Прогнозирование рецидивирующего течения глубокого эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Браславская Елена Павловна

• Браславская Елена Павловна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Браславская Елена Павловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез эндометриоза. Гипотеза бактериального заражения

1.2. Изменения состава микробиоты кишечника и репродуктивного тракта,

характерные для эндометриоза

1.3 . Спектр клинических проявлений эндометриоза

1.4. Особенности рецидивирующего течения эндометриоза

1. . Возможности консервативной терапии различных орм наружного

генитального эндометриоза в аспекте про илактики рецидивов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал и дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклиническое обследование

2.2.2 Гинекологическое обследование

2.2.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.4 Магнитно-резонансная томография органов малого таза

2.2.5 Микробиологическое исследование

2.2.6 Гистологическое исследование

2.2.7 Иммуногистохимическое исследование

2.2.8 Математические методы

ГЛАВА 3 . КЛИНИКО-АНАМНЕСИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ ГЛУБОКОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ ГЛУБОКОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

4.1. Особенности микробиоты кишечника у пациенток с глубоким эндометриозом в зависимости от статуса рецидива заболевания

4.2. Корреляционный анализ взаимосвязи клинических проявлений кишечных расстройств и показателей кишечной микробиоты у пациенток с глубоким эндометриозом

4.3. Особенности микробиоты полости матки у пациенток с глубоким эндометриозом в зависимости от статуса рецидива заболевания

4.4. Особенности микробиоты влагалища у пациенток с глубоким и эндометриозом в зависимости от статуса рецидива заболевания

4.5. Корреляционный анализ взаимосвязи показателей микробиоты полости матки и влагалища у пациенток с глубоким эндометриозом

4.6. Корреляционные взаимосвязи между показателями микробиоты кишечника и репродуктивного тракта у пациенток с глубоким эндометриозом в зависимости от статуса рецидива заболевания

4.7. Иммуногистохимические особенности стероидной рецепции в очагах эктопического эндометрия у пациенток с глубоким эндометриозом в зависимости от статуса рецидива заболевания

4.8. Иммуногистохимические особенности экспрессии регуляторов апоптоза и ангиогенеза в очагах эктопического эндометрия у пациенток с глубоким

эндометриозом в зависимости от статуса рецидива заболевания

ГЛАВА 5 . ОБОСНОВАНИЕ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ГЛУБОКИМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ С УЧЕТОМ КОМПЛЕКСНОЙ МОДЕЛИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

.1 Прогнозирование риска рецидива глубокого эндометриоза у женщин репродуктивного возраста на предоперационном этапе с учетом анализа

микробиоты кишечника и репродуктивного тракта

5.2 Прогнозирование риска рецидива глубокого эндометриоза после хирургического лечения у женщин репродуктивного возраста на основании данных иммуногистохимического исследования удаленных очагов заболевания

5.3 Разработка компьютерного программного продукта прогнозирования риска рецидива глубокого эндометриоза после хирургического лечения на основании микробиоты кишечника и репродуктивного тракта

5.4 Разработка компьютерного программного продукта прогнозирования риска рецидива глубокого эндометриоза после хирургического лечения по данным иммуногистохимического исследования удаленных очагов заболевания

5.5 Оценка э ф ф ективности компьютерного программного комплекса

прогнозирования риска рецидива глубокого эндометриоза

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Эндометриоз - это хроническое проли феративное заболевание, характеризующееся ростом эктопического эндометрия, склонностью к рецидивирующему течению, ормированию хронической тазовой боли и бесплодия. Согласно данным систематического обзора Moradi У., 2021г., в мире распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста составляет 10-18 % [112], при этом среди пациенток с бесплодием она достигает 50% [4,13,14], а среди пациенток с хронической тазовой болью - 90 % [2,59].

Несмотря на колоссальное количество исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, заболевание продолжает ускользать от полного понимания закономерностей его развития, а новые технологии, исходно обнадеживающие врачей в отношении преодоления боли или бесплодия, ассоциированных с этим заболеванием, лишь расширяют круг вопросов, связанных с ранней диагностикой, сохранением овариального резерва, тактикой первой линии лечения, вопросами применения контрацепции и программ вспомогательных репродуктивных технологий, и, наконец, с одной их самых чувствительных проблем - рецидивом заболевания после хирургического лечения [17,20,54,73].

Согласно исследованиям последних лет, радикальные подходы к хирургическому удалению эндометриоидных имплантатов не привели к значимому снижению частоты рецидивов заболевания. По данным Л.В. Адамян и соавт., 2022 г. [4], рецидив наружного генитального эндометриоза после хирургического лечения диагностируют у 20, 5 % женщин, а при использовании комбинированного (хирургического и гормонального) лечения - у 16,2%. В краткосрочном периоде наблюдения, от 2 до лет после операции, сообщается о повышении риска рецидива заболевания по мере увеличения продолжительности наблюдения от 22,4% до 5 2,1% [62,69,81].

Ранними клиническими проявлениями рецидива заболевания являются возникновение дисменореи и диспареунии, при этом в 43 , 5 % тазовая боль по мере развития рецидива заболевания теряет периодичность, развивая интенсивность и приводя к изнурительной непрерывной тазовой боли. В исследованиях Home A.W., Daniels J. и соавт. описанная частота рецидивов через 2 года после операции составляет 21, 5 %, а спустя 5 лет — 40-50%, авторы ставят под сомнение э ф фективность первичного вмешательства у определенных категорий больных [73]. Свыше 10% пациентов сообщают об отсутствии улучшения после оперативного лечения эндометриоза, а у 3 5 % сохраняются жалобы на выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде [11, 17,165].

Проблема рецидивирующего течения наружного генитального эндометриоза зависит от таких акторов, как качество хирургического лечения, периоперационная медикаментозная терапия, а также распространенность патологического процесса. По данным литературы при выполнении «шейвинга» кишки рецидив встречается у 8,0-24% пациенток [42,79], дисковидной резекции -у 2%-40% [122], сегментарной резекции - у 5,0-38,5% [120,108]. При уретеролизе рецидив имеет место в 4,0% случаев [94], при резекции мочевого пузыря - у 7,035,0% [63]. Однако результаты консенсуса Всемирного Общества по борьбе с эндометриозом свидетельствуют, что до настоящего момента отсутствуют убедительные данные о взаимосвязи между радикальностью хирургического вмешательства и тяжестью болевого синдрома после операции, авторы консенсуса призывают врачей, по возможности, избегать повторных лапароскопических вмешательств [81], поскольку повторное оперативное вмешательство по поводу рецидива глубокого эндометриоза проводится в более сложных с точки зрения визуализации условиях и часто сопровождается резекцией участка кишечника, сегментарной уретрэктомией, уретеронеоцистотомией, частичной цистэктомией и даже не фрэктомией [15], значимо снижающих качество жизни молодых женщин.

Несмотря на применение различных стратегий ведения пациенток с глубоким эндометриозом, частота рецидивов заболевания после хирургического лечения остается высокой, что определяет необходимость поиска новых молекулярно-биологических предикторов рецидивирующего течения глубокого эндометриоза для совершенствования тактики ведения пациенток репродуктивного возраста.

Степень разработанности темы исследования

Отсутствие единой научной концепции, объясняющей причины рецидивирующего течения эндометриоза у определенной категории пациенток, диктует необходимость изучения новых механизмов возникновения рецидивов заболевания, что позволит усовершенствовать методы диагностики, лечения и про филактики повторного возникновения заболевания. Современные исследования показывают, что изменения микробиоты кишечника и репродуктивного тракта могут стать чувствительным диагностическим маркером, а также инструментом для определения формы и стадии распространения эндометриоза [173].

Завершенный в 2016 году международный проект Human Microbiome Project представил значительные достижения в области микробиологии и геномики, пролившие свет на разнообразие микробиома человека и его влияние на физиологические процессы и течение заболеваний [168,86,68.52].

В последние годы активно изучается гипотеза «бактериального заражения», впервые предложенная группой исследователей из Японии [76]. Согласно этой теории, одной из возможных причин рецидивирующего течения эндометриоза может рассматриваться нарушение спектра, численного разнообразия и соотношения состава кишечной микробиоты за счет преобладания грамотрицательных микроорганизмов. Клеточная стенка грамотрицательных микроорганизмов содержит бактериальный эндотоксин - липополисахарид, который способен посредством Toll-подобных рецепторов 4-го типа

стимулировать выработку провоспалительных цитокинов и факторов роста [80]. Это приводит с одной стороны, к нарушению кишечно-микробиомного барьера, активации макро агального иммунитета, провоспалительных цитокинов и нарушению элиминации эутопического эндометрия при ретроградном попадании в брюшную полость во время менструации. С другой стороны, нарушение микробиоты эндометрия приводит к изменению его ункциональных свойств и к сходному иммунологическому ответу в брюшной полости [84,104,176].

Активация проли ерации эпителиальных и стромальных клеток эутопического и эктопического эндометрия может происходить за счет изменения кишечного эстроболома, а именно микроорганизмов, обладающих способностью опосредованно метаболизировать эстрогены в кишечнике [143]. При повышении секреции микробной Р-глюкуронидазы происходит деглюкуронизация эстрадиола, что способствует его повторной реабсорбции в сосудистое русло, вызывая гиперэстрогенемию. Данный механизм приводит к избыточному воздействию активных орм эстрогена на его рецепторы в тканях-мишенях и прогрессированию заболевания [27,75].

Проведенные исследования демонстрируют определенные изменения микробиоты кишечника и репродуктивного тракта у пациенток с эндометриозом, но результаты являются достаточно разноречивыми для ормирования определенного алгоритма прогнозирования рецидивирующего течения заболевания.

Расширение представлений о механизмах рецидивирующего течения глубокого эндометриоза позволит совершенствовать тактику ведения пациенток, страдающих хронической тазовой болью и бесплодием, для про илактики рецидивов заболевания и улучшения качество жизни.

Указанные обстоятельства определили цель настоящего исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование рецидивирующего течения глубокого эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста»

Цель работы

Совершенствование тактики ведения пациенток репродуктивного возраста с глубоким эндометриозом на основании прогнозирования рецидивов после хирургического лечения с учетом микробиологических и молекулярно-биологических акторов.

Задачи исследования

1. Определить клинико-анамнестические предикторы рецидивирующего течения глубокого эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста.

2. Установить особенности микробиоты кишечника и репродуктивного тракта пациенток с глубоким эндометриозом в зависимости от статуса рецидива заболевания после хирургического лечения.

3. Выявить акторы, потенцирующие рецидив глубокого эндометриоза, на основании оценки экспрессии белков-регуляторов апоптоза, ангиогенеза и рецепторов половых стероидов в эутопическом и эктопическом эндометрии.

4. Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток репродуктивного возраста с глубоким эндометриозом на основании разработки и создания компьютерного программного комплекса прогнозирования рецидива заболевания.

Научная новизна исследования

Получены приоритетные данные, значительно расширяющие существующие представления о роли микробиоты кишечника и репродуктивного тракта в патогенезе рецидивирующего течения глубокого эндометриоза у женщин репродуктивного возраста.

Впервые установлена взаимосвязь между комплексом клинико-анамнестических, молекулярно-микробиологических, мор ологических, иммуногистохимических параметров, влияющих на развитие рецидивов

глубокого эндометриоза после хирургического лечения пациенток репродуктивного возраста.

Определена роль ассоциации высокого уровня субъективной оценки тазовой боли и симптомов функциональной кишечной диспепсии, сохраняющихся после хирургического лечения глубокого эндометриоза, с риском рецидивирующего течения заболевания.

Углублены и дополнены представления о патогенетической роли нарушения баланса микробиоты кишечника и репродуктивного тракта в развитии послеоперационных рецидивов глубокого эндометриоза, заключающиеся в снижении таксономического разнообразия кишечной микробиоты, повышении уровня соотношения Bacillota/Bacteroidota, снижении доли комменсальных бактерий семейства Bifidobacteriaceae в составе кишечной микробиоты и уменьшении доли Lactobacillus spp. наряду с увеличением доли условно-патогенных бактерий в составе микробиоты репродуктивного тракта пациенток с рецидивирующим течением заболевания.

Выявлены ключевые молекулярно-биологические механизмы, потенцирующие развитие послеоперационного рецидива глубокого эндометриоза, заключающиеся в дисрегуляции сигнальных путей PI3 K/Akt/mTOR и р 5 3 -BAX-каспаза-3, стромальной гиперэкспрессии эстрогеновых рецепторов ER1 и проангиогенного ф актора VEGFA в эндометриоидных имплантатах.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты дополняют и углубляют концепцию патогенеза эндометриоза, обосновывающую взаимосвязь между дисбиозом, хроническим воспалением и прогрессированием заболевания.

Определен комплекс клинико-анамнестических предикторов рецидивирующего течения глубокого эндометриоза, заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы и ассоциированную проли еративную патологию матки. Установлено, что ранним клиническим симптомом рецидива

эндометриоза является дисменорея, возобновляющаяся сразу после отмены послеоперационной гормонотерапии.

Разработан способ прогнозирования риска рецидивирующего течения глубокого эндометриоза, с учетом клинико-анамнестических акторов, анализа микробиоты кишечника и репродуктивного тракта и результатов иммуногистохимического исследования эктопического эндометрия. Впервые разработан компьютерный программный продукт для оценки риска рецидивирующего течения глубокого эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста.

На основании разработанных моделей прогнозирования был усовершенствован персони ицированный алгоритм ведения пациенток репродуктивного возраста с глубоким эндометриозом в аспекте про илактики послеоперационных рецидивов заболевания.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено в период 2019-2024 гг. на базе научного отделения сохранения репродуктивной функции ФГБУ НИИ ОММ Минздрава России (директор д.м.н., доцент Семёнов Ю.А.).

Методология данной работы была основана на принципах доказательной медицины. Проведено открытое проспективное сравнительное исследование. В исследование были включены пациентки репродуктивного возраста, страдающие глубоким эндометриозом, ассоциированным с хронической тазовой болью (п=83). Респондентки были полностью проин ормированы о целях и дизайне исследования, от каждой было получено ин ормированное согласие.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ НИИ ОММ Минздрава России (протокол №8 от 17.09.2019 года). Основную группу составили 2 пациентки репродуктивного возраста, повторно перенесшие хирургическое лечение глубокого эндометриоза в связи с рецидивом заболевания. Группа сравнения включала 1 пациентку без рецидива заболевания, спустя 12

месяцев после первичной операции по поводу глубокого эндометриоза. Контрольную группу составили 30 ф ертильных пациенток репродуктивного возраста, не страдающих эндометриозом, не имеющие проявлений синдрома хронической тазовой боли, имеющих в анамнезе срочные роды через естественные родовые пути без отклонений от физиологического течения. Всем пациенткам было выполнено хирургическое лечение глубокого эндометриоза с мор ологической вери икацией диагноза в условиях одного учреждения.

Для реализации поставленных в работе цели и задач использовался комплексный подход, включающий клинико-анамнестические, ультразвуковые, молекулярно-генетические методы с микробиологическим анализом, иммуногистохимические, статистические методы исследования.

Выбор использованных в работе методов исследования определялся в соответствии с отраслевыми стандартами обследования в гинекологии, рекомендациями по лабораторной диагностике и статистическими исследованиями.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие послеоперационных рецидивов глубокого эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста возникает в 38,5% случаев и ассоциировано с наличием хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы и сочетанием глубокого эндометриоза с проли ф еративными заболеваниями матки.

2. В развитии рецидивирующего течения глубокого эндометриоза значимую роль играет нарушение баланса патобионтов и комменсальных бактерий на

оне снижения видового и таксономического разнообразия микробиоты кишечника и репродуктивного тракта.

3. Рецидивирующее течение эндометриоза опосредовано изменением баланса паттернов экспрессии сигнальных путей р-53-зависимого апоптоза и антиапоптотического сигнального пути Р1КЗ CA/Akt/mTOR в совокупности с

активацией стромальной экспресии ER1 и проангиогенных факторов роста в эктопическом эндометрии имплантатов. 4. Разработанный компьютерный программный комплекс для прогнозирования риска послеоперационного рецидива глубокого эндометриоза является э ективным инструментом при выборе тактики оптимального периоперационного ведения пациенток репродуктивного возраста в аспекте про илактики рецидивов.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Исследование выполнено в соответствии с принципами доказательной медицины, достоверность полученных результатов и обоснованность выводов обеспечивались репрезентативным объемом выборки, комплексным применением современных лабораторных и инструментальных методов диагностики, а также использованием рекомендованных статистических методов обработки данных с применением специализированного программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26.0.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Региональном собрании акушеров-гинекологов при поддержке РОАГ «Традиции и инновации в охране репродуктивного здоровья» (Екатеринбург, 0 3 ноября 2023), XI Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов, анестезиологов-реаниматологов и неонатологов УФО «Малышевские чтения: Репродуктивное здоровье семьи - сила и безопасность государства» (Екатеринбург, 11 -12 апреля 2024), Втором Форуме медицинских микробиологов Уральского федерального округа с международным участием (Екатеринбург, 1718 октября 2024), Всероссийском научно-практическом конгрессе с международными участием «Эндометриоз 2024» (Санкт-Петербург, 23-25 октября 2024), VI Общероссийской научно-практической конференции «Оттовские чтения» (Санкт-Петербург, 14-15 ноября 2024), XII Общероссийской научно-практической кон еренции акушеров-гинекологов, анестезиологов-

реаниматологов, неонатологов, врачей службы пренатальной диагностики и фетальной хирургии УФО «Малышевские чтения. Демографические вызовы современности: курс на репродуктивное здоровье» (Екатеринбург, 11 апреля 2025).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Научное планирование исследования, разработка основной идеи, ормулировка рабочей гипотезы, определение конкретных целей, задач, методологической базы и общего дизайна работы проводились совместно с д.м.н., доцентом О.А. Мелкозеровой.

Автором был проведен самостоятельный анализ и систематизация данных отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Личное участие автора проведение полного клинического обследования пациентов, динамическое наблюдение за их состоянием, а также участие в хирургическом лечении пациенток, их послеоперационном ведении и реабилитации. Автор лично осуществил сбор, обработку и интерпретацию клинических, лабораторных, мор ологических и микробиологических данных, провел их статистический анализ с использованием современных методов. На основании полученных результатов автором самостоятельно подготовлена рукопись диссертационной работы, о ормлены научные публикации по теме исследования, а также представлены доклады на про ильных кон еренциях.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности З.1.4 - Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 4 и 5 паспорта научной специальности З.1.4 Акушерство и гинекологии. Диссертационная работа обсуждена на заседании Ученого Совета ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России (27.05.2025, протокол №11).

Результаты проведенной работы внедрены в клиническую практику ФГБУ «Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества» МЗ РФ (Екатеринбург), ГАУЗ СО «Городская клиническая больница №40», ГАУЗ СО «Городская клиническая больница №14», используются в учебном процессе в программах клинической ординатуры и постдипломного образования в ФГБУ «Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества» МЗ РФ, ка едры акушерства и гинекологии с курсом медицинской генетики ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Соискатель имеет 7 опубликованных работ, из них по теме диссертации - 7 научных работ, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных для опубликования основных научных результатов диссертаций. Соискатель имеет 1 патент на изобретение, 2 зарегистрированных программ для ЭВМ.

Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 рисунками и 30 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, шести глав, заключения, списка литературы. Библиогра ический указатель включает 184 источника, из них 17 — отечественных и 167 — зарубежных источников.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эндометриоз - доброкачественное пролиферативное гормонзависимое заболевание, при котором определяется наличие ткани по мор ологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию вне полости матки [9]. По данным мировой литературы эндометриоз встречается у 10-18% женщин репродуктивного возраста и характеризуется ростом, склонностью к рецидивирующему течению и ормированию хронического болевого синдрома и бесплодия [9,1].

В связи с тем, что эндометриоз может протекать бессимптомно, а у отдельных категорий пациенток имеет широкий спектр клинической симптоматики, проблемой является определение истинной распространенности заболевания и его поздняя диагностика [53]. Согласно данным мировой статистики, от появления первых симптомов заболевания до установления диагноза проходит 8-12 лет [6,134]. За это время болезнь успевает существенным образом прогрессировать, что приводит к более серьезным последствиям в отношении ее влияния на ертильность, потенциальную сложность хирургического лечения, риски рецидивов забоевания, качество жизни молодых женщин.

Эндометриоз представляет собой глобальную медицинскую и социально-экономическую проблему. Данное заболевание значимо снижает качество жизни женщин репродуктивного возраста за счет длительного течения хронической тазовой боли, аномальных маточных кровотечений, нарушения ункции смежных органов [37]. Согласно данным международных исследований, у половины женщин эндометриоз вызывает сложно поддающееся коррекции бесплодие, повторные репродуктивные неудачи, а более чем у трети пациенток течение заболевания носит рецидивирующий характер, требуя повторных операций, которые могут быть сопряжены с новыми рисками потери ертильности, ранения

смежных органов и нарушения их функции. Все это негативным образом сказывется не только на физическом, но и на психоэмоциональном состоянии женщин и ложится дополнительным беременем на систему здравоохранения [7,8].

Пик заболеваемости эндометриозом приходится на период от 2 5 до 4 5 лет, при этом обнаруживаются случаи эндометриоза до менархе и после менопаузы [4]. Заболеваемость эндометриозом продолжает неуклонно расти во всем мире, в том числе и в России, не смотря на применение различных тактик ведения данных пациенток [4,134].

Традиционно эндометриоз подразделяют на генитальный, который представлен внутренним (аденомиоз) и наружным (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, прямокишечно-маточного углубления, яичников, маточных труб, брюшины), а также экстрагенитальный (колоректальный эндометриоз (КРЭ) или эндометриоз мочевого пузыря (ЭМП))

[5,1].

Однако, согласно современным класси фикациям, существует разделение на три основные формы: перитонеальный (поверхностный) эндометриоз, эндометриоидные кисты яичников и глубокий эндометриоз [61,156]. Глубокий эндометриоз (ГЭ) является особой формой эндометриоза, отличающейся выраженной тяжестью симптомов и поражением ункции соседних органов [2,17]. В современной литературе встречаются термины "глубокий ин ф ильтративный эндометриоз (ГИЭ)" и "глубокий эндометриоз", которые в настоящее время используются как синонимы. Данный ф акт обусловлен тем, что ГИЭ является одной из орм ГЭ, при которой очаги эндометриоза проникают в подлежащие ткани на глубину более 5 мм [1,2,62]. Международным сообществом акушеров-гинекологов в настоящее время распространено применение таких классификационных систем, как пересмотренная классификация Американского общества по репродуктивной медицине (rASRM) и ENZIAN, которые позволяют оценивать распространенность заболевания, как на этапе предоперационной

диагностики, так и интраоперационно. Классификация rASRM в основном позволяет оценить стадию заболевания, основываясь на расположении и глубине эндометриоидных очагов, однако имеет определенные ограничения для описания глубокого эндометриоза. В то же время классификация ENZIAN, которая внедрена в практику в последнее десятилетие, оказалась наиболее подходящим инструментом для точной оценки глубокого эндометриоза, но не включает в себя перитонеальный эндометриоз, эндометриоидные кисты и тяжесть спаечного процесса [84,54].

Сочетание различных форм эндометриоза и разнообразие клинических проявлений заболевания не позволяет ни одной класси икационной системе в полной мере оценить заболевание.

1.1. Этиология и патогенез эндометриоза. Гипотеза бактериального

заражения

Несмотря на многочисленные научные изыскания, этиология и патогенез эндометриоза остаются до конца не исследоваными. В начале XX века, Sampson J.A. впервые предложил теорию ретроградной менструации, которая по настоящее время является общепризнанной, однако ретроградная менструация встречается у 80% женщин, в то время как эндометриоз поражает около 10% женщин [146,138,66]. За многие годы изучения причин возникновения эндометриоза с формулировано множество теорий, в том числе: имплантационная, иммунологическая, целомической метаплазии, гормональная и эмбриогенетическая, тем не менее, ни одна из теорий не позволяет объяснить все случаи возникновения заболевания [140].

Теория ретроградной менструации предполагает, что фрагменты менструального эндометрия проходят ретроградно через аллопиевы трубы, затем имплантируются в брюшной полости и формируют эктопические очаги [146]. Альтернативной гипотезой стала теория целомической метаплазии и транс ормация перитонеальных клеток, производных целомической стенки в

эндометриоидные очаги [123]. В последующем была предложена метастатическая гипотеза возникновения эндометриоза, которая заключалась в распространении рагментов эндометриальных желез и стромы из полости матки через кровеносные и лим фатические сосуды, что позволяло объяснить экстрагенитальный эндометриоз легких [166]. Также ряд авторов предполагали, что гемопоэтические стволовые клетки, на этапе ормирования в костном мозге ди еренцируются в эндометриоидные очаги, что представило теорию рекрутирования стволовых клеток [64]. Эмбриогенетическая теория, которая заключается в эстроген-зависимой транс формации остаточных эмбриональных клеток воль ф овых или мюллеровых протоков в эндометриоидные импланты [99]. Также в последние годы активно изучалась иммунологическая теория, которая заключается в том, что дисрегуляция иммунных реакций приводит к недостаточной способности организма распознавать и уничтожать очаги эктопического эндометрия в брюшной полости [74].

Таким образом, ученые сходятся во мнении, что эндометриоз является много акторным заболеванием, и на его развитие и прогрессирование помимо возникновения первичного очага эктопического эндометрия влияет гормональный статус, ведь исследования подтверждают его гормонзависимую природу, в основе которой лежит локальная гиперэстрогения и резистентность к прогестерону. Одним из ключевых моментов патогенеза эндометриоза является активация процессов неоангиогенеза, провоспалительных цитокинов (1Ь-10, 1Ь-6, 1Ь-8, ТЫБ-а и др.) в эндометриоидных очагах, что в совокупности способствует эпителиально-мезенхимальной транс ормации клеток, инвазии, росту и уклонению от иммунного ответа эктопических очагов. Локальный неоангиогенез и нейрогенез в эктопическом эндометрии определяет выраженность болевого синдрома, и ф ормирование хронической тазовой боли [184,46,26].

Отсутствие единой, общепринятой теории патогенеза эндометриоза является основанием для продолжения исследований, направленных на поиск возможных механизмов развития заболевания, с целью совершенствования

принципов его диагностики, терапии и про илактики рецидивирующего течения. В последние годы активно изучается гипотеза бактериального заражения, впервые предложенная группой исследователей из Японии в 2010 г [76]. Согласно этой теории, одной из возможных причин прогрессирования и рецидивирования эндометриоза может рассматриваться нарушение спектра и численного разнообразия микробиоты кишечника и генитального тракта, а пусковым фактором может являться бактериальный эндотоксин — липополисахарид, который является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий [176,143]. Дисбаланс микробиоты приводит с одной стороны к нарушению кишечно-микробиомного барьера, транслокации представителей кишечного микробиоценоза в брюшную полость, активации макро ф агов, провоспалительных цитокинов и нарушению элиминации эутопического эндометрия, который забрасывается по маточным трубам в брюшную полость при менструации. С другой стороны, нарушение микробиоты эндометрия приводит к изменению его ункциональных свойств и к сходному иммунному ответу в брюшной полости [77,162,135,100].

В 2002 году результаты исследования Michael T. Bailey и Christopher L. C. продемонстрировали измененный про иль кишечной микробиоты у самок макака-резус, ассоциированный с эндометриозом. Основную группу составили обезьяны с клинически и инструментально подтвержденным эндометриозом, а группу сравнения самки обезьян без эндометриоза. Полученные результаты продемонстрировали значительное снижение количества лактобактерий [F (1,14) = 6,09, P <0,05 ] и увеличение количества грамотрицательных аэробов и факультативных анаэробов [F(1,14) = 8,69,P <0,01] в микробиоте кишечника обезьян с эндометриозом, а также - больший процент воспалительных заболеваний кишечника у самок макака-резус основной группы [% 2 (1) = 22,97, P <0,001]. Полученные результаты позволили предположить об эндометриоз-ассоциированном изменении состава кишечной микробиоты [26].

В продолжении данного исследования Khan K.N. и соавт. (Китай, 2010г) выдвинули гипотезу о влиянии бактериального эндотоксина Escherichia coli (E. coli), которые контаминируют менструальную кровь женщин с эндометриозом и являются инфекционным агентом в полости матки. Полученные результаты продемонстрировали достоверное увеличение концентрации E. coli в менструальной крови (МК) женщин с эндометриозом по сравнению с группой контроля (P <0,01), а также уровень эндотоксина в менструальной крови и перитонеальной жидкости (ПЖ) у женщин с эндометриозом были значимо выше, чем у контрольных женщин (МК 285,5 ± 64, 5 пг/мл против 114,9 ± 17,0 пг/мл (P <0,01); ПЖ 71, 5 ± 9,2 пг/мл против 43 ,3 ± 9,8 пг/мл (P <0,01). Также результаты исследования демонстрируют роль хронического воспаления в патогенезе эндометриоза, ведь бактериальный эндотоксин посредством Toll-подобных рецепторов 4-го типа (TLR-4) стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и факторов роста. Концентрации фактора роста гепатоцитов (HGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) были значительно выше в культуральной среде E.coli, обработанной липополисахаридами (P<0,05) [85]. Полученные результаты позволяют предположить двунаправленность контаминации менструальной крови грамотрицательной E.coli, как восходящим путем из влагалища, так и в результате нарушения кишечно-микробиомного барьера и транслокации бактерий из толстой кишки в брюшную полость [162,135].

Yuan M. и соавт. (Китай, 2018г), опубликовали результаты эксперимента на мышиной модели эндометриоза, в котором основной группе мышей проводили внутрибрюшное введение клеток эктопического эндометрия, с последующим культивированием в течение 42 дней, а группу сравнения составили здоровые животные. Для исследования кишечной микробиоты было проведено секвенирование гена рибосомной 16S РНК и определение аль ф а- и бета-разнообразия. Полученные результаты продемонстрировали двухкратное

увеличение соотношения Bacilotta/Bacterioidota в группе мышей с эндометриозом, как один из основных критериев дисбиоза кишечника [181].

Вышеизложенные результаты исследований демонстрируют, что именно наличие эндометриоза вызывает изменения состава микробиоты кишечника и увеличение воспалительных заболеваний кишечника. Однако исследование Yuan M. и соавт, доказывает влияние дисбиоза кишечной микробиты на возникновение и прогрессирование эндометриоза [181].

Известно, что микробиота кишечника участвует в метаболизме эстрогенов посредством эстроболома, который является совокупностью генов бактерий, обладающих способностью опосредованно метаболизировать эстрогены в кишечнике. Регуляция системных уровней эстрогенов происходит посредством ß-глюкуронидазы, которую способны синтезировать бактерии рода Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia и другие, которая преобразует эстроген в его активные формы. При дисбиозе кишечника повышается секреция микробной ß-глюкуронидазы, что увеличивает продукцию активных форм эстрогена и способствует активации его реабсорбции в сосудистое русло, вызывая гиперэстрогенемию. Данный механизм приводит к избыточному воздействию активных ф орм эстрогена на аль ф а (ER-a) и бета (ER-ß) эстрогеновые рецепторы в тканях-мишенях [129].

Результаты исследования Uduwela D.R. и соавт. (Австралия, 2018) обнаружили повышение количества бактерий семейства Pseudomonadaceae (рода Pseudomonas) в перитониальной жидкости у пациенток с эндометриозом. Бактерии Pseudomonas aeruginosa способны опосредованно повышать активность арилсуль фатазы — фермента, участвующего в стероидогенезе, который метаболизирует эстрона сульфат в его активную форму — эстрон. Кроме того, бактерии рода Pseudomonas являются грамотрицательными микроорганизмами, способными высвобождать липополисахариды. Все это может приводить к возникновению локальной гиперэстрогении в брюшной полости, повышенной

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Браславская Елена Павловна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Клинические рекомендации. Эндометриоз / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, Ю.С. Абсатарова и др. - Москва, 2024.- 62 с.

2. Адамян, Л.В. Особенности хронической тазовой боли у пациенток с наружным генитальным эндометриозом / Л.В. Адамян, М.М. Сонова, К.Н. Арсланян и др. // Лечащий врач. - 2019. - № 9. - С. 83-87.

3. Адамян, Л.В. Современные тенденции в хирургическом лечении ин ильтративных орм эндометриоза / Л.В. Адамян, К.Н. Арсланян, М.М. Сонова и др. // Проблемы репродукции. - 2019. - № 5. - С. 3 6-41.

4. Адамян, Л.В. Эндометриоз и его глобальное влияние на организм женщины / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2022. - № 1. - С. 54-64.

5. Айламазян, Э.К. Классификация эндометриоза / Э.К. Айламазян, М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков и др. // Журнал акушерства и женских болезней. -2017. - № 2. - С. 77-92.

6. Волкова, С.В. Эндометриоз: загадка природы или пример несостоятельности науки? / С.В. Волкова, М.Б. Хамошина, М.Р. Оразов и др. // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2021. - № 3 . - С. 2429.

7. Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация. Клинические рекомендации (протокол лечения). - Москва, 2024.10 с.

8. Габидуллина, Р.И. Эндометриоз: влияние на фертильность и исходы беременности / Р.И. Габидуллина, Е.А. Кошельникова, Т.Н. Шигабутдинова и др. // Гинекология.- 2021. - № 1. - С. 12-17.

9. Герасимов, А.М. Частота встречаемости и структура наружного генитального эндометриоза у госпитализированных больных / А.М. Герасимов, А.И. Малышкина, М.В. Кулигина и др. // Гинекология. - 2021. - № 2. - С. 184189.

10. Мелкозерова, О.А. Молекулярно-биологические механизмы снижения овариального резерва после хирургического лечения глубокого эндометриоза / О.А. Мелкозерова, Е.О. Окулова, А.А. Михельсон и др. // Проблемы репродукции. - 2022.- № 3 .- С. 43-53.

11. Му фтайдинова, Ш.К. Клинико-диагностические аспекты глубокого эндометриоза (диагностика, лечение, рецидивы) / Ш.К. Муфтайдинова, Л.З. Файзуллин, В.Д. Чупрынин и др. // Гинекология.- 2021.- № 4.- С. 307-313.

12. Попов, А.А. Опыт хирургического лечения урогенитального эндометриоза/ А.А. Попов, А.Г. Ящук, И.И. Мусин и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2019. - № 2.- С. 123-130.

13. Попов, А.А Репродуктивные исходы хирургического лечения колоректального эндометриоза: обзор литературы / А.А. Попов, К.В. Пучков, А.А. Федоров и др.// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2020. - № 5 . - С. 38-44.

14. Герасимов, А.М. Частота встречаемости и структура наружного генитального эндометриоза у госпитализированных больных / А.М. Герасимов, А.И. Малышкина, М.В. Кулигина и др. // Гинекология. - 2021. - Т. 23 . - №2. - C. 184-189.

15. Чернуха, Г.Е. Глубокий эндометриоз: послеоперационные рецидивы и возможные пути их про илактики / Г.Е. Чернуха, Л.М. Ильина, Л.В. Адамян //Акушерство и гинекология. - 2015. - № 8. - С. 39-46.

16. Шаповалова, Н.С. Ось кишечник-мозг и ее роль в развитии функциональных гастроинтестинальных расстройств / Н.С. Шаповалова, В.П. Новикова // Детская медицина Северо-Запада. -2021.- № 4.- С. 33-50.

17. Ярмолинская, М.И. Глубокий ин фильтративный эндометриоз. Спорные вопросы: за и против / Е.И. Русина, М.И. Ярмолинская, В.О. Пьянкова // Гинекология. - 2020. - Т. 22. - № 5. - C. 50-56.

18. Agarwal, S.K. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action / S.K. Agarwal, C. Chapron, L.C. Giudice et al. // Am J Obstet Gynecol. -2019.- Vol.220, № 4.- P. 3541-3542.

19. Aggarwal, N. Microbiome and human health: current understanding, engineering, and enabling technologies / N. Aggarwal, S. Kitano, G.R.Y. Puah // Chem Rev. -2023.- Vol.123, №1.- P. 31-72.

20. Alessandri, G. Bifidobacterial dialogue with its human host and consequent modulation of the immune system / G. Alessandri, M.C. Ossiprandi, J. MacSharry et al. // Front Immunol. -2019.- Vol.10.- P. 23-48.

21. Allaire, C. Interdisciplinary teams in endometriosis care / C. Allaire, A.J. Long, M.A. Bedaiwy et al. // Semin Reprod Med. -2020.- Vol.38, № 2-3.- P. 227-234.

22. Allaire, C. Diagnosis and management of endometriosis / C. Allaire, M.A. Bedaiwy, P.J. Yong et al. // Canadian Medical Association Jurnal. - 2023. - Vol.195, №10. - P. 363-371.

23. An, M. PI3K/AKT signaling pathway associates with pyroptosis and inflammation in patients with endometriosis / M. An, X. Fu, X. Meng // J Reprod Immunol. -2024.- Vol.162.- P.104-213.

24. Arab, A. Food groups and nutrients consumption and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis of observational studies / A. Arab, E. Karimi, K. Vingrys // Nutr J. -2022.- Vol.22, № 1.- P. 58.

25. Ata, B. The endobiota study: comparison of vaginal, cervical and gut microbiota between women with stage 3/4 endometriosis and healthy controls / B. Ata //Scientific Reports. - 2019. - Vol.9, № 1. - P. 22-104.

26. Bailey, M.T. Endometriosis is associated with an altered profile of intestinal microflora in female rhesus monkeys / M.T. Bailey, C.L. Coe // Human Reproduction. -2002. - Vol.17, № 7. - P. 1704-1708.

27. Baker, J.M. Estrogen-gut microbiome axis: Physiological and clinical implications / J.M. Baker, L. Al-Nakkash, M.M. Herbst-Kralovetz et al. // Maturitas.-2017.- Vol.103, № 6.- P. 45-53.

28. Ballard, K.D. Can symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings from a national case-control study-Part 1 / K.D. Ballard, H.E. Seaman, C.S. de Vries et al. // BJOG. - 2008.- Vol.115, №11.- P. 1382-1391.

29. Barra, F. Inhibition of PI3K/AKT/mTOR pathway for the treatment of endometriosis / F. Barra, D.L. Ferro, S. Ferrero et al. // Br J Pharmacol. - 2018.-Vol.175, № 17.- P. 3626-3627.

30. Béliard, A. Reduction of apoptosis and proliferation in endometriosis / A. Béliard, A. Noël, J.M. Foidart et al. // Fertility and Sterility. - 2004. - Vol.82, № 1. - P. 80-85.

31. Beneficial effects of oral lactobacillus on pain severity in women suffering from endometriosis: a pilot placebo-controlled randomized clinical trial / S. Khodaverdi, R. Mohammadbeigi, M. Khaledi et al.// International J Fertility Sterility. - 2019. - Vol.13, № 3. - P.178-183.

32. Bonavina, G. Endometriosis-associated infertility: from pathophysiology to tailored treatment / G. Bonavina, H.S. Taylor // Front Endocrinol (Lausanne). -2022.-Vol.26, №13.- P. 102-127.

33. Borody, T.J. Fecal microbiota transplantation and emerging applications / T.J. Borody, A. Khoruts // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2011.- Vol.9, №2.- P. 88-96.

34. Bricou, A. Peritoneal fluid flow influences anatomical distribution of endometriotic lesions: why sampson seems to be right / A. Bricou, R.E. Batt, C. Chapron // European J. Obstetrics Gynecology Reproduction Biology. - 2008. -Vol.138. - P. 127-134.

35. Brouns, F. Diet associations in endometriosis: a critical narrative assessment with special reference to gluten / F. Brouns, A. Van Haaps, D. Keszthelyi et al. // Front Nutr. -2023.- Vol.4, №10.- P. 116-129.

36. Bulun, S.E. Endometriosis / S.E. Bulun, B.D. Yilmaz, C. Sison et al. // Endocr Rev. -2019.- Vol.40, №4.- P. 1048-1079.

37. Burghaus, S. Standards used by a clinical and scientific endometriosis center for the diagnosis and therapy of patients with endometriosis / S. Burghaus, T. Hildebrandt, C. Fahlbusch et al. // Geburtshilfe Frauenheilkd. -2019.- Vol.79, №5.- P. 487-497.

38. Capezzuoli, T. Hormonal drugs for the treatment of endometriosis / T. Capezzuoli, M. Rossi, F. La Torre et al. // Curr Opin Pharmacol. -2022.- Vol. 67.- P. 102-311.

39. Capezzuoli, T. Long-term hormonal treatment reduces repetitive surgery for endometriosis recurrence / T. Capezzuoli, S. Vannuccini, D. Mautone et al. // Reprod Biomed Online. -2021.- Vol.42, №2.- P. 451-456.

40. Caruso, S. Comparative, open-label prospective study on the quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain on 2 mg dienogest/30 microg ethinyl estradiol continuous or 21/7 regimen oral contraceptive / S. Caruso, M. Iraci, S. Cianci et al. // J Endocrinol Invest. -2016.- Vol.39, №8.- P. 923931.

41. Caruso, S. Effects of long-term treatment with dienogest on the quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain / S. Caruso, M. Iraci, S. Cianci et al. // JPR. -2019.- Vol.12.- P. 2371-2378.

42. Ceccaroni, M. Recurrent endometriosis: a battle against an unknown enemy / M. Ceccaroni, V.E. Bounous, R. Clarizia // The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. - 2019 - Vol.24, № 6. - P. 464-474.

43. Chantalat, E. Estrogen receptors and endometriosis / E. Chantalat, M.C. Valera, C. Vaysse et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol.21, №.8. - C. 28-35.

44. Chapron, C. Deeply infiltrating endometriosis: pathogenetic implications of the anatomical distribution / C. Chapron, A. Bricou, N. Chopin // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2005. - Vol. 123.- P. 6.

45. Chen, C. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases / C. Chen, X. Song, W. Wei et al. // Nature Communications. - 2017. - Vol.8, №1. - P. 8-75.

46. Chen, Y. Persistent dysregulation of genes in the development of endometriosis / Y. Chen, Y. Ma, Y. Zhai et al. // Ann Transl Med. -2022.- Vol.10, № 21.- P.11-75.

47. Chen, I. Pre-and postsurgical medical therapy for endometriosis surgery / I. Chen, V. Veth, B. Choudhry et al. //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2020.-Vol.11, №11.- P. 45-176.

48. Chiaffarino, F. Endometriosis and irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis / F. Chiaffarino, S. Cipriani, E. Ricci et al. // Arch Gynecol Obstet. -2021.- Vol.303, №1.- P.17-25.

49. Choi, E.J. Comorbidity of gynecological and non-gynecological diseases with adenomyosis and endometriosis / E.J. Choi, S.B. Cho, S.R. Lee et al. // Obstet Gynecol Sci. -2017.- Vol.60, №6.- P. 579-586.

50. Choi, S.H. Efficacy of post-operative medication to prevent recurrence of endometrioma: cyclic oral contraceptive (OC) after gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist versus dienogest / S.H. Choi, S.E. Kim, H.H. Lim et al. // J Korean Med Sci. -2022.- Vol.37, № 26.- P. 20-27.

51. Choo, C. Colonic mucosal microbiota is associated with bowel habit subtype and abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome / C. Choo, S. Mahurkar-Joshi, T.S. Dong et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2022.- Vol.323, № 2.- P. 134-143.

52. Colonetti, T. Gut and vaginal microbiota in the endometriosis: systematic review and meta analysis / T. Colonetti, M.C. Saggioratto, A.J.Grande // BioMed Research International. - 2023. - № 1. - P. 267-359.

53. Comprehensive characterization of endometriosis patients and disease patterns in a large clinical cohort / S. Blum, P.A. Fasching, T. Hildebrandt et al.// Arch Gynecology Obstetrics. - 2022.- Vol. 305, №4. - P. 977-984.

54. Condous, G. Collaborators. Non-invasive imaging techniques for diagnosis of pelvic deep endometriosis and endometriosis classification systems: an international consensus statement / G. Condous, B. Gerges, I. Thomassin-Naggara et al. // J Minim Invasive Gynecol. 2024.- Vol.31, №7.- P. 557-573.

55. Crispim, P.C.A. Endometriosis: what is the influence of immune cells? / P.C.A. Crispim, M.P. Jammal, E.F.C. Murta et al. // Immunological Investigations. - 2021. -Vol.5 0, № 4. - P. 372-388.

56. Crump, J. Endometriosis: A review of recent evidence and guidelines / J. Crump, A. Suker, L. White // Aust J Gen Pract. -2024.- Vol.53, №1-2.- P. 11-18.

57. Dai, Y. Factors associated with deep infiltrating endometriosis versus ovarian endometrioma in China: a subgroup analysis from the FEELING study / Y. Dai, Y. Zhou, X. Zhang et al. // BMC Women's Health. - 2018.- Vol.18, № 205.- P. 1-9.

58. Delbandi, A.A. Evaluation of apoptosis and angiogenesis in ectopic and eutopic stromal cells of patients with endometriosis compared to non-endometriotic controls / Delbandi, A.A. // BMC Women's Health. - 2020. - Vol.20. - P. 1-9.

59. Donnez, J. Deep rectovaginal endometriotic nodules: perioperative complications from a series of 3,298 patients operated on by the shaving technique / J. Donnez, P. Jadoul, S.Colette et al. // Gynecol. Surg. -2013.- Vol.10.- P. 31-40.

60. Duan, R. Expression of nm23-H1, p 5 3 , and integrin pi in endometriosis and their clinical significance / R. Duan // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2020. - Vol.13 , № 5 . - P. 10-24.

61. Endometriosis: advances and controversies in classification, pathogenesis, diagnosis, and treatment // Faculty Rev. - 2019.- Vol.23, № 8.- P. 5-29.

62. ESHRE guideline: endometriosis / C.M. Becker, A. Bokor, O. Heikinheimo et al. // Human Reproduction Open. -2022. - Vol.26, № 2. - P. 1-92.

63. Fedele, L. Long-term follow- up after conservative surgery for bladder endometriosis / L. Fedele, S. Bianchi, G. Zanconato // Fertil Steril. - 2005. - Vol.83 , № 6. - P. 1729-1733.

64. Figueira, P.G. Stem cells in endometrium and their role in the pathogenesis of endometriosis / PG. Figueira, MS. Abrao MS., G. Krikun // Ann NY Academi Sci. -2011. - Vol. 1221. - P.10-17.

65. Findeklee, S. Treatment algorithm for women with endometriosis in a certified endometriosis unit / S. Findeklee, J.C. Radosa, A. Hamza et al. // Minerva Ginecol.-2020.- Vol.72, №1.- P. 43-49.

66. Garcia, R.D. Neonatal ovarian endometriosis. Its conservative treatment / R.D. Garcia, M. Prieto Diez, F. Aguilar Tremoya // Ann Espanola Pediatrics. -1996. -Vol.44. - P.397-398.

67. Guo, P. Clostridium species as probiotics: potentials and challenges / P. Guo, K. Zhang, X. Ma et al. // J Anim Sci Biotechnol. -2020.- Vol. 11.- P. 24.

68. Guo, J. The potential role of gut microbiota in the occurrence and development of endometriosis / J. Guo, X. Yan, L. Han // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2024. - Vol. 14. - P. 1454-1461.

69. Guo, S.W. Recurrence of endometriosis and its control / S.W. Guo // Human Reproduction Update. - 2009.- Vol.15 , №4.- P. 441-461.

70. Habib, N. Impact of lifestyle and diet on endometriosis: a fresh look to a busy corner / N. Habib, G. Buzzaccarini, G. Centini et al. // Prz Menopauzalny.- 2022.-Vol.21, №2.- P. 124-132.

71. Henggeler, C. Irritable bowel syndrome and endometriosis: diagnosis, similarities, and nutritional management /C. Henggeler // Br J Nurs.- 2023.- Vol.32, №21.- P. 14-20.

72. Hernandes, C. Microbiome profile of deep endometriosis patients: comparison of vaginal fluid, endometrium and lesion / C. Hernandes, P. Silveira, A.F. Rodrigues Sereia et al. //Diagnostics. - 2020. - Vol.10, №. 3 . - P. 163.

73. Horne, A.W. Surgical removal of superficial peritoneal endometriosis for managing women with chronic pelvic pain: time for a rethink? / A.W. Horne // British Journal of Obstetrics and Gynaecology.- 2019.- Vol.126, №12.- P. 1414-1416.

74. Houshdaran, S. Abnormal epigenetic signature in eutopic endometrium of subjects with severe endometriosis / S. Houshdaran, Z. Zelenko, J.S. Tamaresis // Reproduction Sci. - 2011. - Vol.18. -P. 19.

75. Hu, S. Gut microbial beta-glucuronidase: a vital regulator in female estrogen metabolism / S. Hu, Q. Ding, W. Zhang et al. // Gut Microbes. -2023.- Vol.15, №1.- P. 22-36.

76. Huang, L. Gut microbiota exceeds cervical microbiota for early diagnosis of endometriosis / L. Huang, B. Liu, Z. Liu et al. // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. -2021.- Vol.11.- P. 78-88.

77. Iavarone, I. Correlations between gut microbial composition, pathophysiological and surgical aspects in endometriosis: a review of the literature / I. Iavarone, P.F. Greco, M. La Verde et al. // Medicina (Kaunas). -2023.- Vol.59, №2.- P. 3-47.

78. Istrate-Ofi^eru, A. Clinical, morphological and immunohistochemical survey in different types of endometriosis / A.M. Istrate-Ofi|eru, D. Pirici, M. Niculescu et al. //Romanian Journal of Morphology and Embryology.- 2018. - Vol.5 9, № 4. - P. 11331153.

79. Jatan, A.K. Laparoscopic management of rectal endometriosis / A.K. Jatan, M.J. Solomon, J. Young // Diseases of the Colon and Rectum. - 2006. - Vol.49, № 2. - P. 169-174.

80. Jiang, I. Intricate connections between the microbiota and endometriosis / I. Jiang //International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol.22, №. 11. - P. 56-144.

81. Johnson, N.P. World endometriosis society Sao Paulo consortium, world endometriosis society consensus on the classification of endometriosis / N.P. Johnson // Human Reproduction. -2017.- Vol.32, №1.- P. 315-324.

82. Junkka, S.S. Associations and gastrointestinal symptoms in women with endometriosis in comparison to women with irritable bowel syndrome: a study based on a population cohort / S.S. Junkka, B. Ohlsson // BMC Gastroenterol. -2023.- Vol.23, №1.- P. 2-28.

83. Kalkan, U. T-cadherin, E-cadherin, PR-A, and ER-a levels in deep infiltrating endometriosis / U. Kalkan, I. Biyik, S. Simsek //International Journal of Gynecological Pathology. - 2022. - Vol.41, №. 6. - P. 593-599.

84. Keckstein, J. Classification of deep endometriosis (DE) including bowel endometriosis: From r-ASRM to Enzian-classification / J. Keckstein, G. Hudelist // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2021.- Vol.71.- P. 27-37.

85. Khan, K.N. Escherichia coli contamination of menstrual blood and effect of bacterial endotoxin on endometriosis / K.N. Khan, M. Kitajima, K. Hiraki et al. // Fertil Steril. -2010.- Vol.94, №7.- P. 28-60.

86. Khan, K.N. Bacterial contamination hypothesis: a new concept in endometriosis / K.N. Khan, A. Fujishita, K. Hiraki et al. //Reproductive Medicine and Biology. - 2018.

- Vol.17, № 2. - P. 125-133.

87. Kobayashi, H. Gut and reproductive tract microbiota: insights into the pathogenesis of endometriosis / H. Kobayashi // Biomedical Reports. - 2023.- Vol.19, №1.- P. 1-12.

88. Kobayashi, H. Mechanism of pain generation for endometriosis-associated pelvic pain / H. Kobayashi, Y. Yamada, S. Morioka et al. //Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2014. - Vol.289. - P. 13-21.

89. Koga, K. Prevention of the recurrence of symptom and lesions after conservative surgery for endometriosis / K. Koga, M. Takamura, T. Fujii et al. // Fertil Steril. -2015.-Vol.104, № 4.- P. 793-801.

90. Konrad, L. Epithelial-mesenchymal transition in endometriosis—when does it happen? / L. Konrad, R. Dietze, M.A. Riaz et al. //Journal of Clinical Medicine. - 2020.

- Vol.9, № 6. - P. 19-115.

91. Kuziel, G.A. The gut microbiome / G.A. Kuziel, S. Rakoff-Nahoum //Curr Biol. -2022.- Vol.32, № 6.- P. 257-264.

92. Lafay Pillet, M.C. A clinical score can predict associated deep infiltrating endometriosis before surgery for an endometrioma / M.C. Lafay Pillet, C. Huchon, P. Santulli et al. // Hum Reprod. -2014.- Vol.29, № 8.- P. 1666-1676.

93. Lagana, A.S. The pathogenesis of endometriosis: molecular and cell biology insights / A.S. Lagana, S. Garzon, M. Götte et al. // Int J Mol Sci. -2019.- Vol.20, № 22.- P. 56-115.

94. Laparoscopic management of ureteral endometriosis: a systematic review / J. Cavaco-Gomes, M. Martinho, J. Gilabert-Aguilar et al. // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. - 2017. - Vol.210, № З . - P. 94101.

95. Lee, S.R. Efficacy and safety of long-term use of dienogest in women with ovarian endometrioma / S.R. Lee, K.W. Yi, J.Y. Song et al. // Reprod Sci.- 2018.-Vol.25, № 3.- P. 341-34б.

96. Lenz, J. Comparative immunohistochemical study of deep infiltrating endometriosis, lymph node endometriosis and atypical ovarian endometriosis including description of a perineural invasion / J. Lenz, R. Chvatal, L. Fiala et al. // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. -2021.- Vol.165,№1.- P. б9-79.

97. Leonardi, M. Endometriosis and the microbiome: a systematic review / M. Leonardi, C. Hicks, F. El-Assaad et al. // BJOG. -2020.- Vol.127,№2.- P. 239-249.

98. Leonardo-Pinto, J.P. Диеногест и глубокий эндометриоз: ремиссия симптомов не связана с ремиссией узлов эндометриоза / J.P. Leonardo-Pinto, C.L. Benetti-Pinto, K. Cursino et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2017.- Vol.211.-P. 108-111.

99. Levander, G. The pathogenesis of endometriosis; an experimental study/ G. Levander, P. Normann // Acta Obstetrics Gynecology Scandinav. - 1955. - Vol.34. -P.366-398.

100. Liu, M. Effects of the gut microbiota and its metabolite short-chain fatty acids on endometriosis / M. Liu, R. Peng, C. Tian et al. // Front Cell Infect Microbiol.-2024.- Vol.13, №14.- P. 13-73.

101. Liu, Y. Dienogest as a maintenance treatment for endometriosis following surgery: a systematic review and meta-analysis / Y. Liu, H. Gong, J. Gou et al.// Frontiers in Medicine. - 2021. - Vol.8. - P. 65-125.

102. Lopetuso, L.R. Gut pathogens volume commensal clostridia: leading players in the maintenance of gut homeostasis / L.R. Lopetuso, F. Scaldaferri, V. Petito et al. // Gut Pathogens.-2023.- Vol.23, № 5.- P. 1-8.

103. Mardon, A.K. Treatment recommendations for the management of persistent pelvic pain: a systematic review of international clinical practice guidelines / A.K. Mardon, H.B. Leake, K. Szeto et al. // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2022. - Vol.129, № 8. - P. 1248-1260.

104. Maroun, P. Relevance of gastrointestinal symptoms in endometriosis / P. Maroun, M.J. Cooper, G.D. Reid et al. // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2009.- Vol.49, №4.- P. 411-414.

105. McGrath, I.M. Insights from Mendelian randomization and genetic correlation analyses into the relationship between endometriosis and its comorbidities / I.M. McGrath, G.W. Montgomery, S. Mortlock et al. // Human Reproduction Update. -2023. - Vol.29, № 5. - P. 655-674.

106. Mcleod, B.S. Epidemiology of endometriosis: an assessment of risk factors / B.S. Mcleod, M.G. Retzloff //Clinical Obstetrics and Gynecology. - 2010. - Vol.5 3 , № 2. - P. 389-396.

107. Mechsner, S. Endometriose: endometriosis: an often unrecognized pain disorder / S. Mechsner // Schmerz. -2016.- Vol.30, №5.- P. 477-490.

108. Meuleman, C. Surgical treatment of deeply infiltrating endometriosis with colorectal involvement / C. Meuleman, C. Tomassetti, A. D'Hoore // Hum Reproductive Update. - 2011. - Vol.17, № 3 . - P. 311-326.

109. Mier-Cabrera, J. Women with endometriosis improved their peripheral antioxidant markers after the application of a high antioxidant diet / J. Mier-Cabrera, T. Aburto-Soto, S. Burrola-Méndez et al. // Reprod Biol Endocrinol. -2009.- Vol.28.- P. 754.

110. Ming, Y. Endometriosis induces gut microbiota alterations in mice / Y. Ming, Li. Dong, Z. Zhang et al. // Human Reproduction.- 2018.-Vol.3 3 , №4.- P 607616.

111. Minko, A. Endometriosis-a multifaceted problem of a modern woman / A. Minko, A. Turon-Skrzypinska, A. Ryl et al. // Int J Environ Res Public Health.- 2021.-Vol.18, №15.- P.8-17.

112. Moradi, Y. A systematic review on the prevalence of endometriosis in women / Y. Moradi //Indian Journal of Medical Research. - 2021. - Vol.15 4, № 3. - P. 446-454.

113. Morassutto, C. Incidence and estimated prevalence of endometriosis and adenomyosis in northeast Italy: a data linkage study / C. Morassutto, L. Monasta, G. Ricci et al. // PLoS One. -2016.- Vol.11, №4.- P. 15-42.

114. Moreno, I. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure / I. Moreno, F.M. Codoner, F. Vilella et al. //American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol.215 , №. 6. - P. 684-703.

115. Mori, T. Local estrogen formation and its regulation in endometriosis / T. Mori,

F. Ito, A. Koshiba et al. // Reprod Med Biol. -2019.- Vol.18, №4.- P. 305-311.

116. Muzii, L. The efficacy of dienogest in reducing disease and pain recurrence after endometriosis surgery: a systematic review and meta-analysis / L. Muzii, C. Di Tucci,

G. Galati et al. // Reprod Sci. -2023.- Vol.30, №11.- P. 3135-3143.

117. Nabi, M.Y. Endometriosis and irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analyses / M.Y. Nabi, S. Nauhria, M. Reel et al. // Front Med (Lausanne). -2022.- Vol.25, №9.- P. 91-135.

118. Nezhat, C. Strong association between endometriosis and symptomatic leiomyomas / C. Nezhat, A. Li, S. Abed et al. //JSLS: Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons. - 2016. - Vol.20, №.3 .- P. 20-53.

119. Ni, Z. Correlation of fecal metabolomics and gut microbiota in mice with endometriosis / Z. Ni, S. Sun, Y. Bi et al. // J Am J Reprod Immunol.- 2020.- Vol.84, №6.- P. 13-30.

120. Nirgianakis, K. Laparoscopic management of bowel endometriosis: resection margins as a predictor of recurrence / K. Nirgianakis, B. McKinnon, S. Imboden // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2014. - Vol.9 3 , № 12. - P. 1262-1267.

121. Nisolle, M. Immunohistochemical analysis of proliferative activity and steroid receptor expression in peritoneal and ovarian endometriosis / M. Nisolle, F. Casanas-Roux, J. Donnez et al. //Fertility and Sterility. - 1997. - Vol.68, №.5. - P. 912-919.

122. Nisolle, M. Choosing the right technique for deep endometriosis / M. Nisolle, G. Brichant, L. Tebache // Best Practice ahd Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2019. - Vol.5 9, № 8. - P. 56-65.

123. Nisolle, M. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities / M. Nisolle, J. Donnez // Fertility Sterility. -1997. - Vol. 68. - P.585-595. 21.

124. Nnoaham, K.E. World endometriosis research foundation women's health symptom survey consortium. Developing symptom-based predictive models of endometriosis as a clinical screening tool: results from a multicenter study / K.E. Nnoaham, L. Hummelshoj, L. Kennedy et al. // Fertil Steril. -2012.- Vol.98, №3.- P. 692-701.

125. Nodler, J.L. Supplementation with vitamin D or ®-3 fatty acids in adolescent girls and young women with endometriosis (SAGE): a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / J.L. Nodler, A.D. DiVasta, A.F. Vitonis et al. // Am J Clin Nutr. -2020.- Vol.112, №1.- P. 229-236.

126. Osmanlioglu, §. The relationship between endometriosis and diet / S. Osmanlioglu, N. Sanlier // Hum Fertil (Camb). -2023.- Vol.26, №3.- P. 649-664.

127. Ota, Y. Long-term administration of dienogest reduces recurrence after excition of endometrioma / Y. Ota, M. Andou, S. Yanai et al. // J Endometr Pelvic Pain Disord.-2015.- Vol.7, №2.- P. 63-67.

128. Ouchi, N. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision: risk factors and prevention / N. Ouchi, S. Akira, K. Mine // J Obstet Gynaecol Res.- 2014.-Vol.40, №1.- P. 230-236.

129. Pai, A.H. Gut microbiome-estrobolome profile in reproductive-age women with endometriosis / A.H. Pai, Y.W. Wang, P.C. Lu et al. // Int J Mol Sci. -2023.-Vol.24, № 22. - P. 16-30.

130. Park, S.Y. Efficacy and safety of dienogest in patients with endometriosis: a single-center observational study over 12 months / S.Y. Park, S.H. Kim, H.D. Chae et al. // Clin Exp Reprod Med. -2016.- Vol.43, №4.- P. 215-220.

131. Perelló, M. Markers of deep infiltrating endometriosis in patients with ovarian endometrioma: a predictive model / M. Perelló, M.A. Martínez-Zamora, X. Torres et al.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2017.- Vol.209.- P. 55-60.

132. Perrotta, A.R. The vaginal microbiome as a tool to predict rASRM stage of disease in endometriosis: a pilot study / A.R. Perrotta, G.M. Borrelli, C.O. Martins et al. // Reprod Sci. -2020.- Vol.27, №4.- P. 1064-1073.

133. Pessoa de Farias Rodrigues, M. Clinical aspects and the quality of life among women with endometriosis and infertility: a cross-sectional study / M. Pessoa de Farias Rodrigues, F. Lima Vilarino, A. de Souza Barbeiro Munhoz et al. // BMC Womens Health. -2020.- Vol.20,№1.- P. 1-24.

134. Pszczolowska, M. Understanding deep endometriosis: from molecular to neuropsychiatry dimension / M. Pszczolowska, K. Walczak, W. Kolodziejczyk et al. // Int J Mol Sci. -2025.- Vol.26, №2.- P. 83-89.

135. Qin, R. The gut microbiota and endometriosis: From pathogenesis to diagnosis and treatment / R. Qin, G. Tian, J. Liu et al. // Front Cell Infect Microbiol.-2022.- Vol.24, №12.- P. 10-69.

136. Rajesh, S. Diagnosis and management of endometriosis: summary of updated NICE guidance / S. Rajesh, A. Mehmeti, T. Smith-Walker et al. // BMJ.-2025.-Vol.388.- P. 27-82.

137. Rautio, M. Reclassification of Bacteroides putredinis (Weinberg et al., 1937) in a new genus Alistipes gen. nov., as Alistipes putredinis comb. nov., and description of Alistipes finegoldii sp. nov., from human sources / M. Rautio, E. Eerola, M.L. Väisänen-Tunkelrott et al. //Syst Appl Microbiol. -2003.- Vol.26, №2.- P. 182-188.

138. Rei, C. Endometriosis in a Man as a Rare Source of Abdominal Pain: A Case Report and Review of the Literatur / C. Rei, T. Williams, M.E. Feloney // Case Reports in Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol.16.- P. 1-6.

139. Ricciardi, E. Epigenetic modifications of primordial reproductive tract: a common etiologic pathway for Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome and

endometriosis? / E. Ricciardi, As. Lagana, O. Triolo // Medicine Hypotheses. -2016. -Vol. 90, №18.- P. 4-5.

140. Rolla, E. Endometriosis: advances and controversies in classification, pathogenesis, diagnosis, and treatment / E. Rolla // Hum Reprod.- 2019.- Vol.8.- P. 10100.

141. Roman, H. Risk of bowel fistula following surgical management of deep endometriosis of the rectosigmoid: a series of 1102 cases / H. Roman, V. Bridoux, B. Merlot et al. //Hum Reprod. -2020.- Vol.35,№7.- P. 1601-1611.

142. Saidi, K. A systematic review and meta-anal- ysis of the associations between endometriosis and irritable bowel syndrome / K. Saidi, S. Sharma, B. Ohlsson // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology.- 2020.- Vol. 246.- P. 99-105.

143. Salliss, M.E. The role of gut and genital microbiota and the estrobolome in endometriosis, infertility and chronic pelvic pain / M.E. Salliss, L.V. Farland, N.D. Mahnert et al. //Human Reproduction Update. -2022.- Vol.28, №1.- P. 92-131.

144. Salmeri, N. Microbiota in irritable bowel syndrome and endometriosis: Birds of a feather flock together—A review / N. Salmeri, E. Sinagra, C. Dolci et al. // Microorganisms. - 2023. - Vol. 11, №.8. - P. 20-89.

145. Samani, E.N. Micrometastasis of endometriosis to distant organs in a murine model / E.N. Samani, F.L. Mamillapalli // Oncotarget. - 2019. -№ 10. - P. 2282- 2291.

146. Sampson, J.A. Peritoneal endometriosis due to premenstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J.A. Sampson // Am. J Obstetrics Gynecology. - 1927. - №14. - P. 422-469.

147. Saunders, P.T.K. Endometriosis: Etiology, pathobiology, and therapeutic prospects / P.T.K. Saunders, A.W. Horne // Cell. -2021.- Vol.184, №11.- P. 2807-2824.

148. Sekiguchi, K. VEGF receptor 1-expressing macrophages recruited from bone marrow enhances angiogenesis in endometrial tissues //Scientific reports. - 2019. - T. 9. - №. 1. - C. 7037.

149. Sessa, R. Characterization of the vaginal microbiota in Italian women with endometriosis: preliminary study / R. Sessa, S. Filardo, M.F. Viscardi et al. //Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2024. - Vol.310, №.4. - P. 2141-2151.

150. Sesti, F. Recurrence rate of endometrioma after laparoscopic cystectomy: a comparative randomized trial between post-operative hormonal suppression treatment or dietary therapy vs. placebo / F. Sesti, T. Capozzolo, A. Pietropolli et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2009.- Vol.147, №1.- P.72-77.

151. Shan, Y. The gut microbiome and inflammatory bowel diseases / Y. Shan, M. Lee, E.B. Chang et al. // Annu Rev Med. -2022.- Vol.73.- P. 455-468.

152. Shan, J. Gut microbiota imbalance and its correlations with hormone and inflammatory factors in patients with stage 3/4 endometriosis / J. Shan, Z. Ni, W. Cheng // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2021. -Vol.304, № 5 . - P. 1363- 1373.

153. Sibiude, J. Association of history of surgery for endometriosis with severity of deeply infiltrating endometriosis / J. Sibiude, P. Santulli, L. Marcellin // Obstet. Gynecol. -2014.- Vol.124, №4.- P. 709-717.

154. Simpson, C.A. Feeling down? A systematic review of the gut microbiota in anxiety/depression and irritable bowel syndrome / C.A. Simpson, A. Mu, N. Haslam et al. //J Affect Disord. -2020.- Vol.266, №1.- P. 429-446.

155. Skegro, B. Endometriosis, pain and mental health / B. Skegro, S. Bjedov, M. Mikus et al. //Psychiatria Danubina. - 2021. - Vol.3 3 , № 4. - P. 632-636.

156. Smolarz, B. Endometriosis: epidemiology, classification, pathogenesis, treatment and genetics (review of literature) / B. Smolarz, K. Szyllo, H. Romanowicz et al.// Int J Mol Sci.- 2021.- Vol.22, №19.- P. 105-154.

157. Soliman, A.M. . Factors associated with time to endometriosis diagnosis in the united states / A.M. Soliman, M. Fuldeore, M.C. Snabes et al. // J Womens Health (Larchmt). -2017.- Vol.26, №7.- P. 788-797.

158. Su, T. Altered intestinal microbiota with increased abundance of Prevotella is associated with high risk of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome / T. Su, R.

Liu, A. Lee et al. //Gastroenterology Research and Practice. - 2018. - №.1. - P. 696783.

159. Svensson, A. Associations between Endometriosis and Gut Microbiota / A. Svensson, L. Brunkwall, B. Roth // Reproductive Sciences. - 2021. - Vol.28, N 8. - P. 2367-2377.

160. Symons, L.K. The immunopathophysiology of endometriosis / L.K. Symons, J.E. Miller, V.R. Kay et al. // Trends Mol Med.- 2018.- Vol.24, №9.- P. 748-762.

161. Talwar, C. The gut microbiota: a double-edged sword in endometriosis / C. Talwar, V. Singh, R. Kommagani // Biol Reprod. -2022.- Vol.107, №4.- P. 881-901.

162. Tang, F. Unraveling the microbial puzzle: exploring the intricate role of gut microbiota in endometriosis pathogenesis / F. Tang, M. Deng, C. Xu et al. // Front Cell Infect Microbiol. -2024.- Vol.16, №14.- P. 1328-1419.

163. Tang, T. Application of serum markers in diagnosis and staging of ovarian endometriosis / T. Tang //Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2021. -Vol. 47, №. 4. - P. 1441-1450.

164. Tanha, F.D. The effect of dienogest and gonadotropin-releasing hormone agonist on pelvic pain after laparoscopic surgery for endometriosis: An RCT / F.D. Tanha, A. Rasti, H. Pakniat et al. // Int J Reprod Biomed. -2025.- Vol.22, №12.- P. 9951002.

165. Taylor, H.S. Endometriosis is a chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations / H.S. Taylor, A.M. Kotlyar, V.A. Flores et al. // The Lancet.- 2021.-Vol.397.- P. 839-852.

166. Taylor, H.S. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients / H.S. Taylor // JAMA. -2004. - Vol.292. - P.81-85.

167. Thomassin, I. Symptoms before and after surgical removal of colorectal endometriosis that are assessed by magnetic resonance imaging and rectal endoscopic sonography / I. Thomassin, M. Bazot, R. Detchev et al. //Am. J. Obstet. Gynecol.-2004.- Vol. 190,№ 5.- P. 1264-1271.

168. Turnbaugh, P. The human microbiome project / P. Turnbaugh, J.R. Ley, M. Hamady et al. // Nature. - 2007. - Vol.449, № 7164. - P. 804-810.

169. Uduwela, D.R. Enhancing the steroid sulfatase activity of the arylsulfatase from pseudomonas aeruginosa / D.R. Uduwela, A. Pabis, B.J. Stevenson et al. // ACS Catalysis. -2018. - Vol.8.- P. 8902-8914.

170. Uzuner, C. The bidirectional relationship between endometriosis and microbiome / C. Uzuner, J. Mak, F. El-Assaad et al. // Front Endocrinol (Lausanne). -2023.- Vol.7, №14.- P. 11-108.

171. Vercellini, P. The effect of surgery for symptomatic endometriosis: the other side of the story / P. Vercellini, P.G. Crosignani, A. Abbiati et al. // Hum Reprod Update. -2009.- Vol.15, № 2.- P. 177-188.

172. Wang, G. Rich innervation of deep infiltrating endometriosis / G. Wang, N. Tokushige, R. Markham et al. // Human reproduction. - 2009. - Vol.24, №.4. - P. 827834.

173. Wang, Z. Untangle the broad connections and tight interactions between human microbiota and complex diseases through data-driven approaches / Z. Wang, Z. Zhang, Li and Zhao et at. // Frontiers in Microbiology.- 2023.-Vol. 14.- P. 1157-1179.

174. Wattanayingcharoenchai, R. Postoperative hormonal treatment for prevention of endometrioma recurrence after ovarian cystectomy: a systematic review and network meta-analysis / R. Wattanayingcharoenchai, S. Rattanasiri, C. Charakorn et al. // BJOG. -2021.- Vol.128, № 1.- P. 25-35.

175. Wickstrôm, K. Minimal clinically important difference for pain on the VAS scale and the relation to quality of life in women with endometriosis / K. Wickstrôm, G. Edelstam //Sexual and Reproductive Healthcare. - 2017. - Vol.13. - P. 35-40.

176. Xholli, A. Gut microbiota and endometriosis: exploring the relationship and therapeutic implications / A. Xholli, F. Cremonini, I. Perugi et al. // Pharmaceuticals. -2023.- Vol.16, №12.- P. 16-96.

177. Yan, S. A ropy exopolysaccharide producing strain Bifidobacterium longum subsp. longum YS108R alleviates DSS-induced colitis by maintenance of the mucosal

barrier and gut microbiota modulation / S. Yan, B. Yang, J. Zhao et al. // J Food Funct. -2019.- Vol.10, №3.- P. 1595-1608.

178. Yela, D.A. Risk factors for recurrence of deep infiltrating endometriosis after surgical treatment / D.A. Yela, S.C. Vitale, M.P. Vizotto et al. // J Obstet Gynaecol Res. -2021.- Vol.47, №8.- P. 2713-2719.

179. Yong, L. Association between body mass index and endometriosis risk: a metaanalysis / L. Yong, Z. Weiyuan Z // Oncotarget. - 2017. - Vol.8, №.29. - P. 46-92.

180. Yuan, W. The colonized microbiota composition in the peritoneal fluid in women with endometriosis / W. Yuan, Y. Wu, X. Chai et al. // Arch Gynecol Obstet. -2022.- Vol.305, №6.- P. 1573-1580.

181. Yuan, M. Endometriosis induces gut microbiota alterations in mice / M. Yuan, D. Li, Z. Zhang // Human Reproduction. - 2018. - Vol. 33, №4. - P. 607-616.

182. Zakhari, A. Endometriosis recurrence following post-operative hormonal suppression: a systematic review and meta-analysis / A. Zakhari, E. Delpero, S. McKeown et al. // Hum Reprod Update.- 2021.- Vol.27, №1.- P. 96-107.

183. Zakhari, A. Dienogest and the risk of endometriosis recurrence following surgery: a systematic review and meta-analysis / A. Zakhari, D. Edwards, D. Ryu, et al. //Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2020. - Vol.27, №.7. - P. 1503-1510.

184. Zhang, M. Research advances in endometriosis-related signaling pathways: A review / M. Zhang, T. Xu, D. Tong et al. // Biomed Pharmacother. -2023. - Vol.164.- P. 11-49.