Профилактика и лечение поверхностного рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, доктор медицинских наук Стрельцова, Ольга Сергеевна

• Стрельцова, Ольга Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Стрельцова, Ольга Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология рака мочевого пузыря.

1.2. Этиология и патогенез рака мочевого пузыря.

1.2.1. Понятия фоновых заболеваний, предопухолевых состояний и предрака мочевого пузыря.

1.2.2. Хронические воспалительные заболевания мочевого пузыря.

1.2.3. Роль иммунных нарушений в возникновении заболеваний мочевого пузыря.

1.2.4. Роль возрастных изменений в возникновении заболеваний мочевого пузыря.

1.2.5. Роль лучевого поражения в возникновении заболеваний мочевого пузыря.

1.3. Диагностика ранней неоплазии мочевого пузыря.

1.3.1. Методы инструментальной оценки и визуализации.

1.3.2. Биологические маркеры в диагностике опухолевого поражения мочевого пузыря.

1.3.3. Биопсия в диагностике опухолевого пораэ!сения мочевого пузыря.

1.4. Лечение хронических воспалительных заболеваний и поверхностного рака мочевого пузыря.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация исследования, критерии включения пациентов в исследование.

2.2. Клинические и лабораторные методы исследования.

2.3.Основной метод исследования мочевого пузыря - цистоскопия.

4.3. Типы КП ОКТ изображений, отражающих основные патологические процессы мочевого пузыря.

4.4.Клинический этап изучения возможностей КП ОКТ в исследовании мочевого пузыря.

4.5.Сравнительный анализ возможностей КП ОКТ и ОКТ в диагностике заболеваний мочевого пузыря.

4.5.1 Диагностика клинически схожих состояний.

4.5.2. Статистическое исследование.

4.5.3. Численный анализ метода КП ОКТ.

4.6. Комбинированная эндоскопическая диагностика раннего рака мочевого пузыря.

4.6.1. Диагностическая ценность комбинированного применения методов КП ОКТ и флуоресцентной цистоскопии.

4.6.2. Иммуногистохимическое исследование подозрительных на неоплазию

Глава 5. МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ.

5.1. Результаты исследования микроциркуляции в стенке мочевого пузыря.

5.2. Амплитудно - частотный спектр лазерной допплеровской флоуметрии при воспалительных заболеваниях, в плоских подозрительных зонах и при опухолях мочевого пузыря.

Глава 6. ЛУЧЕВОЙ ЦИСТИТ - МОДЕЛЬ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ

ДЛЯ РАЗВИТИЯ ПРЕНЕОПЛАЗИИ В МОЧЕВОМ ПУЗЫРЕ.

6.1 Результаты КП ОКТ исследования мочевого пузыря в процессе облучения.

6.2. Численный анализ КП ОКТ изображений мочевого пузыря при лучевой терапии органов малого таза.

6.3. Сравнительная характеристика гистологических изменений мочевого пузыря при лучевом и бактериальном цистите.

6.4. Особенности микроциркуляции в слизистой оболочке мочевого пузыря при лучевой терапии.

Глава 7. ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ, ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАННЕГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ.

7.1. Основные принципы лечения хронических рецидивирующих циститов, обоснование патогенетического лечения.

7.2.Результаты исследований в процессе патогенетического лечения хронических рецидивирующих циститов. Иммуномодулирующая терапия.

7.3. Объективное определение продолжительности патогенетической терапии хронических рецидивирующих циститов.

7.4. Модуляция кровотока в системе микроциркуляции мочевого пузыря.

7.5. Фитотерапия при хроническом цистите.

7.6. Лечение лейкоплакии мочевого пузыря.

7.7. Результаты мониторинга больных группы риска при хроническом цистите.

7.8. Патогенетический выбор препарата для впутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.

7.9. Исследование околоопухолевых зон в процессе операций при раке мочевого пузыря.

7.10. Послеоперационный мониторинг мочевого пузыря.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и лечение поверхностного рака мочевого пузыря»

В мире ежегодно выявляют до 330 тысяч новых случаев рака мочевого пузыря [3,7,276]. В России на учете в 2007 году состояло 70544 человек больных раком мочевого пузыря, а в 2010 году уже 79959, при этом вновь выявленных случаев 13 022 и 12725 соответственно. В 1992 году количество больных раком мочевого пузыря составляло 10,5 на 100 000, то в 2007- 12,6, причем в Нижегородской области в 2007г. - 13,6 [3,4,148]. В России среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественные новообразования мочевого пузыря 1-Н стадии выявлены лишь у 58%, в Нижегородской области (2007год) - 39,2% [4].

Рак мочевого пузыря рассматривается с позиций концепции «опухолевого поля», согласно которой канцерогенез является проявлением нестабильности уротелия, приводящей к неопластической трансформации. Процесс перерождения нормальной ткани в опухолевую, зависящий от внешних и внутренних факторов, занимающий от 3 до 20 и более лет [106].

Несвоевременные диагностика и лечение выделены медицинским сообществом, как одна из главных причин развития опухоли. Признано, что в настоящее время существует проблема недостаточно высокой эффективности методов уточняющей диагностики, несовершенство первичной и вторичной профилактики злокачественных новообразований па фоне ограниченных общебиологических знаний о механизмах возникновения и развития злокачественных новообразований [29,177]. Несмотря на достижения в теоретической онкобиологии, практическая медицина значительно отстает в возможности выявления ранних этапов малигнизации мочевого пузыря. Онкологический скрининг предболезни до настоящего времени мало разработан [124]. В то же время рак может быть контролируемым и управляемым процессом, но только на ранних стадиях формирования опухоли, когда процессы клеточной трансформации не приняли необратимого характера [106]. В связи с этим главным направлением исследований во всем мире стали проблемы не лечения, а профилактики и ранней диагностики рака. Особенно актуальным профилактический подход важен при борьбе с так называемыми «хроническими» опухолями, которые с одной стороны характеризуются высокой частотой возникновения, а с другой - развитие которых затягивается на много лет. Таковыми являются опухоли мочевого пузыря. К ранним формам неоплазии относят рак in situ и микроинвазивный рак [26,29]. Предопухолевое состояние -термин, оправданный клинической практикой - отражает возможность предсказания в развитии опухолевого процесса [124,216]. В литературе предопухолевые состояния мочевого пузыря трактуют как фоновые для развития рака, а иногда - как факультативный или облигатный предрак. При этом до настоящего времени не определены критерии, на основе которых некоторые из заболеваний следует относить к фоновым или предраку мочевого пузыря.

Таким образом, одним из основных направлений в лечении и раннем выявлении опухолей мочевого пузыря является повышение эффективности методов уточняющей диагностики, а также оптимизация процедур мониторинга больных хроническими воспалительными заболеваниями мочевого пузыря, получающих лучевое лечение органов малого таза, ранее леченных по поводу рака мочевого пузыря с акцентом на раннюю диагностику рецидива. Как в онкологии, так и в урологии определена стратегия борьбы с раком, которая должна быть основана на предупреждении, выявлении и лечении предраковых состояний и ранних форм злокачественных новообразований [29,72].

Цель работы: улучшение ранней диагностики и лечения неоплазии мочевого пузыря.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту плоских поражений эпителия мочевого пузыря, предопухолевых изменений и раннего рака мочевого пузыря у больных с поверхностным раком и подозрением на рак мочевого пузыря.

2. Изучить возможности нового метода кросс-поляризационной оптической когерентной томографии в диагностике воспалительных и неопластических заболеваний слизистой оболочки мочевого пузыря. требует динамического наблюдения и длительного патогенетического лечения. Экспрессия Кл-67 и рбЗ в зонах красного флуоресцентного свечения была достоверно выше (р<0,02), чем в зонах без флуоресценции. Экспрессия р53 не зависела от наличия свечения. Комбинированный иммуногистохимический анализ позволил выявить минимальные изменения в клетке на генетическом уровне и более детально разобраться в феномене ложноположительной флуоресценции.

Исследование позволило соотнести данные КП ОКТ с иммуногистохимическими маркерами, роль которых общепризнанна в диагностике и прогнозе рака мочевого пузыря. Результаты показали, что снижение контраста тканевых слоев в КП ОКТ исследовании в сочетании с низким (меньше 3,6 дБ) среднеквадратичным отклонением ОКТ сигнала от средней величины в кросс поляризационном исследовании с 99% вероятностью позволяют диагностировать поверхностный рак мочевого пузыря во флуоресцирующих зонах. Обнаружена высокая обратная корреляция среднеквадратичного отклонения ОКТ сигнала в кросс поляризационном исследовании с уровнем экспрессии маркеров р-63, Ю-67, р-53, СБ-44у6 -(г=-0.732, -0.647, -0.481, -0.454 соответственно р<0.002). Это означает, что, чем выше экспрессия изученных маркеров на уротелиоцитах, тем интенсивнее идет потеря коллагеном стромы слизистой оболочки деполяризующих свойств, что может быть зафиксировано КП ОКТ и использовано для диагностики и мониторинга лечения поверхностного рака мочевого пузыря. То - есть комбинированная диагностика позволит дифференцировать флуоресцирующие области в мочевом пузыре на облнгатпый н факулыпатненый процессы для развития неоплазии. Подозрительный тип КП ОКТ изображения во флуоресцирующей зоне соответствует облигатному предраку. Неинвазивность и высокое пространственное разрешение делают метод КП ОКТ надежным инструментом мониторинга пациентов групп риска, и больных, имеющих неблагоприятный онкологический прогноз.

Выяснено, что средний показатель микроциркуляции (ПМ) у пациентов, не имеющих заболевания мочевого пузыря, составил 22,93±0,95 перф. ед.; среднее квадратичное отклонение о - 5,12+0,6 перф. ед.; коэффициент вариации (Ку)-22,22±2,7%. В плоских подозрительных зонах, чаще визуально гиперемированных очагах с рыхлой возвышающейся слизистой, зафиксировано ПМ выше средних нормальных значений (24,88±0,9 перф.ед.) на фоне снижения о 4,62±0,41 перф.ед. - следствие присутствия в очагах воспаления гистамина или кининов, вызывающих вазодилатацию. Коэффициент вариации при этом составил 18,56% (|). В очагах, из которых гистологически был получен ранний рак, ПМ (4) составил 70,73% от нормы (16,22±1,77 перф.ед.), а Ц) 4,98±0,63 перф.ед., (при среднем показателе нормы 5,12±0,6 перф.ед.), что связано с резким повышением функционирования пассивных механизмов модуляции кровотока (сердечных и дыхательных ритмов) на фоне явлений застоя в венулярном звене. Ку увеличился и составил 30,58 %(|).

В результате исследований выяснено, что величина а, отражающая сохранность механизмов регуляции микроциркуляции - механизмы модуляции тканевого кровотока - при хроническом цистите вне обострения, в визуально подозрительных па новообразование зонах и при наличии опухоли ухудшается и составляет 89,6%(4,59/5,12), 97,26%(4,98/5,12) и 13,6% (0,7/5,12) от нормы соответственно.

Известно, что процентный вклад вазомоторного компонента в общую модуляцию тканевого кровотока - Ку непосредственно зависит от соотношения метаболической, симпатической и парасимпатической регуляции микроциркуляции крови [67]. При экзофитной опухоли выявлено снижение Ку до 7,21% от нормы (снижен в 3 раза), что свидетельствует о глубоких нарушениях ритмической структуры колебаний тканевого кровотока в опухоли. Для хронических циститов и для плоских подозрительных зон характерна напряженность регуляции микроциркуляции в виде превышения показателей нормы на 29,38 % (31,46/22,22) и на 37,62 % (30,58/22,22) соответственно.

248. Kuczyk, M. Surgical bladder preserving strategies in the treatment of muscle-invasive bladder cancer / M. Kuczyk, S. Machtens, C. Bokemeyer // World J. Urol. -2002. - Vol. 20. - P. 183-189.

249. Loschenov, V.B. Photodynamic therapy and fluorescence diagnostics / V.B. Loschenov, V.I. Konov, A.M. Prokhorov // Laser Physics. - 2000. - Vol. 10, N 6. - P. 1188-1207.

250. Malmstrom, P.U. Recurrence, progression and survival in bladder cancer: a retrospective analysis of 232 patients with less than 5 year follow up / P.U. Malmstrom, C. Busch, B. Norlen // Scand. J. Urol. Nephrol. - 1987. - Vol. 21. -P.185-189.

251. Marin-Aguilera, M. Utility of fluorescence in situ hybridization as a noninvasive technique in the diagnosis of upper urinary tract urothelial carcinoma / M. Marin-Aguilera, L. Mengual, M. Ribal // Eur. Urol. - 2007. - Vol. 51. - P. 409-415.

252. Millan-Rodriguez, F. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer / F.Millan-Rodriguez, R. Chechile-Toniolo // J. Urology. -2000.-Vol. 163.-P. 68-73.

253. Momparler, R.L. Cancer epigenetics / R.L. Momparler // Oncogene. - 2003. -Vol. 22.-P. 6479-6483.

254. Moonen, P.M. UroVysion compared with cytology and quantitative cytology in the surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer / P.M. Moonen, G.F. Merkh, P. Peelen // Eur. Urol. - 2007. - Vol. 51. - P. 1275-1280.

255. Optical coherence tomography (OCT) for the diagnosis of urothelial bladder cancer: sensitivity and specificity compared to white light cystoscopy / M. Sachs, M. Heinau, F. Koenig, S.A. Loening, S. Al-Shukri, D. Schnorr, D. Daniltchenko // J. Urol. - 2008. - Vol. 179, N 4. - P. 581.

256. Picrosirius-polarization staining method as an efficient histopathological tool for collagenolysis detection in vesical prolapse lesions / L.F. Borges, P.S. Gutierrez, H.R.C. Marana, S. R. Taboga // Micron. - 2007. - Vol. 38. - P. 580-583.