Противовирусные и иммуномодулирующие свойства глипролинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Учакина, Ольга Николаевна

• Учакина, Ольга Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Учакина, Ольга Николаевна

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1 РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ИММУННОГО ОТВЕТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

ГЛАВА 2 РЕГУЛЯЦИЯ НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫХ ПРОЦЕССОВ МЕДИАТОРАМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

ГЛАВА 3 НЕЙРО-ЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

ГЛАВА 4 ГЛИПРОЛИНЫ НОВЫЙ КЛАСС РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 1 ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 2 ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОРЕГУЛИРУЮЩИХ СВОЙСТВ

ГЛИПРОЛИНОВ В НОРМЕ 45 2 1 Влияние глипролинов на продукцию цитокинов линиями нервных и иммунокомпетентных клеток

2 2 Интерферон-индуцирующие свойства глипролинов в системе in vitro

2 3 Влияние Селанка на цитокинстимулирующие и интерферон-индуцирующие функции иммунной системы мышей

ГЛАВА 3 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СВОЙСТВА СЕЛАНКА

3 1 Противовирусная активность препарата Селанк in vitro при экспериментальной гриппозной инфекции 52 3 2 Противовирусная активность препарата Селанк in vivo при экспериментальной гриппозной инфекции 53 3 3 Противовирусная активность препарата Селанк in vitro при экспериментальной герпетической инфекции 58 3 4 Противовирусная активность препарата Селанк in vivo при экспериментальной герпетической инфекции

ГЛАВА 4 ОЦЕНКА ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У ЛЮДЕЙ, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

4 1 Продукция цитокинов и состояния противовирусного иммунитета у неврологических больных

4 2 Динамика изменений в продукции цитокинов у неврологических больных на фоне симптоматического лечения

4 2 1 Экспрессия генов цитокинов у больных БП и ГЛД

4 2 2 Уровень содержания цитокинов в сыворотке крови больных БП и ГЛД

4 2 3 Оценка противовирусных гуморальных факторов крови больных БП и ГЛД

ГЛАВА 5 ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА ГЛИПРОЛИНОВ ПРИ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ У ЛЮДЕЙ

5 1 Влияние глипролинов на продукцию цитокинов и индукцию ИФН in vitro клетками периферической крови больных, страдающих депрессивными расстройствами 72 5 2 Влияние препарата Селанк на уровень содержания цитокинов и Тип-1/Тип-2 цитокиновый баланс в периферической крови больных, страдающих тревожными расстройствами и неврастенией

ГЛАВА 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовирусные и иммуномодулирующие свойства глипролинов»

В патогенезе большинства инфекционных и неинфекционных заболеваний часто наблюдается дисбаланс в продукции и рецепции нейропептидов, гормонов и цитокинов [23]. Данный факт напрямую указывает на тесное взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем в регуляции го-меостатических реакций, что обуславливает актуальность исследования взаимосвязей этих регуляторных и эффекторных медиаторов для разработки объективных методов коррекции их дисбаланса

Нарушение нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы служит патогенетическим звеном многих заболеваний Обнаружено, что различные медиаторы нейроэндокринной системы могут селективно модулировать иммунную систему, влияя на пролиферацию иммунекомпетентных клеток и продукцию ими цитокинов [84]. В то же время, выявлены и механизмы обратной связи иммунной и нейроэндокринной систем, реализуемые посредством растворимых медиаторов иммунной системы, в первую очередь - цитокинов [35, 61] Многочисленные исследования показали, что регуляторные пептиды продуцируются клетками иммунной системы в концентрациях, достаточных для нейроэндокринной регуляции и способных оказывать влияние на психическое состояние человека [21]. С другой стороны, нарушения в функционировании нейро-эндокринной системы являются факторами предрасположенности к развитию вторичных иммунодефицитов, приводящих к опасности развития аутоиммунных, онкологических заболеваний, к утяжелению протекания инфекционных заболеваний, и тд [80] Больные, страдающие различными психоневрологическими расстройствами, подвержены частым инфекционным заболеваниям, которые протекают, как правило, в более тяжелой форме

Заболевания вирусной этиологии, гакие как грипп и герпес, являются наиболее широко распространенными и плохо контролируемыми инфекциями Несмотря на многочисленные исследования, направленные на поиск и разработку новых противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, эта проблема на сегодняшний день не потеряла своей актуальности В связи с этим, представляется важным детальное изучение продукции цитокинов, играющих ведущую роль в развитии противовирусных и противораковых иммунных реакций у больных с нейродегенеративными заболеваниями для оценки нового подхода иммунокоррекции с использованием нейротропных препаратов, идентичных или близких по природе к эндогенным пептидам

В данной работе, был использован новый подход для коррекции имму-нодефицитных состояний у психоневрологических больных Исследовались иммунотропные свойства новой группы отечественных нейротропных препаратов пептидной природы - глипролинов (Семакс, Селанк, PGP), синтезированных в Институте Молекулярной генетики РАН. Глипролины включают ряд простейших пролинсодержащих ди- и трипептидов и входят в состав олигопептидов, которые легли в основу таких лекарственных препаратов, как Семакс и Селанк Семакс - синтетический аналог фрагмента адренокортико-тропного гормона (АКТГ4 10), полностью лишенный гормональной активности Являясь регулятором функций центральной нервной системы (ЦНС), Семакс в очень низких дозах (3-30 мкг/кг) обладает выраженным ноотроп-ным эффектом и в настоящее время широко используется в неврологической клинике [8, 13] Молекула Селанка может быть рассмотрена как содержащая фрагмент 289-292 иммуноглобулинов (Ig) класса G Ранее проведенные исследования и результаты клинических испытаний подтвердили наличие психотропной активности Селанка, проявляющейся в виде сочетания анксиоли-тического и стимулирующего действия [12, 14] PGP - трипептид, стабилизирующий молекулы Семакса и Селанка, находится на стадии предклинических испытаний в качестве противоязвенного препарата Уникальность свойств этой группы препаратов заключается в их психо-, нейро- и иммуно-тропной активности. Характерными чертами этих пептидов являются высокая эффективность в малых дозах, быстрота наступления эффектов при отсутствии негативных последствий [4, 26]

Целью наших исследований являлось выявление изменений в цито-киновом профиле при экспериментальных вирусных инфекциях (грипп и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГИ) и ряда психоневрологических патологий, а также обоснование возможности и тактики иммунокоррекции этих нарушений нейротропными препаратами из семейства глипролинов

Для реализации указанной цели решались следующие задачи:

1 Изучить иммуномодулирующие и интерферон-индуцирующие свойства глипролинов в системах in vitro и in vivo.

2 Изучить противовирусную активность глипролинов в отношении вируса гриппа и ВПГИ в системах in vitro и in vivo.

3 Изучить цитокиновый Тип-1/Тип-2 баланс у людей с психоневрологическими заболеваниями (болезнь Паркинсона (БП), гепато-лентикулярная дегенерация (ГЛД), неврастения, генерализированное тревожное расстройство (ГТР))

4 Провести корреляцию экспериментальных лабораторных данных с результатами, полученными при клиническом испытании Селанка

5 Оценить возможность использования глипролинов в качестве иммуно-модуляторов и индукторов интерферона для профилактики и иммунокоррекции вторичных иммунодеффицитов.

В работе использован широкий спектр культуральных, вирусологических, иммунологических и молекулярно-биологических методов, в том числе им-муно-ферментный анализ (ИФА) и метод полуколичественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)

Новизна исследования:

1 Впервые была проведена комплексная оценка изменений в экспрессии генов и секреции цитокинов в клеточных культурах и в системе in vivo под воздействием иммуно- и нейротропных препаратов;

2. Впервые выявлено наличие иммуномодулирующих свойств у новых нейротропных препаратов пептидного происхождения, влияющих на продукцию интерферона (ИФН) и других цитокинов

3 Впервые показан противовирусный эффект глипролинов на моделях экспериментальных вирусных инфекций (грипп, ВГ1ГИ)

4 Впервые проведен корреляционный анализ психоневрологического состояния и секреции цитокинов у больных с различными нейро- и психопатологическими нарушениями (БП, ГЛД, неврастения, ГТР)

Практическая ценность:

В работе показаны иммунорегуляторные свойства трех новых отечественных глипролинов: Селанка, Семакса, и PGP. Обнаружены выраженные противовирусные свойства Селанка в отношении вируса гриппа А и вируса простого герпеса I и 2 типов Результаты исследований продемонстрировали возможность и целесообразность использования глипролинов для предупреждения и лечения вирусных заболеваний у людей с психоневрологическими нарушениями Обнаруженные иммуномодуляторные свойства этих пептидов, позволяют классифицировать их в качестве адаптогенов и рекомендовать их клиницистам для применения у лиц старшего возраста и людей, подверженных воздействию стресс-индуцирующих факторов окружающей среды

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Учакина, Ольга Николаевна

ВЫВОДЫ

1 Показано цитокин-стимулирующее и интерферон-индуцирующее действие новых отечественных препаратов глипролинов - Семакса и Селанка, синтезированных в Институте молекулярной генетики РАН, в культурах клеток невриномы (НГУК), моноцитарной лейкемии (J-96) и фибробластов легкого эмбриона человека (ФЛЭЧ)

2. Селанк обладает выраженным дозозависимым ингибиторным эффектом в отношении вируса гриппа A/Aichi 1/68 (штамм H3N2) в моделях in vitro и in vivo. Применение препарата по профилактической и лечебно-профилактической схемам превышало эффективность ИФН-а.

3. Антивирусная активность препарата Селанк в отношении вируса простого герпеса, используемого по лечебной схеме в моделях in vitro и in vivo, была сравнима с известным индуктором интерферона ридостином

4 Мониторинг цитокинового статуса больных с различными видами психоневрологических нарушений, выявил отклонения в сывороточном содержании цитокинов, регулирующих баланс Тип-1 /Тип-2.

5 В культурах иммунокомптентных клеток больных с депрессивной симптоматикой Селанк модулирует продукцию провоспалительного цитокина ИЛ-6, блокируя экспрессию его гена, что может объяснить один из возможных механизмов его нейротропных свойств

6 Использование Селанка в качестве анксиолитика при лечении тревожных расстройств сопровождается иммуномодулирующим эффектом на Тип-1/Тип-2 цитокиновый баланс. Зарегистрировано достоверное снижение соотношения ИФН-у/ИЛ-4 и достоверное увеличение соотношения ИЛ-12/ИЛ-10

7 Обнаружение цитокин-модулирующих, интерферон-индуцирующих и противовирусных свойств глипролинов - Семакса и Селанка, позволяет рассматривать их как новый класс иммуномодуляторов, перспективных для предупреждения и лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Учакина, Ольга Николаевна, 2007 год

1. Александровский Ю.А., Руденко Г М., Незнамов Г.Г. Кн Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами. 1984: М. 69С.

2. Ашмарин И П., Алфеева Л.Ю., Андреева Л.А., Гривенников И А, Дубынин В.А., Каменский А А., Козловская М.М., Левицкая Н.Г., Мясоедов Н.Ф., Незавибатько В.Н., Середенин С.Б., Семейство пептидов, обладающих нейротропными свойствами. 2003: Патент РФ.

3. Булычев Л Е., Гонарова Е П., Пьянкова О.Г. Некоторые аспекты интерферонообразования в организме белых мышей // Вестник Российской Академии Медицинских наук 1998. №4. - р. 34-37.

4. Вальдман А В , Ратников В.И., Козловская А.А. Иммунокоррегирующее влияние тафтсина при воздействии на организм ионизирующей радиации // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1983. №95 (5) -р 34-36

5. Гривенников И А , Долотов О.В., Гольдина Ю И. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих П Молекулярная биология 1999. №33(1) - р. 120-126.

6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. 1996: М/ Медицина 240 с.

7. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия) // Вопросы вирусологии 1998. №43 (6). - р. 247-252.

8. Кашкин К П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая и лабораторная диагностика 1998. №11. - р. 21-32.

9. Козловская ММ, Середенин С.Б., Козловский И.И., Вальдман Е.А., Андреева Л.А, Мясоедов Н.Ф. Сравнительный анализ структурно-функциональных особенностей пептидного препарата селанк // Психофармакология и биологическая наркология 2002. №1-2. - р 203211

10. Павлов Т.С., Самонина Г.Е, Андреева Л.А., Мясоедов Н Ф., Ашмарин И П Новые свойства синтетического анксиолотика Селанка и его производных // Доклады Биологических Наук 2004 №397. - р. 281-283

11. Попов В Ф. Лекарственные формы интерферонов 2002. М «Триада-Х» 136 с

12. Селихова М.В., Кушлинский Н.Е, Любимова Н.В., Гусев ЕИ Нарушения продукции интерлейкина-6 в сыворотке крови больных болезнью Паркинсона // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2002. №133 (1). - р. 94-97.

13. Семенова Т.П., Козловская М.М., Вальдман А.В. Влияние тафтсина и его аналога на обучение, память и исследовательское поведение крыс // Журнал высшей нервной деятельности 1988. №38 (6). - р. 1003.

14. Ярилин А А. Кн.: Основы иммунологии. 1999. М.: Медицина. 608 с

15. Abrass С.К , O'Connor S.W., Scarpace Р J., Abrass I.B. Characterization of the beta-adrenergic receptor of the rat peritoneal macrophage // J Immunol -1985 135 (2) -p 1338-41.

16. Ader R Conditioned immunomodulation: research needs and directions // Brain Behav Immun 2003. 17 (Suppl 1). - p. 51-57.

17. Angst J , Amrein R., Stabl M Moclobemide: a paradigm of research in clinical psychopharmacology // Int Clin Psychopharmacol 1996. 11 (Suppl.3). - p. 37

18. Anisman H , Merali Z. Anhedonic and anxiogenic effects of cytokine exposure // Adv Exp Med Biol 1999. 461. - p 199-233.

19. Ashmann I.P., Levitskaya N.G., Antonova L.V., Nezavibatko V.N., Alfeeva L, Dubinin V.A , Golubovich V.P., Ponomareva-Stepnaya M A., Kamensky A A. The neurotropic activity of a structural analog of ACTH(5-7) // Regul Pept- 1994.51 (1) p. 49-54.

20. Asms G M, De la Garza R., 2nd, Kohn S R., Reinus J.F., Henderson M., Shah J IFN-induced depression: a role for NSAIDs // Psychopharmacol Bull 2003 37(3) -p 29-50.

21. Barber A E , Coyle S M., Marano M.A., Fischer E., Calvano S E., Fong Y., Moldawer L L , Lowiy S.F. Glucocorticoid therapy alters hormonal and cytokine responses to endotoxin in man Hi Immunol 1993. 150 (5). - p. 19992006.

22. Bartfai T, Schultzberg M. Cytokines in neuronal cell types // Neurochem Int -1993 22 (5) p. 435-44.

23. Bauer M E , Vedhara K., Perks P., Wilcock G.K., Lightman S L., Shanks N Chronic stress in caregivers of dementia patients is associated with reducedlymphocyte sensitivity to glucocorticoids // J Neuroimmunol 2000 103 (1) -p 84-92

24. Baulieu E E. Dehydroepiandrosterone (DHEA). a fountain of youth? // J Clin Endocrinol Metab 1996. 81 (9). - p 3147-51

25. Benyoucef S., Lion G., Gerard Y., Wattre P., De Groote D., Hober D. Imbalance in cytokine production by whole blood related to presence of cytopatho-genic HIV-I strains in HIV-1-infected patients // Infection 1998. 26 (2). - p 109-12.

26. Besedovsky H О , del Rey A The cytokine-HPA axis feed-back circuit // Z Rheumatol 2000. 59 (SuppI 2). - p. H/26-30.

27. Bessler H., Djaldetti R., Salman H., Bergman M., Djaldetti M. 1L-1 beta, 1L-2, IL-6 and TNF-alpha production by peripheral blood mononuclear cells from patients with Parkinson's disease // Biomed Pharmacother 1999. 53 (3) - p 141-5

28. Bienvenu J , Doche C., Gutowski M.C., Lenoble M., Lepape A, Perdrix J.P Production of proinflammatory cytokines and cytokines involved in the

29. T1I1/TH2 balance is modulated by pentoxifylline // J Cardiovasc Pharmacol -1995.25 (Suppl 2). p. S80-4.

30. Bishopric N.H., Cohen H.J., Lefkowitz R J. Beta adrenergic receptors m lymphocyte subpopulations//J Allergy Clin Immunol 1980. 65 (1) - p. 29-33

31. Blotta M H , DeKruyfT R.H , Umetsu D.T. Corticosteroids inhibit 1L-12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+ lymphocytes III Immunol 1997. 158 (12). - p. 5589-95.

32. Blum-Degen D., Muller Т., Kuhn W., Gerlach M., Przuntek H , Riederer P. In-terleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's and de novo Parkinson's disease patients // Neurosci Lett 1995 202 (1-2).-p 17-20.

33. Boyum A Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g // Scand J Clin Lab Invest Suppl 1968. 97.-p 77-89.

34. Brodie C. Differential effects of Thl and Th2 derived cytokines on NGF synthesis by mouse astrocytes // FEBS Lett 1996. 394 (2) - p 117-20.

35. Carr D J Increased levels of IFN-gamma in the trigeminal ganglion correlate with protection against HSV-1-induced encephalitis following subcutaneousadministration with androstenediol // J Neuroimmunol 1998. 89 (1-2) - p 160-7.

36. Cassidy E.M., Manning D., Byrne S., Bolger E., Murray F , Sharifi N , Wallace E , Keogan M., O'Keane V. Acute effects of low-dose interferon-alpha on serum Cortisol and plasma interleukin-6 // J Psychopharmacol 2002 16 (3) -p. 230-4.

37. Casson P.R., Andersen R.N., Herrod H.G., Stentz F.B., Straughn A.B., Abraham G.E., Buster J.E Oral dehydroepiandrosterone in physiologic doses modulates immune function in postmenopausal women // Am J Obstet Gynecol -1993. 169(6).-p. 1536-9.

38. Catania R.A., Angele MX, Ayala A., Cioffi W.G., Bland K.I., Chaudiy 1 H Dehydroepiandrosterone restores immune function following trauma-haemorrhage by a direct effect on T lymphocytes // Cytokine 1999. 11 (6) -p 443-50.

39. Chiavetto L.B , Boin F., Zanardini R., Popoli M , Michelato A., Bignotti S , Tura G В , Gennarelli M Association between promoter polymorphic haplo-types of interleukin-10 gene and schizophrenia // Biol Psychiatry 2002 51 (6) -p 480-4

40. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid gua-nidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem 1987. 162(1) - p. 156-9

41. Colavita A M, Reinach A.J., Peters S.P. Contributing factors to the pathobio-logy of asthma The ТЫЛЪ2 paradigm // Clin Chest Med 2000. 21 (2) - p. 263-77, vin

42. Creange A, Barlovatz-Meimon G., Gherardi R.K Cytokines and peripheral nerve disorders // Eur Cytokine Netw 1997. 8 (2) - p. 145-51.

43. Dagan S , Tzehoval E, Tartakovsky В., Fridkin M., Feldman M Antigen-tuftsin conjugate signals interleukin-1 synthesis and secretion // J Biol Response Mod 1988. 7 (6) - p. 546-58.

44. Del Prete G., Ricci M., Romagnani S. T cells, IgE antibodies, cytokines and allergic inflammation // Allerg Immunol (Paris) 1991. 23 (6). - p. 239-43.

45. Del Prete G F., De Carli M., Ricci M., Romagnani S. Helper activity for immunoglobulin synthesis of T helper type 1 (Th 1) and Th2 human T cell clones: the help of ThI clones is limited by their cytolytic capacity // J Exp Med -1991 174(4) -p 809-13.

46. Dianzam F Interferon treatments: how to use an endogenous system as a therapeutic agent// J. Interferon Res 1992. 12. - p. 109-118.

47. Du С., Khalil M.W., Sriram S. Administration of dehydroepiandrosterone suppresses experimental allergic encephalomyelitis in SJL/J mice // J Immunol -2001. 167(12) -p 7094-101.

48. Du C., Guan Q., Khalil M.W., Sriram S. Stimulation of Th2 response by high doses of dehydroepiandrosterone in KLH-pnmed splenocytes // Exp Biol Med (Maywood) 2001.226 (11). - p. 1051-60.

49. Dunn A J. Cytokine activation of the HPA axis // Ann N Y Acad Sci 2000. 917.-p. 608-17.

50. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress Hormones, Thl/Th2 patterns, Pro/Antiinflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease // Trends Endocrinol Metab 1999. 10 (9). - p. 359-368.

51. Elenkov I J., Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Chrousos G.P. Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and m-terleukin-10 production- clinical implications // Proc Assoc Am Physicians -1996 108(5) -p 374-81.

52. Fndkin M., Najjar V.A. Tuftsin: its chemistry, biology, and clinical potential // Crit Rev Biochem Mol Biol 1989. 24 (I) - p. 1-40.

53. Gannuszkina J.W., Zyrnowa J G., Toropowa N.G., Toporkowa T.D., Alijewa L M T and В immune systems in hereditary extrapyramidal disorders. // Neurol Neurochir Pol 1981. 15 (4). - p 387-391.

54. Garsia-Sastre A. Inhibition of interferon-mediated antiviral responses by influenza A viruses and other negative-strand RNA viruses // Virology 2001 279. - p. 375-384.

55. Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. Stress-associated immune modulation relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome // Am J Med 1998 105 (ЗА).-p. 35S-42S.

56. Glaser R , Kutz L.A., MacCallum R.C., Malarkey W.B Hormonal modulation of Epstein-Barr virus replication // Neuroendocrinology 1995. 62 (4) - p. 356-61

57. Glaser R., Rice J., Sheridan J., Fertel R., Stout J., Speicher C., Pinsky D., Ko-tur M., Post A., Beck M. Stress-related immune suppression: health implications // Brain Behav Immun 1987. 1 (1). - p. 7-20.

58. Goodbourn S., Didcock L, Randall R.E. Interferons: Cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures // J. Gen Virol -2000. 81.-p. 2341-2364.

59. Guy W , Ed. National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. 1976, Rev Ed Rockville: Maryland 217-222.

60. Haanen J В , de Waal Malefijt R., Res P.C., Kraakman E M., Ottenhoff Т.Н., de Vnes R R , Spits H. Selection of a human T helper type 1 -like T cell subset by mycobacteria //J Exp Med 1991. 174 (3) - p. 583-92.

61. Hamilton M The assessment of anxiety states by rating // Br J Med Psychol -1959 32(1) -p 50-5

62. Hamilton M Development of a rating scale for primary depressive illness // Br J Soc Clin Psychol 1967. 6 (4) - p. 278-96.

63. Hasegawa Y., Inagaki Т., Sawada M , Suzumura A. Impaired cytokine production by peripheral blood mononuclear cells and monocytes/macrophages in Parkinson's disease // Acta Neurol Scand 2000. 101 (3) - p 159-64

64. Horikawa N., Yamazaki Т., Izumi N., Uchihara M. Incidence and clinical course of major depression in patients with chronic hepatitis type С undergoing interferon-alpha therapy: a prospective study // Gen Hosp Psychiatry -2003.25 (1) -p 34-8.

65. Jaber J., Murin J., Kinova S., Gavornik P., Ghanem Wisam M.A., Radman A., Gharaibeh A., Richter P. The role of infection and inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis. // Vnitr Lek 2002.48 (7). - p. 657-66.

66. Kalyoncu O.A., Tan D., Mirsal H., Pektas O., Beyazyurek M. Major depressive disorder with psychotic features induced by interferon-alpha treatment for hepatitis С in a polydrug abuser // J Psychopharmacol 2005. 19 (1). - p. 1025.

67. Kerr D , Krishnan C., Pucak M.L., Carmen J. The immune system and neuropsychiatry diseases // Int Rev Psychiatry 2005. 17 (6). - p. 443-449.

68. Khan M A, Nasti Т.Н., Owais M. Incorporation of amphotericin В in tuftsin-bearing liposomes showed enhanced efficacy against systemic cryptococcosis in leucopenic mice // J Antimicrob Chemother 2005. 56 (4). - p. 726-31.

69. Khan M A , Khan A, Owais M. Prophylactic use of liposomized tuftsin enhances the susceptibility of Candida albicans to fluconazole in leukopenic mice // FEMS Immunol Med Microbiol 2006.46 (1). - p. 63-9.

70. Khorram O., Vu L., Yen S S Activation of immune function by dehydroe-piandrosterone (DHEA) in age-advanced men // J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1997 52 (1) -p Ml-7.

71. Kiecolt-Glaser J.K., McGuire L , Robles T.F., Glaser.R. Psychoneuroimmuno-logy and psychosomatic medicine, back to the future // Psychosom Med -2002 64 (1) p. 15-28

72. Klassen H.J., Imfeld K.L., Kirov, II, Tai L., Gage F.H., Young M.J., Berman M.A. Expression of cytokines by multipotent neural progenitor cells // Cytokine-2003. 22 (3-4).-p. 101-6.

73. Kluter H., Vieregge P., Stolze H., Kirchner H. Defective production of mter-leukin-2 in patients with idiopathic Parkinson's disease //J Neurol Sci 1995. 133(1-2) - p. 134-9.

74. Knipe D M., Howley P.M., Eds Fundamental virology. Fourth edition. 2001, Wilkinson&Lipinnkot. USA. 1338 p.

75. Kroboth P.D., Salek F S., Pittenger A.L., Fabian T.J., Fiye R.F. DHEA and DHEA-S a review //J Clin Pharmacol 1999. 39 (4). - p. 327-48.

76. Kronfol Z, Silva J., Greden J., Dembinski S., Gardner R., Carroll B. Impaired lymphocyte function in depressive illness // Life Sci 1983. 33 (3) - p. 241247

77. Kubera M., Lin A.H, Kenis G., Bosmans E., van Bockstaele D., Maes M. Anti-Inflammatory effects of antidepressants through suppression of the inter-feron-gamma/interleukin-10 production ratio // J Clin Psychopharmacol -2001.21 (2) -p 199-206.

78. LePage С , Gemn P, Barnes M G. Interferon activation and innate immunity // Rev Immunogenet 2000. 2. - p. 347-386.

79. Levy D E , Garsia-Sastre A. The virus battles: 1FN induction of the antiviral state and mechanisms of viral evasion // Cytokine Grouth Factor. Rev 2001 12 -p 143-156.

80. Lucey D R Evolution of the type-1 (Thl)-type-2 (Th2) cytokine paradigm // Infect Dis Clin North Am 1999. 13 (1). -p 1-9, v.

81. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregula-tion in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin Microbiol Rev 1996. 9(4).-p. 532-62.

82. Maes M, Meltzer H.Y., Bosmans E. Psychoimmune investigation in obsessive-compulsive disorder, assays of plasma transferrin, IL-2 and IL-6 receptor, and IL-1 beta and IL-6 concentrations // Neuropsychobiology 1994. 30 (2-3) -p 57-60.

83. Maes M , Meltzer H.Y., Stevens W., Cosyns P., Blockx P. Multiple reciprocal relationships between in vivo cellular immunity and hypothalamic-pituitary-adrenal axis in depression // Psychol Med 1994. 24 (1) - p. 167-77.

84. Maes M , Vandoolaeghe E., Ranjan R., Bosmans E., Bergmans R., Desnyder R Increased serum interleukin-1-receptor-antagonist concentrations in major depression // J Affect Disord 1995 36 (1-2) - p. 29-36.

85. Maes M , Bosmans E , De Jongh R., Kenis G., Vandoolaeghe E., Neels H. Increased serum IL-6 and IL-I receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression // Cytokine 1997.9(11) - p. 8538

86. Maggi E, Manetti R., Annunziato F., Romagnani S. CD8+ T lymphocytes producing Th2-type cytokines (Tc2) in HIV-infected individuals // J Biol Re-gul Homeost Agents 1995 9 (3) - p. 78-81.

87. Majewska M.D., Derrurgoren S., Spivak C.E., London E.D. The neurosteroid dehydroepiandrosterone sulfate is an allostenc antagonist of the GABAA receptor // Brain Res 1990. 526 (I) - p. 143-6.

88. Miller A , Shapiro S , Gershtein R., Kinarty A , Rawashdeh H., Honigman S , Lahat N Treatment of multiple sclerosis with copolymer-1 (Copaxone) implicating mechanisms ofThl to Th2/Th3 immune-deviation //J Neuroimmu-nol- 1998 92 (1-2).-p. 113-21

89. Minguela A., Torio A., Marin L., Sanchez-Bueno F., Garcia-Alonso A M , Ontanon J., Parrilla P., Alvarez-Lopez M R. Implication ofThl, Th2, and Th3 cytokines in liver graft acceptance // Transplant Proc 1999. 31(1-2) - p. 51920.

90. Monteiro J.M., Harvey C., Trinchieri G. Role of lnterleukin-12 in primary influenza virus infection // J. Virol. June 1998 72 (No. 6). - p. 4825-4831

91. Morales A J., Nolan J. J., Nelson J.C., Yen S.S. Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age // J Clin Endocrinol Metab 1994. 78 (6) - p. 1360-7.

92. MosmannT.R., Cherwinski H., Bond M.W., Giedlin M A., Cofftnan R.L. Two types of murine helper T cell clone. 1. Definition according to profiles of Iym-phokine activities and secreted proteins // J Immunol 1986 136 (7). - p 2348-57

93. Mossman K.L. Activation and inhibition of virus and interferon- The herpesvirus story // Viral Immunology 2002. 15 (N. 1). - p. 3-15.

94. Muller Т., Blum-Degen D., Przuntek H., Kuhn W. Interleukin-6 levels in cerebrospinal fluid inversely correlate to severity of Parkinson's disease // Acta Neurol Scand 1998. 98 (2) - p. 142-4.

95. Muller U., Steinhoff U., Reis L.F.L., al. e. Functional role of type I and type U interferons in antiviral defense // Science. June 1994. 264. - p. 1918-1921.

96. Pahogianni F., Ahuja S S , Balow J.P., Balow J.E., Boumpas D T Novel mechanism for inhibition of human T cells by glucocorticoids Glucocorticoids inhibit signal transduction through IL-2 receptor. // J Immunol 1993. 151 (8) -p. 4081-9

97. Papanicolaou D.A., Wilder R.L , Manolagas S.C , Chrousos G.P. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease // Ann Intern Med 1998. 128 (2).-p 127-37.

98. Pena A.S., Crusius J.B. Food allergy, coeliac disease and chronic inflammatory bowel disease in man // Vet Q 1998. 20 Suppl 3. - p. S49-52.

99. Pestka S., Kotenko S.V., Muthukumaran G., al. e. The interferon gamma receptor. a paradigm for the multichain cytokine receptor // Cytokine Growth Factor Rev 1997. 8. - p. 189-206.

100. Potaman V.N., Antonova L.V., Dubynin V.A., Zaitzev D.A., Kamensky A.A., Myasoedov N.F., Nezavibatko V.N. Entry of the synthetic ACTH(4-10) analogue into the rat brain following intravenous injection // Neurosci Lett 1991. 127(1) - p. 133-6.

101. Price G E , Gaszewska-Mastarlarz A., Moskophidis D. The role of alpha/beta and gamma interferons in development of immunity to influenza A virus in mice //J Virol. May 2000 74 (No. 9) -p 3996-4003.

102. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm // Semin Immunol 2001. 13 (4). - p. 219-27.

103. Sauer J., Stalla G K., Muller О.A, Arzt E. Inhibition of interleukin-2-mediated lymphocyte activation in patients with Cushing's syndrome a comparison with hypocortisolemic patients // Neuroendocrinology 1994. 59 (2) - p 144-51.

104. Sen G С Viruses and interferon // Annu. Rev. Microbiol. 2001. 55. - p. 255281

105. Snijdewint F.G., Kapsenberg M.L., Wauben-Penns P.J., Bos J D Corticosteroids class-dependently inhibit in vitro Thl- and Th2-type cytokine production // Immunopharmacology 1995. 29 (2) - p 93-101.

106. Stabinsky Y , Gottlieb P., Zakuth V., Spirer Z, Fridkin M. Specific binding sites for the phagocytosis stimulating peptide tuftsin on human polymorphonuclear leukocytes and monocytes // Biochem Bfophys Res Commun 1978. 83 (2) -p 599-606.

107. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R., al. e. How cells respond to interferons // Annu. Rev. Biochem. 1998.67. - p. 227-264.

108. Tabata N , Tagami H., Terui T. Dehydroepiandrosterone may be one of the regulators of cytokine production in atopic dermatitis // Arch Dermatol Res -1997 289 (7).-p 410-4.

109. Takagi K., Suzuki F., Barrow R.E., Wolf S.E, Herndon D.N. Recombinant human growth hormone modulates Thl and Th2 cytokine response in burned mice//Ann Surg 1998 228(1) - p. 106-11.

110. Takagi К , Suzuki F., Barrow R E , Wolf S.E., Kobayashi M., Herndon D.N. Growth hormone improves the resistance of thermally injured mice infected with herpes simplex virus type 1 // J Trauma 1998. 44 (3) - p. 517-22.

111. Tecoma E S., Huey L Y Psychic distress and the immune response // Life Sci 1985 36(19) -p 1799-1812

112. Trevisani F., Castelli E., Foschi F.G., Parazza M, Loggi E., Bertelli M., Me-lotti С , Domenicali M, Zoli G., Bernardi M Impaired tuftsin activity in cirrhosis relationship with splenic function and clinical outcome // Gut 2002. 50 (5) - p. 707-12

113. Tnnchien G. Interleukin-12 and its role in the generation of TH1 cells // Immunol Today 1993. 14 (7) - p. 335-8.

114. Tnnchien G. Interleukin-12: a cytokine produced by antigen-presenting cells with immunoregulatory functions in the generation of T-helper cells type 1 and cytotoxic lymphocytes //Blood 1994. 84 (12). - p. 4008-27.

115. Tsigos C., Papanicolaou D.A., Defensor R., Mitsiadis C.S , Kyrou I., Chrousos G P. Dose effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure // Neuroendocrinology 1997. 66 (1) - p 54-62

116. Uchakin P.N., Gotovtseva E.P., Stray-Gundersen J. Immune and Endocrine Alterations in Marathon Runners // Journal of Applied Research 2003. 3 (4) - p 483-494

117. Uchakin P.N , Tobin B.W., Cubbage M., Marshall G., Jr., Sams C.F. Immune responsiveness following academic stress in first-year medical students // J Interferon Cytokine Res 2001. 21 (9). - p. 687-94.

118. Vukmanovic-Stejic M , Vyas В., Gorak-Stolinska P., Noble A., Kemeny D.M Human Tel and Tc2/Tc0 CD8 T-cell clones display distinct cell surface and functional phenotypes // Blood 2000. 95 (1). - p. 231 -40.

119. Welling К L Acute respiratory distress syndrome. Pathogenesis and therapy of acute pulmonary failure. // Ugeskr Laeger- 1996. 158 (25). p. 3593-600

120. Wu C.Y., Fargeas С., Nakajima Т., Delespesse G. Glucocorticoids suppress the production of interleukin 4 by human lymphocytes // Eur J Immunol -1991. 21 (10) -p 2645-7.