Прогностическая роль генетических факторов и биомаркеров почечной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с длительным течением сахарного диабета 1 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Евлоева Мадина Иссаевна

• Евлоева Мадина Иссаевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Евлоева Мадина Иссаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы развития и прогрессирования хронической болезни почек и сердечнососудистой патологии при сахарном диабете 1 типа

1.2 Метаболические нарушения

1.2.1. Гипергликемия

1.2.2. Дислипидемия

1.2.3. Конечные продукты гликирования

1.3 Гемодинамические нарушения

1.4 Воспаление и фиброз

1.5 Специфические генетические паттерны хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

1.5 Эпигенетические модификации

1.6 Потенциальные биомаркеры почечной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с

сахарным диабетом 1 типа

1.7. Потенциальные методы лечения почечной и сердечно-сосудистой патологии у лиц с СД1

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Условия проведения

2.2 Критерии соответствия

2.3 Первая часть: анализ частоты и структуры хронической болезни почек и сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 1 типа длительного течения

2.4 Вторая часть: оценка лабораторных показателей, уровней маркеров воспаления, фиброза, эндотелиальной дисфункции, подоцитопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа длительного течения

2.4.1. Дизайн исследования

2.4.2. Лабораторно-инструментальные методы обследования

2.5 Третья часть: поиск ассоциаций аллелей и генотипов у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

2.5.1. Выделение геномной ДНК

2.5.2. Конкурентная аллель-специфическая полимеразная цепная реакция в «реальном времени» по конечной точке

2.6 Четвертая часть: анализ экспрессии miR у пациентов с сахарным диабетом 1 типа длительного течения

2.6.1. Дизайн исследования

2.6.2. Исследование экспрессии miR плазмы

2.7 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Частота почечной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с сахарным диабетом длительного течения

3.1.1. Обсуждение полученных результатов

3.2 Оценка уровней маркеров воспаления, фиброза, эндотелиальной дисфункции, подоцитопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа длительного течения

3.2.1. Обсуждение полученных результатов

3.3 Генотипирование полиморфных локусов, связанных с развитием хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

3.3.1. Обсуждение полученных результатов

3.4 Анализ экспрессии miR в плазме пациентов с сахарным диабетом 1 типа длительного течения методом высокопроизводительного секвенирования

3.4.1. Обсуждение полученных результатов

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая роль генетических факторов и биомаркеров почечной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с длительным течением сахарного диабета 1 типа»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) - общепризнанная неинфекционная эпидемия XX и XXI вв., значение которой давно распространилось за пределы интересов медицинской науки, и которая затрагивает социальные и экономические аспекты жизни современной цивилизации. Высокая распространенность и ежегодный прирост числа пациентов с СД обеспечивается, в основном, за счет популяции людей с СД 2 типа (СД2), но, несмотря на это, пациенты с СД 1 типа (СД1) заслуживают не меньшего внимания. В силу раннего дебюта к моменту достижения самого активного социально-экономического возраста (30-40 лет) пациенты с СД1 уже имеют длительную продолжительность заболевания с поздними микро- и макрососудистыми диабетическими осложнениями, зачастую инвалидизирующими, ограничивающими сферу деятельности и необратимо снижающими качество и продолжительность жизни [1].

По данным Международной диабетической федерации в 2024 г. численность пациентов с СД1 составила более 9,5 млн в мире [2]. По прогнозам мировых экспертов, число больных СД1 в перспективе на ближайшие 20 лет будет только увеличиваться: их ожидаемая численность к 2040 г. составит от 13,5 до 17,4 млн [3]. Ожидаемая продолжительность жизни людей с СД1 также увеличивается, но остается меньше примерно на 12 лет, чем в общей популяции [4].

Согласно Базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории Российской Федерации (РФ) на 01.01.2024 г. численность пациентов с СД составила 5,5 млн, среди которых пациентов с СД1 - 6,3 % (349 тыс.) [5].

Хроническая болезнь почек (ХБП) является частым осложнением СД1 - до 20-40 %. Почечная патология развивается преимущественно через 10 лет и более после дебюта заболевания. Высокая частота ХБП среди пациентов с манифестацией СД1 в период пубертата объясняется патологическим воздействием гипергликемии на фоне возрастных гормональных изменений развивающегося организма, что усугубляет поражение почечных структур. Риск развития ХБП у детей и подростков в позднем возрасте значимо повышается и в случае перенесенного эпизода острого повреждения почек (ОПП) при диабетическом кетоацидозе (ДКА) [6]. Популяция пациентов с СД1 и ХБП достаточно гомогенна в отличие от группы пациентов с СД2, когда специфическое поражение почек накладывается на исходно имеющиеся почечные заболевания и/или структурные и функциональные возрастные изменения почек.

Диабетическая нефропатия (ДН) в рамках ХБП занимает 3 место среди прочих поздних осложнений СД1 - до 20-30 % в РФ. Проведенная оценка распространенности ХБП в динамике за период 2010-2022 гг. у взрослых пациентов с СД1 по сведениям Базы данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории РФ показала увеличение с 21,5 до 27,1%

(в 1,3 раза) при стабилизации и/или снижении частоты большинства других диабетических осложнений. Рост распространенности ХБП связан, в первую очередь, с изменением парадигмы диагностической концепции и усовершенствованием методов диагностики на ранних стадиях [7].

В популяционном ретроспективном когортном исследовании лиц с дебютом СД1 в возрасте до 15 лет (п=1500) в 1970-1999 гг. (база данных Финского института здравоохранения и социального обеспечения) достижение терминальной стадии ХБП (тХБП) через 15 лет после диагностики макроальбуминурии наблюдалось у 36% пациентов. Важно отметить, что частота макроальбуминурии в когорте 1980-1989 гг. снизилась примерно вдвое по сравнению с когортой 1970-1979 гг. (отношение рисков (ОР) = 0,55 (95% ДИ: 0,42; 0,72); Р < 0,001), тогда как между когортами 1980-1989 гг. и 1990-1999 гг. дальнейшего снижения не наблюдалось (ОР = 0,83 (95% ДИ: 0,54; 1,26); Р = 0,38) [8]. Улучшение, наблюдаемое в когорте 1980-х гг., совпало с внедрением в практику блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), но отсутствие дальнейшей положительной динамики после 1980-х гг. подчеркивает острую необходимость в создании новых нефро- и кардиопротективных препаратов для лиц с СД1.

По мере прогрессирования ХБП развиваются осложнения (артериальная гипертензия (АГ), анемия, минеральные и костные нарушения (МКН) при ХБП, электролитные нарушения и др.), участвующие в формировании прогноза пациентов с СД1 и повышающие риск сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В когортном исследовании DCCT/EDIC [9] по итогам наблюдения 1441 пациента с СД1 длительностью более 30 лет хотя бы одно сердечно-сосудистое событие (ССС) произошло у 184 участников, у 98 исследуемых значимо снизилась расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). В отличие от лиц без ХБП, стабильная или преходящая микроальбуминурия и макроальбуминурия значимо повышали риски ССЗ ^ = 1,79 (95% ДИ: 1,13; 2,85), 2,62 (95% ДИ: 1,68; 2,85) и 2,65 (95% ДИ: 1,68; 4,19) соответственно). Также была выявлена их взаимосвязь с утолщением комплекса интима-медиа сонной артерии, а макроальбуминурии - с кальцификацией коронарных артерий. Даже регресс микроальбуминурии не снижал риски развития ССЗ и прогрессирования почечной дисфункции.

По результатам субанализа DCCT/EDIC [10] наличие микрососудистых диабетических осложнений (особенно макроальбуминурии и снижения рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) и кардиоваскулярной формы автономной нейропатии (КАН) повышало риски ССЗ, в частности неблагоприятных (нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), внезапная сердечная смерть (ВСС)).

Именно ССЗ по данным Базы клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории РФ являются основными причинами смерти пациентов с СД1 (38,6%), тогда как тХБП занимает значительно меньшую долю в структуре смертности (5,6%) [5]. Смертность от

всех причин у лиц с ДН примерно в 30 раз выше, чем у пациентов с СД без нефропатии, и подавляющее большинство пациентов с ДН умирает от ССЗ до достижения тХБП [11].

Повышенный риск кардиоренальных заболеваний при СД1 традиционно объясняют степенью и продолжительностью гипергликемии и нефропатии [12]. Риск смерти от ССЗ у пациентов с СД1 повышается в 2-10 раз по сравнению с общей популяцией в зависимости от контроля уровня глюкозы [13, 14]. В ходе анализа регистров Норвегии и Швеции [15] была проведена оценка распространенности ССЗ, ХБП и смертности среди пациентов 18 лет и старше с СД1 (n = 60 тыс.) и СД2 (n = 4 тыс.). В первом случае пациенты имели более высокий риск кардиоренальных осложнений (сердечной недостаточности (СН) и ХБП) в отличие от участников с СД2. Скорректированная по возрасту заболеваемость ССЗ была, в целом, выше для СД1, чем для СД2, незначительно повышен риск ОНМК в молодом возрасте, а в более старших возрастных группах увеличивается риск ИМ и СН. При СД1 риск ХБП был в 1,4-3,0 раза выше во всех возрастных группах, риск смерти от всех причин - в 1,2-1,5 в возрасте > 50 лет, за исключением возрастных интервалов 65-69 и > 80 лет.

В реальной практике общепринятые препараты для профилактики ССЗ (статины, антигипертензивные, антиагрегантные лекарственные средства) назначались гораздо реже лицам с СД1 по сравнению с пациентами с СД2, что поспособствовало повышению кардиоренального риска первых. Таким образом, следует отметить, что бремя ССЗ после возрастной стратификации среди пациентов с СД1, по крайней мере, столь же тяжелое, как и у пациентов с СД2.

В исследовании Norby F. и соавт. изучалась связь между типами СД и риском внезапной остановки сердца (ВОС) в сравнении с группой без нарушений углеводного обмена. Риск развития ВОС для пациентов с СД1 составил 4,36 (95% ДИ: 2,81; 6,75, P < 0,001), с СД2 - 1,45 (95% ДИ: 1,30; 1,63, P < 0,001). У участников с СД1 вероятность ВОС повышалась в 2,41 раза в сравнении с СД2 (95% ДИ: 1,53; 3,80, P < 0,001). Меньший процент выживаемости при нарушении сердечной деятельности наблюдался среди пациентов с СД1 [16]. В обзоре Jones J. и соавт. [4] были проанализированы результаты 26 исследований, в том числе обзоров, посвященных синдрому dead-in-bed (DIB) у пациентов с СД1 в 20 различных странах. Среди 1986 летальных исходов 180 случаев смерти соответствовали DIB: возраст умерших составил 7-49 лет, преимущественно мужчины, длительность СД1 от 2 месяцев до 39,4 лет, гликированный гемоглобин (HbÄ1c) в пределах 6,2-12,4 %. В качестве факторов развития DIB были выделены злоупотребление алкоголем, эпизоды ночной гипогликемии, приводящие к фатальным нарушениям сердечного ритма. Однако точный патогенез DIB до сих пор остается неизвестным. Вероятно, это связано с нарушением электролитного обмена на фоне ХБП (гиперкалиемией), КАН, эндотелиальной дисфункцией, активацией окислительного стресса (ОС) и воспаления, что ведет к структурным изменениям органов, в частности, сердца и сосудов, и нарушению их

функции. По актуальным данным 5 % смертей пациентов с СД1 могут быть связаны с этим синдромом [4].

Сложные двунаправленные механизмы лежат в основе взаимодействия между ХБП и ССЗ (классифицировано как нефрокардиальный синдром). Каждый дисфункциональный орган (сердце и почки) имеет возможность инициировать и поддерживать заболевание в другом органе через общие гемодинамические, нейрогормональные, иммунологические, биохимические пути. Патология почек может приводить к развитию анемии, метаболических и электролитных нарушений, перегрузке объемом, которые способствуют повреждению сердца, в то время как патология сердца может вызывать гемодинамические изменения, приводящие к повреждению почек. У пациентов с кардиоренальным синдромом дифференциация первичного и вторичного заболевания может быть сложной из-за общих факторов риска и патофизиологии этих состояний.

Несмотря на то, что современные методы терапии продемонстрировали определенный уровень преимуществ в снижении прогрессирования почечной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД1, все еще существует потребность в более прицельных и эффективных методах лечения. Внедрение новых препаратов в клиническую практику для пациентов с СД2 (ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (иНГЛТ-2), агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), нестероидного селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов (нсАМКР) - финеренона) сопровождалось смещением фокуса лечения с подхода, ориентированного на глюкозу, на подход, ориентированный на кардиоренальный риск. К сожалению, пациенты с СД1 пока не смогли воспользоваться этим расширенным арсеналом терапевтических средств и остаются в зоне неприемлемо высокого риска почечных и сердечно-сосудистых осложнений. Текущее лечение пациентов с СД1 сосредоточено на контроле гликемии, ингибировании РААС и контроле факторов риска, включая артериальное давление (АД), дислипидемию, избыточный вес. Выявление генетических факторов, новых биомаркеров и механизмов, действующих на конкретные мишени, имеет решающее значение для разработки подходов к лечению и профилактике ХБП и ССЗ у лиц с СД1. Генетические факторы и биомаркеры могут помочь в раннем выявлении, стратификации риска развития и прогрессирования осложнений у лиц с СД1, в то время как конкретные мишени могут быть использованы для разработки новых фармакологических средств эффективного воздействия.

Цель исследования

Идентификация биомаркеров, эпигенетических и генетических факторов, ассоциированных с развитием и прогрессированием почечной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с длительным течением СД1 (> 20 лет).

Задачи исследования

1. Изучить частоту почечной, сердечно-сосудистой патологии и других поздних диабетических осложнений, оценить влияние клинических факторов, показателей почечной функции и сопутствующих заболеваний на риск развития ХБП и ССЗ у пациентов с СД1 длительного течения (> 20 лет) (п=500);

2. Оценить уровни маркеров воспаления, фиброза, эндотелиальной дисфункции, подоцитопатии у пациентов с длительным течением СД1, их связь с прогрессированием почечной и сердечно-сосудистой патологии (п=133);

3. Оценить варианты генов, связанных с нарушением синтеза и структуры коллагена, воспалительными процессами и фиброзом почек ^^NN2, COL4A3, UMOD, PDILT, DDR1, APOL1, PLEKHA7, ТЕЫМ2) у пациентов с СД1 и ассоциацию с риском развития ХБП (п=373);

4. Определить эпигенетические маркеры (малые некодирующие рибонуклеиновые кислоты (miR)) и их роль в развитии ХБП у пациентов с длительным течением СД1 (п=50).

Теоретическая и практическая значимости

Комплексная оценка биомаркеров, участвующих в развитии системного воспаления, фиброза, эндотелиальной дисфункции, подоцитопатии у пациентов с длительным течением СД1, сопровождающегося развитием и прогрессированием кардиальной и почечной патологий, с учетом генетической неоднородности, может позволить стратифицировать пациентов в соответствии со специфической воспалительной активностью и способствовать поиску новых терапевтических возможностей профилактики и лечения. Результаты исследования могут определить концептуальную модель новых прогностических тестов для предотвращения смертности от ССЗ и прогрессирования до тХБП, так как существует значительный остаточный риск прогрессирования патологии при существующих методах лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором проведен анализ состояния научной проблемы по данным зарубежной и отечественной литературы, разработаны цели, задачи, дизайн и методология диссертационной работы. Автор принимал непосредственное участие в клинической работе с пациентами и в организации проведения лабораторных исследований, лично осуществлял сбор биологического материала. Автором выполнен основной объем работы по сбору клинико-анамнестических сведений, формированию баз данных, их статистической обработке, а также по подготовке публикаций по теме работы.

Положения, выносимые на защиту 1. ХБП и ассоциированная с ней сердечно-сосудистая патология, а также другие осложнения диабета, широко распространены среди пациентов с длительным течением СД1.

2. Подтверждена возрастающая значимость динамики факторов эндотелиальной дисфункции, воспаления, фиброза и подоцитопатии в развитии и прогрессировании ХБП с вовлечением в патологический процесс сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД1, что позволит использовать их для раннего выявления, стратификации риска и мониторинга прогрессирования.

3. Комбинация наиболее чувствительных и специфичных биомаркеров - TNFRSF1A (рецептор фактора некроза опухоли 1 типа), TNFRSF1B (рецептор фактора некроза опухоли 2 типа), TGF-P1 (трансформирующий фактор роста бета-1), нефрин- и подоцин-креатининовые соотношения, фетуин-А, ADMA (асимметричный диметиларгинин), цистатин С, MCP-1 (моноцитарный хемотаксический фактор-1) - предложена в качестве панели диагностически значимых маркеров развития и прогрессирования почечной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД1.

4. Дополнены представления о генетической основе развития почечной патологии у лиц с СД1 на основе определенной ассоциации риска ХБП с генами, продукты экспрессии которых задействованы в процессах воспаления, фиброза, подоцитопатии, нарушения структуры коллагена (AKIRIN2, TENM2) а также с гаплотипами в области UMOD и PDILT.

5. Выявлена повышенная экспрессия miR, влияющих на транскрипцию генов-мишеней, вовлеченных в процессы эндотелиальной дисфункции, аутофагии подоцитов, фиброз, прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН), апоптоз у лиц с СД1 и почечной патологией, что позволяет рассматривать их для дальнейших исследований.

Апробация результатов

Официальная апробация диссертационной работы состоялась 5 августа 2025 г. (протокол № 12) на расширенной межкафедральной научной конференции ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе статьи в рекомендуемых высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России медицинских журналах - 4; статьи в журналах, индексируемых в SCOPUS - 5; тезисы, опубликованные за рубежом - 3; тезисы, опубликованные в сборниках российских конференций - 5.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, приложения. Библиография включает 221 источник литературы (12 отечественных и 209 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 19 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы развития и прогрессировать хронической болезни почек и сердечнососудистой патологии при сахарном диабете 1 типа

По мере прогрессирования ХБП возрастает частота ишемической болезни сердца (ИБС) параллельно с атеросклерозом крупных сосудов, артериосклерозом, микрососудистыми осложнениями, АГ, гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), фиброзом миокарда, аритмиями [17].

Изменения миокарда у пациентов с СД1 имеют свои особенности: патологические изменения начинаются с изолированной диастолической дисфункции, которая напрямую связана с уровнем HbAlc: при каждом его повышении на 1% риск сердечной недостаточности увеличивается на 8% [18]. При СД1 уменьшается количество кардиомиоцитов, оставшиеся подвергаются ремоделированию за счет избыточного накопления коллагена, увеличивается конечный диастолический объем левого желудочка, что приводит к ухудшению его систолической функции [19]. Однако даже при снижении фракции выброса и, соответственно, почечного кровотока, именно почечная ауторегуляция позволяет сохранять стабильные значения рСКФ, истощение которой и проявляется снижением азотовыделительной функции. В последние годы расширяются зоны поиска возможных причин снижения рСКФ, фокус исследований сместился в сторону изучения венозного застоя как еще одного значимого инициатора ХБП независимо от почечного кровотока [20].

Связь ХБП с ССЗ обусловлена высокой распространенностью традиционных, а также связанных с уремией факторов риска (анемия, МКН при ХБП, гипоальбуминемия, снижение СКФ, альбуминурия, электролитные нарушения и др.). По мере прогрессирования почечной дисфункции закономерно развиваются нарушения минерального обмена с изменением концентраций фосфора, кальция, паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D, фактора роста фибробластов-23 (FGF-23), вследствие чего развиваются вторичный гиперпаратиреоз, внекостная кальцификация, в частности, сосудов. МКН увеличивают риски ССЗ и смертности за счет своего значимого вклада в атерогенез сосудов и изменение миокарда [21]. Гиперфосфатемия влияет на гладкомышечные клетки сосудов, трансформируя их фенотип в остеобласты, экспрессирующие остеогенные белки и накапливающие везикулы с кальцием и фосфором везикулы. Они формируют центры минерализации внеклеточного матрикса (ВКМ), что способствует кальцификации сосудов. В условиях гиперфосфатемии почки более активно экскретируют фосфор за счет активации фосфатурического гормона FGF-23, который, в свою очередь, нарушает нормальный метаболизм витамина D, снижая концентрацию его активной формы, и повышает риск ССЗ при ХБП, увеличивая локальную экспрессию ангиотензина II (АН) в кардиомиоцитах [22]. Развитию

ГМЛЖ и эндотелиальной дисфункции способствует и компенсаторная гиперсекреция ПТГ. Гормон взаимодействует с G-белок-связанными рецепторами, активируя протеинкиназы С (ПКС) и А в кардиомиоцитах и эндотелии сосудов и приводит к усилению клеточной пролиферации [23].

Сосудистая кальцификация связана со смертностью при тХБП. В развитии сердечнососудистой патологии этих процессов особенно ярко проявляют себя не только осложнения ХБП, а также остеопонтин (провоспалительный цитокин), стимулирующий фиброз и апоптоз кардиомиоцитов [24]. Сосудистой кальцификации противостоит фетуин-А (альфа-2-гликопротеин Хереманса-Шмида) посредством связывания с нерастворимым фосфатом кальция (или гидроксиапатитом) и образованием высокорастворимых неактивных и стабильных кальципротеиновых частиц [25, 26].

Образ ХБП и ССЗ при диабете дополняет генетический компонент. В дополнение к этому эпигенетические изменения (метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), модификации гистонов хроматина, повышенная или сниженная экспрессия ш1Я) оказывают влияние на экспрессию генов, участвующих в патогенезе ДН [27]. Оценка полиморфизмов и эпигенетических модификаций, объясняющих вариабельность ответов на различные виды терапии, и специфические механизмы, участвующие в конкретных вариантах ДН и ССЗ, могли бы предложить путь для персонализированной терапии.

На рисунке 1 схематически изображены патофизиологические пути, способствующие развитию ХБП и ССЗ при хронической гипергликемии.

Развитие и прогрессирование ХБП

Рисунок 1 - Патофизиологические пути, способствующие развитию хронической болезни почек и сердечно-сосудистых заболеваний при хронической гипергликемии (адаптировано [28, 29])

Примечание: АГ - артериальная гипертензия; АФК - активные формы кислорода; МКР

- минералкортикоидные рецепторы ;ХБП - хроническая болезнь почек; ЛОБб - конечные продукты гликирования; 1СЛМ-1 - молекула межклеточной адгезии 1; ГЬ - интерлейкин; МСР-1

- моноцитарный хемотаксический фактор-1; ММР-9 - матриксная металлопротеиназа-9; РЛГ-1 -ингибитор активатора плазминогена 1ЯЛОБ - рецептор конечных продуктов гликирования; БЛЛ

- сывороточный амилоид А; ТОБ-Р - трансформирующий фактор роста бета; ТЬЯ-4 - толл-подобный рецептор 4; Т№-а - фактор некроза опухоли-а

1.2 Метаболические нарушения 1.2.1. Гипергликемия

Стойкая гипергликемия вызывает патологические изменения в метаболизме и функции клеток почек и миокарда посредством различных механизмов. В условиях гипергликемии происходит избыточное накопление диацилглицерола - стимулятора ПКС. Постоянно активная в подобных условиях протеинкиназа индуцирует множество внутриклеточных сигнальных процессов, что нарушает синтез компонентов базальной мембраны клубочков (БМК) и ВКМ, увеличивает проницаемость сосудистой стенки, нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию и инициирует ОС [30]. ПКС обуславливает ремоделирование микроциркуляторного русла за счет продукции фактора роста эндотелия сосудов, эпидермального фактора роста, ТОБ-Р1, подавляет активность гуанилатциклазы, что не позволяет оксиду азота (N0) реализовывать свою важную функцию - вазодилатацию [30]. Вдобавок, процесс ингибирования N0-синтазы усиливает ЛВМЛ - метилированное производное аминокислоты L-аргинина, концентрация которого значительно повышается при гипергликемии и нарастающей почечной дисфункции [31].

Гипергликемия активирует альтернативные пути окисления глюкозы - полиоловый и гексозаминовый. В первом случае конечные продукты окисления - осмотически активные молекулы - сорбитол и фруктоза - требуют большого количества клеточного мембраносвязанного мультимолекулярного ферментного комплекса (НАДФН). Внутриклеточное истощение последнего снижает защитные ресурсы антиоксидантной системы и синтез N0, способствует образованию активных форм кислорода (АФК). Во втором случае меняется активность факторов транскрипции, в том числе ядерного фактора каппа-би (№^кБ), что стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов [32]. Увеличение образования АФК через измененные метаболические пути и напрямую через НАДФН-оксидазу, в конечном итоге, приводит к патологическим изменениям, характеризующим ДН, включая почечное воспаление, фиброз и альбуминурию [33].

В нормальных физиологических условиях метаболизм глюкозы в кардиомиоцитах преимущественно происходит через гликолиз, митохондриальное окисление, пентозофосфатный путь и синтез гликогена, а также дополнительные пути, например, гексозаминовый, в который

вовлекается лишь 2-5% глюкозы, что, однако, не умаляет его роли как в нормальной, так и в патологической физиологии сердечно-сосудистой системы [34].

Кратковременная активация гексозаминового пути в ответ на острое повреждение (например, при гипоксии) оказывает кардиопротективный эффект за счет митохондриальной стабилизации и регуляции транскрипции посредством посттрансляционных модификаций, в частности, O-связанное №ацетилглюкозаминилирование белков (O-GlcNAc-лирование) [35]. Однако хроническая гипергликемия, гипоксия и ОС поддерживают стойкую активацию гексозаминового пути, что истощает его протективный потенциал и способствует развитию и прогрессированию ССЗ, включая ГМЛЖ при ИБС и сердечной недостаточности [34].

O-GlcNAc-лирование - модификация белков с помощью специфической трансферазы (обеспечивает присоединение О-связей специфических остатков серина/треонина) с использованием конечного продукта гексозаминового пути — уридиндифосфат-Ы ацетилглюкозамина. Она затрагивает более 3000 ядерных, цитозольных и митохондриальных белков, влияя на процессы транскрипции, апоптоза, митохондриального биогенеза и энергетического метаболизма [34-36]. Активное О^^ЫА^лирование ассоциировано с митохондриальной дисфункцией, фиброзом, гипертрофией и снижением сократительной способности миокарда. В результате избыточное накопление свободных радикалов играет ключевую роль в этом процессе: АФК повреждают ДНК, липиды и белки, ингибируют гликолитические ферменты (например, гексокиназу, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу, фосфофруктокиназу), что приводит к накоплению промежуточных продуктов гликолиза и смещению их метаболизма в сторону неокислительных путей утилизации (полиоловый, пентозофосфатный, гексозаминовый пути). В исследовании ишара1;Ы Р. и соавт. [37] было показано, что у трансгенных мышей с повышенной экспрессией специфической трансферазы развиваются дилатационная кардиомиопатия и нарушения сердечного ритма. Напротив, скрещивание таких мышей с повышенной экспрессией фермента, ингибирующего присоединение Ы-ацетилглюкозамина, нивелировало патологические эффекты, что указывает на причинную роль дисбаланса О^кЫА^лирования в патогенезе ССЗ [34].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евлоева Мадина Иссаевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. GBD 2021 Diabetes Collaborators. Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 to 2021, with projections of prevalence to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 // The Lancet. 2023.-Vol. 402, № 10397. — P. 203-234.

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 11th edn. Brussels, Belgium: 2025. Available at: https://diabetesatlas.org (дата обращения: 16.07.2025)

3. Gregory, G.A. et al. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: a modelling study // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2022. — Vol. 10, № 10. — P.741-760.

4. Jones, J. et al. Dead in bed - A systematic review of overnight deaths in type 1 diabetes // Diabetes Res Clin Pract. — 2022. — Vol. 191. — P. 110042.

5. Дедов, И.И. и соавт. Эпидемиология и ключевые клинико-терапевтические показатели сахарного диабета в Российской Федерации в разрезе стратегических целей Всемирной организации здравоохранения // Сахарный диабет. — 2025. — Т. 28, № 1. — С. 4-17.

6. Melena, I et al. Aminoaciduria and metabolic dysregulation during diabetic ketoacidosis: Results from the diabetic kidney alarm (DKA) study // J Diabetes Complications. — 2022. — Vol. 36, № 6. — P. 108203.

7. Шамхалова, М.Ш. и соавт. Эпидемиология хронической болезни почек у пациентов с диабетом в Российской Федерации по данным Федерального регистра сахарного диабета (2010-2022 гг.) // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26, № 5. — С. 404-417.

8. Sigfrids, F. et al. Incidence rate patterns, cumulative incidence, and time trends for moderate and severe albuminuria in individuals diagnosed with type 1 diabetes aged 0-14 years: a population-based retrospective cohort study // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2022. — Vol. 10. — P. 48998.

9. de Boer, I. et al. Albuminuria Changes and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study // Clin J Am Soc Nephrol. — 2016. — Vol. 11, № 11. — P. 1969-1977.

10. Gubitosi-Klug, R. et al. Associations of Microvascular Complications with the risk of cardiovascular disease in type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2021. — Vol. 44, № 7. — P. 14991505.

11. Sagoo, M.K. et al. Diabetic Nephropathy: An Overview // Methods Mol Biol. — 2020. — Vol. 2067. — P. 3-7.

12. Sarnak, M.J. et al. Chronic Kidney Disease and Coronary Artery Disease: JACC State-of-the-Art Review // J Am Coll Cardiol. — 2019. — Vol. 74, № 14. — P. 1823-1838.

13. Shi, M. et al. Cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes: Early evaluation, risk factors and possible relation with cardiac autoimmunity // Diabetes Metab Res Rev. — 2021. — Vol. 37, № 6. — P. e3423.

14. Hagelqvist, P.G. et al. Glycaemia and cardiac arrhythmias in people with type 1 diabetes: A prospective observational study // Diabetes Obes Metab. — 2023. — Vol. 25, № 8. — P. 23002309.

15. Kristófi, R. et al. Cardiovascular and Renal Disease Burden in Type 1 Compared With Type 2 Diabetes: A Two-Country Nationwide Observational Study // Diabetes Care. — 2021. — Vol. 44, № 5. — P. 1211-1218.

16. Norby, F.L. et al. Sudden Cardiac Death in Patients With Type 1 Versus Type 2 Diabetes // Mayo Clin Proc. — 2022. — Vol. 97, № 12. — P. 2271-2281.

17. Vestberg, D. et al. Decreased eGFR as a risk factor for heart failure in 13 781 Individuals with type 1 diabetes // Journal of Diabetes Science and Technology. — 2016. — Vol. 10, № 1. — P. 131-136.

18. Marwick, T.H. et al. Implications of Underlying Mechanisms for the Recognition and Management of Diabetic Cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. — 2018. — Vol. 71, № 3. — P. 339-351.

19. Tan, Y. et al. Mechanisms of diabetic cardiomyopathy and potential therapeutic strategies: preclinical and clinical evidence // Nat Rev Cardiol. — 2020. — Vol. 17, № 9. — P. 585-607.

20. Ammar, L.A. et al. Immunomodulatory Approaches in Diabetes-Induced Cardiorenal Syndromes // Front Cardiovasc Med. — 2021. — Vol. 7. — P. 630917.

21. Biragova, M.S. et al. The role of mineral and bone disorders in the development and progression of cardiac and renal pathology in patients with type 1 diabetes mellitus of long duration // Diabetes Res Clin Pract. — 2016. — Vol. 118. — P. 29-37.

22. Vermeulen, S. et al. Fibroblast growth factor 23 and calcium-phosphate metabolism in relation to cardiovascular risk factors in patients with type 1 diabetes // J Diabetes. — 2024. — Vol. 16, № 6. — P. e13500.

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

Nana, M. et al. Primary Hyperparathyroidism: Comparing Cardiovascular Morbidity and Mortality in Patients Treated With Parathyroidectomy Versus Conservative Management // Journal of Endocrinology and Metabolism. — 2019. — Vol. 9.

Shirakawa, K. et al. Osteopontin in Cardiovascular Diseases // Biomolecules. — 2021. — Vol. 11, № 7. — P. 1047.

Chekol Abebe, E. et al. The structure, biosynthesis, and biological roles of fetuin-A: A review // Front Cell Dev Biol. — 2022. — Vol. 10. — P. 945287.

Шишкова, Д.К. и соавт. Количественная оценка исходной концентрации кальций -фосфатных бионов как скринингового маркера минерального гомеостаза крови у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пациентов с хронической болезнью почек // Российский кардиологический журнал. — 2022. — Т. 27, № 12. — С. 5064.

Reddy, M.A. et al. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory // Diabetologia. — 2015. — Vol. 58, № 3. — P. 443-455.

Wang, N. et al. Recent Advances in the Management of Diabetic Kidney Disease: Slowing Progression // Int J Mol Sci. — 2024. — Vol. 25, № 6. — P. 3086.

Tuttle, K.R. et al. Molecular mechanisms and therapeutic targets for diabetic kidney disease // Kidney Int. — 2022. — Vol. 102, № 2. — P. 248-260.

Pan, D. et al. The role of protein kinase C in diabetic microvascular complications // Front Endocrinol (Lausanne). — 2022. — Vol. 13. — P. 973058.

Lien, C.F. et al. Potential Role of Protein Kinase C in the Pathophysiology of Diabetes-Associated Atherosclerosis // Front Pharmacol. — 2021. — Vol. 12. — P. 716332

Ahmad, A.A. et al. Mitochondria in Diabetic Kidney Disease // Cells. — 2021. — Vol. 10, № 11. — P. 2945.

Jha, R. et al. Diabetes and Renal Complications: An Overview on Pathophysiology, Biomarkers and Therapeutic Interventions // Biomedicines. — 2024. — Vol. 12, № 5. — P. 1098.

Cairns, M. et al. The dual role of the hexosamine biosynthetic pathway in cardiac physiology and pathophysiology // Front Endocrinol (Lausanne). — 2022. — Vol. 13. — P. 984342.

Ritchie, R.H. et al. Basic Mechanisms of Diabetic Heart Disease // Circ Res. — 2020. — Vol. 126, № 11. — P. 1501-1525.

Tashkandi, A.J. et al. Metabolic and Mitochondrial Dysregulations in Diabetic Cardiac Complications // Int J Mol Sci. — 2025. — Vol. 26, № 7. — P. 3016.

37. Umapathi, P. et al. Excessive O-GlcNAcylation Causes Heart Failure and Sudden Death // Circulation. — 2021. — Vol. 143, № 17. — P. 1687-1703.

38. Julián, M.T. et al. The double burden: type 1 diabetes and heart failure-a comprehensive review // Cardiovasc Diabetol. — 2024. — Vol. 23, № 1. — P. 65.

39. Martinez, M. et al. Glycemic variability and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // BMJ Open Diabetes Res Care. — 2021. — Vol. 9, № 1. — P. e002032.

40. Helleputte, S. et al. The relationship between glycaemic variability and cardiovascular autonomic dysfunction in patients with type 1 diabetes: A systematic review // Diabetes Metab Res Rev. — 2020. — Vol. 36, № 5. — P. e3301.

41. Alfieri, V. et al. The Role of Glycemic Variability in Cardiovascular Disorders // Int J Mol Sci.

— 2021. — Vol. 22, № 16. — P. 8393.

42. ElSayed, N.A. et al. Introduction and Methodology: Standards of Care in Diabetes-2023 // Diabetes Care. — 2023. — Vol. 46, № Suppl 1. — P. S1-S4.

43. Phillip, M. et al. Consensus Recommendations for the Use of Automated Insulin Delivery Technologies in Clinical Practice // Endocr Rev. — 2023. — Vol. 44, № 2. — P. 254-280.

44. Derosa, G. et al. Glyco-metabolic control, inflammation markers, and cardiovascular outcomes in type 1 and type 2 diabetic patients on insulin pump or multiple daily injection (italico study) // Diabetes Metab Res Rev. — 2020. — Vol. 36, № 1. — P. e3219.

45. Kawanami, D. et al. Dyslipidemia in diabetic nephropathy // Ren Replace Ther. — 2016. — Vol. 2. — P. 16.

46. Diarte-Añazco, E.M.G. et al. Novel Insights into the Role of HDL-Associated Sphingosine-1-Phosphate in Cardiometabolic Diseases // Int J Mol Sci. — 2019. — Vol. 20, № 24. — P. 6273.

47. Каландия, М.М. и соавт. Роль конечных продуктов гликирования в развитии и прогрессировании диабетической нейроостеоартропатии // Проблемы Эндокринологии.

— 2021. — Т. 67, № 3. — С. 4-9.

48. Томилова, А.О. и соавт. Конечные продукты гликирования как один из «пусковых» факторов развития сахарного диабета 2 типа у лиц с ожирением // Ожирение и метаболизм.

— 2024. — Т. 21, № 3. — С. 302-308.

49. Zhukovskaya, O.N. et al. Directed Design, Screening and Antiglycation Activity for 3-Substituted Thiazolium Derivatives, New Analogs of Alagebrium // Chem Biol Drug Des. — 2024. — Vol. 104, № 4. — P. e14630.

50. Raghav, A. et al. Nonenzymatic glycosylation of human serum albumin and its effect on antibodies profile in patients with diabetes mellitus // PLoS One. — 2017. — Vol. 12, № 5. — P.e0176970.

51. Спасов, А.А. и соавт. Терапевтический потенциал разрывателей поперечных сшивок гликированных белков // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2016. — Т. 13, № 1. — С. 12-15.

52. Hu, Q. et al. Diabetic nephropathy: Focusing on pathological signals, clinical treatment, and dietary regulation // Biomed Pharmacother. — 2023. — Vol. 159. — P. 114252.

53. Маганева, И.С. и соавт. Структура минеральных и костных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек 5 диализной стадии с учетом наличия или отсутствия сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25, № 6. — С. 512-522.

54. Wan, L. et al. The advanced glycation end-products (AGEs)/ROS/NLRP3 inflammasome axis contributes to delayed diabetic corneal wound healing and nerve regeneration // Int J Biol Sci.

— 2022. — Vol. 18, № 2. — P. 809-825.

55. Shahzad, K. et al. Podocyte-specific Nlrp3 inflammasome activation promotes diabetic kidney disease // Kidney Int. — 2022. — Vol. 102, № 4. — P. 766-779.

56. Anderberg, R.J. et al. Serum amyloid A and inflammation in diabetic kidney disease and podocytes // Lab Invest. — 2015. — Vol. 95, № 3. — P. 250-262.

57. Rico-Fontalvo, J. et al. Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease // Int J Mol Sci. — 2022. — Vol. 23, № 15. — P. 8668.

58. Kranstuber, A.L. et al. Advanced glycation end product cross-link breaker attenuates diabetes-induced cardiac dysfunction by improving sarcoplasmic reticulum calcium handling // Front Physiol. — 2012. — Vol. 3. — P. 292.

59. Janssens, J.V. et al. Cardiac troponins may be irreversibly modified by glycation: novel potential mechanisms of cardiac performance modulation // Sci Rep. — 2018. — Vol. 8, № 1. — P. 16084.

60. Papadaki, M. et al. Diabetes with heart failure increases methylglyoxal modifications in the sarcomere, which inhibit function // JCI Insight. — 2018. — Vol. 3, № 20. — P. e121264.

61. Toprak, C. et al. Alagebrium and Complications of Diabetes Mellitus // Eurasian J Med. — 2019.

— Vol. 51, № 3. — P. 285-292.

62. Ozerov, A. et al. Synthesis and antiglycation activity of 3-phenacyl substituted thiazolium salts, new analogs of Alagebrium // Chem Biol Drug Des. — 2024. — Vol. 103, № 1. — P. e14391.

63. Fishman, S.L. et al. The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: a review // Mol Med. — 2018. — Vol. 24, № 1. — P. 59.

64. Kawanami, D. et al. SGLT2 Inhibitors as a Therapeutic Option for Diabetic Nephropathy // Int J Mol Sci. — 2017. — Vol. 18, № 5. — P. 1083.

65. Fioretto, P. et al. SGLT2 Inhibitors and the Diabetic Kidney // Diabetes Care. — 2016. — Vol. 39, № Suppl 2. — P. S165-S171.

66. Lytvyn, Y. et al. Mineralocorticoid Antagonism and Diabetic Kidney Disease // Curr Diab Rep. — 2019. — Vol. 19, № 1. — P. 4.

67. Barutta, F. et al. Mechanisms of podocyte injury and implications for diabetic nephropathy // Clin Sci (Lond). — 2022. — Vol. 136, № 7. — P. 493-520.

68. Empitu, M.A. et al. Targeting endothelin signaling in podocyte injury and diabetic nephropathy-diabetic kidney disease // J Nephrol. — 2025. — Vol. 38, № 1. — P. 49-60.

69. Sridhar, V.S. et al. Chronic kidney disease in type 1 diabetes: translation of novel type 2 diabetes therapeutics to individuals with type 1 diabetes // Diabetologia. — 2024. — Vol. 67, № 1. — P. 3-18.

70. Méndez Fernández, A.B. et al. Cardiorenal syndrome and diabetes: an evil pairing // Front Cardiovasc Med. — 2023. — Vol. 10. — P. 1185707.

71. Burnier, M. et al. Hypertension as Cardiovascular Risk Factor in Chronic Kidney Disease // Circ Res. — 2023. — Vol. 132, № 8. — P. 1050-1063.

72. Hofherr, A. et al. Targeting inflammation for the treatment of Diabetic Kidney Disease: a five-compartment mechanistic model // BMC Nephrol. — 2022. — Vol. 23, № 1. — P. 208.

73. Klimontov, V.V. et al. Serum Cytokines and Growth Factors in Subjects with Type 1 Diabetes: Associations with Time in Ranges and Glucose Variability // Biomedicines. — 2023. — Vol. 11, № 10. — P. 2843.

74. Kucka, K. et al. Receptor Oligomerization and Its Relevance for Signaling by Receptors of the Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily // Front Cell Dev Biol. — 2021. — Vol. 8. — P. 615141.

75. McGee, A.C. et al. Glycoprotein Acetyls Associate With Intraglomerular Hemodynamic Dysfunction, Albuminuria, Central Adiposity, and Insulin Resistance in Youth With Type 1 Diabetes // Can J Diabetes. — 2024. — Vol. 48, № 4. — P. 244-249.e1.

76. Akinkuolie, A.O. et al. A novel protein glycan biomarker and future cardiovascular disease events // J Am Heart Assoc. — 2014. — Vol. 3, № 5. — P. e001221.

77. Duprez, D.A. et al. Comparison of the Predictive Value of GlycA and Other Biomarkers of Inflammation for Total Death, Incident Cardiovascular Events, Noncardiovascular and Noncancer Inflammatory-Related Events, and Total Cancer Events // Clin Chem. — 2016. — Vol. 62, № 7. — P. 1020-31.

78. Connelly, M.A. et al. GlycA, a novel biomarker of systemic inflammation and cardiovascular disease risk // J Transl Med. — 2017. — Vol. 15, № 1. — P. 219.

79. Mehta, N.N. et al. GlycA measured by NMR spectroscopy is associated with disease activity and cardiovascular disease risk in chronic inflammatory diseases // Am J Prev Cardiol. — 2020. — Vol. 4. — P. 100120.

80. Westermann, D. et al. Contributions of Inflammation and Cardiac Matrix Metalloproteinase Activity to Cardiac Failure in Diabetic Cardiomyopathy: The Role of Angiotensin Type 1 Receptor Antagonism // Diabetes. — 2007. — Vol. 56, № 3. — P. 641-646.

81. Riehle, C. et al. Key inflammatory mechanisms underlying heart failure // Herz. — 2019. — Vol. 44, № 2. — P. 96-106.

82. Jha, J.C. et al. Diabetes and Kidney Disease: Role of Oxidative Stress // Antioxid Redox Signal.

— 2016. — Vol. 25, № 12. — P. 657-684.

83. Tuleta, I. et al. Diabetic fibrosis // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. — 2021. — Vol. 1867, № 4. — P. 166044.

84. Sandholm, N. et al. Genetic and epigenetic background of diabetic kidney disease // Front Endocrinol (Lausanne). — 2023. — Vol. 14. — P. 1163001.

85. Salem, R.M. et al. Genome-Wide Association Study of Diabetic Kidney Disease Highlights Biology Involved in Glomerular Basement Membrane Collagen // J Am Soc Nephrol. — 2019.

— Vol. 30, № 10. — P. 2000-2016.

86. Gross, O. et al. Loss of collagen-receptor DDR1 delays renal fibrosis in hereditary type IV collagen disease // Matrix Biol. — 2010. — Vol. 29, № 5. — P. 346-56.

87. Guerrot, D. et al. Discoidin domain receptor 1 is a major mediator of inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy // Am J Pathol. — 2011. — Vol. 179, № 1. — P. 83-91.

88. Nauser, C.L. et al. Collectin-11 (CL-11) Is a Major Sentinel at Epithelial Surfaces and Key Pattern Recognition Molecule in Complement-Mediated Ischaemic Injury // Front Immunol. — 2018. — Vol. 9. — P. 2023.

89. Tsujimura, T. et al. Roles and regulation of bone morphogenetic protein-7 in kidney development and diseases // World J Stem Cells. — 2016. — Vol. 8, № 9. — P. 288-96.

90. Liu, L. et al. BMP-7 inhibits renal fibrosis in diabetic nephropathy via miR-21 downregulation // Life Sci. — 2019. — Vol. 238. — P. 116957.

91. Susianti, H. et al. Transforming growth factor ß1 is better than a smooth muscle actin for the prediction of renal fibrosis in patients with nephritic lupus // Biomarkers and Genomic Medicine.

— 2015. — Vol. 7. — P. 25-30.

92. Sandholm, N. et al. Genome-wide meta-analysis and omics integration identifies novel genes associated with diabetic kidney disease // Diabetologia. — 2022. — Vol. 65. — P. 1495-1509.

93. Lyssenko, V. et al. Genetics of diabetes-associated microvascular complications // Diabetologia.

— 2023. — Vol. 66, № 9. — P. 1601-1613.

94. Satake, E. et al. Comprehensive Search for Novel Circulating miRNAs and Axon Guidance Pathway Proteins Associated with Risk of ESKD in Diabetes // J Am Soc Nephrol. — 2021. — Vol. 32, № 9. — P. 2331-2351.

95. Ha, M. et al. Regulation of microRNA biogenesis // Nat Rev Mol Cell Biol. — 2014. — Vol. 15.

— P.509-524.

96. Liao, X. et al. Diagnostic value of serum cystatin C for diabetic nephropathy: a meta-analysis // BMC Endocr Disord. — 2022. — Vol. 22, № 1. — P. 149.

97. Pätäri, A. et al. Nephrinuria in diabetic nephropathy of type 1 diabetes // Diabetes. — 2003. — Vol. 52, № 12. — P. 2969-74.

98. Shankland, S.J. et al. Podocyte Senescence and Aging // Kidney360. — 2023. — Vol. 4, № 12.

— P.1784-1793.

99. Reiser, J. et al. A High-Content Screening Technology for Quantitatively Studying Podocyte Dynamics // Adv Chronic Kidney Dis. — 2017. — Vol. 24, № 3. — P. 183-188.

100. Lasagni, L. et al. Podocyte mitosis - a catastrophe // Curr Mol Med. — 2013. — Vol. 13, № 1.

— P. 13-23.

101. Faul, C. et al. Actin up: regulation of podocyte structure and function by components of the actin cytoskeleton // Trends Cell Biol. — 2007. — Vol. 17. — P. 428-37.

102. Шахов, А.С. и соавт. Актиновый цитоскелет эндотелиоцитов - структурные особенности организации на страже барьерной функции // Биохимия. — 2019. — Т. 84, № 4. — С. 494508.

103. Garg, P. A Review of Podocyte Biology // Am J Nephrol. — 2018. — Vol. 47, № Suppl 1. — P. 3-13.

104. Zabetian, A. et al. Plasma and urine biomarkers in chronic kidney disease: closer to clinical application // Curr Opin Nephrol Hypertens. — 2021. — Vol. 30, № 6. — P. 531-537.

105. Murakoshi, M. et al. Circulating Tumor Necrosis Factor Receptors: A Potential Biomarker for the Progression of Diabetic Kidney Disease // Int. J. Mol. Sci. — 2020. — Vol. 21. — P. 1957.

106. Krolewski, A.S. et al. Biomarkers of Diabetic Kidney Disease: A Pathophysiologic and Clinical Roadmap // J Am Soc Nephrol. — 2021. — Vol. 32, № 3. — P. 509-526.

107. Li, J. et al. TGF-ß/Smad signaling in chronic kidney disease: Exploring post-translational regulatory perspectives (Review) // Mol Med Rep. — 2024. — Vol. 30, № 2. — P. 143.

108. Потапов, В.Е. и соавт. Современные представления о роли эпителиально-мезенхимального перехода в прогрессии хронической болезни почек // Кубанский научный медицинский вестник. — 2016. — № 6. — С. 104-109.

109. Wang, W. et al. Независимый от инфламмасомы NLRP3 усиливает сигнализацию TGF-ß в эпителии почек // J Immunol. — 2013. — Vol. 190, № 3. — P. 1239-1249.

110. Лысова, Е.В. и соавт. Механизмы развития и тяжесть синдрома анемии при хронической болезни почек у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — Т. 60, №3. — С. 31-36.

111. Good, D.M. et al. Naturally occurring human urinary peptides for use in diagnosis of chronic kidney disease // Molecular & cellular proteomics. — 2010. — Vol. 9, № 11. — P. 2424-2437.

112. Bakris, G.L. et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes // New England journal of medicine. — 2020. — Vol. 383, № 23. — P. 2219-2229.

113. Perakakis, N. et al. Efficacy of finerenone in patients with type 2 diabetes, chronic kidney disease and altered markers of liver steatosis and fibrosis: A FIDELITY subgroup analysis // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2024. — Vol. 26, № 1. — P. 191-200.

114. Heerspink, H.J.L. et al. Rationale and design of a randomised phase III registration trial investigating finerenone in participants with type 1 diabetes and chronic kidney disease: The FINE-ONE trial // Diabetes Res Clin Pract. — 2023. — Vol. 204. — P. 110908.

115. Raina, R. et al. The role of endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease // Kidney Diseases. — 2020. — Vol. 6, № 1. — P. 22-34.

116. Buys, E.S. et al. Discovery and development of next generation sGC stimulators with diverse multidimensional pharmacology and broad therapeutic potential // Nitric Oxide. — 2018. — Vol. 78. — P. 72-80.

117. Hohenstein, B. et al. Stimulation of soluble guanylyl cyclase inhibits mesangial cell proliferation and matrix accumulation in experimental glomerulonephritis // American Journal of Physiology-Renal Physiology. — 2005. — Vol. 288, № 4. — P. F685-F693.

118. Hanrahan, J.P. et al. Effects of the soluble guanylate cyclase stimulator praliciguat in diabetic kidney disease: a randomized placebo-controlled clinical trial // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. — 2021. — Vol. 16, № 1. — P. 59-69.

119. Ridker, P.M. et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease // New England journal of medicine. — 2017. — Vol. 377, № 12. — P. 1119-1131.

120. Ridker, P.M. et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial // The Lancet. — 2018. — Vol. 391, № 10118. — P. 319-328.

121. Ridker, P.M. et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial // The Lancet. — 2021. — Vol. 397, № 10289. — P. 2060-2069.

122. Aranda-Rivera, A.K. et al. Nrff2 activation in chronic kidney disease: promises and pitfalls // Antioxidants. — 2022. — Vol. 11, № 6. — P. 1112.

123. Robledinos-Antón, N. et al. Activators and inhibitors of NRF2: a review of their potential for clinical development // Oxidative medicine and cellular longevity. — 2019. — Vol. 1. — P. 9372182.

124. Charlton, A. et al. Oxidative stress and inflammation in renal and cardiovascular complications of diabetes // Biology. — 2020. — Vol. 10, № 1. — P. 18.

125. Reutens, A.T. et al. A physician-initiated double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 study evaluating the efficacy and safety of inhibition of NADPH oxidase with the first-in-class Nox-1/4 inhibitor, GKT137831, in adults with type 1 diabetes and persistently elevated urinary albumin excretion: Protocol and statistical considerations // Contemporary clinical trials. — 2020. — Vol. 90. — P. 105892.

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

Nangaku, M. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of bardoxolone methyl in patients with diabetic kidney disease: design and baseline characteristics of the AYAME study // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2023. — Vol. 38, № 5. — P. 12041216.

Ruggenenti, P. The CARDINAL trial of bardoxolone methyl in Alport syndrome: when marketing interests prevail over patients clinical needs // Nephron. — 2023. — Vol. 147, № 8.

- P. 465-469.

Budge, K. et al. Complement, a therapeutic target in diabetic kidney disease // Frontiers in Medicine. — 2021. — Vol. 7. — P. 599236.

Bruchfeld, A. et al. C5a receptor inhibitor avacopan in immunoglobulin A nephropathy—an open-label pilot study // Clinical kidney journal. — 2022. — Vol. 15, № 5. — P. 922-928.

Huang, R. et al. Kidney fibrosis: from mechanisms to therapeutic medicines // Signal transduction and targeted therapy. — 2023. — Vol. 8, № 1. — P. 129.

Nathan, S.D. et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and more advanced lung function impairment // Respiratory medicine. — 2019. — Vol. 153. — P. 44-51.

Sharma, K. et al. Pirfenidone for diabetic nephropathy // Journal of the American Society of Nephrology. — 2011. — Vol. 22, № 6. — P. 1144-1151.

Sun, X. et al. Matrix metalloproteinase-10 in kidney injury repair and disease // International journal of molecular sciences. — 2022. — Vol. 23, № 4. — P. 2131.

Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек» [Электронный ресурс]. - 2024.

- URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/469_3 (дата обращения: 20.08.2025).

Inker, L.A. et al. New creatinine- and cystatin C-based equations to estimate GFR without race // New England Journal of Medicine. — 2021. — Vol. 385, №19. — P. 1737-1749.

Клинические рекомендации «Сахарный диабет 1 типа у взрослых» [Электронный ресурс].

- 2022. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/286_2 (дата обращения: 20.08.2025).

Costacou, T. et al. Cumulative kidney complication risk by 50 years of type 1 diabetes: the effects of sex, age, and calendar year at onset // Diabetes Care. — 2018. — Vol. 41. — P. 426-433.

Perkins, B.A. et al. Risk Factors for Kidney Disease in Type 1 Diabetes // Diabetes Care. — 2019. — Vol. 42, № 5. — P. 883-890.

Spoto, B. et al. Insulin resistance in chronic kidney disease: a systematic review // Am J Physiol Renal Physiol. — 2016. — Vol. 311, № 6. — P. F1087-F1108.

140. Shurraw, S. et al. Association between glycemic control and adverse outcomes in people with diabetes mellitus and chronic kidney disease: a population-based cohort study // Arch Intern Med. — 2011. — Vol. 171. — P. 1920-1927.

141. Rhee, C.M. et al. Glucose Homeostasis, Hypoglycemia, and the Burnt-Out Diabetes Phenomenon in Kidney Disease // Semin Nephrol. — 2021. — Vol. 41, № 2. — P. 96-103.

142. Rivetti, G. et al. Acute and chronic kidney complications in children with type 1 diabetes mellitus // Pediatric Nephrology. — 2023. — Vol. 38. — P. 1449-1458.

143. Toppe, C. et al. Decreasing cumulative incidence of end-stage renal disease in young patients with type 1 diabetes in Sweden: a 38-year prospective nationwide study // Diabetes Care. — 2019. — Vol. 42, № 1. — P. 27-31.

144. Gagnum, V. et al. Low incidence of end-stage renal disease in childhood-onset type 1 diabetes followed for up to 42 years // Diabetes Care. — 2018. — Vol. 41, № 3. — P. 420-425.

145. Sun, J. et al. Childhood diabetes mellitus and early-onset kidney diseases later in life: a nationwide population-based matched cohort study // BMC Med. — 2022. — Vol. 20, № 1. — P. 428.

146. Vestberg, D. et al. Decreased eGFR as a Risk Factor for Heart Failure in 13 781 Individuals With Type 1 Diabetes // J Diabetes Sci Technol. — 2015. — Vol. 10, № 1. — P. 131-136.

147. Olson, J.C. et al. Subclinical atherosclerosis and estimated glucose disposal rate as predictors of mortality in type 1 diabetes // Ann Epidemiol. — 2002. — Vol. 12, № 5. — P. 331-337.

148. Danielson, K.K. et al. Racial and ethnic differences in an estimated measure of insulin resistance among individuals with type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2010. — Vol. 33, № 3. — P. 614619.

149. de Boer, I.H. et al. Diabetes management in chronic kidney disease: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney International. — 2022. — Vol. 102, № 5. — P. 974-989.

150. Cheung, A.K. et al. Executive summary of the KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease // Kidney Int. — 2021. — Vol. 99, № 3. — P. 559-569.

151. Евлоева, М.И. и соавт. Хроническая болезнь почек у пациентов с длительным течением сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26, № 6. — P. 504-514.

152. Perkins, B.A. et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes // N Engl J Med. — 2003.

— Vol. 348, № 23. — P. 2285-2293.

153. Zhang, L. et al. Research Progress on the Pathological Mechanisms of Podocytes in Diabetic Nephropathy // Journal of Diabetes Research. — 2020. — P. 1-15.

154. Hartzell, S. et al. Kidney Failure Associates With T Cell Exhaustion and Imbalanced Follicular Helper T Cells // Front Immunol. — 2020. — Vol. 11. — P. 583702.

155. Швангирадзе, Т.А. и соавт. Влияние ангиотензина II и трансформирующего фактора роста ß на сердечно-сосудистые заболевания и поражение почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Ожирение и метаболизм. — 2019. — Т. 16, № 3. — P. 55-61.

156. Stefoni, S. et al. Low TGF-beta1 serum levels are a risk factor for atherosclerosis disease in ESRD patients // Kidney Int. — 2002. — Vol. 61, № 1. — P. 324-335.

157. Zhao, L. et al. Transforming Growth Factor-Beta1 in Diabetic Kidney Disease // Front Cell Dev Biol. — 2020. — Vol. 8. — P. 187.

158. Wang, N. et al. Recent Advances in the Management of Diabetic Kidney Disease: Slowing Progression // Int J Mol Sci. — 2024. — Vol. 25, № 6. — P. 3086.

159. Yuan, Q. et al. Myofibroblast in Kidney Fibrosis: Origin, Activation, and Regulation // Adv Exp Med Biol. — 2019. — Vol. 1165. — P. 253-283.

160. Бобкова, И.Н. Роль гиперактивации минералокортикоидных рецепторов в развитии кардиоренальных осложнений у пациентов с сахарным диабетом, перспективы применения селективных нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов // Терапевтический архив. — 2023. — Т. 95, № 9. — С. 796-801.

161. Cottone, S. et al. Relationship of fetuin-A with glomerular filtration rate and endothelial dysfunction in moderate-severe chronic kidney disease // J Nephrol. — 2010. — Vol. 23, № 1.

— P. 62-69.

162. Welliam, Y. et al. Osteopontin, kidney injury molecule-1, and fetuin-A as prognostic markers of end-stage renal disease: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. — 2025. — Vol. 20, № 4. — P. e0320804.

163. Caglar, K. et al. Serum fetuin-a concentration and endothelial dysfunction in chronic kidney disease // Nephron Clin Pract. — 2008. — Vol. 108, № 3. — P. c233-240.

164. Mutluay, R. et al. Serum fetuin-A is associated with the components of MIAC(malnutrition, inflammation, atherosclerosis, calcification) syndrome in different stages of chronic kidney disease // Turk J Med Sci. — 2019. — Vol. 49, № 1. — P. 327-335.

165. Lousa, I. et al. New Potential Biomarkers for Chronic Kidney Disease Management-A Review of the Literature // Int J Mol Sci. — 2020. — Vol. 22, № 1. — P. 43.

166. Zhou, Z. et al. Circulating Fetuin-A and Risk of All-Cause Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis // Front Physiol. — 2019. — Vol. 10. — P. 966.

167. Dekker, M. et al. High-Flux Hemodialysis and High-Volume Hemodiafiltration Improve Serum Calcification Propensity // PLoS One. — 2016. — Vol. 11, № 4. — P. e0151508.

168. Nugent, J. et al. Hypertension, Blood Pressure Variability, and Acute Kidney Injury in Hospitalized Children // J Am Heart Assoc. — 2023. — Vol. 12, № 9. — P.e029059.

169. Chen, W.H. et al. Systolic Blood Pressure Time in Target Range and Acute Kidney Injury in Patients With Hypertension // Hypertension. — 2025. — Vol. 82, № 12. — P. 2218-2226.

170. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. // Diabetes Care. — 2016. — Vol. 39, № 5. — P. 686-93.

171. Bashar, H. et al. Impact of the COVID-19 Pandemic on Diabetes-Related Cardiovascular Mortality in the United States // J Am Heart Assoc. . — 2023. — Vol. 12, № 13. — P. e028896.

172. Евлоева, М.И. и соавт. Маркеры воспаления, фиброза, эндотелиальной дисфункции, подоцитопатии у пациентов с длительным течением сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. — 2025. — Vol. 28, № 2. — P. 151-163.

173. Tartey, S. et al. Akirin2 is critical for inducing inflammatory genes by bridging IkB-Z and the SWI/SNF complex // EMBO J. — 2014. — Vol. 33, № 20. — P. 2332-2348.

174. Goto, A. et al. Akirins are highly conserved nuclear proteins required for NF-kappaB-dependent gene expression in drosophila and mice // Nat Immunol. — 2008. — Vol. 9, № 1. — P. 97-104.

175. Hasan, FT. et al. ASSOCIATION OF GENETIC POLYMORPHISM AND EXPRESSION OF UMOD GENE AND CHRONIC KIDNEY DISEASE // Wiad Lek. — 2021. — Vol. 74, № 9. — P.2297-2300.

176. Wu, H. et al. Overexpression of miR-4433 by suberoylanilide hydroxamic acid suppresses growth of CML cells and induces apoptosis through targeting Bcr-Abl // J Cancer. — 2019. — Vol. 10, № 23. — P. 5671-5680.

177. Salloum-Asfar, S. et al. MicroRNA Profiling Identifies Age-Associated MicroRNAs and Potential Biomarkers for Early Diagnosis of Autism // Int J Mol Sci. — 2025. — Vol. 26, № 5.

— P. 2044.

178. Carvalho, T.M. et al. MicroRNAs miR-142-5p, miR-150-5p, miR-320a-3p, and miR-4433b-5p in Serum and Tissue: Potential Biomarkers in Sporadic Breast Cancer // Front Genet. — 2022.

— Vol. 13. — P. 865472.

179. Liu, X. et al. Correction to: MicroRNA in vivo precipitation identifies miR-151-3p as a computational unpredictable miRNA to target Stat3 and inhibits innate IL-6 production // Cell Mol Immunol. — 2020. — Vol. 17. — P. 110.

180. Tu, C. et al. The role of circular RNA in Diabetic Nephropathy // Int J Med Sci. — 2022. — Vol. 19, № 5. — P. 916-923.

181. Cai, Y. et al. LncRNA X Inactive Specific Transcript Exerts a Protective Effect on High Glucose-Induced Podocytes by Promoting the Podocyte Autophagy via miR-30d-5p/BECN-1 Axis // Int J Endocrinol. — 2023. — Vol. 2023. — P. 3187846.

182. Veitch, S. et al. MiR-30 promotes fatty acid beta-oxidation and endothelial cell dysfunction and is a circulating biomarker of coronary microvascular dysfunction in pre-clinical models of diabetes // Cardiovasc Diabetol. — 2022. — Vol. 21, № 1. — P. 31.

183. Patil, V.C. et al. Diastolic dysfunction in asymptomatic type 2 diabetes mellitus with normal systolic function // J Cardiovasc Dis Res. — 2011. — Vol. 2, № 4. — P. 213-222.

184. Mailler, E. et al. The autophagy protein ATG9A enables lipid mobilization from lipid droplets // Nat Commun. — 2021. — Vol. 12, № 1. — P. 6750.

185. Zhang, Z. et al. The critical role of dysregulated autophagy in the progression of diabetic kidney disease // Front Pharmacol. — 2022. — Vol. 13. — P. 977410.

186. Gurevich, E. et al. Growth Hormone and IGF1 Actions in Kidney Development and Function // Cells. — 2021. — Vol. 10, № 12. — P. 3371.

187. Boyer, O. et al. Mutations in INF2 are a major cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis // J Am Soc Nephrol. — 2011. — Vol. 22, № 2. — P. 239-245.

188

189

190

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

Manigrasso, M.B. et al. Deletion of the formin Diaph1 protects from structural and functional abnormalities in the murine diabetic kidney // Am J Physiol Renal Physiol. — 2018. — Vol. 315, № 6. — P. F1601-F1612.

Ning, L. et al. Synaptopodin deficiency exacerbates kidney disease in a mouse model of Alport syndrome // Am J Physiol Renal Physiol. — 2021. — Vol. 321, № 1. — P. F12-F25.

Su, X.T. et al. The expression, regulation, and function of Kir4.1 (Kcnj10) in the mammalian kidney // Am J Physiol Renal Physiol. — 2016. — Vol. 311, № 1. — P. F12-F5.

Chuang, P.Y. et al. Alteration of forkhead box O (foxo4) acetylation mediates apoptosis of podocytes in diabetes mellitus // PLoS One. — 2011. — Vol. 6, № 8. — P. e23566.

Wang, H. et al. Emerging Role of Ferroptosis in Diabetic Kidney Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities // Int J Biol Sci. — 2023. — Vol. 19, № 9. — P. 2678-2694.

Lever, J.M. et al. Heme Oxygenase-1 in Kidney Health and Disease // Antioxid Redox Signal. — 2016. — Vol. 25, № 3. — P. 165-183.

Adedoyin, O. et al. Heme oxygenase-1 mitigates ferroptosis in renal proximal tubule cells // Am J Physiol Renal Physiol. — 2018. — Vol. 314, № 5. — P. F702-F714.

Yu, S. et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase in cell metabolism: Roles and mechanisms beyond gluconeogenesis // Mol Metab. — 2021. — Vol. 53. — P. 101257.

Vincent, E.E. et al. Mitochondrial Phosphoenolpyruvate Carboxykinase Regulates Metabolic Adaptation and Enables Glucose-Independent Tumor Growth // Mol Cell. — 2015. — Vol. 60, № 2. — P. 195-207.

Kravets, I. et al. The Role of Podocytes and Podocyte-Associated Biomarkers in Diagnosis and Treatment of Diabetic Kidney Disease // J Endocr Soc. — 2020. — Vol. 4, № 4. — P. bvaa029.

Wang, S. et al. From Primary Cilia and Planar Cell Polarity to Kidney Injury and Repair // Nephron. — 2023. — Vol. 147, № 12. — P. 721-724.

Bai, Y. et al. Primary cilium in kidney development, function and disease // Front Endocrinol (Lausanne). — 2022. — Vol. 13. — P. 952055.

Stanigut, A.M. et al. Hypoxia-Inducible Factors and Diabetic Kidney Disease-How Deep Can We Go? // Int J Mol Sci. — 2022. — Vol. 23, № 18. — P. 10413.

Wang, W. et al. Iron and ferroptosis in kidney disease: molecular and metabolic mechanisms // Front Immunol. — 2025. — Vol. 16. — P. 1531577.

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

Han, X. et al. Knockout of the TauT gene predisposes C57BL/6 mice to streptozotocin-induced diabetic nephropathy // PLoS One. — 2015. — Vol. 10, № 1. — P. e0117718.

Hoorn, E.J. et al. WNK kinases and the kidney // Exp Cell Res. — 2012. — Vol. 318, № 9. — P.1020-1026.

Goel, R.R. et al. Interferon lambda in inflammation and autoimmune rheumatic diseases // Nat Rev Rheumatol. — 2021. — Vol. 17, № 6. — P. 349-362.

Nakata, S. et al. Low gene expression levels of activating receptors of natural killer cells (NKG2E and CD94) in patients with fulminant type 1 diabetes // Immunol Lett. — 2013. — Vol. 156, № 1-2. — P. 149-155.

Tao, M. et al. Tripterygium glycoside suppresses epithelialtomesenchymal transition of diabetic kidney disease podocytes by targeting autophagy through the mTOR/Twist1 pathway // Mol Med Rep. — 2021. — Vol. 24, № 2. — P. 592.

Dominguez-Lopez, A. et al. NFAT5: a stress-related transcription factor with multiple functions in health and disease // Cell Stress. — 2025. — Vol. 9. — P. 16-48.

Matsuura, R. et al. SHROOM3, the gene associated with chronic kidney disease, affects the podocyte structure // Sci Rep. — 2020. — Vol. 10, № 1. — P. 21103.

Kim, C.W. et al. Divergent roles of the regulatory subunits of class IA PI3K // Front Endocrinol (Lausanne). — 2024. — Vol. 14. — P. 1152579.

Mitrofanova, A. et al. New insights into renal lipid dysmetabolism in diabetic kidney disease // World J Diabetes. — 2021. — Vol. 12, № 5. — P. 524-540.

Yang, Q. et al. Transcription Factor KLF14 and Metabolic Syndrome // Front Cardiovasc Med. — 2020. — Vol. 7. — P. 91.

Wetzel, M.D. et al. Enhancing kidney DDAH-1 expression by adenovirus delivery reduces ADMA and ameliorates diabetic nephropathy // Am J Physiol Renal Physiol. — 2020. — Vol. 318, № 2. — P. F509-F517.

Choi, B.H. et al. Effect of redox modulating NRF2 activators on chronic kidney disease // Molecules. — 2014. — Vol. 19, № 8. — P. 12727-12759.

Li, T. et al. Histone Methyltransferase EZH2: A Potential Therapeutic Target for Kidney Diseases // Front Physiol. — 2021. — Vol. 12. — P. 640700.

Ying, Q. et al. Molecular mechanisms involved in podocyte EMT and concomitant diabetic kidney diseases: an update // Ren Fail. — 2017. — Vol. 39, № 1. — P. 474-483.

216. Matsui, I. et al. Snail, a transcriptional regulator, represses nephrin expression in glomerular epithelial cells of nephrotic rats // Lab Invest. — 2007. — Vol. 87, № 3. — P. 273-283.

217. Recio, C. et al. Suppressor of Cytokine Signaling-1 Peptidomimetic Limits Progression of Diabetic Nephropathy // J Am Soc Nephrol. — 2017. — Vol. 28, № 2. — P. 575-585.

218. Yu, L. et al. SOCS3 overexpression inhibits advanced glycation end product-induced EMT in proximal tubule epithelial cells // Exp Ther Med. — 2017. — Vol. 13, № 6. — P. 3109-3115.

219. Wen, S. et al. Caspase-3 Promotes Diabetic Kidney Disease Through Gasdermin E-Mediated Progression to Secondary Necrosis During Apoptosis // Diabetes Metab Syndr Obes. — 2020. — Vol. 13. — P. 313-323.

220. Ditch, S. et al. The ATM protein kinase and cellular redox signaling: beyond the DNA damage response // Trends Biochem Sci. — 2012. — Vol. 37, № 1. — P. 15-22.

221. Matoba, K. et al. ROCK2-induced metabolic rewiring in diabetic podocytopathy // Commun Biol. — 2022. — Vol. 5, № 1. — P. 341.

ПРИЛОЖЕНИЕ А. (обязательное)

Таблица А1 - Взаимодействие и генов-мишеней с указанием их продуктов экспрессии, функции в норме и в условиях патологии

miR Гены-мишени Продукт экспрессии гена Функция в норме Изменение функции в условиях гипергликемии и др. патологии Источник

miR- 4433b-5p ATG9A трансмембранный белок комплекса аутофагии (ATG9A) формирование аутофагосом (регуляция транспорта липидов для создания мембраны органелл) 4 экспрессии гена на мышиных моделях с стрептозотоцин-индуцированным СД ^ 4 аутофагии ^ повреждение клетки, апоптоз [184, 185]

GLP1R рецептор глюкагоноподобног о пептида-1 регуляция секреции инсулина и чувствительности Р-клеток прогрессирование альбуминурии и расширение мезангиального матрикса на мышиных моделях с нокаутом гена

IGF1R рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1-R) контроль выживания, пролиферации, роста и метаболизма клеток через Р13К/Ак и МАРК-пути; в почке IGF-1/IGF1R участвует в развитии, регуляции кровотока и поддержании тканевого гомеостаза хроническая гипергликемия / ростовые факторы ^ | экспрессии гена ^ активация Р13К/Ак ^ расширение мезангиального матрикса, | почечной гиперфильтрации ^ фиброз, гломерулосклероз [186]

INF2 белок актинового цитоскелета (INF2) регуляция полимеризации актина и поддержание актинового цитоскелета подоцитов мутация в гене ^ дезорганизация цитоскелета подоцитов, повреждение фильтрационного барьера, развитие фокального гломерулосклероза ^ протеинурия [187]

DIAPH1 гомолог белка diaphanous 1 регуляция полимеризации актина и поддержание актинового цитоскелета подоцитов, регуляция передачи сигнала и миграции сосудистых гладкомышечных клеток, эффекторная роль в процессах адгезии, клеточной полярности хроническая гипергликемия ^ длительная активация сигнального пути RAGE/Diaph1 ^ активация профибротических и воспалительных каскадов ^ фиброз, фокально-сегментарный гломерулосклероз, утолщение БМК; в мышиной модели СД с нокаутом гена 4 склероз, 4 протеинурия, 4 экспрессия генов фиброза и воспаления [188]

SYNPO синаптоподин актин-ассоциированный белок ^ поддержание цитоскелета подоцитов хроническая гипергликемия ^ 4 экспрессии SYNPO ^ потеря структурной стабильности подоцитов ^ повреждение фильтрационного барьера ^ протеинурия [189]

ЫК3С1 глюкокортикоидны й рецептор (ядерный фактор транскрипции) регуляция экспрессии генов для ответа на стресс-индуцированное повреждение, метаболизма жирных кислот хроническая гипергликемия ^ \ экспрессии гена ^ активация провоспалительных путей; нокаут гена в мышиной модели СД ^ фиброз, \ окисления жирных кислот

СА12 карбоангидраза XII поддержание внутриклеточного и внеклеточного рН в почечных клетках, поддержание ионного гомеостаза и нормальной реабсорбции и НСОз~ практически не экспрессируется в здоровых клетках организма хроническая гипергликемия / ОС / гипоксия / ацидоз ^ изменение экспрессии СА12 ^ нарушение регуляции рН в канальцах, | внутриклеточный ацидоз ^ стресс эндоплазматического ретикулума и митохондрий ^ снижение реабсорбции и НСОз, Ц ОС, фиброз, апоптоз

КСШ10 калиевый канал Ки4.1 обеспечение транспорт К+ в дистальных канальцах, поддержание ионного гомеостаза хроническая гипергликемия ^ снижение активности Kir4.1/Kir5.1 ^ снижение реабсорбции №С1 и концентрационной способности, нарушение ионного гомеостаза; мутация гена ^ алкалоз, 4 концентраций магния, калия, кальция ^ тубулопатия [190]

МБ32 малый гуанозинтрифосфат -связывающий белок (ЯаЬ32) регуляция срока запуска апоптоза: при \ ИаЬ32 - отсроченное начало апоптоза, при низком - ускоренное (необходима для активации защитных механизмов -репарации ДНК, восстановлении функции митохондрий, для защиты клеток от кратковременного стресса, предотвращения преждевременной потери клеток) хроническая гипергликемия / ОС ^ дисфункция или 4 ЯаЬ32 ^ повреждение митохондрий ^ митохондриальная дисфункция ^ нарушение баланса раннего и отсроченного наступления апоптоза

80В2 митохондриальная супероксиддисмута за 2 превращение супероксидных радикалов в более стабильные Н2О2 и О2 хроническая гипергликемия ^ | ОС ^ | экспрессии Б002 ^ Ц ОС (при отсутствии пероксидаз | концентрация Н2О2) ^ повреждение почечных клеток

miR-24-3p BCL2L11 проапоптотический белок BCL-2-подобный 11 (BIM) регуляция апоптоза хроническая гипергликемия / повреждение ДНК / ОС / 1 уровня факторов роста ^ активация BIM ^ ингибирование антиапоптических белков, активация апоптотических путей ^ апоптоз подоцитов и др. клеток почки [191]

CNDP2 карнозиндипептида за II (CNDP2) метаболизм и расщепление аминокислот в одном из исследований полиморфизмы в CNDP1/2 ассоциировались с t риском ДН

GCLM легкая регуляторная субъединица у-глутамилцистеинли газы (GCLM) синтез глутатиона - основного клеточного антиоксиданта и ингибитора ферроптоза (неапоптической формы клеточной смерти, вызванной железо-зависимым перекисным окислением липидов, увеличением уровня свободного железа, снижением антиоксидантных ресурсов и перекисным окислением полиненасыщенных жирных кислот, содержащих фосфолипиды) хроническая гипергликемия / ОС ^ j экспрессии GCLM ^ 1 уровня глутатиона—> tt ОС, воспаление, митохондриальная дисфункция + железо-зависимая гибель клеток (ферроптоз), что t риски ИМ, ожирения и развития метаболического синдрома [192]

HMOX1 гемоксигеназа-1 деградация свободного гема, антиоксидантная защита при умеренной экспрессии ОС / хроническая гипергликемия / гемолиз / гипоксия / TGF-ß / AII ^ tt HMOX1 ^ | деградации гема ^ t уровня свободного железа крови ^ активации реакции Фентона ^ ферроптоз, tt ОС [193, 194]

IGF1 инсулиноподобный фактор роста 1 регуляция роста, метаболизма, синтеза белков, репарации тканей посредством активации PI3K/Akt/mTOR и МАРК-сигнальных путей хроническая гипергликемия ^ t экспрессии гена ^ гипертрофия подоцитов, расширение ВКМ ^ фиброз [186]

PCK2 фосфоенолпируватк арбоксикиназа 2 (митохондриальная ) (PCK2) регуляция глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных субстратов) в митохондриях, влияющего на адаптацию почечных клеток при дефиците глюкозы подавление транскрипции PCK2 под влиянием инсулина ^ подавление глюконеогенеза хроническая гипергликемия / ОС ^ t PCK2 (особенно при инсулинорезистентности или дефиците инсулина) ^ t глюконеогенеза, tt ОС ^ митохондриальная дисфункция [195, 196]

SLC2A3 транспортер глюкозы 3 типа транспорт глюкозы в клетки хроническая гипергликемия / гипоксия ^ t экспрессии SLC2A3 ^ tt внутриклеточного уровня глюкозы ^ образование AGE, ОС

TRIB3 белок ТШВ3 (псевдокиназа) регуляция передачи сигналов через Akt и/или митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) для поддержания гомеостаза глюкозы, клеточных реакций на ОС при СД хроническая гипергликемия ^ t экспрессии гена ^ 4 Akt ^ инсулинорезистентность, усиление стресса эндоплазматического ретикулума, экспрессии провоспалительных цитокинов, tt апоптоза

MAPK14 МАРК14 (р38а) (стресс-индуцируемая киназа) регуляция транскрипции генов, контроль апоптоза хроническая гипергликемия / ОС ^ постоянная активация p38 ^ активация TGF-ß и NLRP3, ] транскрипции провоспалительных и профибротических генов ^ фиброз, апоптоз, воспаление

NOTCH1 Ко1;сЫ -рецептор регуляция дифференцировки и пролиферации клеток (в том числе, развитие нефронов в эмбриональный период) хроническая гипергликемия / TGF-ß / фактор роста эндотелия сосудов ^ активация сигнального пути Notchl ^ 4 экспрессии нефрина, tt TGF-ß, сглаживание ножек подоцитов, апоптоз ^ протеинурия

TGFB1 трансформирующи й фактор роста Р1 регуляция пролиферации, фиброза, ремоделирования тканей хроническая гипергликемия / ОС / AII ^ t TGF-ß1 ^ 4 аутофагии, активация Smad- и не Smad-зависимых путей путей синтеза коллагена ^ t PAI-1, t ЭМП ^ фиброз [197]

NOS3 эндотелиальная К0-синтаза (eNOS) синтез NO для регуляции тонуса сосудов Хроническая гипергликемия / ОС / ADMA t ^ 4 NOS3 ^ 4 NO ^ эндотелиальная дисфункция, ишемия почки

IQCB1 ЩСБ1 структурный белок цилий нефрона мутации связаны с нефроцилиопатиям (нефро-ретинальным синдромам) ^ почечная дисфункция [198, 199]

miR-151a-3p HIF1A фактор, индуцируемый гипоксией 1 -альфа (ИШ-1а) t транскрипции генов адаптации к гипоксии (ангиогенеза, эритропоэза, гликолиза) хроническая гипергликемия / гипоксия ^ t HIF-1a в моделях ХБП ^ активация NOTCH-1, 4 экспрессии SERPINE1 ^ тубулоинтерстициальный фиброз [200]

IREB2 белок-регулятор железа 2 (ЖР2) регуляция уровня внутриклеточного свободного Fe2+ за счет контроля хроническая гипергликемия / гипоксия ^ t свободного Fe2+ ^ ОС, повреждение митохондрий, [201]

экспрессии генов, ответственных за его транспорт и депонирование (включая ферритин и рецептор трансферрина) -защита от ОС (свободное железо -источник гидроксильных радикалов) и ферроптоза ферроптоз, активации реакции Фентона ^ фиброз, воспаление

SLC6A6 транспортер таурина (TauT) осморегуляция посредством транспорта таурина - антиоксидант хроническая гипергликемия / ОС ^ j экспрессии SLC6A6 ^ || ОС ^ повреждение митохондрий ^ апоптоз, воспаление, фиброз; исследование с развитием тХБП в мышиной модели СД с гомозиготной и гетерозиготной делециями гена TauT ^ гломерулосклероз, узелковые поражения, артериосклероз, расширение артериол и тубулоинтерстициальный фиброз [202]

WNK3 серин/треонин-киназа WNK3 активация белков-транспортеров ионов №+/К+/СР в дистальных канальцах нефрона ^ поддержание водно-электролитного баланса, осмолярности, объема циркулирующей жидкости, АД ионный/осмотический стресс (за счет глюкозурии) ^ дегидратация клеток, нарушение активности WNK3 ^ нарушение транспортной активности канальцев ^ электролитные нарушения и вторичная нефропатия [203]

IFNLR1 рецептор интерферона X (IFNL) реализация иммунного и противовирусного ответа при связывании с белком ШКЬ активация провоспалительных сигнальных путей (JAK-STAT, PI3K, MAPK), требуются дополнительные исследования. [204]

IKBKB IKKp (IkappaB-киназа в / IkB) регуляция NF-кB-сигнального пути (фосфорилирование белков 1кВ -ингибиторов ОТ-кВ ^ деградация 1кВ ^ физиологическая (кратковременная) активация NF-кB в ответ на выработку цитокинов (ТОТ-а, IL-1P) и другие патологические агенты, защита от апоптоза, поддержание клеточного гомеостаза хроническая гипергликемия, ОС ^ длительная активация провоспалительного сигнального пути NF-kB ^ || секреция провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-ip, MCP-1), профибротических факторов (TGF-в) ^ || ОС, фиброз + подавление сигнального пути IRS/PI3K/Akt (фосфорилирование IRS ^ нарушение инсулинового сигнала ^ нарушение транслокации GLUT4) ^ j захвата глюкозы ^ инсулинорезистентность)

KLRD1 рецептор NK-клеток (CD94) регуляция цитотоксической активности КК-клеток посредством формирования хроническая гипергликемия ^ изменение экспрессии гена (при СД1 снижена) ^ j уровня тормозящего [205]

комплексов с белками CD159А/С/Е, распознающими молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I на поверхности других клеток (CD94/CD159А - комплекс подавления цитотоксической активности, CD94/CD159С/Е - активирующий комплекс) комплекса CD94/CD159А и | повышение активирующего CD94/CD159С/Е ^ гиперактивация КК-клеток ^ аутоиммунное поражение, в том числе Р-клеток

ЫСЫ МСЬ-1 (антиапоптический белок) регуляция клеточного деления хроническая гипергликемия / ОС ^ 4 в Р-клетках ^ | апоптоз

Р1М3 Р1М3 регуляция роста клеток, клеточного метаболизма, клеточного цикла посредством фосфорилирования проапоптических белков хроническая гипергликемия ^ ядерная транслокация транскрипционного фактора УГ1 ^ | экспрессия Р1М3 ^ гипертрофия миокарда, развитие СН; относительно патогенеза при ХБП недостаточно информации

ТМБТ1 TWIST1 (фактор транскрипции) дифференцировка и дедифференцировка эпителиальных клеток канальцев при их повреждении, регуляция эмбрионального развития ТОБ-Р / хроническая гипергликемия ^ | TWIST1 ^ ЭМП, 4 Е-кадгерина ^ потеря клеточной адгезии и эпителиального фенотипа ^ фиброз, апоптоз [206]

зоа-5р АТ012 АТ05 БЕСЫ1 белок, ассоциированный с аутофагией 12 (ЛТС12) белок, ассоциированный с аутофагией 5 (ЛТС5) беклин-1 (ЬеоПп-1) формирование и удлинение аутофагосом (посредством образования комплекса Л^12-Л^5-Л^16) хроническая гипергликемия ^ 4 экспрессии генов аутофагии (БЕСЫ1, АТ012, АТ07и др.) ^ ОС, накопление поврежденных клеточных органелл ^ митохондриальная дисфункция, ускорение AGE-индуцированной сенесценции ^ повреждение подоцитов, фиброз

CD2AP CD2- ассоциированный белок (CD2AP) (адаптерный белок) связывание нефрина и подоцина к актиновым филаментам цитоскелета подоцитов ^ поддержание стабильности фильтрационного барьера, участие во внутриклеточной и внеклеточной сигнализации хроническая гипергликемия / воспаление / TGF-P / ОС ^ 4 CD2AP ^ нарушение связи нефрин-актин, перестройка цитоскелета подоцитов ^ нарушение целостности фильтрационного барьера ^ | альбуминурия выявлены ассоциации полиморфизмов гена, связанных с развитием тХБП у пациентов с СД1 [197]

NFAT5 ядерный транскрипционный фактор активированных Т-клеток 5 (NFAT5) осморегуляция, ремоделирование сосудов, участие в иммунном ответе хроническая гипергликемия (осмотический стресс) / факторы роста / провоспалительные цитокины / ОС ^ | экспрессии и активности транскрипционных ОТАТ5-зависимых процессов, воспаления, фиброза, | экспрессии белков ВКМ и а-актина гладких мышц, ремоделирование сосудов ^ | жесткости артерий, периферического сопротивления; | цитотоксичной активности CD4+ Ц уровни NFAT5 ассоциированы с более тяжелыми фенотипами ДН [207]

SHROOM3 Shroom3 актин-связывающий белок ^ организация цитоскелета подоцитов, обеспечение нормального формирования ножек 4 экспрессии ^ сглаживание ножек подоцитов на животных моделях с СД с нокаутом гена (данные GWAS) [208]

PIK3R2 регуляторная субъединица PI3K (p85ß) передача сигналов инсулина посредством формирования комплекса с другими субъединицами (p85a + p85ß + p 100*) ^ активация PI3K/Akt *группа каталитических субъединиц PI3K несвязанная с р110 субъединица р85 конкурирует с активным комплексом Р13К за связывание с инсулиновым рецептором ^ подавление передачи сигнала от инсулинового рецептора эффект нокаута PIK3R2 имеет разнонаправленные метаболические эффекты в зависимости от ткани и экспериментальных условий (особенности питания, возраст): в некоторых моделях он ухудшает сигнал Р13К/Ак пути ^ инсулинорезистентность, в других — 4 несвязанного р85 ^ | чувствительности к инсулину (интерпретация результатов требует учёта тканевой специфичности и условий) [209]

LDLR рецептор липопротеинов низкой плотности участие в метаболизме липидов дислипидемия / хроническая гипергликемия ^ нарушение липидного обмена ^ t внутриклеточного холестерина (в частности, в подоцитах, эндотелиоцитах клубочков) ^ липотоксичность ^ ОС, воспаление [210]

KLF14 Фактор Крюппеля 14 (КЬБ14) (транскрипционный фактор) регуляция экспрессии генов метаболизма липидов и глюкозы исследование GWAS выявил ассоциацию с СД2 за счет изменения липидного обмена и чувствительности к инсулину через активацию сигнального пути фосфоинозитид-З-киназы/Akt [211]

DDAH1 диметиларгинин диметиламиногидр олаза 1 ^АН1,) деградация ADMA ^ | синтеза N0 ^ регуляция тонуса сосудов, АД 4 экспрессии или нокаутирование гена ^ t ADMA ^ 4 NO и t ОС ^ эндотелиальная дисфункция (вазоконстрикция) ^ ишемия, гипоксия ^ фиброз, воспаление [212]

GCLC каталитическая субъединица глутаматцистеинли газы (GCLC) синтез глутатиона (ключевой клеточный актиоксидант) хроническая гипергликемия ^ 4 экспрессии ^ 4 уровня глутатиона ^ tt ОС ^ повреждение клеток (нокаут гена приводил к развитию СД в мышиных моделях) [213]

EZH2 каталитическая субъединица белков группы поликомб 2 (РЯС2) или гистон-лизин-К-метилтрансфераза триметилирование гистона Н3 в положении лизина 27 (Н3Н3К27те3 -репрессивная метка) ^ подавление активности генов поддержания клеточного фенотипа эффект измененной экспрессии гена зависит от типа клеток в условиях гипергликемии: в клетках канальцев почек t PRC2 ^ повышение модификации H3H3K27me3 ^ подавление антиапоптотических и антиоксидантныха генов ^ повреждение клеток; в подоцитах t PRC2 ^ подавление генов-индукторов воспаления, нарушающих цитоархитектонику подоцитов [214]

SMAD1 Sшad1 медиатор сигнального пути BMP/Smad1 ^ образование комплекса со Smad4, регулирующего транскрипцию целевых генов (регуляция пролиферации, дифференцировки, выживания клеток, поддержание структурной целостности нефронов) хроническая гипергликемия / TGF-P ^ 4 активности Smadl ^ активация профибротического пути TGF-P/SMAD2/3; в мышиной модели СД активация BMP4/Smad1 пути в мезангиальных клетках ^ чрезмерное tt экспрессии белков ВКМ + активация хондрогенных маркеров, переход в "хондрогенный" фенотип (AGE стимулируют экспрессию BMP4)

SNAI1 Snail (цинк-содержащий транскрипционный фактор SNAIL) ингибитор экспрессии Е-кадгерина -основного адгезионного белка эпителиальных клеток (в норме в зрелом эпителии почек Snail неактивен) хроническая гипергликемия / TGF-P / ОС ^ | Snail ^ j Е-кадгерина, нефрина, подоцина, Smad7 ^ потеря клеточной адгезии, полярности и эпителиального фенотима, активация экспрессии профибротических генов, активация ЭМП [215, 216]

NOTCH1 см. выше

SOCS1 белок-супрессор цитокинового сигнала 1 (Socsl) ингибитор JAK/STAT-сигнального пути хроническая гипергликемия ^ t экспрессии гена и активности Socsl ^ подавление патологической активности JAK/STAT ^ ослабление воспалительных, иммунных ответов, профибротических сигналов; при дефиците ^ усиление STAT-опосредованного повреждения [217]

SOCS3 белок-супрессор цитокинового сигнала 3(Socs3) хроническая гипергликемия ^ t экспрессии гена и активности Socsl ^ подавление патологической активности JAK/STAT ^ ослабление воспалительных, иммунных ответов, профибротических сигналов, t инсулинорезистентности; при дефиците ^ усиление STAT-опосредованного повреждения [218]

SERPINE1 ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) контроль баланса процессов ремоделирования ВКМ посредством подавления тканевого и урокиназного активаторов плазминогена, необходимых для превращения плазминогена в плазмин ^ расщепление фибрина ^ активация ММР ^ деградация избыточных белков ВКМ TGF-ß / NF-kB / HIF-la / AII / хроническая гипергликемия ^ t PAI-1 ^ ингибирование тканевого и урокиназного активатора плазминогена ^ 1 плазмин ^ 1 активации MMP ^ [ деградации ВКМ ^ t отложение коллагенов / фибронектина ^ t фиброза

CASP3 каспаза 3 эффектор митохондриального пути апоптоза в мышиной модели ХБП при СД t экспрессии гена ^ t ОС, t митохондриального апоптоза подоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток клубочков [219]

TP53 p53 (транскрипционный фактор) регуляция апоптоза и клеточного цикла, репарации ДНК хроническая гипергликемия / ОС / ДНК-повреждение ^ постоянная стимуляция p53 ^ t p21** ^ t апоптоз и клеточная сенесценция ^ 4 регенерация нефрона ^ фиброз **р21 - основной медиатор р53-опосредованной остановки клеточного цикла (G1/S и G2/M)

ATM мутантный при атаксии-телеангиэктазии белок (ATM) регуляция апоптоза и клеточного цикла, репарации ДНК, транспорт глюкозы посредством активации Akt ^ транслокация GLUT4 на поверхность мембраны , активатор провоспалительных путей ОС / разрывы ДНК / ОПП ^ чрезмерная активация ATM ^ активиация p53-зависимых проапоптических и NF-кВ-сигнальных путей; также является точкой приложения действия метформина [220]

MAPK8 стресс-активируемая киназа (MAPK8) (транскрипционный фактор) регуляция транскрипции проапоптических и воспалительных генов хроническая гипергликемия / TNF-a / ОС ^ t MAPK8 ^ t транскрипция проапоптотических и воспалительных генов ^ t воспаления, апоптоза, ЭМП, фиброза

ROCK2 Rho- ассоциированная киназа 2 участие в организации цитоскелета, клеточной миграции и адгезии хроническая гипергликемия / TNF-a / ОС / IL-1ß / AII / TGF-ß ^ t MAPK8 ^ нарушение цитоскелета клеток, в частности подоцитов и других клеток почки, активация миофибробластов ^ транскрипция проапоптотических и воспалительных генов ^ t воспаления, апоптоза, ЭМП, фиброза; делеция гена приводила к 4 альбуминурии, 4 гипертрофии почечных клеток [221]

Примечание: АД - артериальное давление; ДН - диабетическая нефропатия; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота; ИМ - инфаркт миокарда; ОПП - острое повреждение почек; ОС - окислительный стресс; СД - сахарный диабет; СД2 - сахарный диабет 2 типа; тХБП - терминальная стадия хронической болезни почек; ХБП - хроническая болезнь почек; ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход; ВКМ - внеклеточный матрикс; NK-клетки - естественные клетки-киллеры; pH

- водородный показатель; ADMA - асимметричный диметиларгинин; AGE - конечные продукты гликирования; Akt - протеинкиназа B; AII - ангиотензин II; ATG9A

- белок, ассоциированный с аутофагией 9A; BMP4 - костный морфогенетический белок 4; CD - кластер дифференцировки; GLUT4 - транспортер глюкозы 4 типа; GWAS - полногеномный поиск ассоциаций; IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста 1; IL-1P - интерлейкин-ф; IRS - субстрат инсулинового рецептора; JAK-

янус-киназа; MAPK - митоген-активируемая протеинкиназа; MCP-1 - моноцитарный хемотаксический фактор-1; mTOR - мишень рапамицина млекопитающих; NF-kB - ядерный фактор транскрипции каппа-би; NO - оксид азота; NOS3 - эндотелиальная синтаза оксида азота; PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа; RAGE -рецепторы конечных продуктов гликирования; Smad - медиаторы сигнала TGF-ß; STAT - сигнальный белок и активатор транскрипции; TGF-ß -трансформирующий фактор роста- ß; TNF-a - фактор некроза опухоли- a; YY1 - транскрипционный фактор Yin Yang 1