Поражение кожи и слизистых при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шумилова Анастасия Александровна

• Шумилова Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Шумилова Анастасия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификационные критерии системной красной волчанки

1.2. Оценка активности системной красной волчанки

1.3. Поражение кожи при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Классификационные критерии системной красной волчанки

3.2. Индекс оценки активности системной красной волчанки - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Score - SLE-DAS

3.3. Облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group - Easy-BILAG

3.4. Поражение кожи и иммунологические нарушения при системной красной волчанке

3.4.1. Клиническая и иммунологическая характеристика пациентов

с поражением кожи и слизистых при системной красной волчанкой

3.4.2. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с антителами к двуспиралъной ДНК

3.4.3. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с антителами к Sm антигену

3.4.4. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с сочетанием позитивных антител к двуспиралъной ДНК

и к Sm антигену

3.4.5. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с антителами к белковым компонентам малого ядерного нуклеотида - U-1-РНК - анти-КЫР70

3.4.6. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с антителами к цитоплазматическому ядерному антигену SS-A (Ro) - анти Ro/SS-A

3.4.7. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с антителами к цитоплазматическому ядерному антигену SS-B (La) - анти-Lü/SS-B

3.4.8. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с компонентами комплемента

3.4.9. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной

волчанке с антителами к кардиолипину IgG и

3.4.10. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с IgG/IgMантителами к бета-2-гликопротеину-1

3.4.11. Характеристика сопутствующих заболеваний кожи и слизистых у пациентов с системной красной волчанкой

3.5. Индексы площади и тяжести кожной волчанки CLASI и R-CLASI у пациентов с системной красной волчанкой

3.6. Прогностические факторы сохранения активности поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке

3.7. Клинико-иммунологическая характеристика поражения кожи у пациентов с антифосфолипидным синдромом

3.7.1. Связь ливедо при первичном антифосфолипидном синдроме с критериальными антифосфолипидными антителами

3.7.2. Связь ливедо при первичном антифосфолипидном синдроме с внекритериальными антифосфолипидными антителами

3.7.3. Связь ливедо при вторичном антифосфолипидном синдроме с критериальными антифосфолипидными антителами

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Индекс активности СКВ Easy-BILAG

Приложение Б. (справочное). Индекс активности СКВ SLE-DAS

Приложение В (справочное). Индекс площади и тяжести кожной волчанки (CLASI, Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index)

Приложение Г (справочное). Модифицированный индекс площади и тяжести кожной волчанки (R-CLASI, the Revised cutaneous lupus erythematosus disease areas and severity index)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Системная красная волчанка (СКВ) - это аутоиммунное ревматическое заболевание с различными клиническими проявлениями, которые связаны с выработкой множества аутоантител и последующим отложением иммунных комплексов в тканях [1, 2]. Поражение кожи, отличающееся большим разнообразием, является вторым по частоте клиническим проявлением СКВ, которое наблюдается у 70-85% больных в течение всего периода болезни и является симптомом дебюта у 25-50% пациентов [3, 4].

Существующие на сегодня классификационные критерии СКВ разрабатывались для создания однородных групп в клинических исследованиях для различия СКВ от других системных ревматических заболеваний. Они включают в себя дерматологические проявления заболевания, охватывающие широкий спектр симптомов, разделяясь на неспецифические и специфические. Последние включают различные подтипы кожной красной волчанки (ККВ) и подразделяются на острую ККВ (ОККВ), подострую ККВ (ПККВ) и хроническую ККВ (ХККВ) [5, 6, 7, 8]. Вопрос о выборе классификационных критериев СКВ при поражении кожи остаётся открытым [9]. Поскольку кожные симптомы могут быть начальным проявлением заболевания, их своевременное распознавание важно для надлежащего ведения и обследования пациентов.

Для объективной оценки поражения кожи и слизистых должны использоваться органоспецифические шкалы, отражающие площадь поражения кожи, активность и повреждение [10]. Определение биомаркеров крови важно для получения исходных показателей при ранней диагностике, выявления других проявлений заболевания, верификации изолированной ККВ или СКВ, возможностей прогноза и определении ответа на лечение [11].

Антифосфолипидный синдром (АФС) - аутоиммунное заболевание, проявляющееся рецидивирующими тромбозами сосудов любой локализации и калибра, а также рецидивирующими потерями плода [12, 13]. В критерии АФС 2023 г. поражение кожи (ливедо) вынесено в домен микроциркуляторных нарушений, отражая

значимость данного проявления в диагностике АФС [14]. Ливедо может наблюдаться при СКВ как неспецифическое поражение кожи, так и в рамках васкулита.

Таким образом, в настоящее время проблема выбора классификационных критериев СКВ в практике ревматолога, объективной оценки активности СКВ и поражения кожно-слизистой системы в рамках данного заболевания, а также взаимосвязи иммунологических нарушений и кожных симптомов при СКВ и АФС полностью не решена. Необходима валидация новых инструментов для определения прогноза заболеваний и тактики терапии.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на наличие трех различных классификационных критериев СКВ, их использование в клинической практике определяется предпочтением врача-исследователя в пределах клиники, единой рекомендации по их применению ввиду отсутствия стандартизации нет [15, 16]. Определение диагностической значимости каждого набора критериев в российской когорте позволит внедрить в практику более точные в отношении чувствительности и специфичности критерии СКВ.

В повседневной клинической практике для оценки глобальной активности СКВ используется валидированный более 30 лет назад индекс - SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) в его различных вариациях, который не всегда отражает истинную активность заболевания из-за недостаточного пула клинических проявлений [17, 18]. В последние годы были разработаны инструменты для более объективной оценки активности заболевания, которые не валидированы в Российской Федерации [19, 20]. «Золотого стандарта» оценки активности СКВ в настоящее время не существует. Индексы поражения кожи помогают различать активные процессы и необратимые ее повреждения при СКВ, что позволяет корректировать лечение, предотвращать прогрессирование заболевания [21].

Иммунологические нарушения при СКВ и АФС многообразны и не всегда могут ассоциироваться с различными клиническими проявлениями, что требует более детализированной диагностики и выявления их ассоциации с поражением кожи и слизистых, что улучшит диагностику и лечение пациентов.

Потребность определения предпочтительных к использованию критериев СКВ, валидации новых инструментов для оценки общей активности СКВ и изолированного поражения кожи при СКВ, изучения иммунологических нарушений при СКВ и АФС и их связи с кожными симптомами послужила основанием для проведения данной работы.

Цель исследования

Изучить вклад поражения кожи и слизистых в течение системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома, факторы, влияющие на непрерывное течение этих поражений, связь с клиническими и иммунологическими изменениями.

Задачи исследования

1. Оценить значимость имеющихся классификационных критериев системной красной волчанки при поражении кожи и слизистых.

2. Провести анализ наиболее применяемых шкал активности системной красной волчанки в отношении поражения кожи.

3. Изучить связь между иммунологическими нарушениями и вариантами поражения кожи и слизистых ротовой полости и носоглотки у пациентов с системной красной волчанкой с и без антифосфолипидного синдрома.

4. Апробировать на российской когорте индексы площади и тяжести кожной волчанки CLASI и R-CLASI.

5. Выявить факторы, влияющие на непрерывное течение поражения кожи, у пациентов с системной красной волчанкой.

6. Проанализировать частоту кожно-слизистых проявлений при антифосфо-липидном синдроме и оценить их взаимосвязь с клиническими и иммунологическими маркерами.

Научная новизна

Впервые оценены специфичность и чувствительность индекса активности SLE-DAS у пациентов с СКВ и доказана значимость его использования при оценке активности СКВ в случае вовлечения кожно-слизистого домена. Для динамического контроля активности систем органов при СКВ впервые использована шкала

Easy-BILAG, которая показала свою значимость при наблюдении за пациентами с СКВ.

Анализ диагностической значимости индексов активности и повреждения CLASI и R-CLASI выявил их высокую чувствительность при поражении кожи у пациентов с СКВ.

Впервые доказано, что шансы непрерывного течения активного поражения кожи увеличиваются при наличии ее поражения на момент включения в исследование, позитивности по анти-Ro/SS-A, сочетанной позитивности по а-дсДНК и анти^т, увеличения индекса активности R-CLASI на 1 балл, а уменьшаются в случае наличия оценки С (лёгкой степени) в кожном домене Easy-BILAG и исходного индекса активности СКВ SLEDAI-2K.

Изучена связь иммунологических маркеров СКВ и АФС с кожными симптомами. Выявлена ассоциация отдельных вариантов поражения кожи при СКВ и анти^т (как изолированного, так и сочетанного с а-дсДНК), анти-Ro/SS-A, IgG-аКЛ и IgG-анти-p2-ГШ, снижением С3 и С4 компонентов комплемента. Риск развития ливедо при ПАФС был выше почти в 3,5 раза при позитивных IgG-аКЛ и в 3,8 раз выше при позитивных IgG-анти-p2ГШ, определяемыми методом ИФА.

Проведена оценка сопутствующей дерматологической патологии у пациентов с СКВ, требующей дифференциальной диагностики с кожными поражениями, возникающими непосредственно при СКВ, и другими заболеваниями.

Практическая значимость работы

Все предложенные критерии СКВ демонстрируют высокую специфичность для пациентов с СКВ и ПАФС при позитивности АНФ > 1/320, которая была выше в случае применения критериев ACR 1997 и SLICC 2012 (97% против 87% в случае EULAR/ACR 2019, соответственно). Существующие критерии допустимы для использования в клинической практике и применение их зависит от приверженности врача. Поражение кожи является специфичным для пациентов с СКВ по сравнению с больными ПАФС. Классификационные критерии SLICC 2012 оптимальны при хроническом поражении кожи по сравнению с критериями ACR 1997 и EULAR/ACR

Шкалы активности Easy-BILAG и SLE-DAS по сравнению со SLEDAI-2K обеспечивают детальную оценку каждого домена СКВ, что помогает индивидуализировать лечение, отслеживать прогрессирование заболевания и корректировать терапию. Для изолированной оценки поражения кожи шкалы CLASI и R-CLASI доказали свою значимость.

Факторами, влияющими на сохранение активного поражения кожи при динамическом наблюдении являются: наличие поражения кожи в исходной точке, позитивность по анти-Ro/SS-A, сочетанная позитивность по а-дсДНК и анти^т, индекс активности R-CLASI, наличие оценки С (лёгкой степени) в кожном домене Easy-BILAG, индекс активности СКВ SLEDAI-2K.

Основные результаты работы внедрены в практику ведения больных ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, в учебную программу циклов повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Результаты работы рекомендовано использовать в процессе комплексного обследования и оценки ответа на терапию амбулаторных и стационарных пациентов с АФС и СКВ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При поражении кожи и слизистых классификационные критерии системной красной волчанки SLICC 2012 выявляют большее количество пациентов с хроническим поражением кожи по сравнению с критериями ACR 1997 и EULAR/ACR 2019. В связи с высокой чувствительностью и специфичностью всех трёх существующих критериев выбор их остаётся прерогативой врача-ревматолога.

2. Индекс SLE-DAS по сравнению с SLEDAI-2K предпочтителен к использованию при оценке активности СКВ в случае вовлечения кожно-слизистого домена.

3. Шкала активности Easy-BILAG обеспечивает объективную оценку активности с большой вариабельностью клинических и лабораторных проявлений, пер-сонифицированность терапии, мониторинг прогрессирования заболевания.

4. Поражение кожи, и слизистых за весь период заболевания выявлялось у 85% пациентов и являлось вторым наиболее частым клиническим признаком де-

бюта СКВ (у 28%), уступая только поражению суставов (у 44%). Активное поражение кожи и слизистых на момент включения в исследование выявлялось у 50% пациентов. Иммунологические нарушения (гипокомплементемия, сочетанная позитивность а-дсДНК и анти-Sm, позитивные анти-Ro/SS-A) ассоциировались с различными вариантами поражения кожи при СКВ. Позитивность по IgG-аКЛ и IgG-анти-р2-ГП1 увеличивала частоту оскольчатых геморрагий и ливедо при СКВ, но не влияла на активное поражение кожи как при СКВ, так и при ПАФС.

5. Сопутствующие дерматологические заболевания выявлялись у 71% больных СКВ: у 63% пациентов сочетались с активным поражением кожи и слизистых, у 58% - связаны с приемом ГК.

6. Высокие баллы индексов активности R-CLASI ассоциировались с более тяжелым течением СКВ и высокой активностью по SLEDAI-2K и оценкой А (тяжёлое поражение) в кожно-слизистом домене Easy-BILAG (p = 0,04 и < 0,0001, соответственно). Более высокая чувствительность индекса активности R-CLASI по сравнению с CLASI (р < 0,0001; ОШ = 8,45; 95%-й ДИ 4,52-15,79) делает её предпочтительной для клинической практики.

7. Поражение кожи при антифосфолипидном синдроме встречалось у 64% пациентов и не ассоциировалось с активным поражением кожи при СКВ; наиболее часто встречающимся клиническим симптомом было ливедо (у 41% пациентов с ПАФС и у 85% пациентов с СКВ + АФС).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поражение кожи и слизистых при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены:

- на ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой» «Современная ревматология - эволюция взглядов: pro et contra» (2019 г.);

- на XIX Всероссийской Школе ревматологов им. академика В.А. Насоновой «Ревматология: характер - системный» (2020 г.);

- на IX научно-практической конференции «Нестеровские чтения» (2021 г.);

- на IV Терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной» в рамках Всероссийской конференции молодых терапевтов (2021 г.);

- на форуме антитромботической терапии с международным участием (FACT bridge 2021);

- на XXI Всероссийская школа ревматологов им. академика В.А. Насоновой с международным участием «Ревматические заболевания и пандемия COVID-19» (2022 г.);

- на X научно-практической конференции «Нестеровские чтения» (2022 г.);

- на V Терапевтическом форуме «Междисциплинарный больной» в рамках Всероссийской конференции молодых терапевтов (2022 г.);

- на 13-м Международном конгрессе по аутоиммунитету (2022 г.);

- на VI Международном конгрессе ассоциации ревмоортопедов (2022 г.);

- на II Всероссийском Конгрессе с международным участием «Аутоиммуни-тет и аутовоспаление» (2022 г.);

- на 13-м Европейском конгрессе по системной красной волчанке (2022 г.);

- на 17-м Национальном конгрессе терапевтов с международным участием (2022 г.);

- на XXII Всероссийской школе ревматологов им. академика В.А. Насоновой, посвященной 65-летию ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (2023 г.);

- на XI научно-практической конференции «Нестеровские чтения» (2023 г.);

- на III Всероссийской научно-практической конференции «Скелетно-мы-шечная боль при ревматических заболеваниях» (2023 г.);

- на Ежегодной научно-практической конференции к 65-летию ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой (2023 г.);

- на XXIII Всероссийской школе ревматологов имени академика В.А. Насоновой «Вопросы рефрактерности в ревматологии» (2024 г.);

- на VII научно-практической конференции с международным участием «Первичные иммунодефициты: от науки к практике» (2024 г.);

- на 14-м Международном конгрессе по аутоиммунитету (2024 г.);

- на I Всероссийской школе молодого ревматолога «Ревматология XXI века: объединяя медицину и IT-технологии» (2024 г.);

- на IV Всероссийской научно-практической конференции «Скелетно-мы-шечная боль при ревматических заболеваниях» (2024 г.).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой 12 ноября 2024 г. Проведение исследования одобрено комитетом по этике при ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (протокол №25 от 15.12.2022).

По результатам работы была получена стипендия Европейской антиревмати-чексой лиги - ЕЦЬАЯ 2021, стипендия программы наставничества по волчаноч-ному нефриту (Амстердам, Нидерланды, 11-12 мая 2023 г.), стипендия Европейского общества по борьбе с системной красной волчанкой - SLEuro 2021 (с прохождением стажировки в Университете Лидса, Великобритания, 15 мая 2023 - 15 июля 2023), стипендия 4-го продвинутого семинара по системной красной волчанке SLEuro (Порту, Португалия, 19-20 апреля 2024 г.).

Работы были отмечены на конкурсах:

- II место на конкурсе авторских рукописей 2020 г. «Система гемостаза - коа-гулопатии - массивные кровотечения - патология системы комплемента», организованного Национальной ассоциацией по тромбозу и гемостазу и научно-практическим журналом «Тромбоз, гемостаз и реология» за работу «Антифосфолипидные антитела и уровни компонентов комплемента у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом»;

- III место в конкурсе молодых ученых, врачей и студентов «Нестеровские чтения» 2021 (27 марта 2021 г.) в секции «Конкурс молодых ученых, постерная секция» за доклад «Развитие анкилоза суставов правого запястья при системной красной волчанке»:

- I место в конкурсе молодых ученых, врачей и студентов «Нестеровские чтения» 2022 (21 мая 2022 г.) в секции «Конкурс молодых ученых, постерная секция» за выступление «Гемолитическая анемия как ведущее клиническое проявление системной красной волчанки»;

- III место в постерной сессии Конкурса молодых терапевтов в рамках 17-го Национального конгресса терапевтов 2022 за доклад «Связь кожно-слизистой патологии с клинико-иммунологическими проявлениями системной красной волчанки» (13 октября 2022 г.).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

В соответствии с целью исследования автором изучена научная литература по теме работы, подготовлены и опубликованы обзоры литературы. Совместно с научным руководителем определены цель и задачи исследования, выбраны методы для его проведения. Была разработана индивидуальная тематическая карта, заполняемая на каждого пациента. На протяжении всего периода наблюдения проводилась курация больных в стационаре и на амбулаторном этапе. Разработана специальная электронная база для хранения и статистической обработки данных. Полученные результаты проанализированы, статистически обработаны. Сформулированы научные положения, выводы и практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты данной работы внедрены и применяются в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, материалы диссертационного исследования используются с образовательной целью, при проведении круглых столов и практических занятий для врачей и ординаторов ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 226 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, обсуждение собственных результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 25 отечественных и 247 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами, 30 рисунками и 4 клиническими примерами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 литературных обзора, 8 оригинальных научных статей, 5 описаний клинических случаев в журналах, рекомендованных

Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований, 4 статьи в зарубежных журналах на английском языке, 29 тезисов: из них 8 в материалах российских и 21 -международных научных конференций, съездов и конгрессов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СКВ - хроническое ревматическое аутоиммунное заболевание, характеризующееся полиорганным поражением за счет активации Т-клетками аутореактивных В-клеток с последующей гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра, приводящее к иммуновоспалительному повреждению тканей [1, 22, 23, 24]. Клинические проявления СКВ изменчивы: от легких симптомов до тяжелого, угрожающего жизни поражения органов [25]. Поражение кожи является вторым частым клиническим проявлением СКВ, которое наблюдается у 70-85% больных в течение всего периода болезни и симптомом дебюта у 25-50% пациентов [4, 26]. Согласно Южно-Африканскому исследованию, кожа была наиболее часто поражаемым органом, ассоциированным с меньшей тяжестью системных проявления [27].

1.1. Классификационные критерии системной красной волчанки

Диагноз СКВ устанавливается в соответствии с классификационными критериями, однако в настоящее время диагностических критериев для данного заболевания не существует. Классификационные критерии используются в научных исследованиях для определения однородной группы пациентов, что может позволить получить достоверные сведения о клинико-лабораторных проявлениях, а также формировать представление о заболевании [16]. Одни из первых классификационных критериев были опубликованы Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology - ACR) в 1971 г., пересмотрены и дополнены в 1982 и 1997 гг. [5, 28, 29, 30]. Они включают в себя 11 признаков, из которых для достоверного диагноза необходимо наличие четырех и более [5, 30, 31]. В 1997 г. в эти критерии были внесены поправки, включающие два из трех существующих стандартных тестов определения антифосфолипидных антител (аФЛ), а именно - антител к кадио-липину (аКЛ) и волчаночный антикоагулянт (ВА) при исключении феномена LE-клеток (Lupus erythematosus). LE-клетки - нейтрофильные лейкоциты с фагоцити-

рованными фрагментами ядер клеток в виде бесструктурного гомогенного образования и ядра собственно нейтрофила, смещенного к периферии и имеющего очертания полумесяца [5].

Дальнейший прогресс изучения СКВ привел к увеличению объема информации, относящейся к классификации признаков данного заболевания: яркими примерами являются рутинное измерение уровня компонентов комплемента в сыворотке крови и биопсия почки, ставшая стандартным методом диагностики пациентов с волчаночным нефритом и подозрением на него [32, 33, 34, 35, 36]. Несмотря на свою действенность, критерии ACR 1997 не соответствовали лучшему пониманию клинических проявлений и лабораторных данных при СКВ, что вызвало необходимость разработки новых критериев диагноза.

Опубликованные в 2012 г. критерии SLICC (The Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics Group - Международная группа сотрудничающих клиник по системной красной волчанке) обладали более высокой чувствительностью (95% против 90% по сравнению с критериями ACR 1997) как у взрослых, так и детей, а также включили в себя новые пункты клинических, гематологических (разделение по росткам кроветворения) и иммунологических проявлений заболевания, но главное - подчеркнули две важные концепции: во-первых, для диагноза СКВ требуется, по крайней мере, одно клиническое и одно иммунологическое проявление (минимальное количество критериев, необходимых для постановки диагноза СКВ, осталось таким же - 4), и, во-вторых, особая роль отведена волчаноч-ному нефриту, который позволяет верифицировать диагноз при наличии только поражения почек с иммунологическими нарушениями по нефробиопсии. Особенностью данных критериев является особое внимание к пациентам с поражением кожи: выделение подострой красной кожной волчанки (ПККВ) как подтипа острого поражения кожи, нерубцовой алопеции, а также перечень кожных симптомов, которые могут относиться к СКВ [6, 37, 38].

При сравнении критериев ACR 1997 и SLICC 2012 в азиатской популяции было показано, что критерии SLICC 2012 позволяют на более ранней стадии выявлять СКВ среди многонациональной группы пациентов азиатского происхождения,

что подтверждало обоснованность использования данных критериев в клинической практике и научных исследованиях [39]. В испано-португальской когорте пациентов, включающей более 2000 пациентов с СКВ, было показано, что среди пациентов, не соответствующих критериям ACR 1997, 62,8% соответствовали критериям SLICC 2012 (особенно на ранней стадии заболевания), которые имели достоверно большую чувствительность (89,3% против 76,0%, соответственно) [40].

Несмотря на то что использование трех наборов критериев вместо двух может быть обременительным, перед экспертами Европейской антиревматической лиги (European Alliance of Associations for Rheumatology - EULAR) и ACR для достижения мирового консенсуса были поставлены следующие цели: разработать критерии, сочетающие специфичность критериев ACR 1982 и 1997 с высокой чувствительностью, оптимально близкие к критериям SLICC 2012, увеличение репрезентативности критериев у пациентов с ранней или неполной СКВ для возможности их включения в клинические испытания, улучшения клинической логики и создание полезного инструмента для обучения [41, 42]. Разработка вновь велась над классификационными, а не диагностическими критериями, что связано с невозможностью достижения 100%-й чувствительности и специфичности на данном этапе изучения СКВ [43, 44, 45]. В результате, СКВ остается в основном клиническим диагнозом, который ставится после исключения альтернативных заболеваний.

В новом наборе классификационных критериев СКВ EULAR/ACR 2019 обязательным показателем для их применения стали позитивные АНА или антинукле-арный фактор (АНФ), клинико-лабораторные и иммунологические критерии упорядочены по доменам, где каждый признак имеет определенный вес, при этом в подсчет общей суммы учитывается самый высокий балл. При этом сохраняется правило: если есть более вероятное альтернативное объяснение, чем СКВ, этот пункт не учитывается [7, 41, 46, 47]. Классификационные критерии EULAR/ACR 2019 продемонстрировали более высокую чувствительность у пациентов с СКВ с длительным течением заболевания, как и критерии SLICC 2012, которая выше, чем у ACR 1997 [48]. В многоцентровом исследовании критериев СКВ было показано, что критерии EULAR/ACR 2019 хорошо зарекомендовали себя среди пациентов с

ранней стадией заболевания вне зависимости от пола и расовой принадлежности, а также обладают большей чувствительностью, чем критерии ЛСЯ 1997, и большей специфичностью, чем критерии БЫСС 2012 [15]. Сравнение клинических доменов, включенных в наборы критериев СКВ, представлено в Таблице 1 [5, 6, 7, 16].

Таблица 1 - Критериальные клинические проявления системной красной волчанки

Клинические проявления ACR1982 ACR1997 SLICC 2012 Еиглтся 2019

ОККВ Сыпь на скулах - Сыпь на скулах - Буллезные высыпания - Токсический эпидермальный некроз как вариант СКВ - Макулопапулезная сыпь - Фотосенсибилизация - ПККВ - Сыпь на скулах (6) - Макулопапулезная сыпь (6)

ПККВ - ПККВ (4)

ХККВ Дискоидная сыпь - Дискоидная сыпь - Гипертрофическое поражение кожи - Волчаночный панникулит - Поражение слизистых - Отечные эритематозные бляшки на туловище - Капилляриты (волчанка обморожения) - Дискоидная красная волчанка по типу красного плоского лишая или overlap Дискоидная сыпь (4)

Фотосенсибилизация Фотосенсибилизация - -

Язвы слизистых Язвы полости рта - Язвы слизистых носоглотки Язвы полости рта (2)

Нерубцовая алопеция - Нерубцовая алопеция Нерубцовая алопеция (2)

Артрит Неэрозивный артрит Артрит/артралгии Артрит/артралгии (6)

Серозиты - Плеврит - Перикардит - Плеврит - Перикардит Плевральный или перикар-диальный выпот (5)

Острый перикардит (6)

Поражение почек - Протеинурия - Цилиндрурия - Протеинурия - Эритроцитурия или цилиндрурия - Протеинурия (4)

Волчаночный нефрит гистологически - Достоверная верификация диагноза Волчаночный нефрит Ш/!У класса (10)

Волчаночный нефрит П/У класса (8)

Нейропсихические нарушения - Судороги - Психоз - Судороги - Психоз - Острое нарушение сознания - Моно/полиневрит - Миелит - Патология черпно-мозговых нервов / периферическая нейропатия Судороги (5)

Психоз (3)

Делирий (2)

Гематологические нарушения - Гемолитическая анемия - Лейкопения - Тромбоцитопения Гемолитическая анемия Гемолитическая анемия (4)

- Лейкопения - Лимфопения Лейкопения (3)

Тромбоцитопения Тромбоцитопения (4)

Примечание - ОККВ - острая красная кожная волчанка, ПККВ - подострая красная кожная волчанка, ХККВ - хроническая красная кожная волчанка, (цифра) - количество баллов при подсчете суммы в критериях ЕПЬАЕ/АСЯ 2019

Иммунологические нарушения, включенные в критерии СКВ, приведены в Таблице 2 [5, 6, 7, 16].

Таблица 2 - Критериальные иммунологические проявления системной красной волчанки

Критерии ACR1982 ACR1997 SLICC 2012 EULAR/ACR 2019

Иммунологические нарушения - Позитивные LE-клетки - а-дсДНК - анти-Sm - ложно-положительная реакция Вассер-мана при отсутствии сифилиса - - -

- а-дсДНК - анти-Sm - аФЛ а-дсДНК а-дсДНК (6)

анти-Sm анти-Sm (6)

аФЛ аФЛ (2)

- Низкий комплемент Снижение C3 и C4 (4) Снижение C3 или C4 (3)

- Позитивная проба Кумбса без гемолиза -

АНА АНА АНА Критерий включения

Примечание - а-дсДНК - антитела в двуспиральной ДНК, анти-Sm - антитела к Sm-антигену, аФЛ - антифосфоли-пидные антитела, АНА - антинуклеарные антитела, (цифра) - количество баллов при подсчете суммы в критериях EULAR/ACR 2019

Структура атрибуции в критериях СКВ ЕиЪАЕУАСЯ 2019 может вызвать трудности в интерпретации, однако, полученные результаты были полезны в клинической практике, помогая различать СКВ и синдром Шегрена (СШ) и выявлять совпадающие проявления [49]. Соответствие классификационным критериям СКВ само по себе не дает информации о патофизиологической основе заболевания. Классификационные критерии имеют несколько недостатков: во-первых, неправильная их трактовка и использование в качестве диагностических; во-вторых, временная разница между появлением первых аутоантител и, часто неспецифических, симптомов до постановки диагноза; в-третьих, наличие внекритериальных редких симптомов; в-четвертых, клинические параметры могут не отражать лежащие в их основе молекулярные или клеточные изменения, на иммунологическом уровне СКВ может быть еще более гетерогенной [50, 51, 52, 53].

В настоящее время также обсуждается роль внекритериальных антител и ци-токинов при СКВ; их более глубокое изучение, поиск новых клинических ассоциаций может привести к выделению новых подтипов (или фенотипов) заболевания, что может рассматриваться как потенциальный классификационный критерий [54, 55].

1.2. Оценка активности системной красной волчанки

Своевременная диагностика СКВ является важной, однако в реальной практике, кроме ранней диагностики, необходимо оценить активность СКВ. Вопрос выбора оптимальной шкалы для количественной оценки активности СКВ остаётся открытым. Важность своевременной оценки активности СКВ состоит в следующем:

- описание клинических характеристик пациента,

- доказательства необходимости тщательного обследования,

- помощь нескольким врачам вести одного и того же пациента в течение долгого времени,

- лечение до достижения цели (treat-to-target),

- выявление случаев обострения у пациента,

- выявление общих и редких клинических признаков,

- выявление пациентов для назначения биологической терапии или включения в клинические испытания,

- доказательство ответа на биологическую терапию.

Активность СКВ можно считать суммой всех клинических и серологических проявлений заболевания, которые могут поражать любую систему органов [56]. Заболевание обычно протекает волнообразно, так что периоды ремиссии сменяются обострениями [57]. Сложно привести конкретное определение обострения СКВ, поскольку проявления заболевания среди пациентов широко разнятся, и даже у одного и того же пациента с течением времени, что приводит к высокой межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности. Международная рабочая группа по согласованию описывает обострение как: «измеримое повышение активности СКВ в одной или более системе органов, при котором появляются новые или усугубляются существующие клинические симптомы и/или лабораторные показатели» [57]. Повышение активности должно быть определено как клинически важное экспертом по оценке, и обычно при нем, по крайней мере, предлагается изменение терапии или повышение дозы принимаемых иммуносупрессивных препаратов [58].

Активность заболевания и частота его «вспышек» (обострений) являются основными факторами заболеваемости и смертности при СКВ [59, 60]. До сих пор не существует единого валидированного и надежного биомаркера для мониторинга активности заболевания при СКВ: при наличии иммунологических нарушений (снижение уровней С3 и С4 компонентов комплемента и повышения а-дсДНК), которые давно используются в качестве маркера активности заболевания и, как доказано, коррелируют с более высоким риском обострений заболевания [11, 61, 62, 63, 64], у значительной части пациентов на фоне купирования клинической симптоматики наблюдаются стойкие серологические отклонения, что ставит под сомнение их надежность [65, 66, 67, 68]. В результате клиническая симптоматика остается основой оценки активности заболевания при СКВ [69].

Индексы активности СКВ помогают клиницисту в оценке признаков самого заболевания, мониторинге и принятии клинических решений, а также помогают исследователям в изучении групп пациентов с СКВ и оценке результатов клинических испытаний [58]. Идеальный индекс активности должен охватывать все аспекты заболевания (отражая достоверность содержания), быть чувствительным к изменениям для определения ответа на терапию и/или обострения и, наконец, должен быть надежным, объективным [70]. В настоящее время не существует «золотого стандарта» для оценки активности СКВ [71].

В 1985 г. в Торонто 15 ведущих экспертов по изучению СКВ разработали индекс активности СКВ - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), который включает в себя 24 основных (16 клинических и 8 лабораторных) признака, значимость каждого из них определена в баллах от 1 до 8, максимально возможное значение SLEDAI составляет 105 баллов минимальное 0 [17, 72]. При разработке SLEDAI исследователи были сосредоточены на описании чистой активности заболевания, в отличие от повреждения, приобретаемого вследствие самой СКВ, сопутствующей патологией или терапией. Поэтому в глоссарии SLEDAI признаки не оценивались как активные, если они могли представлять собой хрони-зацию или повреждение органов [17]. Чаще в клинической практике используется

модифицированная версия индекса SLEDAI - SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI-2000). В SLEDAI алопеция, поражения слизистых оболочек и сыпь оценивались только в случае, если они были новыми или рецидивирующими признаками, а в случае протеинурии - если она появилась впервые или недавно увеличилась более чем на 0,5 г/24 ч. В индексе SLEDAI-2K определение этих симптомов было изменено, включив в него стойкую активность сыпи, алопеции или язв на слизистых оболочках (вне зависимости от времени появления), а также не только новую, но и рецидивирующую или продолжающуюся протеину-рию > 0,5 г/24 ч. [18]. Оценка параметров проводится в течение последних 10-30 дней (в зависимости от модификации), предшествующих осмотру клиницистом. В 2005 г. индекс SLEDAI был модифицирован вновь и получил название SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment - Национальная оценка безопасности эстрогенов при красной волчанке) в честь исследования SELENA [73]. Так же, как и SLEDAI-2K, индекс SELENA-SLEDAI учитывает персистирующую активность (высыпания, язвы слизистых оболочек и алопеция), однако имеет ряд изменений: поражение черепных нервов дополнительно включает «головокружение»; позволяет зафиксировать наличие плеврита или перикардита по одному из представленных в SLEDAI признаков, а не по комплексу перечисленных симптомов; «повышение протеинурии на 0,5 г/сут» учитывается лишь при наличии его возникновения в течении предшествующих осмотру пациента 10 дней [74, 75]. В зависимости от значения итоговой суммы баллов в индексе SLEDAI-2K выделяют 5 степеней активности СКВ: отсутствие активности (SLEDAI-2K = 0), низкая активность (1-5 баллов), средняя (6-10 баллов), высокая (11-19 баллов), очень высокая (> 20 баллов) [18]. Значение индекса SLEDAI-2K > 6 баллов обычно рассматривается как активное заболевание, а изменение SLEDAI-2K > 4 баллов считается клинически значимым [76, 77]. Анализ когорты 334 пациентов с СКВ в течение 36 месяцев проспективного исследования показал, что изменение SLEDAI-2K > 4 между визитами не выявило почти двух третей клинически значимых изменений активности заболевания, оцененных врачом [78].

Кроме того, SLEDAI (и его вариации) не включает в себя такие клинические проявления, как гемолитическая анемия, желудочно-кишечные симптомы, миелит и пневмонит. Была выявлена слабая корреляция SLEDAI-2K с результатами опроса пациентов об активности своего заболевания [79], а в исследовании D. Apostolopou-los и соавторов данный индекс являлся скромным предвестником нарастания повреждения органов, уступая по эффективности даже дозе ГК [80].

Одной из наиболее простых, однако относительно субъективной, является общая оценка активности болезни врачом - PGA (Physician's Global Assessment), которая предназначена для описания общего состояния пациента и прямо коррелирует с другими индексами активности [81, 82]. Представляет собой визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) (10 см) в диапазоне от 0 до 3 баллов (от отсутствия активности до жизнеугрожающей), где увеличение на > 0,3 балла (10%) является клинически значимым и требует коррекции терапии (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Общая оценка активности болезни врачом - PGA (Physician's Global Assessment)

Несмотря на быстроту и удобство как SLEDAI-2K, так и PGA, стоит отметить и их главный недостаток - они не отражают частичное улучшение на фоне терапии [83]. Более того, благодаря единой числовой оценке, отражающей глобальную активность заболевания, различные модели активности с вовлечением различных органов могут обеспечить идентичные показатели SLEDAI-2K и PGA, и улучшения в одних областях могут быть скрыты за ухудшением в других. Это явилось одной из предпосылок к созданию и валидации новых инструментов для оценки активности СКВ.

В 1984 г. в Великобритании была создана группа BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Группа оценки волчанки на Британских островах), главной целью работы которой являлась разработка индекса активности СКВ для более точной, надежной и проверенной оценки пораженных органов и систем. В 1988 г. была

создана первая версия индекса BILAG [84], которая ввиду выявления ряда недостатков была пересмотрена, и в 1993 г. опубликована новая версия индекса [85].

За 20 лет после появления самого первого варианта индекса BILAG изменилось понимание множества проявлений СКВ, появилось более четкое разделение на проявления активности и необратимого повреждения. Например, была доказана высокая частота поражения глаз и желудочно-кишечного тракта при СКВ, изменено понимание патогенеза миелопатии (не только воспалительный компонент, но и нарушения микроциркуляции в результате тромбоза сосудов), а асептические некрозы, телеангиэктазии и сухожильные контрактуры начали рассматриваться как необратимые изменения, а не признаки активности [86, 87, 88]. Поэтому индекс был модифицирован вновь и получил название BILAG-2004. Он представляет собой результат оценки 97 проявлений СКВ (как клинических, так и лабораторных) в девяти системах органов (доменах) по отдельности с использованием буквенных символов, которые отражают выраженность клинических проявлений заболевания и намерение лечить [89].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шумилова Анастасия Александровна, 2026 год

Источник кривой

АСК 1997 ЭЫСС 2012 EUL.AR.ACR 2019 Опорная линия

1 - Специфичность

Рисунок 8 - ЯОС-кривые для оценки диагностической ценности критериев системной красной волчанки в зависимости от позитивного АНФ у пациентов с системной красной волчанкой и первичным антифосфолипидным синдромом

Таблица 20 - Характеристика критериев системной красной волчанки

Критерии ACR 1997 SLICC 2012 EULAR/ACR 2019

Число критериев / баллов > 4 > 4 > 10

АИС 0,922 (0,855-0,990) 0,885 (0,782-0,928) 0,926 (0,866-0,985)

Чувствительность, % 63 57 82

Специфичность, % 92 92 92

ОШ1Р, % 7,88 7,13 10,25

ОПОР, % 0,40 0,47 0,19

ПЦПР, % 100 94 91

ПЦОР, % 100 86 80

р < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Частота ложных срабатываний 0 0 0

Примечание- АИС - площадь под кривой; ОШ1Р - отношение вероятности получить положительный результат диагностического теста у больных к вероятности получить положительный результата теста у здоровых лиц; ОПОР - отношение вероятности получить отрицательный результат диагностического теста у больных к вероятности получить отрицательный результата теста у здоровых лиц; ПЦПР - прогностическая ценность положительного; ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста

Все предложенные критерии СКВ имеют 92% специфичность диагноза для пациентов с СКВ и ПАФС при позитивности АНФ > 1/160, они допустимы к использованию при постановке диагноза СКВ. Чувствительность была достоверно выше у критериев EULAR/ACR 2019 (согласно значениям теста Мак-Немара) по сравнению с критериями ЛСЯ 1997 (р = 0,0001; ОШ = 2,68; 95%-й ДИ 1,39-5,13) и критериями SLICC 2012 (р = 0,0007; ОШ = 3,44; 95%-й ДИ 1,80-6,56). Учитывая значения чувствительности и специфичности, показатели ОППР и ОПОР при одинаково низкой частоте ложных срабатываний, предпочтительными к использованию для отличия пациентов с СКВ от ПАФС являются критерии EULAR/ACR 2019.

ROC-анализ чувствительности и специфичности трех классификационных критериев в зависимости от позитивности АНФ (> 320) и числа критериальных признаков / суммы баллов у включенных в исследование пациентов с СКВ (п = 200) и ПАФС (п = 78) представлен на Рисунке 9.

0,0 "---1--

0,0 0,2 0,4 0,Б 0,8 1,0

1 - Специфичность

Рисунок 9 - ROC-кривые для оценки диагностической ценности критериев системной красной волчанки в зависимости от уровня АНФ > 1/320 у пациентов с системной красной волчанкой и первичным антифосфолипидным синдромом

Оцененные чувствительность, специфичность, площадь под кривой, р-значе-ние для критериев системной красной волчанки представлены в Таблице 21.

Таблица 21 - Характеристика критериев системной красной волчанки при позитивности АНФ > 1/320

Критерии ACR 1997 SLICC 2012 EULAR/ACR 2019

Число критериев / баллов > 4 > 4 > 10

АИС 0,933 (0,902-0,964) 0,913 (0,877-0,950) 0,935 (0,905-0,966)

Чувствительность, % 70 71 88

Специфичность, % 97 97 87

ОШ1Р, % 23,33 23,67 6,77

ОПОР, % 0,31 0,30 0,14

ПЦПР, % 100 94 91

ПЦОР, % 100 86 80

р < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Частота ложных срабатываний 0 0 0

Примечание - АИС - площадь под кривой; ОИИР - отношение вероятности получить положительный результат диагностического теста у больных к вероятности получить положительный результата теста у здоровых лиц; ОПОР - отношение вероятности получить отрицательный результат диагностического теста у больных к вероятности получить отрицательный результата теста у здоровых лиц; ПЦПР - прогностическая ценность положительного; ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста

3.2. Индекс оценки активности системной красной волчанки -Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Score - SLE-DAS

Степень активности СКВ в зависимости от наличия АФС приведена в Таблице 22. Группы пациентов с СКВ без АФС и СКВ + АФС были сопоставимы между собой по медиане значений индекса SLE-DAS и частоте степени активности. Большинство пациентов обеих групп имели высокую активность заболевания по SLE-DAS (Таблица 22) - 90 (45%) из 200 больных. Высокая и очень высокая активность по SLEDAI-2K выявлялась у 59 (29%) из 200 пациентов (Таблица 9): у 34 (17%) пациентов - высокая и у 25 (12%) - очень высокая; при СКВ без АФС высокая и очень высокая активность (у 26 (16%) и 21 (13%), соответственно) отмечалась у 47 (29%) из 161 пациента, а при СКВ с АФС у 12 (31%) (у 8 [21%] и 4 [10%], соответственно) из 39 пациентов. По сравнению с индексом активности SLEDAI-2K, высокая активность заболевания определялась достоверно чаще при подсчете

SLE-DAS (p = 0,001; ОШ 1,96; 95%-й ДИ 1,29-2,95). Всем пациентам проводилась оценка активности СКВ с использованием шкалы PGA, медиана которой в целом по пациентам с СКВ составляла 0,99 [0,58-1,35]. Группы пациентов с СКВ без и с АФС между собой статистически не различались, медиана PGA в группе СКВ без АФС составляла 1,02 [0,60-1,37], а у пациентов с СКВ + АФС - 0,97 [0,30-1,33], (p = 0,22).

Таблица 22 - Оценка активности у пациентов с системной красной волчанкой на момент включения в исследование по шкале SLE-DAS

Степени активности Группы пациентов

СКВ без АФС, n = 161, n (%) СКВ + АФС, n = 39, n (%) Всего, n = 200, n (%)

Нет активности (ремиссия) 36 (22) 13 (33) 49 (25)

Низкая активность 41 (26) 4 (10) 45(22)

Умеренная активность 13 (8) 3 (8) 16 (8)

Высокая активность 71(44) 19 (49) 90 (45)

Индекс активности SLE-DAS, баллы, Ме [25-75] 8,3 [4,41-18,34] 8,08 [1,12-16,1] 8,21 [2,61-18,1]

Примечание - Значения представлены как значения представлены как Me [25-75%-е квартили] или количество (доля в процентах); n - число пациентов в группах; SLE-DAS - оценка активности СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Score); значения активности SLE-DAS: SLE-DAS = 0,37, низкая активность (2,08 < SLE-DAS < 7,64), умеренная активность (7,64 < SLE-DAS < 9,90), высокая активность (SLE-DAS > 9,90)

Индекс SLE-DAS, как и ожидалось, коррелировал с SLEDAI-2K (rs = 0,873, p < 0,0001) и PGA (rs = 0,871, p < 0,0001), не выявлено корреляции с ИП SLICC/ACR (rs = -0,046, p = 0,51). При этом индекс SLEDAI-2K, в свою очередь, также коррелировал с PGA (rs = 0,967, p < 0,0001) и не коррелировал с ИП SLICC/ACR (rs = -0,059, p = 0,41). Проведен ROC-анализ индексов активности SLEDAI-2K, PGA и SLE-DAS в зависимости от наличия признаков активности и/или обострения СКВ на момент включения в исследование у обследованных пациентов, согласно определению вспышки СКВ. Оценка качества применения индексов по данным ROC-анализа показала, что AUC для SLEDAI-2K составила 0,985 (0,972-0,998), р < 0,0001, для PGA - 0,972 (0,953-0,991), р < 0,0001, а для SLE-DAS - 0,970 (0,942-0,999), р < 0,0001 (Рисунок 10).

Источник кривой

3LEDAI-Sk

-PGA

SLE-DAS — Опорная линия

1 - Специфичность

Рисунок 10 - Чувствительность и специфичность индексов активности СКВ -

SLEDAI-2K, PGA, SLE-DAS

Оцененные чувствительность, специфичность, точность, ОППР, ОПОР, ПЦПР, ПЦОР, частота ложных срабатываний представлены в Таблице 23.

Таблица 23 - Характеристика индексов активности СКВ

SLEDAI-2K PGA SLE-DAS

Чувствительность, % 98 98 99

Специфичность, % 67 73 88

Точность, % 96 96 98

ОШ1Р, % 2,97 3,63 8,25

ОПОР, % 0,03 0,03 0,01

ПЦПР, % 94 95 96

ПЦОР, % 94 96 97

Частота ложных срабатываний, % 33% 27% 12%

Примечание - SLEDAI-2K - Индекс активности СКВ в модификации 2000 г (SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000); PGA - Глобальная оценка врача (Physician Global Assessment); SLE-DAS - оценка активности СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Score); ОИИР - отношение вероятности получить положительный результат диагностического теста у больных к вероятности получить положительный результата теста у здоровых лиц; ОПОР - отношение вероятности получить отрицательный результат диагностического теста у больных к вероятности получить отрицательный результата теста у здоровых лиц; ПЦПР -прогностическая ценность положительного; ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста

Все предложенные индексы допустимы к использованию при оценке активности СКВ, однако значение ОППР должно быть как можно выше, ОПОР - как можно ниже. Чувствительность всех трех индексов активности СКВ была сопоставимой, тогда как специфичность - достоверно выше у индекса SLE-DAS (согласно значениям теста Мак-Немара) по сравнению с SLEDAI-2K (р < 0,0001; ОШ = 3,17; 95%-й ДИ 1,86-5,38) и PGA (р < 0,0001; ОШ = 3,83; 95%-й ДИ 2,28-6,44). Учитывая значения чувствительности и специфичности, показатели ОППР и ОПОР, а также низкую частоту ложных срабатываний, видно, что предпочтительным к использованию является индекс активности SLE-DAS.

При оценке кожно-слизистого домена были проанализированы чувствительность и специфичность индексов SLEDAI-2K и SLE-DAS (Рисунок 11), в которых учитывались следующие клинические проявления - кожные высыпания, алопеция, язвы слизистых, кожный васкулит, волчанка обморожения. Проявления хронической кожной волчанки (люпус-панникулит, энантема твердого неба и другие) не включены в подсчет данных индексов.

1 - Специфичность

Рисунок 11 - Чувствительность и специфичность индексов активности СКВ при оценке кожного домена - SLEDAI-2K и SLE-DAS

Оценка качества применения индексов по данным ROC-анализа показала, что АиС для SLEDAI-2K составила 0,910 (0,864-0,956), р < 0,0001 и для SLE-DAS - 0,934 (0,895-0,974), р < 0,0001. Оцененные чувствительность, специфичность, точность, ОППР, ОПОР, ПЦПР, ПЦОР, частота ложных срабатываний для индексов SLEDAI-2k и SLE-DAS при оценке кожно-слизистого домена представлены в Таблице 24.

Таблица 24 - Характеристика индексов активности SLEDAI-2K и SLE-DAS при оценке вовлечения кожно-слизистого домена

SLEDAI-2K SLE-DAS

Чувствительность, % 82 88

Специфичность, % 100 100

Точность, % 91 94

ОШ1Р, % 0,82 0,87

ОПОР, % 0,18 0,12

ПЦПР, % 80 85

ПЦОР, % 85 88

Частота ложных срабатываний, % 0 0

Примечание - SLEDAI-2K - Индекс активности СКВ в модификации 2000 г (SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000); SLE-DAS - оценка активности СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Score); ОШ1Р - отношение вероятности получить положительный результат диагностического теста у больных к вероятности получить положительный результата теста у здоровых лиц; ОПОР - отношение вероятности получить отрицательный результат диагностического теста у больных к вероятности получить отрицательный результата теста у здоровых лиц; ПЦПР - прогностическая ценность положительного; ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста

Специфичность, точность и частота ложных срабатывай обоих индексов активности СКВ была сопоставимой, тогда как чувствительность - достоверно выше у индекса SLE-DAS (согласно значениям теста Мак-Немара) по сравнению с SLEDAI-2K (р < 0,0001; ОШ = 6,30; 95%-й ДИ 3,51-11,32). Учитывая значения чувствительности, точности, более высокий показатель ОППР и более низкий ОПОР, предпочтительным к использованию при оценке активности СКВ в случае вовлечения кожно-слизистого домена является индекс активности SLE-DAS.

Через 6 месяцев была проведена оценка активности по БЬЕ-ОАБ у 106 пациентов, медиана которого составила 2,08 [1,12-7,64], а через 12 месяцев - у 97 пациентов, медиана БЬЕ-РАБ - 2,08 [1,12-6,48]; для индекса 8ЬЕБА1-2К медиана через 6 месяцев составила 4,0 [2,0-8,0], а через 12 месяцев - 2,0 [1,0-6,0]. При сравнении показателей индексов активности, как БЬЕВА1-2К, так и БЬЕ-ОАБ, в динамике через 6 и 12 месяцев их уровни были достоверно ниже, чем при включении в исследование (8,3 [4,41-18,34]) (р < 0,0001 для каждой из групп) (Рисунок 12).

Динамика индексов БЬЕ-РАБ

Динамика индексов БЬЕ0А!-2К

О й

20 15

Мейал

25%-75%

М1л-Маж

Б1.Е0Д!-2К Б1ЕСД!-2К через 12 месяцев Б1ЕРД!-2К через 6 месяцев

Мейал

25%-75%

Мл-Мах

Рисунок 12 - Динамика индексов активности БЬЕ-ОАБ и БЬЕВА1-2К на момент включения в исследование, через 6 и 12 месяцев

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Б., 1987 г.р., наблюдается в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 30 лет с достоверным диагнозом СКВ (М32.1). Из анамнеза известно, что в августе 2016 г. (29 лет) впервые развились артриты мелких суставов кистей с формированием нестойких сгибательных контрактур в утренние часы, эритематозные высыпания на коже лица после пребывания на солнце. Самостоятельно принимала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с эффектом в отношении болевого синдрома. С начала сентября 2016 г. присоединилась лихорадка до 38,5С, сопровождавшаяся появлением новых эритематозных элементов на коже лица, в зоне декольте, появление болезненных язв в ротовой полости. В середине сентября 2016 г. диагностирована СКВ, инициирована терапия преднизолоном (ПЗ) 35 мг/сут со снижением дозы в течение 1 недели до полной отмены и с рецидивом артритов, усилением интенсивности эритематозных высыпаний на коже лица и

70

40

35

60

30

50

25

40

5 30

20

0

10

5

0

-10

ЙЬЕ иАЬ ЬЬЕ иль 12

БЛв 6 месяцев

зоны декольте. За 2 месяца похудела на 18 кг. Выявлена лейкопения до 1,6*109/л, высоко позитивные а-дсДНК - 109 МЕ/мл (норма до 20 МЕ/мл), позитивный АНФ. Возобновлена терапия ПЗ 30 мг/сут с относительным эффектом в отношении поражения кожи. В марте 2017 г. к терапии присоединен ГКХ 200 мг/сут. Учитывая высокую иммунологическую активность, пациентка была включена в многоцентровое исследование по протоколу ТАВ08-SLE01 (исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики терализумаба (моноклональное антитело - агонист рецептора CD28 Т-клеток) у пациентов с СКВ и недостаточной эффективностью текущей терапии). В мае 2017 г. завершена терапия по протоколу с достижением низкой клинической активности заболевания, в течение 4 месяцев дозу ПЗ снизила до 10 мг/сут, продолжала прием ГКХ 200 мг/сут. В мае 2019 г. появились вновь эритематозные высыпания на груди, левой верхней конечности с постепенным распространением на кожу правой верхней конечности, зоны шали, с июля 2019 г. отметила боль в деснах при жевании, болезненные язвы твердого и мягкого неба, кровоточивость десен, хейлит. В августе 2019 г. госпитализирована в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой. Критериальные проявления СКВ (согласно критериям ЛСЯ 1997) у пациентки Б. приведены в Таблице 25. Некритериальными проявлениями СКВ были трофические нарушения (потеря веса, лихорадка), алопеция.

Таблица 25 - Критериальные проявления системной красной волчанки у пациентки Б. согласно критериям СКВ ЛСЯ 1997

Критерии СКВ Анамнез (впервые) На момент включения в исследование

Эритема Август 2016 г. +

Фотосенсибилизация Август 2016 г. +

Артриты Август 2016 г. +

Афтозный стоматит Сентябрь 2016 г. +

Гематологические нарушения Сентябрь 2016 г. - лейкопения -

Иммунологические нарушения 18.01.17 - а-дсДНК (+) +

АНФ 18.01.17 (+) +

Серозит 2019 г. +

При осмотре отмечались эритематозные высыпания местами сливного характера на коже верхних конечностей, волосистой части головы, зоны декольте, шали, ушных раковин, околоушных областей, шелушащиеся, алопеция, отечность десен, энантема твердого неба, язвочки на твердом небе, болезненные (Рисунок 13 А-Г), синовиты коленных суставов.

Рисунок 13 - Поражение кожи у пациентки Б. в августе 2019 г.

Лабораторные показатели: С3с - 0,505 г/л (0,9-1,8), С4 - 0,054 г/л (0,1-0,4), АНФ hep2 1/1280 крапчатого типа свечения, отрицательные аФЛ, анти-Ко/ББ-А, анти-Ьа/ББ-В, анти^т, анти-RNP70. По ЭхоКГ выявлен адгезивный перикардит.

Активность заболевания расценивалась как высокая, показатели индексов активности и повреждения представлены в Таблице 26.

Таблица 26 - Динамика индексов активности и повреждения у пациентки Б. за период наблюдения

Индексы Дата

08.2019 10.2019

SLEDAI-2K 14 6

PGA 1,67 0,82

SLE-DAS 13,74 5,96

EASY-BILAG по доменам: - Кожно-слизистые - Мышечно-скелетные - Сердечно-легочные - Нейропсихиатрические - Гематологические - Желудочно-кишечные - Офтальмологические - Конституциональные - Почечные А B C E D E E D E B С D E D E E D E

ИП SLICC/ACR 0 0

Индексы активности поражения кожи - CLASI - R-CLASI 22 29 8 11

Индексы повреждения кожи - CLASI - R-CLASI 0 0 0 0

Примечание - SLEDAI-2K - Индекс активности СКВ в модификации 2000 г (SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000); PGA - Глобальная оценка врача (Physician Global Assessment), SLE-DAS - оценка активности СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Score); Easy-BILAG -облегченная шкалы оценки волчанки на Британских островах (The British Isles Lupus Assessment Group), где BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; BILAG Е - нет указаний на вовлечение данной системы когда-либо; ИП SLICC/ACR - ИП при СКВ (SLICC/ACR Damage Index - SLICC/ACR DI - SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index); CLASI - Индекс площади и тяжести кожной волчанки (Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index); R-CLASI - Модифицированный индекс площади и тяжести кожной волчанки (the Revised cutaneous lupus erythematosus disease areas and severity index)

Пациентке был заменен ПЗ на метилпреднизолон (МП), доза которого была увеличена с 8 до 24 мг/сут, ГКХ до 400 мг/сут, проведена пульс-терапия МП 500 мг в/в капельно №3 с положительной динамикой: уменьшилась выраженность эритемы на коже лица, зоны декольте и шали, околоушных областях, верхних конеч-

ностях, интенсивность выпадения волос; эпителизировались язвы в ротовой полости, купированы артриты коленных суставов, перикардит. Через 2 месяца на фоне стабильного состояния (Рисунок 14 А-Г) начато постепенное снижение дозы МП с 24 до 6 мг/сут.

Рисунок 14 - Динамика поражения кожи у пациентки Б. в октябре 2019 г. на фоне

проводимой терапии

Представленный клинический случай демонстрирует необходимость оценки не только индекса 8ЬЕВА1-2К, а скорее БЬЕ-ВАБ, так как он имеет различия в оценке площади поражения кожи, подразделяясь на локализованное и генерализованное, что может являться ключевым фактором при выборе тактики терапии. Кроме того, оценка А в кожно-слизистом домене Easy-BILAG оправдывает намерение лечения, в том числе и высокими дозами ГК.

Клиническое наблюдение 2

Пациент Б., 1995 г.р., наблюдается в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 27 лет с достоверным диагнозом СКВ + АФС (M32.1 и D68.8). Из анамнеза известно, что в 2003 г. (8 лет) эпизод транзиторной ишемической атаки (ТИА), подтвержденный неврологом. Терапия не назначалась. В ноябре 2019 г. стационарное лечение острого подкожно-подслизистого переднего парапроктита, выявлена хроническая анальная трещина; было проведено хирургическое лечение его с положительной динамикой. Впервые выявлена лейкопения до 2,2*109/л, тромбоцитопения до 99*109/л, развился афтозный стоматит. В январе 2020 г. заподозрен миелодиспла-стический синдром. По данным МРТ головного мозга от января 2020 г. выявлены признаки лакунарного инсульта в области правого полушария (неизвестной давности). Для исключения миелопролиферативного заболевания была проведена тре-панбиопсия костного мозга, выявленные изменения носили реактивный характер. В феврале 2020 г. заподозрена СКВ и вторичный АФС (вероятный) на основании выявленных впервые высоких уровней аФЛ (ВА, аКЛ, анти-р2-ГП 1), ТИА в анамнезе, наличие лакунарного инфаркта на МРТ головного мозга, высокий риск развития тромботических осложнений по уровням аФЛ. По данным КТ органов брюшной полости и малого таза выявлена окклюзия верхней брыжеечной артерии, критический стеноз чревного ствола с дистальным заполнением из коллатералей нижней брыжеечной артерии, свободная жидкость в малом тазу. По данным МРТ головного мозга от февраля 2020 г.: мелкий очаг кистозно-глиозной трансформации в белом веществе правой лобной доли, мелкие очаги глиоза в белом веществе обеих лобных долей. С учетом лейкопении, нейтропении, лимфопении в рамках СКВ было показано лечение ГК (парентерально и внутрь), однако от данной терапии пациент отказался, рекомендованную терапию не принимал. В июне 2020 г. проведено оперативное лечение острого флегмонозного аппендицита, осложнившегося развитием абсцесса передней брюшной стенки и свищевого отверстия в послеоперационной области после лапароскопического удаления аппендикса, в послеоперационном периоде развилось осложнение - абсцесс передней брюшной стенки. Лабораторно сохранялась лейкопения до 1,30*109/л. Трижды проводилось

лечение в условиях хирургического стационара с проведением оперативного вмешательства по поводу абсцесса передней брюшной стенки, направленного на санирование гнойного очага, назначением антибактериальной терапии с эффектом. В сентябре 2020 г. по данным колоноскопии выявлены язвы нисходящего отдела толстой кишки, язвы купола слепой кишки. В октябре 2020 г. хирургическое лечение абсцесса 5-го пальца правой кисти после химического ожога. В ноябре 2020 г. в связи с жалобами на полуоформленный стул до 2-3 раз в сутки, без патологических примесей, боли в левых отделах живота, усиливающихся перед дефекацией, развитием афтозного стоматита, появлением зудящих красных высыпаний на голенях, лихорадку до 38,4 °С в условиях отделения гастроэнтерологии были исключены воспалительные заболевания кишечника, при этом клинические проявления со стороны кишечника, расценивались как проявления СКВ. Рекомендованную терапию не принимал. В мае 2021 г. консультирован в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, выявлены признаки кожного васкулита, сохранялась лейкопения 1,47х109/л (нейтрофилы - 0,40х109/л, лимфоциты - 0,47х109/л). Из назначенной терапии принимал МП, дозу которого самостоятельно редуцировал с 16 до 8 мг/сут в течение 1 года. В апреле 2022 г. онкогематологом (в связи со стойкой лейкопенией) исключены миелопролиферативные и миелодисплатические заболевания. В июне 2022 г. самостоятельно отменил МП, в сентябре 2022 г. развилась паховая лимфаденопа-тия с развитием дефекта кожи в области правой паховой складки с гнойным отделяемым, стоматит, лихорадка до 40С, одышка, боли в животе, головные боли, диарея; лабораторно сохранялась лейкопения до 1,68х 109/л, нейтропения - 0,79х 109/л, лимфопения - 0,39х109/л, при нормальном уровне СОЭ и СРБ. С октября 2022 г. отмечалась протеинурия до 0,81 г/л в общем анализе мочи без изменения осадка, суточная протенурия - 0,84 г/сут. В октябре 2022 г. повторно консультирован в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, возобновлена терапия МП 20 мг/сут, к терапии присоединен ГКХ 200 мг/сут, рекомендована антикоагулянтная терапия варфари-ном, однако пациент начал самостоятельный прием ривароксабана 10 мг/сут. По данным МРТ головного мозга в ноябре 2022 г. отмечалась картина глиозных изменений в правой лобной доле, очаги неясного генеза в области базальных ядер

справа, без динамики от 14.10.2020. В ноябре 2022 г. госпитализирован в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. При осмотре выявлены признаки кожного васкулита, очаги гиперпигментации и атрофии кожи нижних конечностей, рубцовые изменения кожи с гиперпигментацией и некротический элемент в области правой паховой складки длиной до 8 см без признаков гнойного воспаления, периунгвальная эритема, мелкоячеистое сетчатое ливедо на коже предплечий, внутренней стороне бедер (Рисунок 15 А-В).

А) Б) В)

Рисунок 15 - Поражение кожи у пациента Б.: А, Б - в ноябре 2022 г., В - в январе

2023 г.

На фоне терапии отмечена нормализация уровня лейкоцитов до 4,0х109/л и нейтрофилов, выявлена позитивная прямая проба Кумбса без гемолитической анемии, динамика иммунологических показателей представлена в Таблице 27.

Несмотря на поражение почек (протеинурия - 0,65 г/сут, эритроцитурия 1820 клеток в поле зрения) наряду с высоко позитивными аФЛ проведение нефробио-псии было ограничено высоким риском как тромбоза на фоне тройной позитивности аФЛ, так и кровотечения. По данным ЭхоКГ выявлена миксоматозная дегенерация передней створки митрального клапана, элонгация хорд с формированием пролапса до 5 мм, недостаточности 1-й степени, что было расценено как проявления эндокардита Либмана - Сакса. Инфекционный эндокардит исключён.

Таблица 27 - Динамика иммунологических показателей пациента Б.

Показатели Дата

05.2021 11.2022 01.2023

C3c, г/л (0,900-1,800) 0,79 0,574 0,98

С4, г/л (0,100-0,400) 0,05 0,033 0,253

аКЛ_^, GPL (< 25,0) 24,7 37,6 11,4

a^_lgM, MPL (< 24,7) > 80,0 107,87 39,3

aB2-mjgG, Ед/мл (< 15,3) 26,6 31,8 2,4

aB2-mjgM, Ед/мл (< 17,0) > 100,0 93,2 > 90,0

АНФ (Hep-2) 1/1280 гомогенный и цитоплазматический 1/2560 гомогенный

Примечание - а-дсДНК - антитела к двуспиральной ДНК, С3-компонент комплемнета, С4-ком-поненты комплемента, аКЛ - антитела к кардиолипину, анти-Р2-ГШ - антитела к р2-гликопро-теину 1

Критериальные проявления СКВ (согласно критериям ACR 1997) у пациента Б. приведены в Таблице 28.

Таблица 28 - Критериальные проявления системной красной волчанки у пациента Б. по критериям ACR 1997

Критерии СКВ Анамнез (впервые) На момент включения в исследование

Афтозный стоматит Ноябрь 2019 г. -

Поражение почек Октябрь 2022 г. +

Гематологические нарушения Ноябрь 2019 г. - лейкопения Февраль 2020 г. - позитивная проба Кумбса +

Иммунологические нарушения Февраль 2020 г. +

АНФ Февраль 2020 г. +

Некритериальными проявлениями СКВ были язвенно-некротический васку-лит кожи, эндокардит Либмана - Сакса, люпус-колит, похудание, лихорадка. Согласно критериям EULAR/ACR 2019, пациент набирает 24 балла, что соответствует достоверному диагнозу (в клинических доменах - 2 балла за конституциональные, 4 балла за гематологические, 2 балла за кожно-слизистые, 4 балла за почечные проявления, в лабораторных доменах - 2 балла за позитивные аФЛ, 4 балла за гипо-комплементемию, 6 баллов за позитивные анти-дсДНК). Учитывая эпизод ТИА в

2003 г., наряду с высоко позитивными аФЛ (тройная позитивность) в динамике, окклюзией верхней брыжеечной артерии, признаками миксоматозной дегенерации передней створки митрального клапана, верифицирован АФС. В качестве антикоа-гулянтной терапии принимал ривароксабан 10 мг/вечер (прием других антикоагулянтов ограничен из-за низкой комплаентности пациента, а также учитывая его приверженность к ривароксабану, а не к антагонистам витамина К). В связи с повышением уровня общего IgG до 20,4 (7,0-16,0) г/л при нормальном уровне гамма глобулинов на фоне высокой активности заболевания, проведен 1 сеанс плазмафе-реза с последующим ведением МП 250 мг в/в капельно, переносимость удовлетворительно, уровень IgG снизился до 17,5 г/л. Активность заболевания расценивается как высокая, показатели индексов активности и повреждения представлены в Таблице 29.

В ноябре 2022 г. в связи с сохранением признаков активности СКВ (SLEDAI-2K = 21 балл, PGA = 2,11, SLE-DAS = 40,58) была инициирована терапия off-label по жизненным показаниям ритуксимабом 1000 мг в/в капельно с премедикацией МП 250 мг в/в капельно, переносимость удовлетворительная. При попытках назначения микофенолата мофетила у пациента развивались панические атаки, препарат не принимал. В январе 2023 г. продолжена терапия ритуксимабом 1000 мг в/в ка-пельно (в рамках насыщающей дозы, ранее не продолжена по организационным причинам - пациент не явился на спланированную госпитализацию), динамика активности СКВ представлена в Таблице 29. Принято решение начать снижение дозы МП по схеме с 20 до 12 мг/сут, к январю 2024 г. - до 6 мг/сут. На фоне терапии купированы проявления кожного васкулита (Рисунок 15 В).

Представленный клинический случай демонстрирует предпочтение оценки активности СКВ по шкале SLE-DAS при наличии кожного васкулита и выявлении эндокардита Либмана-Сакса. Применение оценки активности СКВ Easy-BILAG, где выявлены 3 домена, получившие оценку А, оправдывает интенсивность терапии.

Таблица 29 - Динамика индексов активности и повреждения у пациента Б. за период наблюдения

Индексы Дата

11.2022 01.2023

SLEDAI-2K 21 8

PGA 2,11 1,12

SLE-DAS 40,58 8,12

EASY-BILAG по доменам: - Кожно-слизистые - Мышечно-скелетные - Сердечно-легочные - Нейропсихиатрические - Гематологические - Желудочно-кишечные - Офтальмологические - Конституциональные - Почечные А E A E C D E D A B E B E C E E D A

ИП SLICC/ACR 2 2

Индексы активности поражения кожи - CLASI - R-CLASI 0 2 0 0

Индексы повреждения кожи - CLASI - R-CLASI 18 11 18 11

Примечание - SLEDAI-2K - Индекс активности СКВ в модификации 2000 г (SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000); PGA - Глобальная оценка врача (Physician Global Assessment), SLE-DAS - оценка активности СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Score); Easy-BILAG -облегченная шкалы оценки волчанки на Британских островах (The British Isles Lupus Assessment Group); ИП SLICC/ACR - ИП при СКВ (SLICC/ACR Damage Index - SLICC/ACR DI - SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index); CLASI - Индекс площади и тяжести кожной волчанки (Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index); R-CLASI - Модифицированный индекс площади и тяжести кожной волчанки (the Revised cutaneous lupus erythematosus disease areas and severity index)

3.3. Облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах -The British Isles Lupus Assessment Group - Easy-BILAG

Оценка активности СКВ по шкале Easy-BILAG проводилась по каждому из 9 доменов (Таблица 30 А-В) у всех 200 пациентов с СКВ, при отсутствии суммарного показателя. Как следует из Таблицы 30А, поражение кожно-слизистой системы было преобладающим, только 15% пациентов не имели поражения в этой системе за весь период заболевания. Активность СКВ по шкале Easy-BILAG на момент

включения в исследование была оценена у 161 пациента с СКВ без АФС (Таблица 30Б) и у 39 пациентов с СКВ + АФС (Таблица 30В).

Таблица 30А - Оценка активности у 200 пациентов с системной красной волчанкой по шкале Easy-BILAG на момент включения в исследование

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Кожно-слизистые 38 (19) 31 (15) 36 (18) 65 (33) 30 (15)

Мышечно-скелетные 38 (19) 16 (8) 22 (11) 92 (46) 32 (16)

Сердечно-легочные 8 (4) 34 (17) 4 (2) 50(25) 104 (52)

Нейропсихиатрические 8 (4) 1 (1) 0 (0) 19 (9) 172 (86)

Гематологические 5 (2) 7 (4) 74 (37) 72 (36) 42 (21)

Желудочно-кишечные 1 (1) 1 (1) 0 (0) 7 (3) 191 (95)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 3 (2) 197 (98)

Конституциональные 1 (1) 10 (5) 15 (7) 143 (71) 31 (16)

Почечные 49(24) 10 (5) 10 (5) 31 (16) 100 (50)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); n - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение данной системы когда-либо

Таблица 30Б - Оценка активности у 161 пациента с системной красной волчанкой без антифосфолипидного синдрома по шкале Easy-BILAG на момент включения в исследование.

Домен (вовлечение системы A B C D E

органов), проявления n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Кожно-слизистые 30 (19) 29 (18) 31 (19) 50 (31) 21 (13)

Мышечно-скелетные 36 (22) 15 (9) 19 (12) 67(42) 24 (15)

Сердечно-легочные 4 (2) 28 (17) 1 (1) 38 (24) 90 (56)

Нейропсихиатрические 8 (5) 0 (0) 0 (0) 12 (7) 141(88)

Гематологические 5 (3) 6 (4) 56 (35) 59 (36) 35 (22)

Желудочно-кишечные 1 (1) 1 (1) 0 (0) 7 (4) 152 (94)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (1) 159(99)

Конституциональные 1 (1) 10 (6) 14 (9) 107 (66) 29 (18)

Продолжение таблицы 30Б

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Почечные 38 (24) 7 (4) 8 (5) 28 (17) 80 (50)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); n - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболева-

ние в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение

данной системы когда-либо

У пациентов с СКВ без АФС, как и в целом по группе преобладало поражение кожно-слизистой системы. В этой же группе больных имелись пациенты с активностью желудочно-кишечного, офтальмологического и конституционального доменов.

Таблица 30В - Оценка активности у 39 пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом по шкале Баву-В1ЬЛО на момент включения в исследование

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Кожно-слизистые 8 (21) 2 (5) 5 (13) 15 (38) 9 (23)

Мышечно-скелетные 2 (5) 1 (3) 3 (8) 25 (64) 8 (20)

Сердечно-легочные 4 (10) 6 (15) 3 (8) 12 (31) 14 (36)

Нейропсихиатрические 0 (0) 1 (3) 0 (0) 7 (18) 31 (79)

Гематологические 0 (0) 1 (3) 18 (46) 13 (33) 7 (18)

Желудочно-кишечные 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 39 (100)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (3) 38 (97)

Конституциональные 0 (0) 0 (0) 1 (3) 36(92) 2 (5)

Почечные 11 (28) 3 (8) 2 (5) 3 (8) 20 (51)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); n - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение данной системы когда-либо

При СКВ + АФС преобладали гематологические нарушения, лишь у 7 (18%) из 39 пациентов не выявлялись гематологические нарушения за весь период заболевания. По данным Таблицы 30 Б-В высокая и умеренная активность мышечно-скелетного и гематологического доменов, умеренная активность кожно-слизистого домена и высокая активность нейропсихиатрического домена выявлялась чаще в группе пациентов с СКВ без АФС. Частота высокой активности кожно-слизистого домена была сопоставимой в обеих группах. В группе больных СКВ + АФС не было пациентов с активностью желудочно-кишечного, офтальмологического и конституционального доменов. У 106 пациентов с СКВ шкала Easy-BILAG была оценена через 6 месяцев наблюдения без анализа проводимой терапии (Таблица 31).

Таблица 31 - Оценка активности у 106 пациентов с системной красной волчанкой по шкале Баву-В1ЬЛО в динамике через 6 месяцев.

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Кожно-слизистые 6 (6) 7 (7) 15 (14) 64 (60) 14 (13)

Мышечно-скелетные 4 (4) 5 (5) 7 (7) 74 (69) 16 (15)

Сердечно-легочные 2 (2) 3 (3) 6 (6) 42 (39) 53 (50)

Нейропсихиатрические 1 (1) 3 (3) 0 (0) 12 (11) 90 (85)

Гематологические 0 (0) 1 (1) 20 (19) 63 (60) 22 (20)

Желудочно-кишечные 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 105(99)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 1 (1) 0 (0) 105 (99)

Конституциональные 0 (0) 0 (0) 0 (0) 93 (88) 13 (12)

Почечные 18 (17) 7 (7) 12 (11) 19 (18) 50 (47)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); n - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение данной системы когда-либо

Динамика изменения шкалы Easy-BILAG у 106 пациентов с СКВ через 6 месяцев на фоне терапии свидетельствует о значительном уменьшении количества пациентов с высокой степенью активности кожно-слизистого, мышечно-скелетного, нейропсихиатрического и почечного доменов, купирование симптоматики желудочно-кишечного и конституционального доменов. Через 12 месяцев у 97 пациентов с СКВ отмечается чёткая положительная динамика в почечном домене (Таблица 32).

Таблица 32 - Оценка активности у 97 пациентов с системной красной волчанкой по шкале Easy-BILAG в динамике через 12 месяцев

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Кожно-слизистые 3 (3) 8 (8) 9 (9) 64 (66) 13 (14)

Мышечно-скелетные 7 (7) 4 (4) 3 (3) 67 (69) 16 (17)

Сердечно-легочные 2 (2) 5 (5) 0 (0) 35 (36) 55 (57)

Нейропсихиатрические 2 (2) 2 (2) 0 (0) 12 (12) 81 (84)

Гематологические 0 (0) 1 (1) 17 (17) 61 (63) 18 (19)

Желудочно-кишечные 0 (0) 1 (1) 0 (0) 5 (6) 91 (93)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 3 (3) 94 (97)

Конституциональные 0 (0) 1 (1) 1 (1) 78 (80) 17 (18)

Почечные 11 (11) 7 (7) 6 (6) 24 (25) 49 (51)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); n - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение данной системы когда-либо

Динамика Easy-BILAG на фоне терапии через 18 месяцев оценена у 62 пациентов (Таблица 33) и отражает дальнейшее снижение доли пациентов с тяжёлой и средней степенью активности.

Таблица 33 - Оценка активности у 62 пациентов с системной красной волчанкой по шкале Easy-BILAG в динамике через 18 месяцев

Домен (вовлечение системы A B C D E

органов), проявления n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Кожно-слизистые 2 (3) 3 (5) 5 (8) 41 (66) 11 (18)

Продолжение таблицы 33

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Мышечно-скелетные 3 (5) 1 (1) 3 (5) 46 (74) 9 (15)

Сердечно-легочные 1 (1) 2 (3) 2 (3) 26(43) 31 (50)

Нейропсихиатрические 3 (5) 0 (0) 0 (0) 10 (16) 49 (79)

Гематологические 0 (0) 1 (1) 11 (18) 36 (58) 14 (23)

Желудочно-кишечные 0 (0) 0 (0) 0 (0) 5 (8) 57 (92)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 61 (99)

Конституциональные 0 (0) 0 (0) 0 (0) 52 (84) 10 (16)

Почечные 6 (10) 2 (3) 6 (10) 19 (30) 29 (47)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); n - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение данной системы когда-либо

В оценку динамики шкалы Еаву-Б1ЬЛО через 24 месяца терапии было включено 64 пациента с СКВ (Таблица 34).

Таблица 34 - Оценка активности у 64 пациентов с системной красной волчанкой по шкале ЕаБу-БТЬЛО в динамике через 24 месяцев

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Кожно-слизистые 0 (0) 5 (8) 4 (6) 43 (67) 12 (19)

Мышечно-скелетные 7 (10) 5 (8) 5 (8) 37 (58) 10 (16)

Сердечно-легочные 0 (0) 4 (6) 0 (0) 27(42) 33 (52)

Нейропсихиатрические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 7 (10) 57 (90)

Гематологические 0 (0) 1 (2) 10 (16) 40 (63) 13 (20)

Желудочно-кишечные 0 (0) 0 (0) 0 (0) 4 (6) 60 (94)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (3) 62 (97)

Конституциональные 0 (0) 1 (2) 0 (0) 51 (80) 12 (18)

Почечные 4 (6) 2 (3) 7 (10) 23 (37) 28 (44)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); п - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах

- The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение

данной системы когда-либо_

Как видно из Таблицы 34, число пациентов с высокой степенью активности

отсутствовало, также как отмечалось снижение процента пациентов со средней степенью активности.

Динамика Easy-BILAG через 36 месяцев на фоне терапии была оценена у 46 пациентов с СКВ (Таблица 35).

Таблица 35 - Оценка активности у 44 пациентов с системной красной волчанкой по шкале ЕаБу-ВТЬЛО в динамике через 36 месяцев

Домен (вовлечение системы органов), проявления A n (%) B n (%) C n (%) D n (%) E n (%)

Кожно-слизистые 1 (2) 2 (5) 7 (16) 21 (48) 13 (29)

Мышечно-скелетные 3 (7) 3 (7) 5 (11) 28 (64) 5 (11)

Сердечно-легочные 0 (0) 2 (5) 0 (0) 18 (41) 24 (54)

Нейропсихиатрические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 5 (11) 39 (89)

Гематологические 0 (0) 0 (0) 14 (32) 23 (52) 7 (16)

Желудочно-кишечные 0 (0) 1 (2) 0 (0) 2 (5) 41 (93)

Офтальмологические 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (5) 42 (95)

Конституциональные 0 (0) 2 (5) 1 (2) 33 (75) 8 (18)

Почечные 1 (2) 1 (2) 4 (9) 11 (25) 27 (62)

Примечание - Значения представлены как количество (доля в процентах); n - количество пациентов в группах, Easy-BILAG - облегченная шкала оценки волчанки на Британских островах - The British Isles Lupus Assessment Group, А - BILAG А - тяжелая (наибольшая) степень активности заболевания; B - BILAG В - средняя (промежуточная) степень активности; C -BILAG С - легкая степень, стабильное течение болезни; D - BILAG D - неактивное заболевание в системе органов, вовлеченном в анамнезе; E - BILAG Е - нет указаний на вовлечение данной системы когда-либо

Отмечен рецидив заболевания в кожно-слизистом и почечном доменах у 1 пациента и у 3 пациентов - в мышечно-скелетном.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости применения шкалы Easy-BILAG при динамическом наблюдении за пациентами с СКВ.

3.4. Поражение кожи и иммунологические нарушения при системной

красной волчанке

3.4.1. Клиническая и иммунологическая характеристика пациентов

с поражением кожи и слизистых при системной красной волчанкой

Поражение кожи, ее придатков и слизистых за весь период заболевания выявлялось у 170 (85%) пациентов и являлось вторым наиболее частым клиническим признаком дебюта СКВ (у 56 (28%) из 200 пациентов), уступая только поражению суставов (у 87 (44%) из 200 пациентов).

Медиана сроков развития симптомов поражения кожи у этих 170 пациентов составила 4,0 [0,0-48,0] месяцев от дебюта заболевания.

Активное поражение кожи и слизистых (термин, отражающий наличие специфических и неспецифических симптомов поражения кожи и слизистых и их сочетание, включенных в критерии СКВ) на момент включения в исследование выявлялось у 100 (50%) из 200 пациентов: ОККВ выявлялась у 48 (48%) из 100 пациентов с активным поражением кожи, ПККВ - у 15 (15%), ХККВ - 72 (72%) пациентов, алопеция - у 62 (62%), язвы слизистых - у 29 (29%) пациентов, волчанка обморожения - у 17 (17%) пациентов, волчаночный панникулит - у 7 (7%) пациентов, периунгвальная эритема - у 25 (25%) пациентов, оскольчатые геморрагии - у 13 (13%) пациентов, кожно-слизистый васкулит (согласно дефиниции SLE-DAS, в т.ч. С^-ассоциированный) - у 16 (16%) пациентов. Подробная характеристика клинических проявлений поражения кожи у пациентов всех групп представлена в Таблице 36.

Отдельно оценивались необратимые кожные внекритериальные проявления - последствия волчаночного панникулита и ливедо, которые за весь период заболевания регистрировались у 10 (5%) и 107 (54%) из 200 пациентов, соответственно.

Проведен анализ взаимосвязи клинических критериальных проявлений поражения кожи у пациентов с СКВ с другими клиническими и иммунологическими маркерами заболевания (Таблица 37).

Таблица 36 - Характеристика клинических проявлений поражения кожи у пациентов на момент включения в исследование.

Поражение кожи СКВ СКВ + АФС СКВ + СШ СКВ + АФС + СШ

Активное поражение кожи, п = 100 64 (64) 7 (7) 23 (23) 6 (6)

ОККВ, п = 48 32 (67) 2 (4) 11 (23) 3 (6)

ПККВ, п = 15 10 (67) 1 (7) 2 (13) 2 (13)

ХККВ, п = 72 45(63) 9 (12) 13 (18) 5 (7)

Алопеция, п = 62 39 (63) 2 (3) 18 (29) 3 (5)

Язвы слизистых, п = 29 23 (79) 0 (0) 6 (21) 0 (0)

Волчанка обморожения, п = 17 9 (50) 2 (11) 5 (28) 2 (11)

Волчаночный панникулит, п = 7 5 (71) 0 (0) 0 (0) 2 (29)

Периунгвальная эритема, п = 25 17 (68) 2 (8) 4 (16) 2 (8)

Оскольчатые геморрагии, п = 13 4 (31) 5 (38) 2 (15,5) 2 (15,5)

Кожно-слизистый васкулит, п = 16 10(63) 2 (12) 3 (19) 1 (6)

Примечание - СКВ - системная красная волчанка, АФС - антифосфолипидный синдром, СШ -синдром Шегрена, ОККВ - острая красная кожная волчанка, ПККВ - подострая красная кожная волчанка, ХККВ - хроническая красная кожная волчанка, кожно-слизистый васкулит (согласно дефиниции SLE-DAS, в т. ч. С^-ассоциированный)

Таблица 37 - Частота клинических проявлений системной красной волчанки у пациентов с активным поражением кожи и слизистых и без него на момент включения в исследование

Клинические признаки СКВ с поражением кожи и слизистых п = 100, (%) СКВ без поражения кожи и слизистых п = 100, (%) 2 х> р ОШ [95%-й ДИ]

Неэрозивный артрит есть 34 (34) 25 (25) 1,95; 0,16 1,55 [0,84-2,85]

нет 66 (66) 75 (75)

Серозит есть 27 (27) 14 (14) 5,18; 0,02 2,27 [1,11-4,65]

нет 73 (73) 86 (86)

Волчаночный нефрит есть 35 (35) 26 (26) 1,91; 0,17 1,53 [0,84-2,81]

нет 65 (65) 74 (74)

Нейропсихические проявления есть 9 (9) - 7,45; 0,006

нет 91 (91) 100 (100)

Гемолитическая анемия есть 32 (32) 8 (8) 18,0; < 0,0001 5,41 [2,35-12,48]

нет 68 (68) 92 (92)

Лейкопения есть 18 (18) 7 (7) 5,53; 0,02 2,92 [1,16-7,33]

нет 82 (82) 93 (93)

Тромбоцитопения есть 9 (9) 4 (4) 1,32; 0,25 2,37 [0,71-7,98]

нет 91 (91) 96 (96)

Примечание - п - число пациентов, х2 - критерий согласия, р - достоверность

Как следует из Таблицы 37, активное поражение кожи и слизистых сочеталось в 27% случаев с серозитом, в 32% случаев с гемолитической Кумбс-позитив-ной анемией, в 18% случаев с лейкопенией (в т.ч. и лимфопенией) по сравнению с пациентами без поражения кожи и слизистых. Нейропсихические проявления выявлялись только в группе пациентов с активным поражением кожи и слизистых.

Согласно полученным данным, при наличии активного поражения кожи и слизистых у пациентов более чем в 2 раза чаще встречались серозит и лейкопения, а гемолитическая анемия - более чем в 5 раза чаще. Все пациенты с нейропсихиче-скими проявлениями на момент включения в исследование имели активное поражение кожи и слизистых.

ОККВ и ХККВ достоверно ассоциировались с лейкопенией (х2 = 4,01; р = 0,04; ОШ = 2,40 [95%-й ДИ 1,00-5,78] и х2 = 4,64; р = 0,03; ОШ = 2,57 [95%-й ДИ 1,10-6,01], соответственно), Кумбс-позитивной анемией (х2 = 5,00; р = 0,03; ОШ = 2,31 [95%-й ДИ 1,10-4,87] и х2 = 12,50; р = 0,0004; ОШ = 3,5 [95%-й ДИ 1,717,17], соответственно); ОККВ ассоциировалась с серозитами (х2 = 8,62; р = 0,003; ОШ = 2,92 [95%-й ДИ 1,40-6,10]). Отмечалась тенденция связи ХККВ и серозитов (х2 = 3,66; р = 0,055; ОШ = 1,96 [95%-й ДИ 0,98-3,93]). Не выявлена ассоциация между ПККВ и другими клиническими проявлениями СКВ.

Алопеция достоверно выявлялась при наличии волчаночного нефрита (х2 = 5,54; р = 0,02; ОШ = 2,13 [95%-й ДИ 1,13-4,01]), серозита (х2 = 9,86; р = 0,002; ОШ = 3,02 [95%-й ДИ 1,49-6,13]), поражения ЦНС (х2 = 7,49; р с поправкой по Йетесу = 0,006; ОШ = 8,65 [95%-й ДИ 1,74-42,97]), лейкопении (х2 = 8,35; р = 0,004; ОШ = 3,37 [95%-й ДИ 1,43-7,93]), Кумбс-позитивной анемии (х2 = 13,46; р = 0,0002; ОШ = 3,67 [95%-й ДИ 1,79-7,52].

У пациентов с алопецией отмечалась тенденция к ассоциации с артритами (х2 = 3,66; р = 0,055; ОШ = 1,86 [95%-й ДИ 0,98-3,52]). Язвы слизистых достоверно ассоциировались с серозитами (х2 = 12,32; р = 0,0004; ОШ = 4,15 [95%-й ДИ 1,809,58]) и Кумбс-позитивной анемией (х2 = 9,69; р = 0,002; ОШ = 3,61 [95%-й ДИ 1,55-8,37].

3.4.2. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с

антителами к двуспиральной ДНК

Повышение а-дсДНК выявлялось у 125 (62%) из 200 пациентов: у 66 (66%) из 100 пациентов с активным поражением кожи и слизистых и у 59 (59%) из 100 пациентов без данного клинического симптома. Подсчет медианы уровней а-дсДНК не проводился в связи со сменой реактивов. В связи с этим сравнивалась медиана коэффициента позитивности у пациентов с СКВ, которая составила 4,07 [2,26-9,66], при этом в группе пациентов с активным поражением кожи и слизистых она была достоверно выше - 7,38 [3,00-10,00], чем в группе пациентов без активного поражения кожи и слизистых - 2,67 [1,84-4,48] (р < 0,0001) (Рисунок 16).

Распределение пациентов с антителами к дсДНК в зависимости от наличия активного поражения кожи на момент включения в исследование

12

Я 10

□ Медиана 25%-75%

есть нет I Диапазон без выбросов

• Исходные данные Активное поражение кожи на момент Выбросы

включения в исследование Крайние точки

Рисунок 16 - Распределение пациентов с антителами к дсДНК в зависимости от

наличия активного поражения кожи

В зависимости от позитивности по а-дсДНК все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (п = 125) с положительными значениями (более 2 норм от верхней границы референсных значений), 2-я (п = 75) - с отрицательными (менее 2 норм от верхней границы референсных значений). Позитивность по а-дсДНК сочеталась в 20% случаев с язвами слизистых оболочек у пациентов с СКВ по сравнению с пациентами, негативными по данным антителам (Рисунок 17). Достоверной

ассоциации между другими кожно-слизистыми проявлениями СКВ (активным поражением кожи и слизистых, острой, подострой, хронической красной кожной волчанкой, алопецией, ливедо, волчанка обморожения, периунгвальной эритемой, вол-чаночным панникулитом, оскольчатыми геморрагиями, кожно-слизистым васкули-том) и позитивностью по а-дсДНК выявлено не было (р > 0,05).

Х2=6,99; р=0,008; ОШ [95% ДИ] - 4,44 [1,48-13,31] 20%, п=25

0х «

£ 20

115 I10

« го 5

<и

0

о

5%, п=4

а-дсДНК (+), а-дсДНК (-), п=125 п=75

I Язвы слизистой носоглотки

Примечание - п - число пациентов, х2 - критерий согласия, р - достоверность

Рисунок 17 - Частота выявления антител к двуспиральной ДНК в зависимости от

наличия язв слизистой носоглотки

Согласно полученным данным, при позитивности а-дсДНК риск развития язвенного поражения слизистых был в 4,44 раза выше. Позитивность а-дсДНК не ассоциировалась с другими кожно-слизистыми проявлениями СКВ.

3.4.3. Связь поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке с антителами к 8т антигену

Положительные анти^ш выявлялись у 31 (15%) из 200 пациентов: у 23 (23%) из 100 пациентов с активным поражением кожи и слизистых на момент включения в исследование и у 8 (8%) из 100 пациентов без данного клинического симптома. Медиана позитивных уровней анти^ш составила 85,9 [42,4-156,1] Ед/мл у всех пациентов и не различалась между группами пациентов с активным поражением

кожи (85,9 [51,3-165,7]) Ед/мл и без него (102,7 [33,6-139,0]) Ед/мл, (р = 0,93); однако общая медиана была достоверно выше в группе пациентов с активным поражением кожи (р = 0,008).

В зависимости от позитивности по анти^т пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (п = 31) с положительными значениями (> 25 Ед/мл), 2-я (п = 169) - с отрицательными (< 25 Ед/мл). Позитивность по анти-Sm сочеталась в 74% случаев с наличием активного поражения кожи, в 45% случаев - с ОККВ, в 69% случаев - с ХККВ, в 29% случаев с язвами слизистой носоглотки, волчанки обморожения; в 32% случаев с периунгвальной эритемой (Таблица 38); достоверной ассоциации между ПККВ, алопецией, ливедо, волчаночным паннику-литом, оскольчатыми геморрагиями, кожно-слизистым васкулитом и позитивностью по анти-Sm не выявлялось ф > 0,05).

Таблица 38 - Частота выявления антител к Sm антигену в зависимости от поражения кожи и слизистых при системной красной волчанке (п = 200)

Клинические проявления анти-8ш (+), п = 31, п (%) анти-8ш (-), п = 169, п (%) 2 х2; р ОШ [95%-й ДИ]

Активное поражение кожи есть 23 (74) 77 (54) 7,48; 0,006 3,44 [1,45-8,11]

нет 8 (26) 92 (46)

Острая красная кожная волчанка есть 14 (45) 34 (20) 9,01; 0,003 3,27 [1,47-7,59]

нет 17 (55) 135 (80)

Хроническая красная кожная волчанка есть 19 (69) 53 (31) 10,18; 0,001 3,46 [1,57-7,65]

нет 12 (31) 116 (69)

Язвы слизистой носоглотки есть 9 (29) 20 (12) 4,94; 0,03 3,05 [1,23-7,54]

нет 22 (71) 149 (88)

Волчанка обморожения есть 8 (26) 10 (6) 10,34; 0,001 5,53 [1,98-15,45]