у детей. / С.С. Кочкина, Е.П. Ситникова //Детские инфекции. - 2016.- № 1. -С.39-44.

16. Куликова, В.А. Эффективность лечения аритмий и синдрома дилатационной кардиомиопатии иммунно-воспалительного генеза, резистентных к стандартной терапии, с помощью плазмафереза: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.01.05/ Куликова Виктория Александровна.-Москва, 2019.- с. 12.

17. Кузьмук-Хрусталева, Д.Ю. Эффективность нового вида иммуномодулирующей терапии больных многоформной экссудативной эритемой./ Д.Ю. Кузьмук-Хрусталева, Н.Г. Короткий, А.А. Кубылинский, В.Ю. Уджуху, С.В. Стовбун, В.А. Кучеров//Вестник Российского государственного медицинского университета. Дерматология. -2011. -№2. -С.50-58.

18. Куприянова А.Г., Шумаков Д.В., Наумова М.А., Зыбин Д.И., Попов М.А. Способ диагностики воспалительного процесса в миокарде/ Патент на изобретение.- 2021.-№-RU 2750905 C1

19. Ленкина, Д.А. Сравнительная характеристика течения инфекционного мононуклеоза у взрослых и детей/ Д.А. Ленкина, В.М. Гранитов, О.И. Матрос//SCIENTIST(RUSSIA). -2019. -№2.-С.15

20. Лебедева Т.М. Клинико- патогенетическое значение герпесвирусов при длительных субфебрилитетах у детей: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.00.08/ Лебедева Татьяна Михайловна. - Москва, 2014. - с. 25.

21. Литусов Н.В. Микоплазмы: Иллюстрированное учебное пособие. -Екатеринбург: Изд-во УГМУ, 2017. - 19 с.

22. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Союз педиатров России. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с многоформной экссудативной эритемой и токсикодермией. - Москва- 2015. -С. 16.

23. Музыка А. Д. Диагностика, клинико-лабораторные особенности и лечение активных форм инфекции вируса герпеса человека 6 типа у детей: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.01.09, 14.01.08/ Музыка Анна Драгиевна.- Москва, 2017.- с. 15.

24. Никольский, М.А. Хромосомно-интегрированный вирус герпеса человека 6 типа/ М.А. Никольский, В.С. Голубцоваке // Инфекция и иммунитет.-2015.№ 1.- С. 7-14 .

25. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Гос. докл.-М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2019. - С. 120

26. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году: Гос. докл.-М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2020. - С. 148

27. Овсянников, Д.Ю. Дифференциальная диагностика инфекционных экзантем у детей// Д.Ю. Овсянников/Детские инфекции. - 2015. - №1. - С. 49-54.

28. Овсянникова, Е.М. Дифференциальная диагностика поражений миокарда детей с инфекционной кардиопатией /Е.М. Овсянникова, Н.А. Коровина, М.А. Школьникова//Педиатр.- 2017.- №8- С.М230

29. Околышева Н.В. Клинико-вирусологическая характеристика герпесвирусных инфекций и эффективность иммуномодулирующей терапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.01.09,03.02.02/ Околышева Надежда Владиславовна.-Москва, 2017.- с. 15.

30. Охотникова, Е.Н. Бронхообструкция у детей: многообразие причин, многоликость проявлений, сложности диагностики и выбора индивидуальной терапии/ Е.Н. Охотникова., Л.В. Дуда., О.Ф. Зарудняя, О.Н. Грищенк//Педиатрия. Восточная Европа.- 2018.-№ 3.-С. 440-458.

31. Полеско И.В. дисс. Клинико - патогенетическое значение иммунологических показателей при рецидивирующем герпесе и их коррекция: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук:14.00.11, 03.00.06/ Полеско Ирина Васильевна.- Москва,2001. - с. 7.

32. Полякова, А.С. Современное представление об Эпштейн-Барр вирусной инфекции// А.С. Полякова, М.Д. Бакрадзе,Г.В. Дживанширян, В.К. Таточенко/Фарматека. -2019. -№ 10.-С.27-34

33. Попова Н.В., Деев И.Е., Петренко А.Г. Клатрин-зависимый эндоцитоз и белки-адаптеры. ActaNaturae (русскоязыч. версия). 2013.- № 3.-С. 66-77.

34. Прозоровский, С.В. Персистенция микоплазм в инфицированном организме: наблюдения, причины и механизмы, диагностика/ С.В. Прозоровский, И.В. Раковская, Л.Г. Горина, Ю.В. Вульфович, С.А. Гончарова, В.В. Неустроева, Н.А. Гамова// Журнал микробиологии.- 1997.-№4.- С. 47-51.

35. Раковская И.В., Микоплазмы и микоплазмозы человека: Руководство для врачей - Москва,- 1999.- С. 35.

36. Разуваев, О.А. Диагностика и профилактика пневмоний микоплазменной этиологии у детей: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.00.09/ Разуваев Олег Александрович.- Воронеж, 2018. - с. 13.

37. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных васкулитами, ограниченными кожей. - Москва - 2015. - С. 4.

38. Рычкова, И.В. Возрастные особенности церебрального кровотока у детей, определенные методом ультразвукового транскраниального дуплексного сканирования/ И. В. Рычкова, А. Р. Зубарев //ВЕСТНИК ВолГМУ.-2007.- №4.- С. 84-87.

39. Скрипченко, Н.В. Инфекционные васкулиты в патогенезе демиелинизирующих заболеваний ЦНС у детей/ Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, В.Е. Карев, Е.С. Егорова, Г.Ф. Железникова., А.В. Суровцева, Е.А. Мурина,Е.Ю. Скрипченко//.Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2018. -№3. С. 7683.

40. Состояние здоровья детей и подростков и факторы, влияющие на его формирование / В. Н. Лучанинова, М. М. Цветкова, Л. В. Веремчук [и др.]// Гигиена и санитария. - 2017. - Т. 96, № 6. - С. 561-568.

41. Сотников И.А. Клинико-лабораторное значение активной формы цитомегаловирусной инфекции у детей с соматической патологией: дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.01.09/ Сотников Илья Александрович.-Москва, 2017.- С.28

42. Ткачук, Е.А. Сердечно-сосудистая система: особенности развития у детей, методика исследования, семиотика нарушений: учебное пособие / Е.А. Ткачук, Н. Н. Мартынович. - Иркутск: ИГМУ, 2020. - 39 с.

43. Толстикова, Т. В. Коронариты у детей / Т.В. Толстикова, Л.В. Брегель, В.Т. Киклевич, В.М. Субботин // Сиб. мед. журн.- 2009.- № 2.- С. 67-69.

44. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению лекарственной аллергии. Российская Ассоциация Аллергологов и Клинических иммунологов (РААКИ). М. 2014.

45. Хавкина, Д.А. Роль инфекционных агентов в генезе атеросклероза / Д.А. Хавкина, Т.А. Руженцова, П.В. Чухляев П.В.// Академия медицины и спорта.-2020.- №1.- С.22-26.

46. Халдин, А.А. Регламент ведения пациентов с простым герпесом и тактика купирования обострений инфекции/ А.А. Халдин, И.В. Полеско, В.В Парфенов//Клиническая дерматология и венерология. -2020- № 3.- С. 407-41

47. Харламова, Ф.С. Микоплазменная инфекция у детей: современная диагностика и терапия/ Ф.С. Харламова, О.В. Шамшева, Д.А. Воробьева, Ю.В. Романова, Н.Л. Вальтц, А.В. Денисова // Детские инфекции. - 2016.-№3.- С. 50- 57.

48. Харламова, Ф.С. Геморрагический васкулит на фоне активно персистирующих герпесвирусных инфекций/ Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, О.В. Шамшева, Н.Л. Вальтц, А.В. Денисова //Лечащий врач. -2016.- №9.-С. 74-77.

49. Хадисова, М.К. Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydophila Pneumoniae, Pneumocystis jirovecii и герпесвирусные инфекции у детей с повторными респираторными заболеваниями / М.К. Хадисова, Л.В. Феклисова, Е.Р. Мескина // Альманах клинической медицины. — 2017. — №1. — С. 8-13

50. Царегородцев, А.Д. Персистирующие инфекции в педиатрии: современный взгляд на проблему /А.Д. Царегородцев , Е.А. Ружицкая, Л.Б. Кистенева// Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2017.-№1.-С.5-9.

51. Целипанова, Е.Е. Вспышки пневмоний микоплазменной этиологии у детей Московской области/ Е.Е. Целипанова, Н.В. Россошанская // Лечение и профилактика. — 2014. — №12. — С. 64-66.

52. Центнер, И.С. «Рецидивирующий обструктивный бронхит или бронхиальная астма?» катамнез детей, перенесших рецидивирующий обструктивный синдром в раннем возрасте/ И.С. Центнер, Н.Х. Черепова, Н.В. Антипина // Вестник Челябинской областной клинической больницы. — 2016. — №32. — С. 55-60.

53. Чеботарёва, Т.А. Поражение миокарда при герпесвирусных инфекциях у детей: очевидная взаимосвязь. / Т.А. Чеботарёва, И.И. Трунина, А.А. Чебуркин, Л.Н. Мазанкова, Д.С. Тихомиров, Т.А. Туполева, Е.В. Карелина// Инфекционные болезни.- 2018.-№1.- С. 93-100.

54. Чебуркин, А.А. Крапивница: синдром или нозологическая единица? Крапивница: современные данные о патогенезе, классификации и терапии / Чебуркин А.А. // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2018. № 3 (54). С. 413.

55. Челпан, Л.Л. Особенности терапии геморрагического васкулита, ассоциированного со стрептококковой инфекцией. /Л.Л. Челпан// Буковский медицинский вестник.-2011.-№ 1.- С. 107-109.

56. Чернов, В.М. Микоплазменные контаминации клеточных культур: везикулярный трафик у бактерий и проблема контроля инфектогенов./ В.М. Чернов, О.А. Чернова, Х.Т. Санчес-Вега, А.И. Колпаков, О.Н. Ильинская// ActaNature.-2014.-№3.- С.43-54.

57. Шамшева, О.В. Иммунореабилитация детей с нарушенным состоянием здоровья / О. В. Шамшева, И. В. Полеско // Детские инфекции. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 41-44.

58. Шамшева О.В., Результаты многолетнего изучения герпесвирусной инфекции на кафедре инфекционных болезней у детей РНИМУ. / О.В. Шамшева, Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, О.В. Молочкова, Е.В. Новосад Е.В., Е.В. Симонова, Т. М. Лебедева, Н.А. Гусева//Детские инфекции.-2017.- №2.- С.5-12.

59. Шахгильдян, В.И. Клиническое значение, подходы к диагностике и лечению активной цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных./ В.И. Шахгильдян//Медицинский совет.- 2016.- № 12. - С.62-72.

60. Школьникова, М.А. Основные тенденции заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний детей и подростков в Российской Федерации/ М.А. Школьникова, И.В. Абдулатипова, С.Ю. Никитина, Г.Г. Осокина //Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2008.-№4.- С.4-14.

61. Школьникова, М.А. Синкопальные состояния у детей и подростков / М. А. Школьникова, Е. Б. Полякова, Р. А. Ильдарова [и др.] // Вестник аритмологии. -

2017. - № 87. - С. 59-71.

62. Эйдельштейн, И.А. Четыре случая выявления мутаций устойчивости в гене 23S рРНК Mycoplasma pneumoniae, выделенных от военнослужащих с пневмонией, находящихся на лечении в военном госпитале./ И.А. Эйдельштейн, М.В. Эйдельштейн, А.В. Романов//Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия.-2017.- Т19, № 3.-С.248-253.

63. Юлиш, Е.И. Стратегия взаимоотношений и взаимодействий человека и герпесвирусных инфекций / Е.И. Юлиш// Здоровье ребенка. — 2015. — №3 — С. 93-98.

64. Якушина, С.А., Влияние персистенции вируса Эпштейна-Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний. Обзор литературы./ С.Я. Якушина, Л.Б. Кистенева// Российский вестник перинатологии и педиатрии. -

2018.-№63.- С. 22-26

65. Alerhand, S. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in the Pediatric Population: A Review/ S. Alerhand C. Cassella A. Koyfman.//Pediatr Emerg Care.- 2016-32(7).-P.472-476.

66. Amode R, Clinical and histologic features of mycoplasma pneumoniae -related erythema multiforme: a single-center series of 33 cases compared with 100 cases induced by other causes./ R. Amode, S. Ingen-Housz-Oro, N. Ortonne //J Am Acad Dermatol.- 2018.-№1.-P.110-117.

67. Anci E. Viral Infections and Cutaneous Drug-Related Eruptions/ E. Anci, C. Braun, A. Marinosci, F. Rodieux, E. Midun, M-J Torres and J-C Caubet//Front. Pharmacol.-2021.-№11.-P. 1-10

68. Averbuch, D. Macrolide resistance in Mycoplasma pneumonia, Israel, 2010. / D. Averbuch, C. Hidalgo-Grass, A.E. Moses, D. Engelhard, R. Nir-Paz // Emerg. Infect. Dis.- 2011. №17.- P.1079-82.

69. Bajantri, B. Mycoplasma pneumoniae: A Potentially Severe Infection. /B. Bajantri, S. Venkatram, G. Diaz-Fuentes.// J. Clin. Med. Res.-2018. -№ 10.- P. 535-544.

70. Caforio, A.L. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases / A.L. Caforio, S. Pankuweit, E. Arbustini et al. // Eur. Heart J. - 2013. -Vol. 34(33). - P.2636-2648.

71. Cretu, A. Erythema multiforme--etiopathogenic, clinical and therapeutic aspects. / A. Cretu, A. Dimitriu// Revista medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi.- 2015-№1-P.55-61.

72. Curtiss, P. Mycoplasma pneumoniae, more than a lung disease. /

P. Curtiss, L. Melnick, K.L.Sicco, T.N. Liebman// Dermatology Online Journal. 2018;24(6): doi: 10.5070/D3246040695

73. Fan, Q. Pathogenesis and association of Mycoplasma pneumoniae infection with cardiac and hepatic damage / Q. Fan, J. Meng, P. Li, Z. Liu, Y. Sun, P. Yan// Microbiol. Immunol.-2015.- №7.- P. 375-80.

74. Fatima, A.A. Case Report Mycoplasma Pneumonia: An Unrecognized Cause of Fever of Unknown Origininan Adult/ A.A. Fatima, A. Halalau // Case Reports in Infectious Diseases-2017.- №5.-P.1-4.

75. Fourcade, G., Evolution of EBV seroprevalence and primary infection age in a French hospital and a city laboratory network, 2000-2016./ G. Fourcade, R.Germi, F. Guerber //PloS One. -2017.-№4.- 1-12

76. Fugl, A.C. Epstein-Barr virus and its association with disease - a review of relevance to general practice BMC./ A.C. Fugl, A. Lykkegaard // Family Pract.-2019. doi: 10.1186/s12875-019-0954-3

77. Goyal, A. Two pediatric cases of influenza b-induced rash and mucositis: stevens-johnson syndrome or expansion of the mycoplasma pneumoniae -induced rash with mucositis (MIRM) spectrum?/ A. Goyal, K. Hook//Pediatr Dermatol. 2019.-№6.-P.929-931.

78. Greco, F. Erythema nodosum and Mycoplasma pneumoniae infections in childhood: further observations in two patients and a literature review. / F. Greco, R. Catania, A.L. Pira, M. Saporito, L. Scalora, M.G. Aguglia, et al. //J. Clin. Med. Res.-2015. - №7.-P. 274-277.

79. Kannan, T.R. Fatal outcomes in family transmission of Mycoplasma pneumoniae / T.R. Kannan// Clinical Infectious Dis. - 2012. - Vol. 54, № 2. - P. 225231.

80. Koga, S. A case of meningoencephalitis associated with macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection. / S. Koga, N. Ishiwada, Y. Honda, T. Okunushi, H. Hishiki, K. Ouchi, et al. // Pediatr. Int.-2012. - 54. - P.724-726.

81. Kumar, S. Mycoplasma pneumoniae: A significant but underrated pathogen in paediatric community-acquired lower respiratory tract infections./ S. Kumar// Indian J. Med. Res.-2018.-№ 1.- P. 23-31.

82. Kummerle-Deschner, J.B. Child-hood vasculitis. / J.B. Kummerle-Deschner, J. Thomas, S.M. Benseler //Zeitschrift fur rheumatologie.-2015.-№10.- P.863-866.

83. Li, HO-Y. Treatment of mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis with cyclosporine./ HO-Y Li, S Colantonio, ML Ramien// J Cutan Med Surg.-2019.-№6.-P. 608-612.

84. Lofgren, D. Mycoplasma Pneumoniae-Induced Rash and Mucositis: A Systematic Review of the Literature/ D. Lofgren, C. Lenkeit//Spartan Medical Research Journal.- 2021.-№2 doi:10.51894/001c.25284

85. Marchello, C.Prevalence of atypical pathogens in patients with cough and community-acquired pneumonia: a meta-analysis./ C. Marchello, A.P Dale, T.N.Thai, D.S. Han, M.H. Ebell // Ann Fam Med.-2016.-№6.-P.552-566.

86. Mamyrbayeva, M.A. Herpesvirus Infection in Development of Hemorrhagic Vasculitis in Children (Literature Review) / M.A Mamyrbayeva, Zh.H. Isanguzhina, A.B. Shilmanova, N.M. Nurgaliev, G.K. Ismambetova //International Journal of Engineering & Technology. - 2018.-№7- P. 326-329.

87. Marsico, C.Congenital Cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment / C. Marsico. D. W Kimberlin// Italian Journal of Pediatrics. 2017.- 43.- 38.

88. Min, M.S. Case Report Unilateral Erythema Nodosum following Norethindrone Acetate, Ethinyl Estradiol, and Ferrous Fumarate Combination Therapy / M.S. Min, R. Fischer, J. B. Fournier / Case Rep. Obstet Gynecol.-2016.-P.1-3.

89. Mockenhaupt, M. The current understanding of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. / M. Mockenhaupt // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2011.-№6.-P.803-813.

90. Morozumi, M. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae: characteristics of isolates and clinical aspects of community-acquired pneumonia. / M. Morozumi, T. Takahashi, K. Ubukata//J. Infect. Chemother.-2010.-№16.-P.78-86.

91. Narita, M. Classification of extrapulmonary manifestations due to mycoplasma pneumoniae infection on the basis of possible pathogenesis. / M. Narita// Front. Microbiol. - 2016.-№7.- P.1—9.

92. Narita, M. Mycoplasma pneumoniae as an under-recognized agent of vasculitic disorders/ M. Narita// Advances in the Etiology, Pathogenesis and Pathology of Vasculitis.-2011.-№3.-P. 37-56.

93. Nilsson, AC. Development of macrolide resistancein Mycoplasma pneumoniae-infected Swedish patients treated with macrolides/ AC. Nilsson, JS. Jensen, P. Bjo" rkman, K. Persson. //Scand. J.Infect. Dis. -2014.-46.- P.315-319.

94. Nishida, K. Neurological outcomes in symptomatic congenital cytomegalovirus-infected infants after introduction of newborn urine screening and antiviral treatment/ K. Nishida, I. Morioka, Y. Nakamachi Y.et al. // Brain Dev.-2016.-38 (2).-P.209-216.

95. Olson, D., Outbreak of Mycoplasma pneumoniae-associated StevensJohnson syndrome./ D. Olson, L.K. F. Watkins, A. Demirjian, X. Lin, C. Robinson, K. Pretty et al. // Pediatrics.- 2015.-136.-P.386-394.

96. Okhotnikova, E.N. Systemic vasculitis in the practice of pediatric allergist. / E.N. Okhotnikova, Y. Gladush, T.P. Ivanova //Clinicalimmunology, allergology, infectology. -2010.-№ 4.-P.6-21.

97. Onda M., Human Herpesvirus-6 corneal Endotheliitis after intravitreal injection of Ranibizumab./ M. Onda, Y. Niimi, K. Ozawa, I. Shiraki, K. Mochizuki, T.Yamamoto, S. Sugita, K. Ishida //BMC Ophthalmology.-2019.- Vol.19.-P.19

98. Petrone, B.L Isothermal detection of mycoplasma pneumoniae directly from respiratory clinical specimens/ B.J Wolff., A.A De Laney., M.H Diaz., J.M. Winchell //Journal of Clinical Microbiology.- 2015.-№9.- P. 2970-2976.

99. Peuchant, O. Increased macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae in France directly detected in clinical specimens by real-time PCR and melting curve analysis./ O. Peuchant, A. Menard, H. Renaudin, M. Morozumi, K. Ubukata, CM. Bebear, et al. //J Antimicrob Chemother.-2009.-№64.-P.52-58.

100. Rizzo, R. KIR2DS2/KIR2DL2/HLA-C1 Haplotype Is Associated with Alzheimer's Disease: Implication for the Role of Herpesvirus Infections. / R. Rizzo, D. Bortolotti, V. Gentili, A. Rotola, S. Bolzani, E. Caselli, M.R. Tola, Di Luca D.// Journal of Alzheimer's Disease.-2019.- Vol.67,№4.-P.1379—1389.

101. Shimizu, T. Pathogenic factors of mycoplasma / T. Shimizu//Nihon Saikingaku Zasshi.-2015.- № 4.- P. 369-374.

102. Shimizu, M., Sequentially appearing erythema nodosum, erythema multiforme and Henoch-Schönlein purpura in a patient with Mycoplasma pneumoniae infection: a case report. / M. Shimizu, Y. Hamaguchi, T. Matsushita, Y. Sakakibara, A.Yachie//J. Med. Case Rep.2012.-№6.-P.398.

103. Shin, S. R., Clinical characteristics of patients with Mycoplasma pneumoniae-related acute hepatitis/ S. R. Shin, S. H. Park, J.-H. Kim, J.-W. Ha, Y.J. Kim, S.W. Jung et al. // Digestion.-2012. - №86. - P. 302-308.

104. Simpson, K.E. High Frequency of Detection by PCR of Viral Nucleic Acid in the Blood of Infants Presenting with Clinical Myocarditis / K.E. Simpson, G.A. Storch, C.K. Lee et al. // Pediatr. Cardiol. - 2016. -№2.- P. 399-404.

105. Smatti, M.K. Epstein-Barr Virus Epidemiology, Serology, and Genetic Variability of LMP-1 Oncogene Among Healthy Population./ M.K. Smatti, D.W. Al-Sadeq, N.H. Ali, G. Pintus// An Update. Front. 0ncol.-2018.-№8.-P.211.

106. Siedner-Weintraub, Y. Paediatric erythema multiforme: epidemiological, clinical and laboratory characteristics/ Y Siedner-Weintraub, I Gross, A David, S. Reif, V. Molho-Pessach// Acta Dermato Venereologica.- 2017.-№4.-P. 489-492

107. Sauteur, PMM, Frequency and clinical presentation of mucocutaneous disease due to mycoplasma pneumoniae infection in children with community-acquired pneumonia./ PMM Sauteur, M. Theiler, M. Buettcher, M. Seiler, L. Weibel, C. Berger.// JAMA Dermatol.-2020.-№2.-P. 144.

108. Vargas-Hitos, J.A. Erythema multiforme associated with Mycoplasma pneumonia/ J.A. Vargas-Hitos, M.V. Manzano-Gamero, J. Jiménez-Alonso // A Journal of Infectious Diseases.- 2014.-Vol.42,№4.-P.797-798.

109. Vitale, E. A. Mycoplasma pneumoniae: a possible trigger of Kawasaki disease or a mere coincidental association? Report of the first four Italian cases. / E. A.Vitale, F. La Torre, G. Calcagno, G. Infricciori, C. Fede, G. Conti, et al // Minerva Pediatr.2010.-62, №6.- P. 605-607.

110. Xiao, Li Molecular characterization of mycoplasma pneumoniae isolates in the united states from 2012 to 2018/ Li Xiao, A E Ratliff , D M Crabb , E Mixon , X Qin,

R Selvarangan, Y-W Tang, X Zheng, J Dien Bard, T Hong, M Prichard, E Brooks, S Dallas, L B Duffy, K B Fowler , T P Atkinson, K. B. Waites// Journal of Clinical Microbiology.-2020.-№ 10.- doi: 10.1128/JCM.00710-20

111. Yachoui, R. Mycoplasma Pneumoniae with Atypical Stevens-Johnson Syndrome: A Diagnostic Challenge. / R. Yachoui, S.L. Kolasinski, D.E. Feinstein // Case reports in infectious diseases.- 2013.-№2.- doi:10.1155/2013/457161

112. Yamazaki, T. Epidemiology of Mycoplasma pneumoniae infections in Japan and therapeutic strategies for macrolide resistant M. pneumonia. / T. Yamazaki, T. Kenri//Front Microbiol.-2016.- Vol.23, №7.- P. 693.

113. Yang, A. Acute necrotizing pancreatitis associated with Mycoplasma pneumoniae infection in a child/ A.Yang, B. Kang, S.Y. Choi, J.B. Cho, Y.-J. Kim, T.Y. Jeon et al. // Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr.-2015.-Vol.18, №3.-P. 209-215.

114. Zao, I. Mycoplasma pneumoniae-associated mucositis: a recently described entity./I. Zao, F. Ribeiro, V. Rocha, P. Neto, C. Matias, G. Jesus //Eur J Case Rep Intern Med.-2018.-№5(11):doi: 10.12890/2018_000977