Преэклампсия: современные подходы к прогнозированию и профилактике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Косова, Анна Сергеевна

• Косова, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Косова, Анна Сергеевна

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ФАКТОРАХ РИСКА, БИОМАРКЕРАХ-ПРЕДИКТОРАХ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Распространенность преэклампсии в мире и РФ

1.2. Патогенез и факторы, ассоциированные с высоким риском преэклампсии

1.3. Биофизические и биохимические предикторы преэклампсии

1.4. Современные превентивные технологии для беременных женщин с высоким риском преэклампсии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем выполненных исследований

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ РИСК И ОПТИМИЗИРУЮЩИЕ ПРОГНОЗ ПРЕЭКЛАМПСИИ

3.1. Материнские факторы риска (возраст, уровень образования, акушерский

анамнез, ИМТ, артериальное давление, хроническая гипертензия, заболевания почек, табакокурение)

3.2. Прогностическая ценность roll-over теста и САД

3.3. Эффективность прогнозирования преэклампсии допплеросонометрией маточных артерий в 11-13 недель беременности

3.4. Плазменный протеин РАРР-А - потенциальный предиктор преэклампсии

3.5. Прогностичекая модель, комбинирующая определение уровней РАРР-А с социобиологическими и анамнестическими характеристиками матери

3.6. Волчаночный антикоагулянт как возможный предиктор преэклампсии

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ В

ГРУППЕ ЖЕНЩИН С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ ПРЕЭКЛАМПСИИ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Преэклампсия: современные подходы к прогнозированию и профилактике»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Преэклампсия (ПЭ) и в XXI веке остается одной из нерешенных акушерских проблем и лидирующей причиной материнской и неонатальной заболеваемости и смертности. Согласно недавнему сообщению ВОЗ за 14% случаев материнской смертности ответственна ПЭ. Кроме того, ПЭ предрасполагает к таким тяжелейшим осложнениям как ПОНРП, инсульт, НЕЬЬР-синдром, ТЭЛА; при ПЭ возрастает частота оперативного родоразрешения; перенесшие ПЭ женщины имеют повышенный риск ИБС, гипертензии, диабета в последующей жизни [133,202,218].

Примерно у 30% пораженных ПЭ матерей формируется плацентарная недостаточность, в результате чего нередки нарушения роста плода, мертворождение, неонатальная смертность и заболеваемость. У каждого 5-го ребенка, рожденного матерью, пораженной ПЭ, нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, а частота неонатальной смертности чрезмерно высока - 18-30% [152,209,217].

В России частота ПЭ в разные годы колеблется в пределах 7 - 22%, а в 2009 г. уровень тяжелых клинических форм вырос на 22,7%. Однако до настоящего времени не созданы четкие стандарты обследования и лечения больных ПЭ женщин, соответствующие критериям доказательной медицины. Этиотропного лечения ПЭ по-прежнему не существует. Единственным видом терапии, предотвращающей прогрессирование ПЭ в эклампсию, остается быстрое родоразрешение (преимущественно кесаревым сечением). Но кесарево сечение при беременности <34 недель сопряжено с повышением риска неонатальной заболеваемости и смертности вследствие незрелости органов и систем недоношенного новорожденного [14,18,22].

По-видимому, к решению проблемы ПЭ требуется иной стратегический подход, а именно прогнозирование возможного развития ПЭ задолго до клинической манифестации осложнения и оптимальнее всего в ранние сроки

беременности потому, что ПЭ «зарождается» и стартует с неадекватной инвазии цитотрофобласта и неполноценного ремоделирования спиральных артерий матки. Затем следуют ухудшение перфузии плаценты, её патологическая ишемия и гипоксия. Недостаточно перфузируемая плацента освобождает в материнскую циркуляцию антиангиогенные и другие факторы, повреждающие эндотелий материнских сосудов (эндотелиоз), в итоге разворачивается клиническая картина ПЭ. С учетом того, что ПЭ является «болезнью имплантации», именно в ранние сроки беременности необходимо предсказывать развитие ПЭ. Однако в настоящее время доклиническое прогнозирование манифестации ПЭ акушерами не проводится [9,211].

Конечно, предсказать ПЭ и затем вылечить пациентку на стадии отсутствия клинической картины болезни невозможно. К тому же в некоторых случаях происходит мгновенное прогрессирование легкой клинической формы ПЭ в эклампсию. Поэтому прогнозирование и предупреждение гипертензивных расстройств у беременной сегодня - главная клиническая цель акушерства [23].

Наиболее перспективными в настоящее время являются превентивные технологии, включающие селекцию беременных в группу высокого риска идентификацией у них в начале беременности социально-биологических, анамнестических характеристик, экстрагенитальных и гинекологических заболеваний; биохимических и биофизических предикторов ПЭ с последующей разработкой индивидуальной стратегии профилактики, предусматривающей воздействие на управляемые факторы риска (психоседативные средства, физкультура, редуцирование в диете соли, лечение экстрагенитальных и гинекологичеких заболеваний); назначение в 1-м начале II триместра лекарственных средств, предупреждающих микротромбирование и нарушения микроциркуляции в маточно-плацентарном кровообращении [29].

Цель исследования: уменьшение осложнений беременности и родов в результате профилактики ПЭ в I триместре беременности с учетом факторов риска, биохимических и биофизических маркеров.

Задачи исследования:

1. Изучить у женщин в I триместре беременности социально-биологические и анамнестические характеристики, ассоциированные с повышенным риском ПЭ, и определить их прогностическую ценность.

2. Выявить допплерометрическим скринингом в I триместре беременности патологические особенности кровотока в маточных артериях (Map), связанные с развитием ПЭ.

3. Определить величину прогностического потенциала уровня РАРР-А, измеренного до 13 недель гестации, в комбинации с социально-биологическими и анамнестическими факторами риска.

4. Исследовать циркулирующий в крови беременных женщин биомаркер аутоиммунных нарушений волчаночный антикоагулянт (ВА), изучить его значение в прогнозировании ПЭ и оценить эффективность назначения антиагрегантных доз ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола у ВА-положительных беременных в профилактике ПЭ.

Научная новизна

В работе впервые доказана возможность прогнозирования ПЭ уже в I триместре гестации оценкой значимости анамнестических, социально-биологических характеристик матери в комплексе с измерением в крови, взятой не позднее 13 недели гестации, биохимического предиктора РАРР-А.

Результаты исследования убедительно показали необходимость выявления в ранние сроки беременности факторов, тесно ассоциированных с высоким риском ПЭ.

Установлено, что у женщин с манифестировавшей ПЭ допплеросонометрическим скринингом МАр в 11-13 недель гестации выявляются патологические изменения кривых скоростей кровотока (КСК) - двусторонние инцизуры и пульсационный индекс (ПИ) >1,84.

Результатами исследования доказана тесная связь между снижением концентрации РАРР-А<0,56 МоМ (multiple of medians) в ранние сроки беременности и повышением риска развития ПЭ.

Получены новые данные о высокой частоте (49,7%) выявления у женщин ПЭ в анамнезе биомаркера аутоиммунных аберраций ВА. В настоящую беременность у носительниц ВА риск развития ПЭ существенно возрастает, профилактическое назначение им антиагрегантной дозы ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола в ранние сроки беременности значительно снижают частоту ПЭ.

Практическая значимость

Результаты исследования доказали необходимость выявления у беременной при первом же раннем антенатальном визите к врачу таких ассоциированных с риском развития ПЭ факторов, как возраст <18 лет и >35 лет, первая беременность, интервал между родами >10 лет, ПЭ в предыдущую беременность,

л

индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м , гипертоническая болезнь, заболевания почек, систолическое АД >130 мм рт. ст.; именно эти характеристики матери ответственны за наибольший вклад в повышение уровня риска ПЭ.

Уровни САД >90 мм рт. ст. с высокой степенью вероятности прогнозируют риск развития тяжелых форм ПЭ.

Определены при допплеросонометрии кровотока маточных артерий на 11-13-й неделях гестации такие патологические особенности, как двусторонние инцизуры на КСК и величина ПИ >1,84, у беременных с развившейся в дальнейшем ПЭ. Маточно-плацентарное кровообращение необходимо оценивать до 13-й недели гестации, что позволит рано выделять группу беременных с высоким риском осложнений.

Выполненные исследования показали, что низкие концентрации (<0,56 МоМ) в крови биохимического предиктора РАРР-А в I триместре указывают на повышенный риск развития ПЭ.

Результаты исследования позволили уже в I триместре разработать способ прогнозирования ПЭ, представляющий собой модель, комбинирующую

прогностические оценки возраста матери, числа родов и ПЭ в анамнезе, хроническую гипертензию, ИМТ с измерением САД и концентраций РАРР-А в крови. Разработанная модель отличается наибольшей предиктивной ценностью по сравнению с использованием отдельных тестов.

В работе показано, что у половины беременных с ПЭ в анамнезе в крови циркулирует биохимический маркер аутоиммунных нарушений В А, который определяется легковыполнимым в клинической лаборатории коагуляционным тестом РТТ (тест ингибирования коагуляции разведенным в 1000 раз тканевым тромбопластином). Риск развития ПЭ у ВА-положительных беременных чрезвычайно высоки. Беременным с циркулирующим В А в 8-10 и 18-20 недель (в первую и вторую волны миграции цитотрофобласта) профилактически показано назначение 125 мг/день ацетилсалициловой кислоты и 150 мг/день дипиридамола.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявление и оценка в I триместре беременности факторов риска ПЭ — возраст женщины <18 лет и >35 лет, первая беременность, интервал между

л

родами >10 лет, ПЭ в предыдущую беременность, ИМТ>30 кг/м , хроническая гипертензия, заболевания почек, систолическое АД >130 мм рт. ст, САД > 90 мм рт. ст. — позволяют своевременно формировать группу беременных, требующих проведения профилактических мероприятий.

2. Допплеросонометрический скрининг в 11-13 недель беременности и разработанная модель прогноза ПЭ, включающая оценки анамнестических и биологических характеристик матери, измерение концентрации РАРР-А, с большой степенью вероятности выявляет женщин с высоким риском развития ПЭ.

3. Циркулирующий в крови почти половины (49,7%) пациенток с ПЭ в анамнезе волчаночный антикоагулянт в 4,5 раза увеличивает риск ПЭ по сравнению с ВА-отрицательными женщинами. Назначение ВА-носителышцам в ранние сроки беременности в течение 3-х недель 125 мг/день ацетилсалициловой кислоты и 150 мг/день дипиридамола в 2 раза снижает частоту ПЭ.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практику работы БУЗ Орловской области «Родильный дом», используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии, кафедре общественного здоровья, здравоохранения и гигиены медицинского института ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет». По результатам исследования опубликованы 13 работ в журналах, сборниках и материалах конференций, форумов.

Апробация

Результаты работы представлены на X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2009 г.), на XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2010 г.), на XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2011 г.), на XIII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2012 г.), на XIV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2013 г.), на XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2014 г.).

Работа апробирована на межкафедральном заседании медицинского института ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» 13 февраля 2013 г. и на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» МЗ РФ 19 ноября 2014 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Личное участие автора

Автором проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию 519 беременных женщин, анализу клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования. Самостоятельно выполнялись

(

ультразвуковые исследования органов малого таза в I триместре беременности и допплерометрия маточных артерий, статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 36 отечественных и 187 зарубежных авторов. Материал изложен на 125 страницах компьютерного текста, включает 11 таблиц и 6 рисунков.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ФАКТОРАХ РИСКА, БИОМАРКЕРАХ-ПРЕДИКТОРАХ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Распространенность преэклампсии в мире и РФ

Начало третьего тысячелетия в России омрачилось существенной депопуляцией вследствие низкой рождаемости и высокой смертности народонаселения. Так к 2000 г. произошло значительное снижение рождаемости: коэффициент рождаемости за период с 1987 по 2000 г. снизился более чем в 2 раза (с 17,2 до 8,3:1000 человек). Неблагоприятная демографическая ситуация в стране усугубляется ухудшением показателей репродуктивного здоровья матери: на 82% возросло число фатальных осложнений беременности, родов, послеродового и перинеонаталыюго периодов; экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. Вместе с тем, хорошо известна тесная связь материнской смертности с недостаточным здоровьем женщин репродуктивного возраста.

В России в структуре причин материнской смертности лидируют экстрагенитальные заболевания — 36,5%. По данным профессора О.Г. Фроловой (2003) в РФ практически здоровы только 30% беременных женщин. Министр Т. Голикова на 11-м Российском научном Форуме «Мать и дитя» сообщила всего о 24% здоровых беременных в России.

Материнская и перинатальная смертность в России в 2-3 раза выше, чем в европейских странах; в 2000 г. больными родились 40% детей [17]. Каждая погибшая в процессе деторождения женщина уже не выполнит предназначенную ей природой функцию воспроизведения потомства, а каждая беременность, вынашиваемая больной женщиной, чревата серьезными последствиями вплоть до гибели матери, плода, новорожденного.

Согласно данным ВОЗ эклампсия обусловливает примерно 14% случаев материнской смертности (МС) и в структуре её причин занимает 2-е место. ПЭ

считается классическим осложнением беременности, она отягощает гестацию у 6 - 8% беременных в развивающихся странах и у 0,4% - в развитых. Ежегодно преэклампсия поражает 1,5-8 млн. женщин в развивающихся и 50 — 370 тыс. беременных - в развитых странах. Неосложненная артериальная гипертензия беременных не ухудшает исход гестации, но при развитии ПЭ частота осложнений и смертности матерей и новорожденных возрастает [78,89,217,218].

Я.Ь. ОоМепЬег§ е! Е.М. МсОиге (2011) называют эклампсию «главным киллером беременных». Эклампсию считают причиной 16% случаев МС, причем чернокожие женщины умирают в 2 - 3 раза чаще белых. В Парклендском госпитале (США) за 25-летний период наблюдений частота эклампсии составила 1 случай на 1750 родов. В Национальном статистическом отчете США частота эклампсии указана как 1 случай на 3250 родов в 1998 г., т.е. частота эклампсии постепенно снижается [14,131].

Эпидемиологическим исследованием, выполненным под эгидой ВОЗ в Китае, определена 10,4%-ная частота гипертензивных расстройств у беременных женщин, уровень эклампсии составил 0,2% [216].

Интересна динамика показателя МС от эклампсии в РФ. К началу ХХ-го века в России от эклампсии умирали 9 — 15% матерей. В СССР в довоенное время зарегистрированная от эклампсии МС составила 3,5 — 5,7%. В послевоенные годы показатель МС оставался на том же уровне вплоть до 70-х годов, после чего уровень МС от эклампсии возрос в 2 - 3 раза: в 2003 году он составил 13%, т.е. уровень МС от эклампсии сравнялся с таковым начала ХХ-го века (Обзор показателей деятельности учреждений службы охраны материнства и детства в 2003 году. М., МЗ РФ, 2004).

Статистические данные о частоте гестоза, приведенные в работе В.М. Погорелова и соавт. (2012), представлены следующим образом: с 1990 по 2010 г. заболеваемость гестозом в РФ увеличилась с 89,6 до 189,5 на 1000 родов, т.е. в более, чем в 2 раза. Вместе с тем, частота преэклампсии в России в разные годы колеблется в пределах 7 — 22%, а в 2009 году даже снизилась до 17,8%, однако тяжелых клинических форм стало на 22,7% больше, чем прежде [18].

В Орловской области за период с 1999 г. по 2005 г. показатель тяжелых клинических форм ПЭ вырос более чем в 2,5 раза и ежегодно превышал среднефедеральный показатель примерно на 30% [31]. За последние годы заболеваемость женщин ПЭ составила в 2009 г. 267,6, 2010 г. - 276,9, в 2011 г. -251, 4, в 2012 г. - 275, 2 на 1000 родов (Сборник областного бюро медицинской статистики «Здоровье населения Орловской области и деятельность учреждений здравоохранения» 2010, 2011, 2012).

В России для обозначения артериальной гипертензии у беременных с 1985 г. используется термин «гестоз». В целях реализации задач Государственной программы перехода РФ на принятую в международной практике статистическую систему и достижения сопоставимости отечественной и зарубежной медицинской информации был принят приказ №170 от 27.05.1997 «О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра», в которой термин «гестоз» отсутствует. В работе состояния, соответствующие кодам МКБ-10 011-014.9 мы обозначали термином «преэклампсия» [1].

Преэклампсш - состояние, обусловленное нарушением функций нескольких систем организма; развивается только у беременных; обычно проявляется артериальной гипертензией и протеинурией; редко осложняет беременность ранее 20-й недели. Эклампсия — сочетание ПЭ с одним или несколькими судорожными припадками, не связанными с неврологическими заболеваниями, при ней возможны инсульт, ДВС и HELLP- синдромы, РДС взрослых. Экламптические судороги считают одним из клинических проявлений и конечной стадией ПЭ [3,14,89].

1.2. Патогенез н факторы, ассоциированные с высоким риском

преэклампсии

Причины ПЭ по-прежнему остаются нерасшифрованными, поэтому её называют «болезнью теорий», тем не менее к настоящему времени выполнено значительное количество клинических, эпидемиологических, лабораторных исследований, которые способствовали разрешению некоторых тайн происхождения ПЭ (от исследований, обнаруживших дисбаланс между тромбоксаном А2 и простациклином до теории трофобластической гипоперфузии и эндотелиалыюй дисфункции) и продвинули наши познания этиопатогенеза ПЭ.

Согласно современным представлениям, возможными причинами ПЭ являются [184]:

1 .Патологическая инвазия трофобласта в маточные спиральные артерии.

2.0тсутствие иммунологической толерантности материнских тканей к фетоплацентарным тканям.

3.Нарушения адаптации организма матери к изменениям сосудов, к системной воспалительной реакции, обычно возникающим и при физиологически протекающей беременности.

4.Дефицитное питание.

5.Генетические влияния.

Как считают современные исследователи, «план развития ПЭ» вероятнее всего начинает осуществляться с начальной фазы имплантации и развития плаценты. ПЭ развивается только в присутствии плаценты и протекает в 2 стадии: 1-я стадия - неполноценная инвазия трофобласта в маточные спиральные артерии, в результате чего возникает дефицит кровоснабжения плаценты; во 2-ю стадию (клиническую) проявляются эффекты ишемии плаценты на мать и плод. Таким образом, инициальным триггером 1-й стадии без каких-либо клинических симптомов является плацента, а затем уже в позднюю беременность манифестирует материнский синдром ПЭ — гипертензия, протеинурия.

В 1 -ю стадию заболевания неглубокая, неполноценная инвазия трофобласта в спиральные сосуды матки способствует появлению плацентарной недостаточности. «Больная» плацента выделяет растворимые ангиогенные факторы, которые индуцируют системную эндотелиальную дисфункцию и клинически выраженную ПЭ - во 2-й стадии. Hai-Tao Yuan et al. (2005) указывают, что циркулирующие ангиогенные факторы плацентарного происхождения являются потенциальными медиаторами системной эндотелиальной дисфункции. Однако по мнению J.M. Roberts и С.А. Hubelab (2009) стадии 1, как причины развития материнского синдрома, недостаточно, но ассоциация с материнскими конституциональными факторами, генетическими, поведенческими, факторами окружающей среды, приводит к стадии 2. Недавние исследования показали, что эту модель развития ПЭ можно модифицировать, при этом изменения, релевантные для ПЭ и других расстройств плацентации, можно определить уже в 1-м триместре; затем они продолжаются до неизбежного снижения перфузии плаценты.

В литературе присутствует и другой взгляд на проблему. Некоторые исследователи считают, что ПЭ начинается с активации эндотелия спиральных сосудов. Активированный эндотелий освобождает митогены и мощные вазоконстрикторы, что в последующем приводит к снижению перфузии, последнее подтверждается наличием в плазме повышенного уровня маркеров активации коагуляции и повреждения эндотелия. Таким образом, ключевым звеном патогенеза ПЭ, определяющим его клинические проявления, считают активацию клеток эндотелия и их дисфункцию [223].

В соответствии с данными последних лет, главную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции играет дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами. Уровни в крови субстанций с проангиогенными свойствами (PIGF, VEGF) у больных с ПЭ снижены, тогда как антиангиогенных факторов (sFms-подобная тирозинкиназа-1, также известная как растворимый VEGF рецептор 1) повышены [61,125,144,182].

Неполноценная имплантация, характерная для ПЭ, обусловлена изменениями

в материнской крови уровней биохимических маркеров роста и развития плаценты. Синтез и эффекты ангиогенных ростовых факторов (УЕОБ, бРИ:-!), РЮР, эндоглина и их рецепторов на матку и плаценту сами по себе необходимы для нормального развития плаценты и беременности. Патологические изменения концентрации этих факторов в ранние сроки беременности приводят к неадекватной инвазии цитотрофобласта, что и наблюдают в плаценте женщин, пораженных ПЭ. Дисбаланс между ангиогенными факторами тесно ассоциируется с развитием ПЭ [81,126,132,140,200].

Если плацентарная ишемия - причина эндотелиальной дисфункции, она должна коррелировать с присутствием материнского и феталыюго компонентов. Однако в клинической практике этого не наблюдается. Время появления клиники преэклампсии у матери не согласуется с возникновением ишемии плаценты. Исследованиями последних лет подтверждается, что дисфункция эндотелиальных клеток возникает в 1-м триместре, что невозможно увязать с начальной стадией плацентарной ишемии [195].

В норме в среде, окружающей трофобласт, в 1-м триместре снижено содержание кислорода, плацентация осуществляется при относительной гипоксии, что необходимо для нормального развития эмбриона, т.е. «относительная» гипоксия имеет физиологическое значение и рассматривается как сигнал к возрастанию межворсинкового кровотока. Лишь к 10 — 12-й неделе гестации трофобласт оказывается в условиях повышенного парциального давления кислорода [66].

Возможно, 2-х стадийная модель патогенеза ПЭ включает звено, связывающее обе стадии, и это, скорее всего, окислительный (оксидативный, оксидантный) стресс. Оксидантный стресс — это состояние избытка активного кислорода, оставшегося после действия антиоксидантов.

А. Agarwall е1 а1. (2005) в своей работе подробно рассматривают роль оксидантного стресса в женской репродукции. В здоровом организме все виды реактивного кислорода (ВРК) и антиоксиданты находятся в равновесии, когда же баланс смещается в сторону преобладания ВРК, наступает оксидативный стресс.

Окислительный стресс — результат дисбаланса между прооксидантами (свободные радикалы) и способностью организма освобождаться от «шлаков» посредством антиоксидантов. Существует 2 типа свободных радикалов: ВРК и виды реактивного азота. При ПЭ уровень моноксида азота падает, повышается уровень ингибитора NO-синтазы (асимметричный диметиларгинин — АДМА), следствием чего являются гипертензия и ВЗР [54,61,142,178,202].

Отечественный исследователь В.Н. Серов (2002) предлагает считать основным звеном патогенеза ПЭ системную воспалительную реакцию организма. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) — острая неспецифическая реакция организма на повреждающий стимул. Основные звенья патогенеза ССВО включают: повреждения эндотелия, активацию лейкоцитов и путей коагуляции; нарушения фибринолиза, гиперагрегацию тромбоцитов; воздействие на систему комплемента; нарушения адекватного иммунного ответа. Основные этапы развития воспалительного ответа контролируются провоспалительными цитокинами нейтрофилов, макрофагов, Т-клеток.

Повышение уровня децидуального TNF-a способствует экспрессии клеткми decidua ряда моноцит/макрофаг—хемоаттрактантных факторов, которые способствуют отбору и активации макрофагов плацентарного ложа. Кроме того, TNF-a может прямо воздействовать на трофобласт, стимулировать апоптоз и ингибировать миграцию трофобласта. В результате дефектов плацентации происходит системное освобождение цитотоксических факторов, которые повреждают материнский эндотелий [13,64,215,223].

Недавно при исследовании воспалительного статуса (плазменные IL-ip, 1L-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, INF-y и ГМ-КСФ) при нормальной и осложненной ПЭ беременности C.S. Kronborg et al. (2011) подтвердили лишь наличие тенденции к повышению статуса воспаления при ПЭ, и исследованные цитокины не могут быть использованы в качестве предикторов ПЭ, т.к. повышение уровня некоторых из них происходит только к 36-й неделе гестации.

C.W. Redman и соавт. (1999) также предлагают считать эндотелиальную дисфункцию при ПЭ частью генерализованной интраваскулярной воспалительной

реакции. Авторы полагают, что ПЭ возникает в случаях, когда универсальная материнская интраваскулярная воспалительная реакция на беременность декомпенсируется. В заключение C.W. Redman et al. утверждают: специфические причины ПЭ не найдены, а неполноценная плацентация не может быть причиной ПЭ, она лишь предрасполагает к развитию ПЭ. Авторы предсказывают, что отдельный ген ПЭ не будет найден так же, как и отдельный специфический предиктор ПЭ.

Инфекционную теорию происхождения гестоза предложил еще в 1909 г. В.В. Строганов, сегодня она имеет историческое значение, однако вышедшие из инфекционной теории работы по интоксикации и давшие ПЭ название «токсемия, токсикоз» актуальны и сегодня. В настоящее время синдром эндогенной интоксикации называют «синдром воспалительного ответа» [4].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Косова, Анна Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Акушерство. Национальное руководство / Э.К. Айламазян,

В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельеава. - ГЭОТАР - Медиа.- 2009.

- 1200 с.

2. Аржанова, O.P. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной

недостаточности / O.P. Аржанова, И.М. Кветной, A.B. Кузнецова // Журнал акуш женск болезней. - 2006. - №55.- выпуск 1. - С. 44 - 49.

3. Бекман, Ч Акушерство и гинекология / Ч. Бекман, Ф. Линг, Б. Баржански и др.

- М.: Медицинская литература. - 2004. - 584 с.

4. Елютин, Д.В. Эндогенная интоксикация у женщин с гестозом, перенесших

кесарево сечение / Д.В. Елютин, Д.В. Садчиков, Н.Ю. Шанина и др. // Акуш Гинек. - 2002. - № 1. - С. 20 - 23.

5. Кобчикова, A.B. Исследование уровня гомоцистеина и показателей

наследственной тромбофилии у беременных с гестозом / A.B. Кобчикова, A.B. Арутюнян, М.С. Зайнуллина и др. // Журнал акуш женск болезней. — 2012.-№61(2).-С. 21-26.

6. Кошелева, Н.Г. Система гемостаза и иммуноморфологичесике состояния

плаценты при антифрсфолипидных антителах в плазме / Н.Г. Кошелева, О.Н. Зубжицкая, О.Н. Аржанова и др. // Журнал акуш и женск болезней. — 2004.-№53.-С. 22-26.

7. Куликов, A.B. Клинико-морфологические особенности HELLP-синдрома /

A.B. Куликов, C.B. Спирин, С.И. Блауман // Анестезия реаниматол. — 2010. -№6.-С. 87-91.

8. Макаров, И.О. Течение беременности и родов у пациенток с ожирением /

И.О. Макаров, Е.И. Боровкова, М.Ю. Байрамова // Акуш Гинек Репрод. — 2011.-№1.-С. 22-28.

9. Макаров, О.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? /

О.В. Макаров, H.H. Николаев, Е.В. Волкова. - М/.ГЭОТАР-Медиа, 2006. -174с.

10. Макаров, О.В. Значение аутоантител в патогенезе преэклампсии/

O.B. Макаров, Ю.А. Богатырев, H.A. Осипова // Акуш гинек. - 2012. - №4(1). -С. 16-21.

11. Макаров, О.В. Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии / О.В. Макаров, Е.В. Макаров, Е.В. Волкова // Росс вестник акуш-гинек. -2012.-№12(1).-С. 35-42.

12. Манухин, И.Б. Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью / И.Б. Манухин, Е.В. Маркова, Р.И. Стрюк // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №2. — С. 8184.

13. Михайлова, В. А. Эндотелиальные клетки и их микрочастицы в периферической крови при физиологической беременности и при гестозе / В.А. Михайлова, О.М. Овчинникова, С.А. Сельков и др. // Журнал акуш женск болезней. - 2012. - №61(1). - С. 47- 54.

14. Норвитц, Э.Р. Наглядное акушерство и гинекология / Э.Р. Норвитц, Д.О. Шардж. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.

15. Павлов, О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и новые представления / О.В. Павлов, С.А. Сельков // Журнал акуш женск болезн. — 2004.-№1 .-С.89-97.

16. Погорелов, В.М. Тромбоцитарные параметры при нормально протекающей беременности и гестозе / В.М. Погорелов, Г.И. Козинец, И.О. Макаров и др. // Акуш гинек репродукция. - 2012. - №3. - С. 28 - 33.

17. Приоритетные национальные проекты «Здоровье». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 59 с.

18. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М.: Изд-во журнала Status Praesens, 2011 — 688 с.

19. Радзинский, В.Е. Современные технологии фитотерапии в акушерстве и гинекологии / В.Е. Радзинский // Журнал акуш женск болезней. - 2003. - №1. -С. 83-88.

20. Румянцев, П.О. Статистические методы анализа в клинической практике / П.О. Румянцев, В.А. Саенко, У.В. Румянцева, C.IO. Чекин // Проблемы

эндокринологии. - М.: Медиа Сфера, 2009. - Том 55.- №5. - С. 48-55.

21. Серов, В.Н. Профилактика осложнений беременности высокого риска /

B.Н. Серов // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - №2. - С. 82-83.

22. Серов, В.Н. Эклампсия / В.Н. Серов, С.А. Маркин, А.Ю. Лубнин. — М.: МИА, 2002.-464 с.

23. Сидорова, И.С. Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести / И.С. Сидорова, А.Г. Габибов, H.A. Никитина // Акуш Гинек. - 2006. - №6. —

C. 10-14.

24. Сидорова, И.С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза / И.С. Сидорова, И.Л. Галинова // Вопросы гинек акуш перинат. — 2006. -№5(1).-С. 75-81.

25. Степанова, Р.Н. Беременность и аберрации иммунитета / Р.Н. Степанова. — М.: Спутник Плюс, 2013. - 135с.

26. Степанова, Р.Н. Заболевания шейки матки у беременных женщин: материнские и перинатальные исходы / Р.Н. Степанова, Е.В. Коломеец // Росс Мед Вестник. - 2010. - №15(4). - С. 38 - 45.

27. Степанова, Р.Н. Невынашивание беременности в Таджикистане: причины, факторы риска, прогноз, профилактика: дис. ... д-ра.мед.наук: 14.00.01 / Степанова Римма Николаевна. - М.,1994. - 226с.

28. Степанова, Р.Н. Профилактика субоптимальных материнских и перинатальных исходов беременности высокого риска ОПГ-гестоза / Р.Н. Степанова//Росс Вестник акуш гинекол. -2001. - №1. - С. 43-45.

29. Степанова, Р.Н. Преэклампсия: эпидемиология, прогноз, профилактика / Р.Н. Степанова. - LAP, - 2013. - 248 с.

30. Сулейманова, Н.С. Роль антигенов гистосовместимости при физиологической и патологической беременности / Н.С. Сулейманова, Н.В. Зарецкая, С.А. Тимофеев и др. // Акуш Гинек. - 2001. - №5. - С. 3-4.

31. Тарасова, Л.П. Материнская заболеваемость и смертность в Орловской области: причины, факторы риска, прогноз, профилактика: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Тарасова Людмила Петровна. - М., 2008. — 26 с.

32. Токова, 3.3. Гестоз и материнская летальность / 3.3. Токова, О.Г. Фролова // Росс Вестник акуш-гинек. — 2005. - №5(3). - С. 52-55.

33. Тютюнник, B.J1. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных с варикозным расширением вен малого таза / B.JL Тютюнник, Д.М. Магометханова // РМЖ. -2007. - №15(17). - С. 1289-1293.

34. Хофмейр, Д.Ю. Кокрановское руководство: беременность и роды. Профилактика гипертензивных рассторойств / Д.Ю. Хофмейр, Д.П. Нейлсон, 3. Алфиревич и др.; по ред. Г.Сухих. — М.: Логосфера, 2010. - С. 55-69.

35. Шеманаева, Т.В. Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров эндтелиоза при гестозе: автореф дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Шеманаева Татьяна Викторовна. - М., 2008. - 24 с.

36. Шеманаева, Т.В. Прогностическая значимость молекул адгезии клеток сосудов в оценке степени тяжести гестоза / Т.Б. Шеманаева, И.С. Сидорова, О.И. Турина // Акуш Гинек. - 2008. - №2. - С. 16-22.

37. Aardema, M.W. Uterine artery Doppler flow and uteroplacental vascular pathology in normal pregnancies and pregnancies complicated by pre-eclampsia and small for gestational age fetuses / M.W. Aardema, H. Oosterhof, A. Timmer et al. // Placenta. -2001.- N.22. - P. 405-411.

38. Abumaree, M.N. Trophoblast debris modulates the expression of immune proteins in macrophages: a rty to maternal tolerance of the fetal allograft / M.N. Abumaree, L.W. Chamley, M. Badri et al. // J Reprod Immunol. - 2012. - Vol.94, N.2. - P. 131-141.

39. Agarwal, A. Role of oxidative stress in female reproduction / A. Agarwal, S. Gupta, R. Sharma // Reprod Biol Endocrinol. - 2005. - N.3. - P. 28.

40. Akolekar, R. Maternal plasma inhibin A at 11 - 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy / R. Akolekar, R. Minekawa, A. Veduta et al. // Prenat Diagn. - 2009. - N.29. - P. 753 - 760.

41. Akolekar, R. Maternal plasma soluble fms-like tyrosine kinase-1 and free vascular endothelial growth factor at 11- 13 weeks of gestation in preeclampsia / R. Akolekar, J.Cruz, J-M. Foidart et al. // Prenatal Diagnosis. - 2010. - N.30. - P.

t

191-197.

42. Akolekar, R. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11 — 13 weeks / R. Akolekar, Syagelaki, R. Sarquis et al. // Prenat Diagn. - 2011. - N.31. - P. 66 -74.

43. Aksornphusitaphong, A. Risk factors of early and late onset pre-eclampsia /

A. Aksornphusitaphong V. Phupong // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2013. - Vol. 39, - N.3.-P. 627-631.

44. Al-Balushi, M.S. Fluctuation in the levels of immunoglobulin M and immunoglobulin G antibodies for cardiolipin and ß2-Glycoprotein among healthy pregnant women / M.S. Al-Balushi, S.S. Hasson, E.A. Said et al. // Sultan Qaboos Univ Med J. - 2014. - Vol. 14(4). - P. e478-e485.

45. Anastasakis, E. Association between abnormal uterine artery Doppler flow velocimetry, risk of preeclampsia, and indices of arterial structure and function /

E. Anastasakis , K. Paraskevas, N. Papanfoniou et al. // Angiology. - 2008. — Vol.59, N4.-P. 493-499.

46. Anna, R.D. Plasma homocysteine in early and late pregnancies complicated with preeclampsia and isolated intrauterine growth restriction / R.D. Anna, G. Baviera,

F. Corrado et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2004. - Vol.83, N.2. - P. 155158.

47. Askie, L.M. Antiplatelet agents for prevention of preeclampsia / L.M. Askie, L. Duley, D. Henderson-Smart et al. // Lancet.-2007.-Vol.369, N.9575.- P. 17911798.

48. Bahado-Singh, R.O. First-trimester metabolomic detection of late-onset preeclampsia / R.O. Bahado-Singh, R. Akolekar, R. Mandal et al. // AJOG. - 2013. -Vol.208, - N.l. -P. 58.el-58.e7.

49. Barton, J.R. Prediction and prevention of recurrent preeclampsia // J.R. Barton,

B.M. Sibai // Obstet Gynecol. - 2008. - N. 112. - P. 359-372.

50. Baschat, A.A. Prediction of preeclampsia utilizing the first trimester screening examination // A.A. Baschat, L.S. Magder, L.E. Doyle et al. // American Journal of

Obstetrics & Gynecology. -2014. - Vol.211, - N.5. - P. 514.el-514.e7.

51. Baumann, M.U. Serum markers for predicting pre-eclampsia / M.U. Baumann, N.A Bersinger, D.V. Surbek // Mol aspects Med. - 2007. - Vol.28, N.2. - P. 227244.

52. Berlac, J.F. Obstetrical and neonatal outcomes in women following gastric bypass: a Danish national cohort study / J.F. Berlac, C.W. Skovlund, 0. Lidegaad et al. // AOGS. - 2014. - Vol. 93, - N.5. - P. 454-462.

53. Bersinger, N.A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in preeclampsia and small-for-gestational age pregnancies / N.A. Bersinger, R.A. Odegard // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2004. - Vol.83, N.l. - P. 37-45.

54. Bezerra Maia e Holanda Moura, S. Prevention of preeclampsia / S. Bezerra Maia e Holanda Moura, L Marques Lopes, P. Murthi et al. // Journal of Pregnancy. -2012. - Vol.2012. - Article ID 435090, 9 pages.

55. Bigelow, C.A. Risk factors for new-onset late postpartum preeclampsia in women without a history of preeclampsia / C.A.Bigelow, G.A. Pereira, A. Warmsley et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2014. - Vol.210, N.4. - P. 338.el-338.e8.

56. Black, M. Outcomes of pregnancy in women using illegal drugs and in women who smoke cigarettes // M. Black, S. Bnattacharya, T. Faivley, D.M. Campbell, A.S. Shetty // AOGS. - 2013. - Vol. 92, - N.l. - P. 47-52.

57. Bramham, K. Adverse maternal and perinatal outcomes in women with previous preeclampsia / K. Bramham, A. Briley, P. Seed et al. // Am J Obstet Gynecol. -2011. - Vol.204, N.6. - P. 512el-e9.

58. Branch, D.W. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management and controversies / D.W. Branch, M.A. Khamashta // Obstet Gynecol. - 2003. - N.l01. -P. 1333-1344.

59. Briceffio-Perez, C. Prediction and prevention ofr preeclampsia / C. Briceffio-Perez, L. Briceffio-Sanabria, P. Vigil-DeGracia // Hypertens Pregnancy. — 2009. -Vol.28, N.2.-P. 138- 155.

60. Buchimschi, C.S. Fractional excretion of angiogenic factors in women with several preeclampsia / C.S. Buchimschi, L. Magloire, E. Funai // Obstet Gynecol. - 2006.

-N.l 07. — P. 1103-1113.

61. Buchimschi, C.S. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identific women with severe preeclampsia / C.S. Buchimschi, E.R. Norwitz,

E. Funai et al. // Am J Obstet Gynecol.- 2005. - Vol.192, N.3. - P. 734-741.

62. Bujold, E. Acetylsalicylic acid for the prevention of preeclampsia and intra-uterine growth restriction in women with abnormal uterine artery Doppler: a systematic review and meta-analysis / E. Bujold, F.V.Morency, S.Roberge et al. // J Obstet Gynecol Can. - 2009. - Vol.31, N.9. - P. 818-826.

63. Bujold, E. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy / E. Bujold, S. Roberge, Y. Lacasse et al. // Obstet Gynecol. -2010. - Vol.116, N.2, parti. - P. 402-414.

64. Cakovic, M. Fractional excretion of tumor necrosis Factor- a women with severe preeclampsia / M. Cakovic, C. Buhimschi, G. Zhao et al. // Obstet Gynecol. 2008. -N.112,1. -P. 93-100.

65. Canini, S. Assosiation between birth weigth and first-trimester free ß-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein A / S. Canini,

F. Prefumo, D. Pastorino et al. // Fertil Steril. - 2008. - Vol.89, N.l. - P. 174 -178.

66. Canniggia, I. Oxygen and placental development during the first trimester: implications for the pathophysiology of preeclampsia / I. Canniggia, J. Witer, S.J. Lye, M. Post// Placenta. -2000. - N.21, supplA. - S25-S30.

67. Carty, D.M. Novel biomarkers for predicting preeclampsia / D.M. Carty, Ch. Delles, A.F. Dominiczak // Trends Cardiovasc Med. - 2008. - N.l8. - P. 186 -194.

68. Castellino, G. Uterine artery doppler in predicting pregnancy outcome in women with connective tissue disorders / G. Castellino, R. Capucci, M. Govoni et al. // Rheumatology. - 2006. - Vol.45, N.9. - P. 1174-1175.

69. Chaiworapongsa, T. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology / T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo et al. // Nature Reviews Nephrology. - 2014. - Vol.10. - P. 466-480.

70. Chaiworapongsa, T. Pre-eclampsia part 2: prediction, prevention and management / T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, S.J. Korzeniewski et al. // Nature Reviews Nephrology. - 2014. - Vol.10. - P. 531-540.

71. Chaiworopongsa, T. Evidence supporting a role for blocade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia / T. Chaiworopongsa, R. Romero, J. Espinoza et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2004.

- Vol.190, N.6.-P. 1541-1550.

72. Clark, E.A.S. Do antiphospholipid antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome? E.A.S. Clark, R.M. Silver, D.W. Branch et al. // Current Rheumatology Reports. - 2007, - Vol.9, - N.3. - P. 219-225.

73. Cnattingius, S. The paradoxical effect of smoking in preeclamptic pregnancies / S. Cnattingius, J. Mills, J. Yuen // Am J Obstet Gynecol. - 1997. - Vol.177, N.l. -P. 156-161.

74. Cnossen, J.S. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict preeclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis / J.S. Cnossen, R.K. Morris, G. Riet et al. // CMAJ. - 2008. - N.178. -P. 701-711.

75. Coghill, S. Risk factors for eclampsia: a population-based study in Washington State, 1987 - 2007 / S. Coghill, S. Hansen, A.J. Littman // Fm J Obstet Gynecol. -2011. - Vol.205, N.6. - P. 553el - 553e7.

76. Conde-Agudelo, A. Maternal morbidity and mortality associated with interpregnancy interval / A. Conde-Agudelo, J.M. Belizan // Br Med J- 2000 — N.321 -P.1255-1259.

77. Conde-Agudelo, A. Supplementation with vitamin C and vitamin E during pregnancy for the prevention of preeclampsia and other adverse maternal and perinatal outcome / A. Conde-Agudelo, R. Romero, J. Kusanovic, S. Hassan // Am J Obstet Gynecol. -2011. - Vol.204, N.6. - P. 503el-el2.

78. Conde-Agudelo, A. World health organization systematic review of screening tests for preeclampsia / A. Conde-Agudelo, J. Villar, M. Lindheimer // Obstet Gynecol.

- 2004. - Vol.104, N.6. - P. 1367-1391.

79. Coonrod, D.V. Ethnicity, acculturation and obstetric outcomes / D.V. Coonrod, R.C. Bay, H. Bal cazar // J Reprod Med. - 2004. - Vol.49, N.l. - P. 17-22.

80. Costa, S. Early screening for preeclampsia / S. Costa, P. Murthi, R. Keogh, N.Woodrow // Rev Bras Ginecol Obstet. - 2011.- Vol.33, N.l 1. - P. 367 - 375.

81. Crispí, F. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early- versus late-onset pre-eclampsia and intrauterine growth restriction / F. Crispí, E. Llurba, C. Domínguez et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2008. -Vol. 31,-N.3.-P. 303-309.

82. Cuckle, H. Current controversies in prenatal diagnosis 4: pregnancy complications due to placental vascular disease (pre-eclampsia, FGR): are we ready for prevention / H. Cuckle, P. von Dadelszen, A. Ghidini // Prenatal Diagnosis. — 2013.-Vol.33,-N.l.-P. 17-20.

83. Cunningham, F.G. Williams Obstetrics, 22th ed NY-Toronto / F.G. Cunningham, K.J. Leveno, S.L. Bloom et al. MC GRAW-Hill, 2005.

84. D1 Antonio, F. Comparison of wavelet transform and time-domain analysis of second trimester uterine artery doppler waveforms in screening for pre-eclampsia /

F. D'Antonio, P. Hamilton, R.Pinnock et al. // Fetal Diagn Ther. - 2013. - Vol. 33, - N.3.-P. 189-193.

85. Dekker, G. Primary, secondary and tertuary prevention of pre-eclampsia /

G. Dekker, B.Sibai // Lancet. - 2001. - N.357. - P. 209 - 215.

86. Dekker, G.A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts / G.A. Dekker, B.M. Sibai // Am J Obstet Gynecol. - 1998. - N.l79. - P. 13591375.

87. Dreyfus, M. Antiphospholipid antibodies and preeclampsia: a case-control study / M. Dreyfus, G.Hedelin, R. Kutnahorsky et al. // Obstetrics & Gynecology. - 2001. -Vol. 97,-N. 1.

88. Duckitt, K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies / K. Duckitt, D.Harrington // Br Med J- 2005.-N.330.-P.565—569.

89. Duley, L.J. Antiplatelet drugs for prevention of pre-eclampsia and its

consequences: systematic review / L.J. Duley, D. Henderson-Smart, M. Knight // Brit Med J. -2001. -N.322. - P. 329-333.

90. Esplin, M.S. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia / M.S. Esplin, M.B. Fausett, A. Fraser et al. // N Engl J Med. - 2001. — N.344. — P. 867-872.

91. Gernand, A.D. Maternal vitamin D status and Small-for-gestational-age offspring in women at high risk for preeclampsia / A.D. Gernand, H.N. Simhan, S. Caritis // Obstetrics & Gynecology. -2014. - Vol.123, N.l. - P. 40-48.

92. Giguere, L. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia / L. Giguere, M. Charland, E. Bujold et al. // Clinical Chemistry. -2010. - Vol.56, N.3. - P. 361 - 374.

93. Goetzinger, K.R. Efficiency of first-trimester uterine artery doppler, a-disintegrin and metalloprotease 12, pregnancy-associated plasma protein A, and maternal characteristics in the prediction of preeclampsia / K.R. Goetzinger, Y. Zhong, A.G. Cahill et al. // J Ultrasound Med. - 2013. - Vol.32, - N.9. - P. 1593-1600.

94. Goetzinger, K.R. Predicting the risk of pre-eclampsia between 11 and 13 weeks gestation by combining maternal characteristics and serum analites, PAPP-A and free p-hCG / K.R. Goetzinger, A. Singla, S.Gerkovitcz // Prenat Diagn. - 2010. -VOL.30, N.12-13. - P. 1138 - 1142.

95. Goldenberg, R.L. Maternal mortality / R.L. Goldenberg, E.M.McClure // Am J Obstet Gynecol. -2011.- N.205. - P. 293 - 295.

96. Gonen, R. Placental protein 13 as early marker for pre-eclampsia / R. Gonen, R. Shahar, Y. Grimpel et al. // BJOG.- 2008. - N.l 15. - P. 1465 - 1472.

97. Grill, S. Potential markers of preeclampsia-review / S.Grill, C. Rusterholz, R. Zanetti-Dallenbach et al. // Reprod Biol Endocrinol. - 2009. - N.7. - P. 70-93.

98. Grobman, W.A. Serum levels of activin A and inhibin A and the subsequent development of pre-eclampsia / W.A. Grobman, J. Eileen // Obstet Gynecol. — 2000. - Vol.96, N.3. - P. 390-394.

99. Gurgel Alves, J.A. First-trimester maternal ophthalmic artery Doppler analysis for prediction of pre-eclampsia / J.A. Gurgel Alves, P.C. Praciano de Sousa,

S. Bezerra Maia e Holanda Moura et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2014. — Vol.44,-N.4.-P. 411-418.

100. Hairong, Xu. Role of nutrition in the risk of preeclampsia / Xu. Hairong, B. Shatenstein, Luo Zhong-Cheng et al. // Nutrition rev. - 2009. - Vol.67, N.l 1. -P. 639-657.

101.Hai-Tao, Yuan. Angiogenic factors in the pathogenesis of preeclampsia / Yuan. Hai-Tao, D. Haig, A.Karumanchi // Cur Top Development Biol.-2005.-N.71 — P.297-312.

102. Hanisch, C.G. Adhesion molecules, activin and inhibin candidates for the biochemical prediction of hypertensive diseases in pregnancy? / C.G. Hanisch, K.A. Pfeiffer, H. Schlebusch, J. Schmolling // Arch.Gynecol Obstet. - 2004. -Vol.270, N.2.-P. 110-115.

103. Hayashi, M. Elevation of serum macrophage colony-stimulating factor before the clinical manifestations of preeclampsia / M. Hayashi, T. Ohkura, N. Inaba // Am J Obstet Gynecol. -2003. - N.l89. - P. 1356-1360.

104. Heyborne, K.D. Preeclampsia prevention: lessons from the low-dose aspirin therapy trials / K.D. Heyborne // Am J Obstet Gynecol. - 2000. - Vol.183, N.3. -P. 523-528.

105. Hofmeyr, G.J. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems / G.J. Hofmeyr, T.A. Lawrie, A.N. Atallach, L.Duley. - Cochrane Database Syst Rev. - 2010(8), CD001059.

106. Hofmeyr, G.J. Dietary calcium supplementation for prevention of pre-eclampsia and related problems / G.J. Hofmeyr, L. Duley, A.Atallah // BJOG. — 2007. — N.l 14.-P. 933-943.

107. Hogberg, V. The effect of smoking and hypertensive disorders on abruptio placentae / V.Hogberg, S. Rasmussen, L.M. Irgens // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2007. - Vol.86, N.3. - P. 304-309.

108. Hogg, B. Second-trimester plasma homocysteine levels and pregnancy-induced hypertension, preeclampsia and intrauterine growth restriction / B.Hogg, T. Tamura, K. Johnston et al. // Am J Obstet Gynecol.- 2000-N.l 83.- P.805-809.

109. Hypponen, E. Vitamin D for the prevention of preeclampsia? A hypothesis /

E. Hypponen // Nutrition Reviews J. - 2005. - Vol.63, N.7. - P. 225-232.

110. Imdad, A. Role of calcium supplementation during pregnancy in reducing risk of developing gestational hypertensive disorders / A. Imdad, A. Jabeen, Z.A.Bhutta // BMC Public Health. -2011. -N.l 1, suppl 3. - SI8.

111. Inversetti, A. Predictive biomarkers of pre-eclampsia and effectiveness of preventative interventions for the disease / A. Inversetti, M. Smid, M. Candiani et al. // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2014. - Vol.14, - N.8. - P. 11611173.

112. Kane, S.C. New directions in the prediction of pre-eclampsia / S.C. Kane,

F. Da Silva Costa, S.P. Brennecke // ANZJOG Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2014. - Vol.54, - N.2. - P. 101-107.

113. Kane, S.C. Contemporary clinical management of the cerebral complications of preeclampsia / S.C. Kane, A. Dennis, F. da Silva Costa et al. // Obstetrics and Gynecology International. -2013. - Vol.2013. - Article ID 985606, 10 pages.

114. Khalil, A. First-trimester markers for the prediction of pre-eclampsia in women with a-priori high risk / A. Khalil, N.J. Cowans, K. Spenser et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2010. - Vol.35, - N.6. - P. 671-679.

115. Kilari, A. A novel molecular mechanistic hypothesis to validate the therapeutic effects of tribulus terrestris (Gokshur) to ameliorate pathophysiology and improve pregnancy and fetal outcome in preeclampsia / A. Kilari, M. Deshpande, S. Joshi // Gynecol Obstet (Sunnyvale). - 2014. - Vol.4 - N. 1. - P. 1 -7.

116. Kim, Shin-Young. Maternal plasma and amniotic fluid SFLT-1 and PLGF levels at the time of mid- trimester amniocentesis in women who subsequently develop preeclampsia / Shin-Young Kim, Hyun-Mee Ryu, Jag-Hyng Jang // Am J Obstet Gynecol-2006.-Vol.195, N.6, suppl 130.

117. Kliman, H.J. Placental proteinl3 and decidual zones of necrosis: immunologic diversion that may by linked to pre-tclampsia / H.J. Kliman, M. Sammar, Y.I. Grimpel et al. // Reproductive Science. - 2011. -N.0. - P. 1-15.

118. Koga, K. Elevated serum soluble vascular endothelial growth factor receptor 1

(sVEGFR-1) levels in women with preeclampsia / K. Koga, Y. Osuga, O. Yoshino et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol.88, N.5. - P. 2348-2351.

119. Kopcow, H. Angiogenic factors and natural killer (NK) cells in the pathogenesis of preeclampsia / H. Kopcow, S.Karumanchi // J Reprod Immunol.-2007.-N.7-P.23-29.

120. Kronborg, C.S. Longitudinal measurement of cytokines in preclamptic and normotensive pregnancies / C.S.Kronborg, J.G. Jedsted, E. Wittinghus et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. -2011. - Vol.90, N.7. - P. 791 - 796.

121. Lai, J. Maternal serum placental growth factor, pregnancy-associated plasma protein-A and free p-Human chorionic conadotrophin at 30-33 weeks in the prediction of pre-eclampsia / J. Lai, A. Pinas, L.C.Y. Poon et al. // Fetal Diagn Ther. -2013. - Vol.33, - N.3. - P. 164-172.

122. Lapaire, O. The preeclampsia biomarkers soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor: current knowledge, clinical implications and future application / O. Lapaire, A. Shennan, H.Stepan // Europ J Obstet Gynecol. — 2010. -N.151. - P. 122-129.

123. Leslie, K. Early prediction and prevention of pre-eclampsia // K. Leslie, B. Thilaganathan, A. Papageorghiou // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2011. - Vol. 25, N.3. - P. 343 - 354.

124. Leung, K.Y. First-trimester ultrasound volumetry / K.Y. Leung, T. Ma, B. Lau, G. Minchen // Expert Rev Obstet Gynecol. - 2012. - Vol.7, N.4. - P. 379 - 386.

125. Levine, R.J. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / RJ. Levine, S.E. Maynard, C. Qian et al. // N Engl J Med. - 2004. - N.350. - P. 672-683.

126. Lim, J.H. Effective prediction of preeclampsia by a combined ratio of angiogenesis-related factors / J.H. Lim, S.Y. Kim, S.Y. Park et al. // Obstet Gynecol. - 2008. - Vol.111,N.6.~ P. 1403-1409.

127. Lindheimer, M.D. The roll-over test / M.D. Lindheimer, J.M. Roberts, F.G. Cunningham // Sao Paulo Med. J. - 1997.-Vol. 115,N.5.-P. 1533-1536.

128. Liu, X.L. Anti~p2 glycoprotein I antibodies and pregnancy outcome in

antiphospholipid syndrome / X.L. Liu, J. Xiao, F. Zhu. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2013. - Vol.92, N.2. - P. 234-237.

129. Lopez-Mendez, M.A. Doppler ultrasound evaluation in preeclampsia / M.A. Lopez-Mendez, V. Martinez-Gaytan, R. Cortes-Flores et al. // BMC Research Note. - 2013, 6:477.

130. Machado, S. Diagnosis, pathophysiology and management of pre-eclampsia: a review / S. Machado, M. Neves, L. Freitas, M. Campos // Port J Nephrol Hypert. -2013.-Vol. 27(3).-P. 153-161.

131.MacKay, A. Pregnancy-related mortality from preeclampsia and eclampsia / A. MacKay, C. Berg, H.Atrash // Obstet Gynecol. - 2001. - Vol.97, N.4. - P. 533538.

132. Maynard, S. Preeclampsia and angiogenic imbalance / S.Maynard, F.H.Epstein, S.A.Karumanchi // Annu Rev Med. - 2008. - N.59 - P. 61-78.

133. Mazar, R.M. Metabolic score as a novel approach to assessng preeclampsia risk / R.M. Mazar, S.K.Srinivas, M.D. Sammel et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2007. -Vol.197,N4.-P.411el-e5.

134. Meiri, H. First trimester PP13 as a marker for prediction of pre-eclampsia / H. Meiri, N. Chefetz, M. Sammar et al. // Biomarkers, CLI. - 2006

135. Melchiorre, K. First-trimester uterine artery Doppler indices in term and preterm pre-eclampsia / K. Melchiorre, B. Wormald, K. Leslie et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2008. - Vol.32, - N.2. - P. 133-137.

136. Mello, G. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia results of a large-scale, case-controlled study / G. Mello, E. Parretti, L. Marozio et al. //Hypertension. -2005. - Vol. 46. - P. 1270-1274.

137. Metcalfe, A. Prediction of obstetrical risk using maternal serum markers and clinical risk factors / A. Metcalfe, S. Langlois, J. MacFarlane et al. // Prenatal Diagnosis. -2014. - Vol.34, - N.2. - P. 172-179.

138. Metz, T.D. Preeclampsia in high risk women is characterized by risk group-specific abnormalities in serum biomarkers / T.D. Metz, A.A. Allshouse, A.G. Euser, K.D. Heyborne // American Journal of Obstetrics & Gynecology. —

2014. - Vol. 211, -N.5.-P. 512.el—512.e6.

139. Minakami, H. Gestational thrombocytopenia / H. Minakami, I. Sato // Lancet. — 2000. -N.356. - P. 1354-1355.

140. Molvarec, A. Circulating angiogenic factors determined by electrochemiluminescence immunoassay in relation to the clinical features and laboratory parameters in women with pre-eclampsia / A. Molvarec, A. Szarka, S. Walentin et al. // Hypertension Research. - 2010. - Vol.33. - P. 892-898.

141. Moore Simas, T.A. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women / T.A. Moore Simas, S.L. Crawford, MJ. Solitro et al. // Am J Obstet Gynecol. -2007. -N.197. - P. 244-248.

142. Morlin, B. Nitric oxide induces endometrial secretion at implantation time / B. Morlin, E. Andersson, B.Bystrom // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2005. — N.84.-P. 1029-1034.

143. Murphy, S.R. Role of endothelin in mediating soluble fms-like tyrosine kinase 1-induced hypertension in pregnant rats / S.R. Murphy, B. LaMarca, K. Cockrell, J. Granger // Hypertension. - 2010. - N.55 - P. 394-398.

144. Myers, J.E. Angiogenic factors combined with clinical risk factors to predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women: a predictive test accuracy study / J.E. Myers, L.C. Kenny, L.M.E. McCowan et al. // BJOG. - 2013. - Vol.120, -N.10.-P. 1215-1223.

145. Napolitano, R. Uterine artery Doppler screening for pre-eclampsia: comparison of the lower, mean and higher first-trimester pulsatility indices / R. Napolitano, R. Rajakulasingam, A. Memmo et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 37, - N.5. - P. 534-537.

146. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE clinical guideline 107. Hypertension in pregnancy. The management of hypertensive disorders during pregnancy / NICE, - 2010.

147. Nicolaides, K.H. A novel approach to first-trimester screening for early preeclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound / K.H. Nicolaides, R. Bindra, O.M. Turan et al. // Ultrasound in Obstet Gynecol. - 2006. - Vol.27,

N.l.-P. 13-17.

148. North, R. Clinical risk prediction for pre-eclampsia in nulliparous women: development of model in international prospective cohort / R. North, L. McCowan, G. Dekker et al. // BMJ. - 2011. - Vol.342. - dl 875.

149. Odibo, A.O. First- trimester placental protein 13, PAPP-A, uterine artery Doppler and maternal characteristics in the prediction of pre-eclampsia / A.O. Odibo, Y. Zhong, K.R. Goetzinger et al. // Placenta. - 2011. -N.32. - P. 598 - 602.

150. Odibo, A.O. Pregnancy associated-plasma protein-A (PAPP-A) and alfa-fetoprotein (AFP) associated with placental abruption / A.O. Odibo // Am J Obstet Gynecol. - 2014. - Vol.211, N.2. - P. 89-90.

151. Onwudiwe, N. Prediction of pre-eclampsia by a combination of maternal history, uterine artery Doppler and mean arterial pressure / N.Onwudiwe, C.K. Yu, L.C. Poon et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2008. - Vol.32, N.7. - P. 877-883.

152. Ophir, E. Newborns of pre-eclamptic women: a biochemical difference present in utero / E. Ophir, G. Dourleshter, Y. Hirsh et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. -2006. - Vol.85, N. 10.-P. 1172-1178.

153. Papageorghiou, A.T. Predicting and preventing pre-eclampsia—where to next? / A.T. Papageorghiou // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2008. - Vol.31, - N.4. - P. 367-370.

154. Parra, M. Screening test for preeclampsia through assessment of uteroplacental blood flow and biochemical markersof oxidative stress and endothelial dysfunction / M. Parra, R. Rodrigo, P. Barja // Am J Obstet Gynecol. - 2005. - VOL.193, N.4. -P. 1486-1491.

155. Parra-Cordero, M. Prediction of early and late pre-eclampsia from maternal characteristics, uterine artery Doppler and markers of vasculogenesis during first trimester of pregnancy / M. Parra-Cordero, R. Rodrigo, P. Barja et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2013.-Vol.41, - N.5.-P. 538-544.

156. Pattison, N.S. Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? / N.S. Pattison, L.W. Chamley, M. Birdsall et al. // Am J Obstet Gynecol. -2000. -N. 183. - P. 1008-1012.

157. Payne, B. Performance of the fullPIERS model in predicting adverse maternal outcomes in pre-eclampsia using patient data from the PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of RiSk) cohort, collected on admission / B. Payne, S. Hodgson, J.A. Hutcheon et al. //BJOG. -2013. - Vol.120, - N.l. - P. 113-118.

158. Petri, M. Pregnancy in SLE / M. Petri // Baillieres Clin Rheumatol. - 1998. -N12.-P. 151- 155.

159. Pilalis, A. Scrining for preeclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11 - 14 weeks gestation / A. Pilalis, A.P. Souka, P. Antsaklis et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2007. - N.29. - P. 135 - 140.

160. Pipkin, F.B. Risk factors for preeclampsia / F.B. Pipkin // N Engl J Med. - 2001. -N.344.-P. 925-926.

161. Plasencia, W. Uterine artery Doppler at 11 to 13 weeks in the prediction of preeclampsia / W.Plasencia, N. Maiz, L. Poon, H. Nicolaides // Ultrasound. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol.32. - P.138 - 146.

162. Poon, L.C. First-Trimesters maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia / L.C. Poon, N. Maiz, C. Valencia et al. // Ultrasaund Obstet Gynecol. -2009. - Vol 33. - P. 23-33.

163. Poon, L.C. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks / L.C. Poon, V. Stratieva, S. Piras et al. // Prenat Diagn. - 2010. - Vol.30. - P. 216 - 223.

164. Prajapati, S.R. Prediction of pre-eclampsia by a combination of maternal history, uterine artery Doppler, and mean arterial pressure (A Prospective Study of 200 Cases) / S.R. Prajapati, N. Maitra // The Journal of Obstetrics and Gynecology of India.-2013.-Vol. 63(1).-P. 32-36.

165. Rana, S. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia / S. Rana, S.A. Karumanchi, R.J. Levine // Hypertension. -2007. -N.50. - P. 137-142.

166. Redman, C.W. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy / C.W. Redman, G.P. Sacks, I.L.Sargent // Am J Obstet Gynecol. -1999. —N.180. -P. 499-506.

167. Roberge, S. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis / S. Roberge, K. H. Nicolaides, S. Demers et al. // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2013. - Vol.41, -N.5. - P. 491-499.

168. Roberts, J.M. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme / J.M. Roberts, C.A. Hubelab // Placenta. - 2009. -N.30, - P. 32-37.

169. Roberts, J.M. Vitamins C and E to prevent complications of pregnancy-associated hypertension / J.M. Roberts, L. Myatt, C.Y. Spong et al. // N Engl J Med. - 2010. - Vol.362, N.14.-P. 1282-1291.

170. Roberts, M. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia / M. Roberts, D.Cooper // Lancet. - 2001. - N.357. - P. 53-56.

171. Rocha-Hernandez, J.F. Other predictive markers of pre-eclampsia / J.F. Rocha-Hernandez, C. Zerquera-Gonzalez, M.A. Santos-Pena et al. // BMJ - 2008. — N.336-P. 1079-1080.

172. Roes, E.M. First trimester inhibin-A concentrations and later development of preeclampsia / E.M. Roes, M. Gaytant, C. Thomas et al. // Acta Obstet Gynecol Scand.-2004.-Vol.83, N.I.-P. 117

173. Rogers, E. Folate deficiency and plasma homocysteine during increased oxidative stress / E. Rogers, B. Shan Shen Chen, E.Chan // New Engl J Med. - 2007. -N.357.-P. 421-424.

174. Rossi, A.C. Prevention of pre-eclampsia with low-dose aspirin or vitamins C and E in women at high or low risk: a systematic review with meta-analysis / A.C.Rossi // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2011. - Vol. 158, N. 1. - P. 9-16.

175. Ruano, R. Prevention of preeclampsia with low dose aspirin - a systematic review and meta-analysis of the main randomized controlled trials / R. Ruano, R. Fontes, M. // Zugaib Clinics. - 2005. - Vol.60, N.5. - P. 407-414.

176. Ruma, M. Maternal periodontal disease, systemic inflammation, and risk for preeclampsia / M. Ruma, K. Boggess, K. Moss et al. // Am J Obstet Gynecol. -2008.-N.198.-P. 389-385.

177. Sanna, G. Central nervous system involvement in the antiphospholipid (Hughes) syndrome / G. Sanna, M.L. Bertolaccini, M.J. Guadrado et al. // Rheumatology. -

2003. - Vol.42, N.2. - P. 200-213.

178. Sawidou, M.D. Endothelial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop preeclampsia / M.D. Sawidou, A.D. Hingorani, D. Tsikas et al. // Lancet. - 2003. — N.361.-P. 1511-1517.

179. Saxena, A.R. First trimester PAPP-A levels correlate with sFlt-1 levels longitudinally in pregnant women with and without preeclampsia / A.R. Saxena, E.W. Seely, J.W. Rich-Edwards et al. //BMC Pregnancy and Childbirth. - 2013, 13:85.

180. Scazzoccio, E. Performanse of a first trimester screening of preeclampsif in a routine care low-risk setting / E. Scazzoccio, F. Figueras, F. Crispi et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2013. - Vol.208, N.3. - P. 203el - 203el0.

181. Schisterman, E.F. Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes: results from the EAGeR randomised trial / E.F. Schisterman, R.M. Silver, L.L. Lesher et al. // The Lancet. - 2014. - Vol.384, N.9937. - P. 29-36.

182. Schoofs, K. The importance of repeated measurements of the sFlt-l/PlGF ratio for the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction / K. Schoofs, U. Grittner, Th. Engels et al. // Journal of Perinatal Medicine. - 2014. — Vol.42, -N.l.-P. 61-68.

183. Shaarawy, M. Plasma endothelin-1 and mean arterial pressure in the prediction of pre-eclampsia / M. Shaarawy, A. Abdel-Magid // Int J Gynaecol Obstet. - 2000. -Vol.68, N.2.-P. 105-111.

184. Sibai, B. Pre-eclampsia / B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc // Lancet. - 2005. — N.365.-P. 785-799.

185. Sibai, B.M. Prevention of preeclampsia. A big disappointment / B.M. Sibai // Am J Obstet Gynecol.- 1998.-N.179.-P. 1275-1278.

186. Simchen, M.J. High positive antibody titers and adverse pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome / M.J. Simchen, M. Dulitzki, G. Rofe et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2011. - Vol.90, N.12. - P. 1428 - 1433.

187. Simone, N.D. Pregnancies complicated with antiphospholipid syndrome: the

pathogenic mechanism of antiphospholipid antibodies / N.D. Simone, M.P. Luigi, D'A. Marco et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2007. -Vol.1108.-P. 505-514.

188. Skjaerven, R. Recurrence of pre-eclampsia across generations exploring fetal and maternal genetic components in a population based cohort / R. Skjaerven, L.J. Vatten, A.J. Wilcox et al. // BMJ - 2005. - Vol.331, N.7521. - P. 877.

189. Spencer, K. First trimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second trimester uterine artery Doppler pulsatility index as markers of pre-eclampsia / K. Spencer, N.J. Cowans, I. Chefetz et al. // Ultrasound in Obstet Gynecol J. - 2007. - Vol.29, N.2.-P. 128-134.

190. Spencer, K. Second-trimester uterine artery Doppler pulsatility index and maternal serum PP13 as markers of pre-eclampsia / K. Spencer, N.J. Cowans, I. Chefetz et al. // Prenatal Diagnosis. - 2007. - Vol.27, N.3. - P. 258-263.

191. Spinnato, J.A. Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomized controlled trial / J.A. Spinnato, S. Freire, E. Pinto et al. // Obstet Gynecol. - 2007.

- Vol. 110, N.60. — P. 1311-1318.

192. Stevens, D.U. Cardiovascular and thrombogenic risk of decidual vasculopathy in preeclampsia / D.U. Stevens, S. Al-Nasiry, M.M. Fajta, J. Bülten // Am J Obstet Gynecol. -2014. - Vol.210, N.6. - P. 545.el-545.e6.

193. Syngelaki, A. Body mass indexat 11-13 weeks gestation and pregnancy complications / A. Syngelaki, F.E. Bredaki, E. Vaikousi et al. // Fetal Diagn Ther.

— 2011. -N.30. - P. 250-265.

194. Szarca, A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array / A. Szarka, J. Rigo, L. Lazär et al. // BMC Immunol. - 2010, 11: 59.

195. Taylor, R.N. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies / R.N. Taylor, J. Grimwood, R.S. Taylor et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2003. -N.188.-P. 177-182.

196. Teixeira, P.G. Placental growth factor (P1GF) is a surrogate marker in preeclamptic

hypertension / P.G. Teixeira, A. Cabral, S. Andrade et al. // Hypertension in pregnancy. - 2008. - Vol.27, N. 1. - P. 65-73.

197. Thilaganathan, B. Early-pregnancy multiple serum markers and second-trimester uterine artery doppler in predicting preeclampsia / B. Thilaganathan, B. Wormald, C. Zanardini et al. // Obstet Gynecol. - 2010. -N.l 15. - P. 1233-1238.

198. Tidwell, S.C. Low maternal serum levels of placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia / S.C. Tidwell, H.N. Ho, W.H. Chiu et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - N. 184. - P. 1267-1272.

199. Tjwa, M. VEGF and P1GF: two pleiotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis / M. Tjwa, A. Luttun, M. Autiero et al. // Cell Tissue Res. — 2003. - N.314. - P. 5-14.

200. Tobinaga, C.M. Angiogenetic factors and uterine Doppler velocimetry in early-and late-oncet preeclampsia / C.M. Tobinaga, M.R. Torloni, B.Y. Gueuvoghlanian-Silva et al. // AOGS. - 2014. - Vol. 93, - N.5. - P. 469-476.

201. Tranquilli, A.L. Placental expression of nitric oxide synthase during HELLP syndrome / A.L. Tranquilli, S.R. Giannubilo, E. Tedeschi et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2005. - N.84. - P. 849-853.

202. Tranquilli, A.L. Preeclampsia: no longer solely a pragnansy disease / A.L. Tranquilli, B. Landi, S.R. Giannubilo, B. Sibai // Pregnancy Hypertens. — 2012. - Vol.2, N4. - P. 350 - 357.

203. Trivedi, N.A. A meta-analysis of low-dose aspirin for prevention of preeclampsia / N.A. Trivedi // J Postgrad Med Year. - 2011. - Vol.57, - N.2 - P. 91-95.

204. Tyler, C.P. Brain damage in preterm newborns and maternal medication: the Elgan Study / C.P. Tyler, N. Paneth, E.N. Allred et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2012. -N.207.-P. 192el — 192e9.

205. Vatten, L J. Changes in circulating level of angiogenic factors from the first to second trimester as predictors of preeclampsia / L.J. Vatten, A. Eskild, T. Nilsen et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol.196, N.3. - P. 239el-239e6.

206. Venkat-Raman, N. Uterine artery Doppler in predicting pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome / N. Venkat-Raman, T. May Backos,

W. Tech et al. // Obstet Gynecol. - 2001. - Vol.98, N.2. - P. 235-242.

207. Verloren, S. The sFlt-1/PIGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients / S. Verloren, I. Herraiz, O. Lapaire // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - Vol.206, N.l. - P. 58el-58e8.

208. Villa, P.M. Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-analysis of randomised trials / P.M. Villa, E. Kajantie, K. Räikkönen et al. // BJOG. - 2013. - Vol.120, -N.l.-P. 64-74.

209. Walker, J.J. Pre-eclampsia / J.J. Walker // Lancet. - 2000. - N.356. - P. 12601265.

210. Walsh, C.A. Mean arterial pressure and prediction of preeclampsia / C.A. Walsh, L.V.Baxi // BMJ - 2008. - Vol.336, N.7653. - P. 1079-1080.

211. Wang, A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis / A. Wang, S. Rana, S.A. Karumanchi // Physiology. - 2009. - Vol.24, N.3. - P. 147-158.

212. Wei, Shu-Qn. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D levels, angiogenic factors and preeclampsia / Shu-Qn Wei, F. Audibert Zong-Cheng Luo et al. // Am J Obstet Gynecol - 2013. - Vol.208, N.5. - P. 390el - 390e6.

213. Wen, Shi Wu. Folic acid supplementation in early second trimester and the risk of preeclampsia / Shi Wu Wen, Xi-Kuan Chen, M. Rodger et al. // Am J Obstet Gynecol. -2008. - N.l98. - P. 45el-45e7.

214. Whitecar, P.W. Altered expression of TCR-CD3zeta induced by sera from women with preeclampsia / P.W. Whitecar, K.A. Boggess, M.J. McMahon et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - N. 185. - P. 812 - 818.

215. Whitley, G.S. Trophoblast-mediated spiral artery remodelling: a role for apoptosis / G.S. Whitley, J.E. Cartwright // Anat. - 2009. - Vol.215, N.l. - P. 21-26.

216. WHO. Mother-Baby Pakage. Geneva, - 1994. - 85 p.

217. WHO. Reduction of maternal mortality. WHO, Geneva, - 2005. - 41 p.

218. WHO: Trends in maternal mortality: 1990 to 2013. Estimates by WHO, UNICEF,

UNFPA, The World Bank and the United Nations Population Division. WHO, -2014.-56 p.

219. Xu Xiong. Maternal smoking and preeclampsia / Xu Xiong, Fu-Lin Wang, S.T. Davidge // J Reprod Med. - 2000. - N.45. - P. 727-732.

220. Yamada, H. Anti-ß2 glycoprotein-I antibody increases the risk of pregnancy-induced hypertension: a case-controlled study / H. Yamada, T. Atsumi, O. Amengual et al. // Journal of Reproductive Immunology. - 2010. - Vol.84, -N.l. - P. 95-99.

221. Yaron, Y. Decreased first trimester PAPP-A is a predictor of adverse outcome / Y. Yaron, S. Heifetz, Y. Ochshora et al. // Prenat Diagnos. - 2002. - Vol.22 -P.778-82.

222. Yu, J. Inhibin A, activin A, placental growth factor and uterine artery Doppler pulsatility index in the prediction of pre-eclampsia / J. Yu, C.Z. Shixia, Y. Wu, T. Duan et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2011. - Vol.37. - P. 528-533.

223. Yulug, E. Apoptotic and morphological features of the umbilical artery endothelium in mild and severe pre-eclampsia / E. Yulug, E. Yenilmez, M. Unsal et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2006. - Vol.85, N.9. - P. 1038-1045.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Объем выполненных исследований......................................................38

Таблица 2 - Оценка факторов риска в прогнозировании преэклампсии...............47

Таблица 3 - Оценка показателей артериального давления в

прогнозировании преэклампсии..................................................................................51

Таблица 4 — Оценка факторов риска в прогнозировании тяжелой

преэклампсии.................................................................................................................52

Таблица 5 - Взаимосвязь диастолической выемки на кривых скоростей

кровотока и развития преэклампсии...........................................................................59

Таблица 6 - Оценка различных концентраций РАРР-А

в прогнозировании преэклампсии...............................................................................64

Таблица 7 - Сравнительная оценка моделей прогноза преэклампсии, основанных на анамнестических и социобиологических характеристиках

матери, величине среднего артериального давления и уровнях РАРР-А..............67

Таблица 8 - Экстра-, генитальная патология в анамнезе и в настоящее время у женщин, исследованных на присутствие волчаночного

антикоагулянта..............................................................................................................68

Таблица 9 - Осложнения беременности у ВА-положительных пациенток...........72

Таблица 10 - Исход беременности у ВА-положительных женщин.......................73

Таблица 11 - Репродуктивный анамнез ВА-положительных женщин в сопоставлении с исходами настоящей беременности

у леченых пациенток.....................................................................................................74

Рисунок 1 — Нормальные кривые скоростей кровотока в маточных

артериях..........................................................................................................................59

Рисунок 2 — Патологические кривые скоростей кровотока в маточных

артриях с диастолической выемкой............................................................................59

Рисунок 3 - Регрессионный анализ зависимости между средним пульсационным индексом и фетальным копчико-теменным

размером (КТР, мм).......................................................................................................60

Рисунок 4 — Боксплот сравнения величин пульсационного индекса у женщин с неосложненной беременностью (И) и развившейся

преэклампсией (ПЭ)......................................................................................................61

Рисунок 5 — Боксплот сравнения уровней РАРР-А МоМ у женщин с неосложненной беременностью (Ы) и развившейся

преэклампсией (ПЭ)......................................................................................................64

Рисунок 6 - ЯОС-кривая значимости различных уровней

РАРР-А в прогнозировании преэклампсии................................................................65