Превращения азоло[1,5-a]пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Плеханов, Павел Викторович

• Плеханов, Павел Викторович
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Плеханов, Павел Викторович

Введение

Глава 1. Превращения пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода (обзор литературы).

1.1 Образование устойчивых стн-аддуктов и Snh-реакции пиримидинов.

1.2 Присоединение нуклеофила по двум реакционным центрам.

1.3 Рециклизации пиримидинов под действием нуклеофилов.

1.3.1 Замещение атома или группы атомов, связанных с пиримидиновым кольцом.

1.3.2 Рециклизации, сопровождающиеся замещением внутрициклического атома азота.

1.3.3 Рециклизации, сопровождающиеся замещением двух атомов пиримидинового ядра на два атома реагента.

1.3.4 Перегруппировки, сопровождающиеся замещением трехатомного фрагмента пиримидинового ядра трехатомным фрагментом реагента.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Превращения азоло[1,5-a]пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода»

Пиримидиновое кольцо, бесспорно, является одной из самых распространенных в природе гетероциклических систем (нуклеиновые кислоты, витамины, алкалоиды, и т. п.). Многие синтетические производные пиримидинов нашли применение в качестве лекарств, реагентов для аналитической химии, цветной фотографии, что говорит о перспективности дальнейших исследований в этой области.

Конденсированные азолопиримидины I с мостиковым атомом азота изучены гораздо меньше, однако они привлекают внимание благодаря тому, что являются структурными аналогами пуринов II и могут выступать в качестве антиметаболитов последних. Среди них обнаружены вещества, обладающие диуретической, противовирусной, антимикробной активностями, а также эффективные стабилизаторы фотоэмульсий.

X,Y,Z = СН, N

Существующие методы .синтеза функционально замещенных азолопиримидинов включают, как правило, разного рода циклизации или взаимодействие уже готового цикла с электрофилами. Возможности функционализации нуклеофилами в ряду азолопиримидинов исследованы явно недостаточно, работы в этой области касаются главным образом наиболее активных 6-нитропроизводных, а так же замещения традиционных хорошо уходящих групп. Использование методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH) и нуклеофильного присоединения (AN) позволяет напрямую вводить в ядро азина разнообразные, в том числе, сложные фармакофорные заместители.

Таким образом, целями данной работы являются, во-первых, разработка методов функционализации азоло[1,5-а]пиримидинов с I

II использованием превращений, вызванных атакой нуклеофилов по незамещенному атому углерода и, во-вторых, исследование природы влияния аннелированной азольной части на реакционную способность пиримидинового ядра по отношению к нуклеофилам.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного превращениям пиримидинов под действием нуклеофилов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Плеханов, Павел Викторович

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что производные имидазо-, пиразоло-, 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-а]пиримидинов легко присоединяют по С7 атому пирролы, индолы и фенолы в присутствии протонных кислот или кислот Льюиса. Показано, что азолоаннелированные пиримидины в условиях реакции более склонны к вторичному присоединению молекулы нуклеофила по атому С5. В случае бинуклефильных фенолов обра-зуются продукты метабриджинга — представители новой гетероциклической системы 5,11-метанобензо- или 5,11-метанонафто[д]азоло[3,2-(1][1,3,5]оксадиазоцины.

2. Впервые обнаружено явление кине-замещения галогена в 6-галогеназоло[1,5-а]пиримидинах остатками пирролов и индолов с образованием усточивых интермедиатов — 7-замещенных-б-бромо-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов.

3. В результате кинетических исследований реакции присоединения установлено, что в присутствии катализатора (BF3) скорость присоединения нуклеофила к азолопиримидиновому субстрату не связана напрямую с электрофильностью молекулы субстрата, а определяется совокупностью двух факторов: основностью субстрата (энергия ВЗМО субстрата) и электрофильностью комплекса "субстрат-BF3" (энергия НСМО комплекса субстрата с катализатором).

4. Показано, что при взаимодействии с 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинами метилгетарильные катионы реагируют как С-нукпеофилы, образуя продукты присоединения по С7, которые в растворах подвергаются

1 R обратимому раскрытию пиримидинового цикла по связи С -N . Устойчивость циклического таутомера в равновесной смеси падает в ряду пиразоло-, 1,2,4-триазоло-, тетразолоаннелированных аддуктов.

5. Взаимодействие 2-азидо-5-нитропиримидина с С-нуклеофилами, анилинами и спиртами протекает через образования тетразолоаннелированных С7-ан-адцуктов, в то время как реакции с алифатическими аминами заканчиваются продуктами ipso-замещения азидной группы.

6. Проведен сравнительный анализ квантовомеханических характеристик молекул ряда нитропиримидинов. Показано, что азолоаннелирование увеличивает электрофильность пиримидиного кольца, тем самым увеличивая реакционную способность по отношению к нуклеофилам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Плеханов, Павел Викторович, 2005 год

1. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. / Москва. Изд. "Химия", 1985.

2. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic aromatic sudstitution of hydrogen.- N.Y., San Diego: Academic Press, 1994. - p. 367.

3. Чупахин O.H., Постовский И .Я. Нуклеофильное замещение водорода в ароматических системах // Успехи химии. 1976. -Т.42. - с. 908

4. Макоша М. Викариозное нуклеофильное замещение водорода // Успехи химии. 1989. - Т.58, №8,- с. 1298 - 1317.

5. Князев В.Н., Дрозд В.Н. Анионные о-комплексы в органическом синтезе // ЖОрХ. - 1995. - Т. 31, В.1 - С. 3 - 30.

6. Мамаев В.П., Загуляева О.А., Шейн С.М. Нуклеофильное замещение в ряду азинов. // ХГС. - 1973. - №6. - С. 723 - 734.

7. Кеннер Г., Тодд А. Пиримидин и его производные / В сб. "Гетероциклические соединения" под редакцией Эльдерфильда И.Л. // 1961.-Т. VI.-С. 195-267.

8. Чупахин О.Н., Береснев Д.Г. Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода азинов и нитроаренов - эффективная методология построения гетероциклических систем. // Успехи химии. - 2002. - Вып. 9.-С. 803-818.

9. Van der Plas H.C. Ring Transformations of Heterocycles. / London, New-York, Acad. Press // 1973. - Vol. 1, 2

10. H.C. van der Plas, V.N. Charushin, A. Van Veldhuizen, The sigma-adducts of 5-nitropyrimidines with liquid ammonia and their oxidation into aminonitropyrimidines // J. Org. Chem. - 48, 1983. - P. 1354.

11. H. Hara and H.C. van der Plas, Sigma-adducts of 5-nitropyrimidines // J. Heterocycl. Chem. - 1982.-Vol. 19.-P. 1285.

12. Bard R., Strauss M.J., Topolosky S.A. New routes to heterobicyclic ring systems via meta-bridging. 4. Reactions of nitroquinoline and dinitropyridine // J. Org. Chem. - 1977. - Vol. 42. - P. 2589.

13. Wempen I., Blank H.U., Fox J.J., Pyrimidines VIII. Direct Nitration of Mono-oxopyrimidines // J. Heterocycl Chem. - 1969. - Vol. 6. - P. 593.

14. Черкасов B.M., Ременников Г.Я., Кисленко А.А., Романенко E.A. -Сигма-комплексы в ряду пиримидина II. Сигма-комплексы 5-нитропиримидина и его метоксизамещенных с ацетон-анионом. // ХГС. -1980.-№2.- С. 239 -242.

15. Черкасов В.М., Ременников Г.Я., Романенко Е.А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина I. Сигма-комплексы 5-нитро-4,6-диметоксипиримидина с ацетонил- и фенациланионами. // ХГС. - 1978. -№10.-С. 1389-1391.

16. Черкасов В.М., Ременников Г.Я., Романенко Е.А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина 3. Некоторые превращения анионных сигма-комплексов 5-нитропиримидина // ХГС. - 1981. - №6. - С. 823 - 826.

17. Русинов B.JI., Постовский И.Я., Петров А.Ю., Сидоров Е. О., Азев Ю: А. Синтез и исследование ковалентной сольватации 6-нитроазолопиримидинов. // ХГС. - 1981. - №11. - С. 1554 - 1556.

18. Русинов B.JL, Пиличева Т.Л., Чупахин О.Н., Ковалев Г. В., Комина Е. Р. Сердечно-сосудистая активность нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина. // Хим. фармацевт, журн. - 1986. - Т. 20., №8. - С. 947 -952.

19. Русинов B.JL, Тумашев А.А., Пиличева Т.Д., Крякунов М. В., Чупахин О. Н. Нитроазины 10. Присоединение многоатомных фенолов к 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинам. - ХГС. - 1989. - №6. - С. 811 - 816.

20. Русинов B.JL, Пиличева Т.Л., Мясников А.В., Клюев Н. А., Чупахин О. Н. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин. // ХГС. - 1986. -№8.-С. 1137- 1138.

21. Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Пиличева Т.Л. и др. Сигма-комплексы в ряду 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов // Химия гетероциклдических соединений. - 1989. - №5. - С. 768 - 771.

22. Пиличева Т.П., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. и др. Нитроазины 6. Прямое введение остатков индолов в 6-нитро1,5-а.пиримидины. - ХГС.- 1986. № 11. - С. 1544 - 1549.

23. Пиличева Т.Л., Русинов В.Л., Мясников А.В., Денисова А.Б., Александров Г.Г., Чупахин О.Н. Нитроазины. XXI. Прямое присоединение циклических (3-дикетонов к нитроазолоазинам. // ЖОрХ.- 1993.- Т. 29. С. 622.

24. W.P.K. Girke Darstellung und Eigenschaften 4-arylsubstituierter 3,4-Dihydropyrimidin-Derivate // Chem. Ber. - 1979. - V. 112, № 1, С. 1 -15.

25. W.P.K. Girke Darstellung und Eigenschaften 4-arylsubstituierter 3,4-Dihydrochiunazolin-Derivate / Chem. Ber. - 1979. - V. 112, C. 1348 - 1358.

26. G. Heinisch, in "Free Radicals in Sinthesis and Biology," // Kluwer Academic Publishers, 1989 (F. Minisci, ed.)

27. H.C. van der Plas and A. Koudijs. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1978. -V. 97.-P. 159.

28. Van der Plas H. C. The sn(anrorc) mechanism - a new mechanism for nucleophilic substitution. // Ace. of Chem. Res. - 1978. - Vol. 11. - P. 462 -465.//C. A. - 1978.-Vol. 89.-214479 z.

29. De Valk J., van der Plas H. C. On the mechanism of the reaction of 4-bromo-6-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia at -75°. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1971. - Vol. 90. - P. 1239 - 1245.

30. De Valk J., van der Plas H. C. On the mechanism of the animation of 4-halogeno-6-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1972. - Vol. 91. - P. 1414 - 1422.

31. Kroon A. P., van der Plas H. C. On the occurrence of the sn(anrorc)-mechanism in the reaction of 2-bromo-4-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1973. - Vol. 92. -P. 1020- 1026.

32. Van der Plas H. C., Geurtsen G. Hetarynes VIII. Animations of 6-substituted 5-bromopyrimidines with potassium amide in liquid ammonia, possibly involving a 5,6-pyrimidine as intermediate. // Tetrahedron Letters.1964. N 31 - 32. - P. 2093-2098.

33. Van der Plas H. C. Hetarynes. XI. Animations of 4-substituted 5-bromopyrimidines with potassium amide in liquid ammonia, possibly involving a 5,6- (=4,5)-pyrimidine as intermediate. // Tetrahedron Letters.1965.-Vol. 33.-P. 555 -559.

34. Rasmussen С. A. H., van der Plas H. C., Grotenhuis P., Koudijs A. -Investigations in to the cine animation of 4-substituted-5-bromopyrimidines by potassium amide in liquid ammonia. // J. Het. Chem. 1978. - Vol. 15. -P. 1121-1126.

35. Katritzky A. R., Brownlee R. Т. C., Musumarra G. The reaction of 2,4,6-triaryl-pyrylium cations with methoxide-ion. // Heterocycles. - 1979. - Vol. 12.-N6.-P. 775-778.

36. Kutney J. P., Greenhouse R. The protection and deprotection of the pyridine nitrogen. // Synth. Comm. - 1975. - Vol. 5. - P. 119 -124.

37. Berg U., Gallo R., Metzger J. Demethylations ofquartemary pyridinium salts by a soft nucleophile, triphenylphosphine. Electronic and steric accelerations. // J. Org. Chem. - 1976. - Vol. 41. - P. 2621 - 2624. // C. A. -1976.-Vol. 85.-62482 x.

38. Ван дер Плас X.K. Вырожденные превращения кольца солей N-метил и N-аминопиримидиния. // ХГС. - 1978. - N 7. - С. 147 - 877.

39. Roeterdink F., van der Plas H. C. A new synthesis of pyrimidine 1-oxides. // Tetrahedron Letters. - 1976. - N 37. - P. 3337 - 3338.

40. Kunckell F. Uber einige Derivate des 2,4-Diketotetrahydrochinazolins. // Ber. - 1905. - Bd. 38. - S. 1212-1215.

41. Kunckell F. Uber das 3-Amino-2,4-diketotetrahydrochinazolin oder den N-(3)-Aminobenzoylenhamstoff. // Ber. - 1910. - Bd. 43. - S. 1021 - 1024.

42. Kunckell F. Uber die Konstitution des 3-Amino-2, 4-diketotetrahydrochinazolins und einige Derivate desselben. - // Ber. - 1910. -Bd. 43. - S. 1234- 1238.

43. Leonard N. J., Ruyle W. V. Reactions of4-quinazolone. IV. Replacements at the 3-position. // J. Org. Chem. - 1948. - Vol. 13. - P. 903 - 910.

44. Irwin W. J., Wibbeley D. G. Pyrido3,2d.pyrimidin-4(3H)-ones. // J. Chem. Soc. - 1965. - P. 4240 - 4246. // C. A. - 1965. - Vol. 63. - 11559 b.

45. Stembach L. H., Kaiser S., Reeder E. Quinazoline 3-oxide structure of compounds previously described in the literature as 3,1,4-benzoxadiazepines. // J. Am. Chem. Soc. - 1960. - Vol. 82. - P. 475 - 480.

46. Albert A., Pendergast W. Cleavage of pyrimidines and fused pyrimidines by active methylene reagents with closure to give pyridine derivatives. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. - 1973. -N 16. - P. 1794 - 1797.

47. Кост A. H., Сагитуллин P. С., Данагулян Г. Г. О действии нуклеофильных агентов на пиримидиновое ядро. // ХГС. - 1978. - N 10. -С. 1400- 1405.

48. Albert A., Mizuno H. Pteridine Studies. Part XLIII. Reactions ofPteridine with some Mechael reagents. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. - 1973. - P. 1615-1619.

49. Albert A., Mizuno H. Pteridine studies. Part XLIV. Self-condensation of some methylpteridines and reactions with other nucleophiles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. - 1973. - P. 1974 - 1980.

50. Русинов В. JI., Пиличева Т. Л., Тумашов А. А., Чупахин О. Н. -Трансформация пиримидинового цикла в 6-нитроазоло1,5а. пиримидинах одностадийный синтез азолиламино-производных нитропиридина. // ХГС. - 1987. - № 6. - С. 857.

51. Чупахин О. Н., Русинов В. Л., Тумашов А. А., Пиличева Т. JL, Сидоров Е. О., Карпин И. В. Нитроазины. 12. Взаимодействие 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов с производными ацетонитрила. // ХГС. -1991,- №2. -С. 256 -261.

52. Русинов В. Л., Клюев Н. А., Баклыков В. Г., Пиличева Т. JL, Тумашов А. А. Масс-спектрометрия азотистых гетероциклов. 3. Термическая внутримолекулярная циклизация 2-азолиламинопиридинов. // ХГС. -1991. -№1. -С. 101-104.

53. Chupakhin 0. N., Rusinov V. L., Pilicheva Т. L., Tumashov A. A. A one-pot synthesis of azolo-annulated derivatives of pyrido2,3-d.pyrimidine. II Synthesis. - 1990.-N 8. - P. 713 - 718.

54. Русинов В. JI., Пиличева Т. Л., Тумашов А. А., Егорова Л. Г., Чупахин О. Н. -Нитроазины. 25. Спектральное изучение реакции трансформации 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов под действием СН-активных нитрилов. // ХГС. 1994.- N 2. - С. 235 - 239.

55. Bie de D. A., Geursten В., van der Plas H. C. A mechanistic study on the degenerate ring transformation of 5-nitropyrimidine into 2-substituted 5-nitropyrimidines with nitrogen-15-labeled amidines. //J. Org. Chem. - 1986.- Vol. 51. № 1.-P. 71 -73.

56. Hirota K., Watanabe K. A., Fox J. J. Pyrimidines XIII. Novel pyrimidine to pyrimidine transformation reactions. // J. Het. Chem. - 1977. - Vol. 14. - P. 537-538.

57. Hirota K., Kitade Y., Senda S., Halat M. J., Watanabe K. A., Fox J. J. A novel pyrimidine to pyridine ring transformation reaction. A facile synthesis of 2,6-dihydroxypyridines. // J. Am. Chem. Soc. - 1979. - Vol. 101. - P. 4423 -4430.

58. Ременников Г.Я., Кисиленко А.А., Черкасов B.M. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Взаимодействие 5-нитро-2-метокси- и 5-нитро-4,6-диметоксипиримидинов с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. - 1983. -№10. С. 1393 - 1397.

59. Ременников Г.Я., Куриленко П.К., Блдырев И.В., Черкасов В.М. -Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация 5нитропиримидина и его метоксизамещенных при взаимодействии с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. 1987. - № 4. С. 508 - 512.

60. Ременников Г.Я., Куриленко П.К., Болдырев И.В., Черкасов В.М. -Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация ацетонильных анионных сг-комплексов 5-нитропиримидина и его замещенных. // ХГС. 1987.-№12. С. 1659- 1662.

61. Fox J. J., Su Т. L., Stempel L. M., Watanabe K. A. Pyrimidines 18. A novel pyrimidine to benzen ring transformation reaction conversion of 5-mtro-2(lH)-pyrimidinone into p-nitrophenol derivatives. // J. Org. Chem. -1982.-Vol. 47.-P. 1081 - 1084.

62. Kuenslinger M.,Breitmaier E. Triazolol,5-a.- und -[4,3-b]pirimidine aus 3-alkoxyacroleinen und 3-amino-l,2,4-triazolen. // Synthesis. - 1983. - P. 44.

63. С. М. Десенко, В. Д. Орлов, В. В. Липсон Химические превращения 5,7-дизамещенных дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов. // ХГС. -1990.-Р. 1638.

64. Terrier F. Rate and equilibrium studies in Jackson-Meisenheimer complexes // Chem. Rev. - 1982. - Vol. 82. - № 2. - P. 78 - 152.

65. Русинов B.JI., Чупахин O.H. Нитроазины. // Новосибирск: Наука. -1991.-350 с.

66. Посаженникова В.Е., Чупахин О.Н., Постовский И.Я. Новая реакция в ряду акридина. // ХГС. - 1970. - № 10. - С. 1384.

67. Чупахин О.Н., Кириченко В.Е., Постовский И.Я. Синтез и строение четвертичных солей акридинилгетарилметанов и их ангидрооснований. // ХГС. - 1974. - № 8. - С.1116 -1120.

68. Кириченко В.Е., Чупахин О.Н. К механизму окислительной конденсации акридинов с нуклеофилами I. Кинетика конденсации акридинов с йодалкилатами метилгетероциклов. // ХГС. - 1974. - № 5. -С. 675 - 679.

69. Филатов И.Е., Русинов Г.Л. Цвиттер-ионные С-а-аддукты на основе 4,6-динитротетразоло1,5-а.пиридина. // ХГС. - 1992. - № 8. - С. 1146 -1147.

70. Allen F.N., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpin A.G., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1987. № 1. P. 1 - 19.

71. Пиличева Т.Л., Русинов В.Л., Чупахин O.H., Клюев Н.А., Александров Г.Г., Есипов С.Е. Нитроазины 6. Прямое введение остатков индолов в 6-нитроазоло1,5-а.пиримидины. //ХГС. - 1986. - № 11. - С. 1544 - 1549.

72. Белами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. М: Изд-во иностранной лит-ры, 1963. - 266 с.

73. Общая органическая химия (под ред. акад. Н.К. Кочеткова). Т. 3., М.: «Химия», 1981.-С. 313-325.