Радиотермометрия головного мозга при краниоцеребральной гипотермии в остром периоде ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Чебоксаров, Дмитрий Васильевич

• Чебоксаров, Дмитрий Васильевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Чебоксаров, Дмитрий Васильевич

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................10

1.1 Тепловой баланс мозга при церебральных катастрофах.............................10

1.2 СВЧ-радиотермометрия в клинической практике........................................13

1.3 Современные аспекты терапевтической гипотермии..................................15

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................24

2.1. Характеристика экспериментальной, доклинической................................24

и клинической групп исследований...................................................................24

2.1.1 Экспериментальные исследования............................................................26

2.1.2 СВЧ-радиотермометрия головного мозга у здоровых лиц.......................30

2.1.3 Характеристика клинической группы больных с инфарктом головного

мозга по ишемическому типу.............................................................................35

Второй этап клинического исследования проводили у больных (п = 85) с ишемическим инфарктом головного мозга, поступавших в первые 24 ч в отделение реанимации и интенсивной терапии для лечения больных с острым

нарушением мозгового кровообращения...........................................................35

2.3. Методики исследования...............................................................................38

2.3.1 Методики измерения температуры головного мозга (неинвазивная СВЧ-радиотермометрия, инвазивная термометрия).......................................38

2.3.2 Методика краниоцеребральной гипотермии..........................................40

2.2.3 Клинические методы исследования.......................................................41

2.2.4 Статистические методы..........................................................................45

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..................47

3.1 Результаты исследований инвазивной термометрии и СВЧ-радиотермометрии мозга в эксперименте на животных....................................47

3.2 Результаты доклинических и клинических этапов исследований..............49

3.2.1 Распределение температур поверхности головного мозга у здоровых лиц в покое и при проведении краниоцеребральной гипотермии.................49

3.2.2 Распределение температур поверхности головного мозга у больных в остром периоде развития ишемического инсульта.........................................54

3.2.3 Влияние краниоцеребральной гипотермии на температуру головного мозга у больных в остром периоде развития ишемического инсульта.........61

3.3 Клинико-лабораторный анализ в группах больных при ишемическом инфаркте головного мозга...................................................................................65

3.4 Осложнения и летальность у больных в исследуемых группах.................71

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................................73

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................79

ВЫВОДЫ...............................................................................................................80

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................................82

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ................................................83

ПРИЛОЖЕНИЕ А................................................................................................92

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

94

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радиотермометрия головного мозга при краниоцеребральной гипотермии в остром периоде ишемического инсульта»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Нарушения мозгового кровообращения в последнее десятилетие заняли одно из ведущих мест в структуре смертности и инвалидизации населения России, поражая самые различные возрастные группы. Значение проблемы профилактики, интенсивной терапии и ранней реабилитации больных инсультами подтверждается включением её в Федеральную целевую программу Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». В настоящее время стратегией терапии ишемического инсульта являются ранняя реперфузия и нейропротекция.

Наряду с известными механизмами вторичных повреждений нейронов, такими как эксайтотоксичность, нейрогенное воспаление, отёк, апоптоз и др. [30, 80, 4], существенную роль в тяжести течения и определении исходов заболевания играет нейрогенная лихорадка, которая может протекать с повышением температуры тела или скрыто в варианте локальной церебральной гипертермии [62, 65]. Церебральный температурный мониторинг при инсультах и нейротравме важен для прогноза течения заболевания и определения направлений стабилизации температурного баланса организма, что особенно необходимо учитывать в остром периоде формирования инфаркта мозга [33, 11].

Контроль нарушений температурного баланса мозга является сложной и не до конца решённой задачей. У больных инсультом прямая регистрация температуры датчиками, имплантируемыми в паренхиму, желудочки и ликворные пространства, малоприменима. Для неинвазивной оценки температуры головного мозга используют методику ЯМР-спектроскопии [5, 51], а также методику регистрации электромагнитного излучения (ЭМИ) тканей в сверхвысокочастотном (СВЧ) диапазоне [11, 71]. Показано, что в СВЧ-диапазоне с длиной волны около 6-9 см и частотой 3,2-4,5 ГГц возможно обнаружить

температурные аномалии, соответствующие зоне вторичного отёка («полутень», или пенумбра) вокруг «ядра» инсульта. Выявление церебральной гипертермии и лихорадки позволяет выбрать способ коррекции гипертермических состояний, в частности, использовать терапевтическую гипотермию (ТГ).

В методических рекомендациях по терапии острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) Министерства здравоохранения РФ среди методов нейропротекции также выделена гипотермия как перспективный метод защиты нейронов от вторичных повреждений [17]. В 2010 г. на Европейском симпозиуме по исследованию гипотермии при инсульте (Брюссель) принята декларация «Гипотермия при инсульте: призыв к действию 2010», в которой отмечено решающее значение разработки новых методов лечения, в том числе основанных на применении ТГ [59].

Однако в терапии острого периода инсульта ТГ применяется ограниченно в связи с развитием серьёзных осложнений, связанных с общим охлаждением организма и необходимостью дополнительно использовать соответствующее фармакологическое и аппаратное обеспечение, в частности ИВЛ, седацию, препараты для предупреждения мышечной дрожи [57].

Учитывая богатый отечественный опыт применения ТГ в неотложных состояниях 1950-1980-х годов (работы школы академика Неговского В.А., Мешалкина E.H., Бунятяна A.A., Мороза В. В., Угрюмова В.М.) [18], а также известные механизмы поддержания теплового баланса мозга, представляется перспективным применение методик охлаждения пациентов в варианте преимущественного использования краниоцеребральной гипотермии (КЦГ) в качестве инструмента коррекции нарушений церебрального и общего температурного баланса.

Цель исследования

С целью улучшения результатов лечения и снижения числа летальных исходов выявить особенности нарушений температурного баланса головного мозга у больных в остром периоде ишемического инсульта и определить возможности их коррекции методом КЦГ.

Задачи исследования

1. В условиях острого эксперимента на модели ишемии головного мозга и общей гипотермии у животных сравнить результаты, полученные при СВЧ-радиотермометрии головного мозга и с помощью инвазивной термометрии.

2. Исследовать температурный баланс головного мозга методом СВЧ-терморегистрации у здоровых лиц в покое и при проведении сеанса краниоцеребральной гипотермии.

3. Изучить температурный баланс головного мозга методом СВЧ-терморегистрации у больных в остром периоде ишемического инсульта.

4. Выявить эффекты коррекции нарушений температурного баланса мозга методом краниоцеребральной гипотермии у больных в остром периоде развития ишемического инсульта.

5. Разработать методику и протокол краниоцеребральной гипотермии с контролем температуры коры головного мозга у больных в остром периоде ишемического инсульта.

Научная новизна

1. В условиях острых экспериментов на животных впервые показано, что методика СВЧ-радиотермометрии в диапазоне 3,2-4,5 ГГц позволяет неинвазивно оценить динамику изменения температуры головного мозга при ишемии и гипотермии.

2. Впервые показано, что у здоровых лиц отсутствует выраженная температурная гетерогенность головного мозга в условиях покоя, а использование краниоцеребрального охлаждения позволяет быстро и безопасно понизить температуру коры больших полушарий на 1—3°С без изменений базальной температуры.

3. Разработана методика краниоцеребральной гипотермии у больных в остром

периоде ишемического инсульта.

4. Впервые исследованы особенности температурной гетерогенности коры больших полушарий головного мозга у пациентов в остром периоде ишемического инсульта и в условиях применения краниоцербарльной гипотермии.

5. Показана эффективность применения краниоцеребральной гипотермии в коррекции нарушений температурного баланса у больных ишемическим инсультом.

Практическая значимость работы

Доказана перспективность применения СВЧ-радиотермометрии в качестве безопасного неинвазивного метода оценки нарушений температурного баланса головного мозга при фокальной ишемии и коррекции церебральной гипертермии при помощи КЦГ.

Использование неинвазивного термомониторинга головного мозга у больных ишемическим инсультом позволяет определить показания к применению ТГ и прогнозировать характер течения острого периода заболевания.

Разработанная методика и протокол проведения КЦГ направлены на коррекцию пиретических состояний в остром периоде ишемического инсульта.

Внедрение результатов работы Результаты диссертационного исследования внедрены и активно применяются в ОРИТ у больных с ОНМК ГБУЗ «ГКБ № 64» ДЗМ, которая является клинической базой кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО Медицинский институт РУДН; Российском НИИ нейрохирургии им. А.Л. Поленова; ГБУЗ ТО «ОКБ № 2» (Тюмень); БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница» МЗ УРП (Ижевск).

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр анестезиологии, реаниматологии и общей патологии и

патофизиологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Медицинский институт в 2015 г.

Результаты работы доложены на: The Annual Congress of European Society of Intensive Care Medicine (Лиссабон, 2012; Париж, 2013; Барселона, 2014); Научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2012, 2013, 2014), на форуме «Нейрошкола» (Санкт-Петербург, 2013, 2014), 4-м Съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Казань, 2014), Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2013, 2014), 12-й научно-практической конференции с международным участием «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 печатные работ - 2 статьи в научных рецензируемых центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 учебных пособия (методические рекомендации), 12 тезисов докладов из них 4 - в научных рецензируемых центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 2 работы - в иностранных изданиях.

Структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики собственных материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Исследование изложено на 91 страницах, иллюстрировано 25 рисунками и 20 таблицами. Список литературы представлен 84 источниками, 71 из которых — иностранные публикации.

Положения, выносимые на защиту 1. Неинвазивный мониторинг температуры мозга методом СВЧ-радиотермометрии в диапазоне регистрируемых частот позволяет объективно оценить температуру коры больших полушарий у здоровых лиц и больных ишемическим инсультом.

2. Температура различных участков коры больших полушарий головного мозга здоровых лиц в покое колеблется в пределах 35,5-37,0 °С, демонстрируя отсутствие выраженной температурной гетерогенности.

3. В остром периоде ишемического инсульта развивается выраженная температурная гетерогенность коры головного мозга с разницей температур между «холодными» и «горячими» участками, достигающей 2,6-4,0 °С в различных отделах, с очагами гипертермии до + 41,5 °С в области ишемии, вне связи с изменениями базальной температуры, что является плохим прогностическим признаком.

4. Наличие и локализация температурных аномалий, измеряемых методом СВЧ-радиотермометрии, совпадает с данными нейровизуализации в 82% случаев, полученными методом компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга.

5. Краниоцеребральная гипотермия продолжительностью 16 часов снижала температуру коры больших полушарий с 37 °С до 33 °С с увеличением вариабельности распределения температур по головному мозгу.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тепловой баланс мозга при церебральных катастрофах

В настоящее время описаны две нейронных модели теплового баланса млекопитающих: установочная и «нулевой зоны». Модель «нулевой зоны» основана на принципе взаимодействия двух переменных, что задаёт «установочный интервал» температуры [60]. Наиболее изученная установочная модель включает регулируемые программы и сигналы от периферических и/или центральных термочувствительных интегрированных нейронов, которые интерпретируются относительно установок гипоталамуса [28, 44].

В то же время регулирование температуры млекопитающих животных, несмотря на сложноорганизованные системы его поддержания, допускает весьма значительные физиологические отклонения от заданных настроек центров терморегуляции (преоптическая и гипоталамическая извилины). Иначе говоря, организм теплокровных в норме термогетерогенен с установочной температурой 37 ± 0,1 °С. Повышение базальной температуры тела при патологических состояниях также связывают с повреждением головного мозга [25]. Характер этих изменений редко является предметом специальных исследований, поскольку в привычном алгоритме диагностики обычно считают достаточным оценку базальной температуры в каком-то одном отделе теплового «центра» (подмышечная впадина, прямая кишка, пищевод и пр.). Однако повышение температуры мозга при церебральных катастрофах далеко не всегда соответствует изменениям базальной температуры тела, что может привести к недооценке локальной гипертермии мозга при традиционном термомониторинге. Анатомические, функциональные и метаболические особенности создают особые условия поддержания баланса церебральной температуры в отличие от регуляции температуры теплового «центра». Метаболическая активность головного мозга сопровождается высвобождением 20% всей теплоты организма в покое при массе мозга около 2-3% от массы тела. Около 70% энергии при окислении субстрата высвобождается в виде первичной теплоты, вторичная теплота выделяется в

результате утилизации макроэргических соединений (АТФ/АДФ). Общая теплопродуктивность мозга является относительно постоянной величиной в условиях умеренных интеллектуальных, эмоциональных и физических нагрузок. Избыток образующейся теплоты удаляется конвекционно и путём теплопроводности наружу [10, 53].

Выделяют несколько путей удаления избытка теплоты. Во-первых, притекающая к мозгу по сонным артериям кровь на 0,2-0,3 °С холоднее усреднённой температуры мозга. Притекающая кровь охлаждается в связи с тесным контактом артериальных сосудов с венозной сетью, несущей более холодную кровь от носоглотки и пазух. Во-вторых, отведение избытка теплоты происходит от поверхности мозга, в частности, охлаждённая во внешней среде кровь сосудов кожи головы попадает в губчатое вещество височной и теменной костей черепа по венозным анастомозам и охлаждает поверхность коры больших полушарий. В-третьих, «прохладная» кровь от кожи головы может охлаждать мозг через эмиссарные вены лобных и теменных костей. Распространение теплоты наружу осуществляется путём теплопроводности - от коры мозга к оболочкам, плоским костям черепа, далее - во внешнюю среду. Низкая теплопроводность тканей и особенно плоских костей черепа затрудняет теплоотведение, но по мере понижения температуры кожи головы и увеличения А1 «кожа скальпа/кора мозга» вклад этого типа терморегуляции возрастает [34, 85]. Известно также, что интубация пациентов приводит к повышению температуры мозга на 0,2°С, а экстубация - к снижению [56].

Конвекционное охлаждение мозга артериальной кровью, притекающей по каротидной системе, теряет значение при повышении базальной температуры у лихорадящих больных. Приток «теплой» крови обусловливает подъём температуры мозга практически всегда до больших значений, чем температура тела.

Непосредственно с момента развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), чрезвычайно быстро формирующих первичный очаг повреждения, резко нарастает энергетический дефицит нейронов [77],

сопровождающийся их возбуждением и массивным выбросом возбуждающих аминокислот (глутамат и аспартат) [32]. Гипоксия и недостаток субстрата быстро приводят к расстройствам трансмембранного потенциала, синаптической передачи, аксонного транспорта и потенциала действия [49].

Окислительный стресс и локальное воспаление начинают проявляться в первые 2-3 ч ОНМК [80], достигая максимума через 12-36 ч и обеспечивая основу развития отдалённых последствий ишемии, которые в основном формируются ко 2-3-м сут, чему также способствует активация апоптоза нейронов [29, 41].

Области мозга в зоне ишемии необратимо повреждаются в течение 6-8 мин и формируют «ядерную» зону инфаркта, вокруг которой образуется «ишемическая полутень» или пенумбра. В области пенумбры в течение нескольких часов сохраняется метаболическая активность и присутствуют лишь функциональные изменения нейронов, сохранность которых в большей мере определяется уровнем перфузии этой области мозга. Некоторые отделы мозга оказываются особенно чувствительными к ишемии (гиппокамп, неокортекс, мозжечок, полосатое тело, таламус) [27].

Восстановление адекватной перфузии и эффективная нейропротекция, направленные на сохранение нейронов «полутени», являются главной задачей терапии инсульта, начиная с первых часов заболевания.

Время жизни нейронов в области пенумбры определяет длительность «терапевтического окна» - периода, в течение которого лечебные мероприятия оказываются наиболее эффективными.

Существенно, что восстановление кровотока, то есть реперфузия, также провоцирует развитие каскада патологических реакций [39]. Вначале развивается постишемическая гиперперфузия, резко усиливающая окислительный стресс на фоне истощения эндогенных антиоксидантных систем, эффекты нейротоксичности нарастают. Далее может развиться постишемическая гипоперфузия с нарушениями микроциркуляции и формированием феномена невосстановленного кровотока [74], что способно существенно ухудшать результаты терапии.

Основной комплекс повреждающих каскадов при реперфузии запускает свободнорадикальное окисление, причём повреждение мембран нейронов начинается через несколько минут после восстановления кровотока, чрезвычайно активно в первые часы и может продолжаться несколько дней [42]. Развитие воспаления активируется накоплением провоспалительных цитокинов и сопровождается инфильтрацией ткани мозга лейкоцитами [81].

Фармакологическая нейропротекция направлена на конкретные механизмы патогенеза и требует использования широкого спектра препаратов. Используют антагонисты ЫМБА-рецепторов, например, препараты магния. Ограничения возбуждающей нейропередачи в определённой степени удаётся добиться при помощи тормозных аминокислот (глицин, ГАМК). Для подавления патогенетических реакций используют средства, обладающие антиоксидантными эффектами, препараты, способствующие торможению местной воспалительной реакции (антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии) и улучшению трофического обеспечения мозга (нейротрофины), а также нейроиммуномодуляторы (нейропептиды), регуляторы рецепторных структур (ганглиозиды). Дегидратационная терапия отёка мозга и коррекция лихорадочных состояний также являются важной частью нейропротекторного лечения [6].

Таким образом, патогенетическая нейропротективная терапия ОНМК требует применения широкого круга препаратов различного типа действия, влиящие на температурный баланс головного мозга.

1.2 СВЧ-радиотермометрия в клинической практике

Оценку теплового баланса организма проводят путем регистрации температуры в различных областях теплового «центра» (прямая кишка, пищевод, мочевой пузырь, артериальная и венозная кровь, рот-носоглотка, тимпаническая температура) обычно с помощью контактных методов измерения (резисторные или индукционные термодатчики). Попытку оценить температуру мозга на основании этих косвенных данных вряд ли можно назвать продуктивной. Очевидно, что только прямая регистрация имплантируемыми датчиками в паренхиму, желудочки и ликворные пространства, позволяет судить об истинной

температуре мозга [65]. К сожалению, инвазивность прямой регистрации температуры существенно сдерживает её клиническое применение. Более перспективными являются неинвазивные методы регистрации собственного электромагнитного излучения тканей в различном диапазоне длин волн.

В инфракрасном диапазоне (Л, = 0,3 - 10 мкм, частота 1014 Гц) регистрируется только поверхностное тепловое излучение тканей при глубине всего около 100 мкм. Однако в СВЧ-диапазоне (А, = 3 - 60 см, частота 109 - Ю10Гц) удается зарегистрировать ЭМИ тканей, достигающее поверхности кожи с глубины 1,5-8 см, что зависит от частотного диапазона и влагосодержания биологических тканей. Мощность ЭМИ пропорциональна интенсивности метаболизма, что позволяет определить температуру глубоких тканей. Данная методика реализована с помощью радиотермометров, например, Brucker (ФРГ) и РТМ-01-РЭС (РФ) [3].

В последнее десятилетие также получила распространение магнитно-резонансная термометрия (протонная ЯМР-спектроскопия), основанная на измерении смещений резонансной частоты протонов 'Н воды в пределах повышения температуры в измеряемой среде до 80 °С [5].

Изучение температурного баланса головного мозга позволило выявить ряд важных закономерностей, существенно расширяющих известные представления о роли термогомеостаза в норме и при церебральных катастрофах. В частности, обнаружение «горячего» ликвора у раненых с огнестрельной черепно-мозговой травмой позволило сделать вывод о диагностическом и прогностическом значении температуры мозга и определенной автономности изменений церебральной температуры [2]. В более поздних работах с использованием прямой регистрации температуры отделов мозга, МРТ- и СВЧ-термометрии было показано, что нарушения терморегуляции могут проявляться в развитии скрытой локальной церебральной гипертермии при церебральных катастрофах без подъема базальной температуры [30]. Кроме того, при ишемическом инсульте и развитии воспаления, формируются очаги с предельно высоким теплообразованием - до 41 °С и выше, практически всегда превышая базальную температуру [51]. Существенно, что в первые часы после фокальной ишемии нарастает температурная гетерогенность

мозга с формированием зон высокой и низкой температуры: «полутень» - 39°С, ядро инсульта - 34 °С [33]. Учитывая, что лихорадка с температурой выше 38°С увеличивает риск смерти пациентов в 2,2 раза, неинвазивный термомониторинг рассматривают как необходимую диагностическую методику для прогноза тяжести течения и исходов острого периода ишемического инсульта [33].

Измеряемая имплантируемыми термодатчиками температура внутри мозга зависит от положения датчика и глубины её погружения. Так, у нейрохирургических больных эпидуральная температура оказывается всегда ниже, чем в боковых желудочках на 0,4 - 1,0 °С [62], а температура паренхимы постепенно увеличивается с глубиной погружения при максимуме в боковых желудочках и оказывается всегда выше температуры коры [61].

Показано, что при нейротравме температура паренхимы мозга выше, чем в мочевом пузыре на 0,5 - 2,5 °С [74], температура в боковых желудочках мозга выше температуры в легочной артерии в диапазоне 0,7 - 2,3 °С [79], а ректальная температура ниже температуры паренхимы мозга на 1,2 - 2,5 °С. Температура поврежденного мозга всегда оказывается выше температуры тела, из чего следует, что без церебрального термомониторинга эпизоды локальной гипертермии мозга могут оказаться незамеченными и остаться вне стратегии проводимой терапии [69, 70].

1.3 Современные аспекты терапевтической гипотермии

На сегодняшний день ишемический инфаркт головного мозга занимает одно из лидирующих мест в сердечно-сосудистых нозологиях по инвалидизации и смертности работоспособного населения Земли. «Золотым стандартом» лечения ишемического инфаркта головного мозга считается применение внутривенно рекомбинантного тканевого активатора плазмогена (класс рекомендаций 1а) [40]. Так как только у 25% больных развивается клиника острого инсульта в течение в 24-48 ч [41], а тромболизис является наиболее эффективным с минимальным риском осложнения в первые 3,5-4 ч после начала заболевания [43], то не всегда возможно использовать данный метод лечения для обеспечения лучшего исхода. У тромболитической терапии также есть ряд серьёзных побочных эффектов:

внутримозговые кровоизлияния, аллергические реакции, истощение противосвёртывающей системы [13], что в свою очередь увеличивает время пребывания больного в условиях стационара и повышает риск летального исхода.

В связи с этим во всем мире идёт активная разработка новых средств и методов нейропротекции по следующим направлениям:

•препятствие развитию основных патогенетических механизмов вторичных повреждений нейронов (блокаторы КМОА-, АМРА-рецепторов, антиоксиданты, Са-блокаторы, тормозные аминокислоты, метаболические корректоры, противовоспалительные средства, нейротрофины, нейроиммуномодуляторы, регуляторы рецепторных структур — ганглиозиды, дегидратация, антипиретики и т.п.);

•прекондиционирование (создание препаратов на основе комплекса биологически активных молекул, обладающих нейропротекторными свойствами и образующихся при активации генов раннего реагирования); •терапевтическая гипотермия.

На данном этапе одним из самых перспективных методов лечения ишемического инфаркта головного мозга является ТГ [72]. Гипотермию принято делить по методу проведения на [1]:

1) инвазивную:

a) инфузия холодных растворов;

b) экстракорпоральное охлаждение крови;

c) внутривенное охлаждение при помощи теплообменных внутрисосуцистых катетеров;

2) неинвазивную:

a) охлаждение больших участков тела (манжеточное охлаждение);

b) назальное охлаждение;

c) краниоцеребральная гипотермия.

На основании экспериментальных данных считают, что терапевтическая гипотермия одновременно воздействует практически на все звенья патогенеза вторичных повреждений нейронов при тотальных нарушениях кровообращения.

Инвазивные методы гипотермии - трудоёмкие врачебные процедуры, требующие постоянного контроля за больным. С целью достижения заданной температуры при инфузионной гипотермии требуется введение большого объёма жидкости, что позволяет рассматривать данный метод в качестве индукции общей терапевтической гипотермии. Внутривенное охлаждение при помощи теплообменных внутрисосудистых катетеров - высокотехнологичная методика, имеющая недостатки, связанные с опасностью дислокации катетера, тромбозом и инфицированием [46]. Экстракорпоральные методики охлаждения применяются в кардиохирургии.

Также терапевтическая гипотермия делится по достижению целевой температуры [14]:

• мягкая (34-35,9 °С);

• умеренная (32-33,9 °С);

• умеренно глубокая (30-31,9 °С);

• глубокая (<30 °С).

Lampe J.W. и Becker L.B. (2011) предложили обобщающую схему механизмов действия ТГ [55]. Она позволяет составить общую картину влияния процессов понижения температуры мозга на патогенетические механизмы повреждения нейронов в условиях тотальной ишемии и реперфузии. Так, депрессия метаболизма в клетках при понижении их температуры традиционно рассматривается как важная составляющая нейропротекторного действия гипотермии [22]. Снижение потребности в кислороде, субстрате и АТФ способствует ослаблению реакций нейронов на ишемию, удлиняет период их жизни в условиях гипоперфузии. Уменьшаются активность клеточного дыхания и продукция свободных радикалов, трансмембранная проницаемость, провоцируемые ишемическим каскадом [82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чебоксаров, Дмитрий Васильевич, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. «АТГ-01 (аппарат терапевтической гипотермии-01)» у больных в критических состояниях: учебное пособие / Бугров, A.B. [и др.]; под общ. ред. Бугрова A.B.; ГБОУ ДПО РМАПО. - М.: б.и. - 2014. - 41 с.

2. Арутюнов, А. И., Семенов Н. В. О температуре мозга и ликвора его полостей в клинике и эксперименте / А. И. Арутюнов, Н. В. Семенов // Труды Киевского НИИ Психоневрологии. Киев.- 1949.- Т.12,- С.150-157.

3. Годик, Э. Э., Гуляев Ю. В. Физические поля человека и животных/ Э. Э. Годик, Ю. В. Гуляев // В мире науки,- 1990,- N.5.- С.75-83

4. Голубев, A.M. и др. Апоптоз при критических состояниях / А. М. Голубев и др. // Общая реаниматология.- 2006.- N.5-6.- С. 184-190

5. Гуляев, М. В. и др. Магнитно-резонансная термометрия головного мозга крыс методом локальной ЯМР спектроскопии/ М. В. Гуляев и др. // Журнал Радиоэлектроники.-2013.-N. 10.-С. 1-10.

6. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России / Е. И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова (ИНСУЛЬТ приложение к журналу).- 2003.-N.9.- С.3-7.

7. Дерягин, М.Н. Краниоцеребральная гипотермия в хирургии сонных артерий: дис. ... канд. мед. нак: 14.00.37/ Дерягин Михаил Николаевич,-Новосибирск, 2004.- 134 с.

8. Закон РФ от 14.05.1993 N 4979-1 (ред. от 18.07.2011, с изм. от 04.06.2014) "О ветеринарии" (14 мая 1993 г.) [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_ 117212/.html.

9. Иванов, Д. О., Евтюков Г. М. Интенсивная терапия и транспортировка новорожденных детей / Д. О.Иванов, Г. М. Евтюков.- Санкт-Петербург: Человек, 2009,- 612 с.

Ю.Иванов, К. П. Физиология терморегуляции/ К. П. Иванов, О. П. Минут-Сорохтина, Е. В. Майстрах и др. - Л.: Наука, 1984. - 470 с.

11.Ишемия головного мозга монография / Гусев Е.И., Скворцова В.И.-М.Медицина.- 2001. - 328 с.

12.Колесов, С.Н. Полидиапазонная пассивная локация теплового излучения человека в диагностике поражений центральной и периферической нервной системы: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Москва.- 1993.- 47 с.

13.Максименко, А. В. Кардиологические биофармацевтики в концепции направленного транспорта лекарств: практические результаты и исследовательские перспективы / А. В. Максименко // ACTA NATURAE.-2012.- Том 4.- N3.- С.76-86

14.Методические рекомендации по применению аппаратной терапевтической гипотермии у больных в раннем периоде острого ишемического инсульта/ Бутров, A.B. [и др.]; ГБОУ РУДН. - М.: б.и. - 2013. - 52 с.

15.Общее обезболивание в хирургии: руководство для анестезиологов и хирургов/ Жоров, И.С. // М.:Медгиз,- 1959,- С.382-385.

16.Приказ Минздрава СССР от 12.08.1977 № 755 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных» [Электронный документ].- Режим доступа: http://russia.bestpravo.ru/fedl991/data03/texl5487.html.

17.Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгвого кровообращения: методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ / Верещагин Н.В. [и др.]; под общ. ред. Верещагин Н. В.-2010- 16 с.

18.Радушкевич, В. Л., Иванов А. С., Лесников Д. В. Разработка устройства и метода краниоцеребральной гипотермии в интенсивнойтерапии металкогольных психозов / В. Л. Радушкевич, А. С. Иванов, Д. В. Лесников // Неотложная медицина,- 2014.- N.19 (235).- С.25-27

19.Рябов, Г.А. и др. История кафедры анестезиологии и реаниматологии и этапы развития специальности / Г.А. Рябов и др. // Кремлевская медицина. Клинический Вестник,- 2008.- N.4.- С. 18-22

20.Седанкин, М.К.; Антенны-аппликаторы для радиотермометрического

исследования полей внутренних тканей биологического объекта:дисс. ... канд.тех. наук: 05.11.17 / Седанкин Михаил Константинович.- Москва, 2013.-247

21.Современный наркоз и гипотермия в хирургии врожденных пороков сердца: монография / Т. М. Дарбинян. - М.Медицина,- 1964. - 236 с.

22.Тяжелая закрытая травма черепа и головного мозга (диагностика и лечение): монография / В. М. Угрюмова,- М.Медицина,- 1974,- 318 с.

23.Физиология человека Т. 1. пер. с англ. / под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса.-М.: Мир, Литература, 1996.- 323 с.

24.Azmoon, S., et al. Neurologic and cardiac benefits of therapeutic hypothermia / S. Azmoon et al. // Cardiology in Review.- 2011,- Vol. 19(3).- P. 108-114.

25.Badjatia, N. Hyperthermia and fever control in brain injury / N. Badjatia // Critical Care Medicine.- 2009.- Vol.37.- Supplement 7.- P.250-257.

26.Bernard, S. A., Buist M. Induced hypothermia in critical care medicine: a review / S. A. Bernard, M. Buist // Critical Care Medicine.- 2003,- Vol.31(7).- P.2041-2051.

27.Bokesch, P. M. et al. Immediate - early gene expression in ovine brain after hypothermic circulatory arrest: effects of aptiganel / P. M. Bokesch, et al. // The Annals of Thoracis Surgery.- 1997.- Vol.64.- P. 1082-1087

28.Boulant, J. A. Neuronal basis of Hammers model for set-point thermoregulation / J. A. Boulant // Journal of Applied Physiology.- 2006,- Vol. 100.- N4,- P. 13471354.

29.Brennan, A. M. et al. NADPH oxidase is the primary source of superoxide induced by NMDA receptor activation / A. M. Brennan et al. //Nature Neuroscience.- 2009,- Vol.12.- P.857-863;

30.Broessner, G. et al. Prophylactic, endovascularly based, long-term normothermia in ICU patients with cerebrovascular disease / G. Broessner et al. // Stroke.-2009.-V.40.-P. 657-665.

31.Brott, T. et al. / T. Brott et al. // Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale.- Stroke.- 1989.- Vol. 20.- P.864-870.

32.Busl, К. M., Greeg D. M. Hypoxie ischemic brain injury: pathophysiology, neuropathology and mechanisms / К. M. Busl, Greeg D. M. // NeuroReabilitation.- 2010.- Vol.26.- P.5-13

33.Busto, R. et al. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury / R. Busto et al. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.- 1987,- Vol.7(6).- P. 729-738.

34.Cabanac, M., Brinnel H., Blood flow in the emissary veins of the human head during hyperthermia / M. Cabanac, H. Brinnel // European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology.- 1985,- Vol.54.- N.2.- P. 172-176.

35.Colbourne, F., Li H., Buchan A. M. Indefatigable CA1 sector neuroprotection with mild hypothermia induced 6 hours after severe forebrain ischemia in rats / F. Colbourne, H. Li, A. M. Buchan // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.- 1999 - Vol. 19(7).- P.742-749.

36.Dawson, J., Waltrers M. New and emerging treatments for stroke / J. Dawson, M. Walters // British Medical Bulletin.- 2006.- Vol.77-78.- N.I.- P.87-102.

37.Den Hertog, H. M. et al. Cooling therapy for acute stroke [Электронный ресурс] / H. M. Den Hertog et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2009-Vol.l.- Режим доступа: http://onlinelibrarv.wilev.eom/doi/10.1002/14651858.CD001247.pub2/abstract:is essionid=41F0436D80FB99810B62C0524E202321 ,f0 It03 .html

38.Dietrich, W. D. et al. Intraischemic but not postischemic brain hypothermia protects chronically following global forebrain ischemia in rats / W. D. Dietrich et al.// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.- 1993 - Vol. 13(4).- P.541-549.

39.Dietrich, W.D., Morphological manifestations of reperfusion injury in brain / W. D. Diertrich // Annals of the New Yourk Academy of Science.- 1994.- Vol.723.-P. 15-24

40.Edward, C. J. et al. AHA/ASA Guideline «Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke» / C. J. Edward et al. // Stroke.- 2013,-Vol.44.- P. 870-947.

41.Eldadah, B. A., Faden A. I. Caspase pathways, neuronal apoptosis, and CNS injury / B. A. Eldadah, A. I. Faden // Journal of Neurotrauma.- 2000.- Vol. 17.-P.811-829.

42.Ernster, L. Biochemistry of reoxygenation injury / L. Ernster // Critical Care Medicine.- 1988.- Vol.16.- P.947-953

43.Hacke, W. et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke/ W. Hacke et al. // The New England Journal of Medicine.- 2008.-Vol.359.-N.13,- P.1317-1329.

44.Hammel, H. T., Jackson D. C., Stolwijk J. A., Hardy J. D., Stromme S. B. Temperature regulation by hypothalamic proportional control with an adjustable set point / H. T. Hammel, D. C. Jackson, J. A. Stolwijk, J. D. Hardy, S. B. Stromme // Journal of Applied Physiology.- 1963.- Vol.18.- P. 1146-1154.

45.Handbook of Forensic Neuropsychology, Second Edition / by MacNeill, A. H. Jr. et al. // Springer Publishing Company. - 2010.- P.608

46.Haugk, M. et al. Feasibility and efficacy of new non-invasive cooling in post resuscitation intensive care medicine / M. Haugk et al. // Resuscitation.- 2007.-Vol.75.- P.76-81.

47.Hemmen, T. M. et al. Intravenous thrombolysis plus hypothermia for acute treatment of ischemic stroke (ICTuS-L): final results.- Stroke.- 2010.- Vol.41.-P.2265-2270.

48.Hemmen, T. M., Lyden P. D. Induced hypothermia for acute stroke / T. M. Hemmen, P. D. Lyden // Stroke.- 2007,- Vol.38(2).- P.794-799.

49.Hemmen, T. M., Lyden P.D. Hypothermia after Acute Ischemic Stroke / T. M. Hemmen, P. D. Lyden // Journal of Neurotrauma.- 2009,- Vol.26(3) - P.387-391.

50.Hoesch, R. E., Koenig M. A., Geocadin R. G. Coma after global ischemic brain injury: pathophysiology and emerging therapies/ R. E. Hoesch, M. A. Koenig, R. G. Geocadin // Critical Care Clinics.- 2008. Vol.24.- P.25-44.

51.Kammersgaard, L. P. et al. Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study:

the Copenhagen Stroke Study / L. P. Kammersgaard // Stroke.- 2000,- Vol.31(9).-P.2251-2256.

52.Karaszwski, B. et al. Early brain temperature elevation and anaerobic metabolism in human acute ischaemic stroke / B. Karaszwski // Brain.- 2009.- Vol. 132.-P.955-964.

53.Kiyatkin, E. A. Brain hyperthermia as physiological and pathological phenomena / E. A. Kiyatkin // Brain Research Reviews.- 2005.- Vol.50.- N.I.- P.27-56.

54.Krieger, D.W., Yenari M. A. Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: what do laboratory studies teach us? / D. W. Krieger, M. A. Yenari // Stroke.-2004,- Vol.35(6).- P1482-1489.

55.Lampe, J. W., Becker L. B. State of the art in therapeutic hypothermia / J. W. Lampe, L. B. Becker //Annual Review of Medicine.- 2011,- Vol.62.- P.79-93.

56.Ley, O., Bayazitoglu Y. Effect of physiology on the temperature distribution of a layered head with external convection/ O. Ley, Y. Bayazitoglu // International Journal of Heat and Mass Transfer.- 2003,- Vol.46.- P. 3233-3241.

57.Liu L., Yenari M.A. Clinical application of therapeutic hypothermia in stroke / L. Liu, M.A. Yenari, Ding Y. // Neurological Research.- 2009.- Vol. 31 (4).- P. 331335

58.Lyden, P. D. et al. Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke (ICTuS): early clinical experience / P. D. Lyden // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases.- 2005 - Vol. 14(3).- P. 107-14.

59.Macleod, M.R., Petersson J., Norrving B. et al. Hypothermia for stroke: call to action 2010. / M.R. Macleod, J. Petersson, B. Norrving // International Journal of Stroke.- 2010.- N.5.- P.489-492

60.Mekjavic, B. I. et al. Core temperature "null zone" / B. I. Mekjavic et al. // Journal of Applied Physiology.- 1991.- Vol. 71.- N4,- P. 1289-1295.

61.Mellergard, P. Intracerebral temperature in neurosurgical patients: Intracerebral temperature gradients and relationships to consciousness level/ P. Mellergard // Surgical Neurology.- 1995,- Vol.43, P. 91-95.

62.Mellergard, P. Monitoring of rectal, epidural, and intraventricular temperature in neurosurgical patients/ P. Mellergard // Acta Neurochirurgica.- 1994.- Vol.60.-P.485-487.

63.Mirto, N. P. et al. Mild hypothermia reduces polymorphonuclear leukocytes infiltration in induced brain inflammation / N. P. Mitro et al. // Arquivos de Neuro-Psiquiatria.- 2005.- Vol.63.- N.3b.- P.779-784.

64.Miyazawa, Т., Tamura A., Fukui S., Hossmann K. A. Effect of mild hypothermia on focal cerebral ischemia. Review of experimental studies / T. Miyazawa, A. Tamura, S. Fukui, and K. A. Hossmann // Neurological Research.- 2003.- Vol. 25, N. 5.- P. 457-464.

65.Mrozek, S. et al. Brain Temperature: Physiology and Pathophysiology after Brain Injury / S. Mrozek et al. // Anesthesiology Research and Practice.- 2012.-Vol. 2012 [Электронный документ].- Режим доступа: http://www.hindawi.com/iournals/arp/2012/989487/html.

66.Nagao, К. et al. Cardiopulmonary cerebral resuscitation using emergency cardiopulmonary bypass, coronary reperfusion therapy and mild hypothermia in patients with cardiac arrest outside the hospital / K. J. Nagao // Journal of the American College of Cardiology.- 2000. -V.36(3).- P.776-83.

67.Polderman, К. H. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia / К. H. Polderman // Critical Care Medicine.- 2009.- Vol. 37.-P. 186-202.

68.Rossi, S. et al. Brain temperature, core temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage / S. Rossi et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.- 2001.- Vol.71(4).- P. 448-454.

69.Rumana, C. S. et al. Brain temperature exceeds systemic temperature in head-injured patients / C.S. Rumana et al. // Critical Care Medicine.- 1998.- Vol.26(3).-P. 562-567.

70.Sahuquillo, J., Vilalta A., Cooling the injured brain: how does moderate hypothermia influence the pathophysiology of traumatic brain injury / J.

Sahuquillo, A. // Vilalta Current Pharmaceutical Design.- 2007.- Vol.13.- N.22.-P. 2310-2322.

71. Schwab, S. et al. Feasibility and safety of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction/ S. Schwab // Stroke.- 2001.- Vol.32.- P. 2033-2035.

72. Shah, P. S. Hypothermia: a systematic review and meta-analysis of clinical trials/ P. S. Shah // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine.- 2010.- Vol. 15,- N. 5.- P. 238 - 246.

73.Stauffer, P. R. et al. Non-invasive measurement of brain temperature with microwave radiometry: demonstration in a head phantom and clinical case/ P. R. Stauffer // The Neuroradiology Journal.- 2014,- Vol.27.- P.3-12.

74.Sternau L. et al. Intracranial temperature observation in the human brain / L. Sternau et al.// Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism.- 1991.- Vol. 11.-P.123.

75.Sterz, F. et al. Multifocal cerebral blood flow by Xe-CT and global cerebral metabolism after prolonged cardiac arrest in dogs. Reperfusion with open-chest CPR or cardiopulmonary bypass / F. Stertz // Resuscitation.- 1992,- Vol.24.- P.27-47

76.Stroke: Practical Management, 3rd Edition / Charles P. Warlow, Jan van Gijn // Wiley-Blackwell, 2008,- 1008 p.

77.Therapeutic Hypothermia After Cardiac Arrest: Application and Management / editor J. B. Lundbye // London: Springer, 2012.- 122 p.

78.Van der Worp, H. B. et al. Hypothermia in animal models of acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis/ H. B. van der Worp // Brain.-2007.- Vol.130.- P.3063-3074.

79.Verlooy, J. et al. Intracerebral temperature monitoring in severely head injured patients / J. Verlooy et al. //ActaNeurochirurgica.- 1995,- Vol.134.- P. 76-78.

80.WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects [Электронный документ].- Режим доступа: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/html.

81. Wong, C. H., Crake P. J. Modulation of neuroinflammation and vascular response by oxidative stress following cerebral ischemia-reperfusion injury / C. H. Wong, P. J. Crake // Current Medicinal Chemistry.- 2008.- Vol.15.- P.l-14

82.Zeiner, A. et al. Mild resuscitative hypothermia to improve neurological outcome after cardiac arrest / A. Zeiner et al.- Stroke.- 2000.- Vol.31.- P.86-94.

83.Zeiner, A. et al. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest/ A. Zeiner et al. // New England Journal of Medicine.- 2002.-Vol. 346(8).- P.346, 549-556.

84.Zenker, W., Kubik S. Brain cooling in human-anatomical considerations / W. Zenker, S. Kubik // Anatomy and Embryology.- 1996,- Vol.193.- N.I.- P. 1-13.

92

ПРИЛОЖЕНИЕ А ПРОТОКОЛ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КРАНИОЦЕРЕБРАЛЬНОЙ

ГИПОТЕРМИИ

Протокол №_.

Критериями включения пациентов в исследование: начало заболевания (первые 24 часа), данные нейровизуализации (KT, MPT), SAPS II (1550 баллов), NIHSS (4-40 баллов), исходная базальная температура (taKC) > 36,6 °С, исходная церебральная температура (trad) > 37,2 °С.

Критериями исключения пациентов из исследования: жизнеопасные нарушения ритма, сепсис, терминальные состояния, кровотечения, температура тела ниже <34 0 С, ЧСС ниже 60 в минуту, АД-систолическое ниже 90 мм. рт. ст., внутримозговые кровоизлияния, субдуральные гематомы.

Основной диагноз:_

Сопутствующий диагноз:_

Конкурирующий диагноз:_

Возраст:_Рост:_ Вес:_

Аллергии: _

Время с момента начала заболевания_

АД_ ЧСС_

Уровень сознания по шкале комы Глазго_

Оценка неврологического дефицита по шкале NIHSS_

Оценка тяжести SAPSII_

Характеристика дыхания (наличие спонтанных дыхательных движений__,

(отсутствие дыхания, нерегулярное или атональное дыхание)_, показания

к интубации/ ИВЛ_

С едация_

Базовая терапия на начало КЦГ (препарат/дозы)_

Данные КТ/МРТ___

Проверить наличие беременности у женщин <50 лет (проконсультироваться)

Коагулопатия или неконтролируемое кровотечение_

Антикоагулянтная/тромболитическая терапия_

Температура тела (область измерения)_

Тимпаническая температура_

Лабораторные исследования:

1. Общий анализ крови

2. Глюкоза

3. 8рОг, индекс оксигенации

4. Оценка кислотно-основного состояния и газов крови (рСОг, рОг, рН", НСОз", ВЕ)

5. ПТ, МНО, АЧТВ

6. Оценка основных микроэлементов (Са2+, Ыа+, К+, С1", М§24)

7. Функция почек (мочевина, креатинин)

94

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Таблица 1

Журнал проведения 16 часового сеасна КЦГ

Время процедуры Параметр Значение параметра

0,5 часа Т тела

Т тимпаническая

АД

чсс

1 час Т тела

Т тимпаническая

АД

ЧСС

2 часа Т тела

Т тимпаническая

АД

ЧСС

4 часа Т тела

АД

ЧСС

Т тимпаническая

8 часов Т тела

Т тимпаническая

АД

ЧСС

16 часов Т тела

Т тимпаническая

АД

Продолжение таблицы 1

ЧСС

ШШБ/Глазго

Объем инфузии

Препараты

Согревание 60 мин Т тела

Т тимпаническая

АД

ЧСС

МШ Б/Глазго

Объем инфузии

Препараты

Согревание 4 часа Т тела

Т тимпаническая

АД

ЧСС

24 часа после КЦГ Т тела

Т тимпаническая

АД

ЧСС

МШЗ/Глазго

Препараты/Объем инфузии