Нейропротекторный потенциал криптона при фотоиндуцированном инсульте (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шумов Игорь Владимирович

• Шумов Игорь Владимирович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Шумов Игорь Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРИНЦИПЫ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Медико-социальные аспекты ишемического инсульта

1.2 Патогенез ишемического инсульта

1.3 Экспериментальные модели ишемического инсульта

1.4 Нейропротекция ингаляционными анестетиками

1.5. Гликогенсинтаза-киназа-3р и органопротекция

1.6 Инертные газы и нейропротекция, возможные перспективы

1.7 Заключение литературного обзора

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Моделирование фотохимически индуцированного сосудистого тромбоза

2.3 Методы исследования

2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3. НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА КРИПТОНА ПРИ ФОТОХИМИЧЕСКИ ИНДУЦИРОВАННОМ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ У КРЫС

3.1 Влияние криптона на объем повреждения головного мозга при инсульте

3.2 Коррекция криптоном неврологического дефицита при инсульте

3.3 Коррекция криптоном структурных нарушений в коре головного мозга при инсульте

3.4 Иммуно-гистохимические эффекты криптона при инсульте

3.5 Механизмы нейропротекции криптона

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротекторный потенциал криптона при фотоиндуцированном инсульте (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Инсульт занимает лидирующую позицию в мире среди причин летальности и инвалидности населения [1]. В соответствии с данными мировой статистики, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) занимает второе место после ишемической болезни сердца (ИБС) по числу летальных случаев [2, 3].

На сегодняшний день в Российской Федерации, согласно национальной программе развития здравоохранения, открыто достаточное количество современных сосудистых центров, оснащенных новейшим оборудованием для лечения пациентов с острой и хронической церебральной патологией. Однако, согласно публикациям последних лет, ежегодно регистрируется около 450 тысяч случаев ОНМК с летальностью до 50% в течение первого года [4, 5, 6].

Уже несколько десятилетий существует понятие «золотого часа» - т.е. времени, когда жизнь человека, находящегося в критическом состоянии, напрямую зависит от своевременного оказания ему медицинской помощи. Это относится и к больным с острой церебральной недостаточностью - для них это главный критерий благоприятного исхода. Несомненно, что в настоящее время прилагаются невероятные усилия для повышения качества оказания высокотехнологичной медицинской помощи на всей территории России. Вместе с тем, ввиду угрозы геморрагических осложнений при ОНМК тромболизис выполняется только квалифицированным персоналом по строгим показаниям и в регламентированное время [7, 8, 9].

Такие инертные газы, как ксенон, криптон и аргон, могли бы уменьшить повреждение головного мозга при остром нарушении кровообращения в нем, но они недостаточно изучены.

Ксенон разрешён к применению в медицинской практике в качестве средства для общей анестезии. Криптон и аргон - «новые вещества», обладающие такими биохимическими и фармакологическими свойствами, которые, вероятно,

позволяют не оказывать негативного влияния на живые организмы, и способны к биологической элиминации в неизменённом виде [10].

Следует отметить, что аргон значительно ускорял сенсомоторное восстановление и снижал выраженность когнитивного дефицита у мышей после черепно-мозговой травмы [11]. По мнению авторов, раннее применение аргона позволяло уменьшить посттравматический отек и повреждение белого вещества головного мозга, а также снизить концентрацию провоспалительных цитокинов [12]. Однако есть и противоположное мнение в отношении биологических свойств данного вещества - длительное лечение аргоном не улучшает неврологический исход, несмотря на его протекторные свойства [13, 14, 15].

Применение ксенона, как общего анестетика, хорошо известно в анестезиологии-реаниматологии [16]. В поиске новых свойств препарата был проведен ряд исследований, которые доказали его нейропротективные свойства in vivo. Существует высокая вероятность, что нейропротекторные свойства ксенона основаны на молекулярных эффектах конкурентного ингибирования NMDA-рецепторов (^метил^-аспартата), модерации калиевых каналов и фосфорилировании фермента GSK-3P [17, 18, 19, 20]. Применение ксенона в клинической практике в России столкнулось с относительными трудностями: высокой стоимостью препарата и повышенной вероятностью осложнений при отсутствии качественного анестезиологического мониторинга.

Существуют два инертных газа, перспективных для медицинского применения: аргон и криптон. Полагают, что они могут обладать нейропротекторными свойствами и иметь низкую себестоимость по сравнению с ксеноном [11].

Криптон - инертный газ, обладающий полезными фармакологическими и биохимическими свойствами [21, 22]. Отсутствие цвета и запаха клинически подтверждено, при этом стоимость криптона намного меньше, чем стоимость ксенона. Проведено несколько исследований с применением криптона in vivo при моделировании гипоксической гипоксии и определении критериев выживаемости животных [22]. Все крысы, подвергшиеся прекондиционированию криптоном в

концентрации 79 об.%, лучше переносили гипоксическую гипоксию при концентрации кислорода, равной 4 об.% в сравнении с контрольной группой. Важно отметить, что наличие криптона в гипоксической газовой смеси стабилизировало и поддерживало нормоксию у крыс [22].

Аргон - инертный газ, без запаха, цвета и вкуса. Известно, после азота и кислорода, аргон является третьим по величине концентрации газом в составе атмосферного воздуха [11]. Отмечено, что аргон увеличивает длительность жизни крыс в замкнутом контуре за счет снижения потребности в кислороде [23]. Такими же свойствами обладает криптон, который при повышенном атмосферном давлении оказывает общий анестетический эффект у крыс за счет центрального торможения ГАМК-ергической системы [21].

Криптон обладает рядом положительных качеств, позволяющих применять его у той категории пациентов, которые не нуждаются в получении анестетического эффекта [19]. Предполагаемые защитные свойства криптона, при лучшем профиле безопасности применения у пациентов с угнетенным сознанием, могут стать основой органопротекции при состояниях, связанных с повреждением центральной нервной системы (ЦНС). С учетом изложенного выше нами сформулирована цель исследования диссертационной работы.

Степень разработанности темы исследования

Теоретической и методологической базой при написании данной работы послужили труды отечественных и зарубежных исследователей в области изучения органопротекторных свойств инертных газов.

Цель и задачи исследования

Целью проведенного исследования было выявить нейропротекторный потенциал криптона на модели фотоиндуцированного инсульта у крыс для уменьшения повреждения головного мозга.

Задачи исследования:

1. Изучить воздействие ингаляционной газовой смеси «криптон + кислород» на объем повреждения головного мозга после моделирования фотоиндуцированного инсульта у крыс в сравнении с кислородно-воздушной смесью.

2. Оценить влияние ингаляционной газовой смеси «криптон + кислород» на неврологические нарушения, возникшие после моделирования фотоиндуцированного инсульта у крыс в сравнении с кислородно-воздушной смесью.

3. Изучить воздействие ингаляционной газовой смеси «криптон + кислород» на клеточные реакции в головном мозге крыс, оцененные по результатам гистологического и иммуно-гистохимического анализа по сравнению с ингаляцией кислородно-воздушной смесью после фотоиндуцированного инсульта.

4. Оценить влияние ингаляционной газовой смеси «криптон + кислород» на уровень сигнальных киназ в головном мозге крыс: АКТ, p-Akt, №£2, №Р-кВ, GSK-3р, pGSK-3p, в сравнении с кислородно-воздушной смесью.

5. Изучить влияние ингаляционной газовой смеси «криптон + кислород» на уровень транскрипционного фактора ОТ-кБ и уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1а и ИЛ-6 в головном мозге крыс после фотоиндуцированного инсульта в сравнении с кислородно-воздушной смесью.

Научная новизна

Впервые установлено, что дыхательная смесь «криптон + кислород» обладает нейропротекторными свойствами, о чем свидетельствует значимое уменьшение объема повреждения головного мозга, по данным МРТ, на 14-й день после инсульта, а также неврологического дефицита на 3-и и 7-е сутки фотоиндуцированного инсульта (Патент RU 2818909 «Способ нейропротекции головного мозга при моделировании фотоиндуцированного ишемического инсульта», выдан 07.05.2024).

Отмечено, что дыхательная смесь «криптон + кислород» статистически значимо уменьшает площадь очага повреждения и ширину пенумбры, по данным морфометрического анализа гистологических срезов головного мозга. Иммуногистохимически установлено снижение количества апоптотических Cas-3-положительных клеток в зоне пенумбры.

Установлены патофизиологические аспекты молекулярных механизмов защитных свойств дыхательной смеси «криптон + кислород», обусловленные снижением содержания транскрипционного фактора ОТ-кБ и провоспалительного цитокина ИЛ-1а в головном мозге крыс после моделирования фотоиндуцированного инсульта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Патофизиологическими исследованиями установлено, что модель фотохимически-индуцированного инсульта сопровождается формированием очага ишемического повреждения с уменьшением количества №иК-позитивных клеток, увеличением площади 1Ьа-позитивных клеток, снижением содержания фактора фон Виллебранда (vWF) в очаге повреждения, увеличением количества Cas-3-позитивных клеток, повышением транскрипционного фактора ОТ-кБ (р50) и концентрации ИЛ-1а и ИЛ-6.

Структурно-метаболические изменения в коре головного мозга обусловливают формирование значительного неврологического дефицита на 3-7-е сутки после моделирования инсульта. Ингаляция криптона в течение 120 минут после моделирования инсульта оказывает положительное влияние на течение постишемического периода, уменьшает структурно-метаболические повреждения головного мозга, повышает активность фосфорилированной формы гликогенсинтазы-киназы-3р, креатинфосфокиназы, способствует сохранению количества №иК-позитивных клеток и неоангиогенезу, снижению миграции в очаг ишемии микроглии и выраженности воспалительного процесса.

Новые научные знания об особенностях метаболических и морфологических изменений в головном мозге под воздействием криптона в постишемическом

периоде инсульта, полученные нами, являются частью фундаментальных исследований в области нейробиологии и служат теоретической базой для изучения ингаляций газовой смеси с включением криптона в клиническую практику.

Фактические данные настоящего исследования и теоретические положения, разработанные на их основе, целесообразно использовать в педагогическом процессе на кафедрах патологической физиологии, патологической анатомии, неврологии, анестезиологии и реаниматологии высших медицинских учебных заведений при изучении морфофункциональных аспектов головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращения, а также в клинической практике для дальнейшего изучения нейропротективного эффекта криптона.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования является комплексный экспериментальный подход к изучению нейропротекторных свойств инертных газов, основанный на принципах доказательной медицины, воспроизводимости экспериментальных моделей и стандартизированных методах морфологической и молекулярно-биологической оценки повреждения головного мозга.

В основу методологии положены следующие положения:

• использование воспроизводимой модели фотохимически индуцированного фокального ишемического инсульта на крысах линии Wistar, позволяющей получать стандартный по локализации и объёму очаг повреждения;

• строгое соблюдение международных и национальных правил проведения исследований с лабораторными животными;

• применение морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических методов, направленных на всестороннюю оценку степени повреждения нейронов, глии и сосудистого компонента;

• использование МРТ-визуализации высокой разрешающей способности (7 Тл) с последующим количественным морфометрическим анализом;

• применение валидированных поведенческих тестов для оценки неврологического статуса (тест постановки конечности на опору, модифицированный протокол De Ryck - Jolkkonen);

• использование стандартизированных протоколов статистической обработки данных с предварительной проверкой распределения, применением параметрических и непараметрических критериев, определением уровня значимости.

Методы исследования включали:

• моделирование фотохимически индуцированного тромбоза в коре головного мозга посредством введения красителя Rose Bengal и последующего лазерного воздействия;

• ингаляцию газовых смесей (O2 30% и Кг 70%/0г 30%) в контролируемом полуоткрытом дыхательном контуре;

• МРТ-исследование головного мозга с последующей морфометрией очага повреждения и расчётом объёма инфаркта;

• гистологические методы (окрашивание гематоксилин-эозином, по Нисслю);

• иммуногистохимический анализ экспрессии NeuN, Ibal, Caspase-3,

vWF;

• количественную оценку уровней сигнальных молекул AKT, p-AKT, GSK-3p, pGSK-3p, Nrf2, NF-kB, ИЛ-la, IL-6;

• статистический анализ данных с использованием программ GraphPad Prism и SPSS.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах выполнения диссертационной работы: самостоятельно участвовал в постановке научной проблемы, формулировании цели и задач исследования. Автор разработал дизайн эксперимента, включая выбор модели инсульта, объёма и времени ингаляционной экспозиции, схемы контроля и групп сравнения и осуществлял подготовку

экспериментальных животных, выполнение процедур моделирования фотохимически индуцированного тромбоза, участие в выполнении ингаляций газовых смесей. Автор проводил оценку неврологического статуса животных, формировал и систематизировал исходные данные и осуществлял морфометрический анализ МРТ-снимков, анализ гистологических и иммуногистохимических препаратов, а также выполнял статистическую обработку всех полученных экспериментальных данных. Автор проводил интерпретацию результатов, формулировал основные положения, выводы и практические предложения и подготовил текст диссертации, иллюстрационный материал и документы для апробации и публикации. Автор являлся соавтором патента РФ на изобретение, основанного на материалах диссертации.

Положения, выносимые на защиту

1. Дыхательная смесь «криптон + кислород» обладает нейропротекторными свойствами, о чем свидетельствует уменьшение объема повреждения головного мозга на 14-й день после инсульта, оцененного по данным МРТ, и уменьшение неврологического дефицита на 3-и и 7-е сутки.

2. Защитные свойства дыхательной смеси «криптон + кислород» реализуются за счет снижения содержания мастер-регулятора воспалительного ответа транскрипционного фактора МР-кВ и содержания провоспалительного цитокина ИЛ-1а в головном мозге крыс после моделирования фотоиндуцированного инсульта.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности «Патологическая физиология», отрасль наук - медицинские науки, а именно следующим направлениям:

П. 2 - Изучение механизмов развития заболеваний, типовых патологических процессов и реакций организма на воздействие патогенных факторов, в том числе

механизмов формирования патологических систем и нарушений информационного процесса, обуславливающих развитие заболеваний

П. 3 - Изучение механизмов системных изменений при локальном повреждении и закономерностей генерализации патологических процессов.

П. 8 - Изучение защитных, компенсаторных и приспособительных реакций организма, развивающихся в ответ на действие повреждающих факторов различной природы и при развитии патологических процессов.

П. 11 - Разработка новых путей этиотропной и патогенетической терапии с учетом взаимодействия лечебных мероприятий с защитно-приспособительными реакциями организма.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Научном Учреждении «Федеральный Научно-Клинический Центр Реаниматологии и Реабилитологии» (ФГБНУ ФНКЦ РР) с участием структурных подразделений:

- Лаборатория экспериментальных исследований НИИ ОР им. В.А. Неговского ФНКЦ РР

- Лаборатория клинической патофизиологии критических состояний НИИ ОР им. В.А. Неговского ФНКЦ РР

- Лаборатория органопротекции при критических состояниях НИИ ОР им. В.А. Неговского ФНКЦ РР

Достоверность исследования подтверждают: достаточное суммарное количество лабораторных животных, равномерное распределение по группам, методическая идентичность моделирования патологии; широкий спектр выполненных клинических и инструментальных исследований, каждое из которых ранее применялось в мировой и российской практике в рамках проводимых экспериментальных работ; многоуровневое внутреннее тестирование исследовательского инструментария; многоуровневый статистический анализ соответствия и статистической значимости всех результатов исследования пересекающимися проверками не менее чем двумя альтернативными

статистическими инструментами; автоматизированная обработка данных, с альтернативной обработкой наиболее значимых данных в двух различных статистических пакетах.

Апробация диссертации проведена на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» (ФНКЦ РР) 06 марта 2025 года (протокол заседания № 04/25).

Результаты и основные положения исследования доложены на региональных, Всероссийских и международных научно-образовательных мероприятиях: XX Всероссийской научно-образовательной конференции «Рекомендации и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (г. Геленджик, 16-19 мая 2023 г.), на XXV Российской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (г. Москва, 10-11 ноября 2023 г.).

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в образовательную деятельность учебного центра НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ г. Москвы, а также в образовательную деятельность кафедр анестезиологии и реаниматологии, общей патологии ИВДПО ФНКЦ РР. Полученные результаты успешно используются при обучении аспирантов и ординаторов.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автор опубликовал 4 научных работы, из них 3 статьи - в журналах перечня ВАК, получен Патент РФ ^и 2818909) на изобретение.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, описания цели и задач исследования, обзора литературы, описания экспериментального материала и методов исследования, а также глав, в которых содержатся результаты собственных исследований и их обсуждение. Объем диссертации составляет 101 страницу, полученные данные иллюстрированы 48 рисунками, 1 таблицей. Список использованной литературы включает 134 источника, из которых иностранные - 87.

ГЛАВА 1. ПРИНЦИПЫ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Медико-социальные аспекты ишемического инсульта

Разработка перспективных методов диагностики и лечения больных с церебральной патологией является актуальной задачей в иерархии современной медико-социальной помощи. Заболеваемость инсультом напрямую влияет на общую летальность населения и требует не только особого внимания, но и консолидации усилий медицинского сообщества [1, 24].

Инвалидизация пациентов - одна из главных проблем реабилитологии, которая на современном этапе развития медицины должна быть решена в кратчайшие сроки, в том числе и у больных с ОНМК. Число пациентов с ограниченными возможностями достигло одного миллиона человек, а к нормальной жизни возвратится из них всего лишь 15% [25]. При этом существует печальный факт, что в небогатых странах, таких как Индия или Лаос, инвалидность в результате инсульта достигает 30%, а это представляет высокую угрозу социально-экономической стабильности государства [26].

Тромболитики - группа лекарственных препаратов-активаторов плазминогена, используемых для лечения пациентов с заболеваниями, патогенез которых основан на образовании внутрисосудистых тромбов. Тканевой активатор плазминогена ^Ра) - белок, относящийся к группе протеаз и способный перевести плазминоген в активную форму, который является фибринолитическим ферментом [27]. Тромболитическая терапия - единственный, клинически доказанный метод эффективного лечения пациентов с ОНМК в первые 4,5 часа от дебюта неврологических симптомов. Несмотря на качественные тромболитические препараты, сохраняется высокая вероятность осложнений по геморрагическому типу, достигающая 20% [8, 9, 28].

Ксенон разрешен к применению в медицинской практике России приказом Минздрава РФ № 363 от 08.10.1999.

Криптон и аргон - «новые вещества», требующие дальнейших научных исследований для подтверждения или опровержения их нейропротекторных свойств с точки зрения безопасной клинической фармакологии. Интерес к инертным газам увеличивается в мировом медицинском сообществе с каждым годом, что подтверждается многочисленными исследованиями и публикациями [16, 29, 30].

Использование ксенона, как компонента седации у пациентов, тяжесть неврологического дефицита которых требовала начать искусственную вентиляцию легких, может способствовать решению двух проблем: во-первых, обеспечить комфортный уровень сознания и, во-вторых, осуществлять реализацию нейропротекторных механизмов [8].

Цереброваскулярные заболевания занимают второе место в мире по летальности, уступая только ИБС [31]. Рост частоты церебральной сосудистой патологии за последние десятилетия охарактеризован, как «тихая эпидемия». В структуре инсультов наиболее часто встречается ишемический вариант, на долю которого приходится более 80% [32, 33].

Ожидаемая летальность в результате ишемических церебральных заболеваний к 2030 году может составить более 12% в общей структуре летальных исходов в популяции [24, 34]. В России ежегодно наблюдается порядка 370-380 летальных исходов на 100 тыс. населения при ОНМК [1, 6, 35].

Особенно важным является тот факт, что в результате перенесенного инсульта инвалидизация достигает 50% [25, 36].

Интубация трахеи и начало искусственной вентиляции легких при тяжелом инсульте способствует развитию нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонии, частота которой составляет более 56% и обусловливает еще большее увеличение летальности [4].

Вследствие этого представляется чрезвычайно важным поиск новых технологий защиты тканей головного мозга. По статистическим данным различных

региональных регистров, следует отметить, что особую значимость приобретают методы нейропротекции, которые могут способствовать возвращению пациентов к полноценной жизни и минимизировать социально-экономические потери [37, 26].

1.2 Патогенез ишемического инсульта

Ишемический инсульт вызывается эмболическим или тромботическим закрытием артерий головного мозга, которое приводит к снижению кровотока в нем и нейрональному истощению содержания АТФ [38]. В последующем каскаде патофизиологических реакций главную роль играют накопление синаптического глутамата, критическое уменьшение АТФ, нарушение ионного гомеостаза, гипоксическое повреждение мембран нейронов, перифокальное воспаление, приводящие в конечном итоге к апоптозу нейронов коры головного мозга [3, 38, 39].

Головной мозг является самым метаболически активным органом человека, потребляя 3,5 мл кислорода на 100 г ткани в минуту. В среднем мозг расходует около 49 мл кислорода в минуту, или 20% от общего количества кислорода, потребляемого организмом во время покоя [38]. Потребление кислорода описано уравнением Клайбера:

У02=тх 4 (1)

где У02 - потребление кислорода, мл/мин;

т - масса тела, кг

В головном мозге потребление кислорода очень динамичное, при этом серое вещество потребляет в два раза больше кислорода, чем белое вещество. Как известно, 95% аденозинтрифосфата (АТФ) образуется в митохондриальном матриксе нейронов, поэтому внезапное снижение концентрации кислорода в церебральных сосудах приводит к катастрофическим изменениям в нейронах и нарастанию гипоксии [40].

Острое нарушение кровоснабжения вызывает выраженные нарушения метаболизма в нейроваскулярной единице, активирует микроглию и способствует макрофагальной и нейтрофильной инфильтрации в зоне повреждения головного мозга. Участок мозга с необратимым повреждением называется ишемическим ядром, размеры которого определяют зону ишемической полутени - пенумбры

[41].

Пенумбра (penumbra, с лат. «полутень») - область нервной ткани, где в результате остановки кровотока произошли ишемические изменения [17]. Возникновение пенумбры наступает при уменьшении кровотока менее 20 мл/100г/мин. Продолжительность жизни пенумбры коротка: при отсутствии транспорта кислорода наступает гипоксия нейронов с последующей их гибелью

[42].

Наиболее чувствительные к гипоксии клетки нейроваскулярной единицы -нейроны, которые при фокальной ишемии повреждаются в течение небольшого времени. Удлинение времени ишемического воздействия в последующем приводит к отмене избирательности гибели клеток [2]. Прогрессирование повреждения ткани мозга формирует зону повреждения из-за апоптоза и некроза нейронов. Известно, что в зоне пенумбры более быстро повреждаются глиальные клетки, которые ответственны за трофику мозга [38]. Все клеточные пулы мозга структурно и функционально связаны и взаимозависимы. Клетки глии находятся в пространстве между сосудами и нейронами и в количественном отношении преобладают над нейронами, что затрудняет раздельную оценку нейрональной и нейроглиальной фракции [43, 44].

Повреждение церебральных структур в результате ОНМК у человека и грызунов имеет ряд особенностей. Схожий патогенез ишемии нейрональных мишеней отличается динамикой развития и сроками восстановления [45]. Несмотря на это, полученные новые научные знания в результате экспериментов на крысах, позволяют экстраполировать эти данные на человека, для понимания патогенеза гибели нейронов при ишемическом инсульте [45, 46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шумов Игорь Владимирович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клочихина, О. А. Динамика показателей заболеваемости инсультом и смертности от него за восьмилетний период на территориях, вошедших в федеральную программу реорганизации помощи пациентам с инсультом / О. А. Клочихина, В. В. Шпрах, Л. В. Стаховская и др. // Actabiomedicascientifica. -2021. - Т. 6, № 1. - С. 75-80.

2. Fahlenkamp, A. V. Expression analysis following argon treatment in an in vivo model of transient middle cerebral artery occlusion in rats / A. V. Fahlenkamp, M. Coburn, A. de Prada et al. // Med. Gas Res. - 2014. - Vol. 4. - P. 11.

3. Shen, Z. Glutamate excitotoxicity: potential therapeutic target for ischemic stroke / Z. Shen, M. Xiang, C. Chen et al. // Biomed. Pharmacother. - 2022. - Vol. 151.

- P. 113125.

4. Пирадов, М. А. Инсульт: пошаговая инструкция. Руководство для врачей / М. А. Пирадов, М.Ю. Максимова, М. М. Танашян. - 2-е издание, переработанное и дополненное. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 288 с.

5. Мачинский, П. А. Сравнительная характеристика показателей заболеваемости ишемическим и геморрагическим инсультом в России / П. А. Мачинский, Н. А. Плотникова, В. Е. Ульянкин и др. // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2019. - Т. 50, № 2.

- С. 112-132.

6. Мачинский, П. А. Сравнительная характеристика показателей смертности и летальности от ишемического и геморрагического инсультов в России / П. А. Мачинский, Н. А. Плотникова, В. Е. Ульянкин и др. // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. - 2019. - Т. 51, № 3. - С. 101-118.

7. Кулеш, А. А. Современная концепция нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта / А. А. Кулеш // Медицинский совет. -2020. - № 11. - С. 82-91.

8. Хадарцев, А. А. Ксенон в медицинских технологиях (обзор литературы) / А. А. Хадарцев, А. Р. Токарев, Б. Г. Валентинов // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2022. - Т. 16, № 4. - С. 141-149.

9. Cai, M. Activation of cannabinoid receptor 1 is involved in protection against mitochondrial dysfunction and cerebral ischaemic tolerance induced by isoflurane preconditioning / M. Cai, Q. Yang, G. Li et al. // Br. J. Anaesth. - 2017. - Vol. 119, no. 6. - P. 1213-1223.

10. Koziakova, M. Noble gas neuroprotection: xenon and argon protect against hypoxic-ischaemic injury in rat hippocampus in vitro via distinct mechanisms / M. Koziakova, K. Harris, C. J. Edge et al. // Br. J. Anaesth. - 2019. - Vol. 123, no. 5. -P. 601-609.

11. Боева, Е. А. Органопротективные свойства аргона (обзор) / Е. А. Боева, О. А. Гребенчиков. // Общая реаниматология. - 2022. - Т. 18, № 5. - С. 44-59.

12. Creed, J. Argon Inhalation for 24 h After Closed-Head Injury Does not Improve Recovery, Neuroinflammation, or Neurologic Outcome in Mice / J. Creed, V. Cantillana-Riquelme, B. H. Yan et al. // Neurocrit Care. - 2021. - Vol. 34, no. 3. - P. 833-843.

13. Jolkkonen, J. Behavioral effects of the a2-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats / J. Jolkkonen, K. Puurunen, S. Rantakomi et al. // European Journal of Pharmacology. - 2000. - Vol. 400, no. 2-3. -P. 211-219.

14. GBD 2016 Causes of Death Collaborators, . Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / GBD 2016 Causes of Death Collaborators. // Lancet. - 2017. - Vol. 390, no. 10100. - P. 1151-1210.

15. Liang, M. Neuroprotection by the noble gases argon and xenon as treatments for acquired brain injury: a preclinical systematic review and meta-analysis / M. Liang, F. Ahmad, R. Dickinson. // Br. J. Anaesth. - 2022. - Vol. 129, no. 2. - P. 200-218.

16. Гребенчиков, О. А. Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований / О. А. Гребенчиков, И. В. Молчанов,

А. И. Шпичко и др. // Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2020. - № 1 (9). - С. 85-95.

17. Silachev, D. N. Comparative evaluation of two methods for studies of experimental focal ischemia: Magnetic resonance tomography and triphenyltetrazoleum detection of brain injuries / D. N. Silachev, A. A. Uchevatkin, Y. A. Pirogov et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2009. - Vol. 147, no. 2. - P. 269-272.

18. Liu, S. Effects of Xenon-Based Anesthetic Exposure on the Expression Levels of Polysialic Acid Neural Cell Adhesion Molecule (PSA-NCAM) on Human Neural Stem Cell-Derived Neurons / S. Liu, T. A. Patterson, C. Fogle et al. // Mol. Neurobiol. - 2020. - Vol. 57, no. 1. - P. 217-225.

19. Antonova, V. V. Neuroprotective Effects of Krypton Inhalation on Photothrombotic Ischemic Stroke / V. V. Antonova, D. N. Silachev, E. Y. Plotnikov et al. // Biomedicines. - 2024. - Vol. 12, no. 3. - P. 635.

20. Kubota, H. Xenon modulates the GABA and glutamate responses at genuine synaptic levels in rat spinal neurons / H. Kubota et al. // Brain Res. Bull. - 2020. -Vol. 157. - P. 51-60.

21. Куссмауль, А. П. Влияние дыхательных сред, содержащих ксенон и криптон, на клинико-биохимические показатели крови животных / А. П. Куссмауль, М. А. Богачева, Т. П. Шкурат, Б. Н. Павлов. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2007. - № 2. - С. 30-32.

22. Солдатов, П. Э. Комплексная мониторинговая оценка кардиореспираторной системы и газообмена подопытных животных при дыхании гипоксическими дыхательными смесями, содержащими инертные газы / П. Э. Солдатов, Ю. А. Шулагин, А. Ю. Тюрин-Кузьмин и др. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2019. - Т. 53, № 5. - С. 65-76.

23. Ананьев, В. Н. Влияние инертных газов аргона и криптона на поглощение кислорода в замкнутом пространстве у крыс / В. Н. Ананьев. // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 1. - С. 11-13.

24. Donkor, E. S. Stroke in the 21st Century: A Snapshot of the Burden, Epidemiology, and Quality of Life / E. S. Donkor. // Stroke Res. Treat. - 2018. - Vol. 27. - P. 3238165.

25. Молчанова, Ж. И. Нейрокогнитивное тестирование у постинсультных больных с различной локализацией полушарного очага / Ж. И. Молчанова,

B. А. Стрела // Научный медицинский вестник Югры. - 2021. - Т. 1. - С. 94-96.

26. Baufreton, J. Inhaling xenon ameliorates l-dopa-induced dyskinesia in experimental parkinsonism / J. Baufreton, T. Milekovic, Q. Li et al. // Movement Disorders. - 2018. - Vol. 33, no. 10. - P. 1632-1642.

27. Максимова, М. Ю. Ишемический инсульт и антитромботическая терапия: ключевые аспекты применения / М. Ю. Максимова, А. В. Фонякин, Л. А. Гераскина. // Медицинский совет. - 2019. - № 18. - С. 10-17.

28. Winkler, D. A. The diverse biological properties of the chemically inert noble gases / D. A. Winkler, A. Thornton, G. Farjot, I. Katz. // Pharmacol. Ther. - 2016. -Vol. 160. - P. 44-64.

29. Lyden, P. D. A multi-laboratory preclinical trial in rodents to assess treatment candidates for acute ischemic stroke / P. D. Lyden, M. A. Diniz, F. Bosetti et al. // Sci. Transl. Med. - 2023. - Vol. 15, no. 714. - P. eadg8656.

30. Anna, R. Update of the organoprotective properties of xenon and argon: from bench to beside / R. Anna, R. Rolf, C. Mark. // CMx8. - 2020. - Vol. 11.

31. GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / GBD 2019 Stroke Collaborators // Lancet Neurol. - 2021. -Vol. 20, no. 10. - P. 795-820.

32. Мачинский, П. А. Сравнительная характеристика показателей заболеваемости ишемическим и геморрагическим инсультом в России / П. А. Мачинский, Н. А. Плотникова, В. Е. Ульянкин и др. // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2019. - № 2 (50). -

C. 112-132.

33. Cheng, Z. Adjuvant high-flow normobaric oxygen after mechanical thrombectomy for anterior circulation stroke: a randomized clinical trial / Z. Cheng, X. Geng, Y. Tong et al. // Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother. - 2021. - Vol. 18, no. 2. - P. 1188-1197.

34. Chen, Y. Mortality and recurrent vascular events after first incident stroke: a 9-year community-based study of 0.5 million Chinese adults / Y. Chen, N. Wright, Y. Guo et al. // Lancet Glob. Health. - 2020. - Vol. 8, no. 4. - P. 580-590.

35. Шмонин, А. А. Перевязка средней мозговой артерии крысы: сравнение модификаций моделей фокальной ишемии мозга / А. А. Шмонин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - № 3. - С. 68-76.

36. Edge, C. J. Argon: a noble, but not inert, treatment for brain trauma? / C. J. Edge, R. Dickinson // Br. J. Anaesth. - 2021. - Vol. 126, no. 1. - P. 41-43.

37. Стаховская, Л. В. Современные подходы к нейропротективной терапии ишемического инсульта / Л. В. Стаховская, Е. А. Тютюмова, А. И. Федин // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 8-2. - С. 75-80.

38. Ginsberg, M. D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future / M. D. Ginsberg // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55, no. 3. - P. 363-389.

39. Бонь, Е. И. Роль эксайтотоксичности в патогенезе повреждений головного мозга при ишемии / Е. И. Бонь, Н. Е. Максимович // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2019. - Т. 8, № 1. - С. 67-72.

40. Голубев, А. М. Молекулярные маркеры ишемического инсульта / А. М. Голубев, М. В. Петрова, А. В. Гречко и др. // Общая реаниматология. - 2019. - Т. 15, № 5. - С. 11-22.

41. Qin, C. Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions / C. Qin, S. Yang, Y. H. Chu et al. // Signal Transduct. Target. Ther. - 2022. - Vol. 7, no. 1. - P. 215.

42. Gianferrara, T. Glycogen Synthase Kinase 3p Involvement in Neuroinflammation and Neurodegenerative Diseases / T. Gianferrara, E. Cescon, I. Grieco et al. // Curr. Med. Chem. - 2022. - Vol. 29, no. 27. - P. 4631-4697.

43. Бабаева, С. М. Нейропротекция и лимфоваскулярный компонент при нарушениях мозгового кровообращения / С. М. Бабаева, Ш. М. Полухова, А. У. Казимова и др. // Международный научно-исследовательский журнал. - 2022.

- Т. 115, № 2. - С. 71-74.

44. Mergenthaler, P. Pathophysiology of stroke: Lessons from animal models / P. Mergenthaler, U. Dirnagl, A. Meisel // Metab. Brain Dis. - 2004. - Vol. 19. - P. 151167.

45. Полякова, Е. А. Метод моделирования обратимой окклюзии средней мозговой артерии / Е. А. Полякова, Н. В. Дранишников, Т. Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - № 3. - С. 61-63.

46. Саркисян, К. Х. Сравнительное изучение экспериментальных моделей фокальной церебральной ишемии / К. Х. Саркисян, Д. И. Поздняков // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 5. - С. 84.

47. Шамалов, Н. А. Анализ динамики основных типов инсульта и патогенетических вариантов ишемического инсульта / Н. А. Шамалов, Л. В. Стаховская, О. А. Клочихина и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2019. - Т. 119, № 3-2. - С. 5-10.

48. Zhao, Y. Neuronal injuries in cerebral infarction and ischemic stroke: From mechanisms to treatment (Review) / Y. Zhao, X. Zhang, X. Chen et al. // Int. J. Mol. Med.

- 2022. - Vol. 49, no. 2. - P. 15.

49. Li, Y. Protective effect of GSK-3p/Nrf2 mediated by Dimethyl Fumarate in Middle Cerebral Artery Embolization Reperfusion Rat Model / Y. Li, L. Chu, C. Liu et al. // Curr. Neurovasc. Res. - 2021. - Vol. 18, no. 4. - P. 456-464.

50. Jayaraj, R. L. Neuroinflammation: friend and foe for ischemic stroke / R. L. Jayaraj, S. Azimullah, R. Beiram et al. // J. Neuroinflammation. - 2019. - Vol. 16, no. 1. - P. 142.

51. Longa, E. Z. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / E. Z. Longa, P. R. Weinstein, S. Carlson et al. // Stroke. - 1989. -Vol. 20. - P. 84-91.

52. Гельцер, Б. И. Методы моделирования острой ишемии головного мозга: патофизиологическое обоснование выбора и значение для клинической практики / Б. И. Гельцер, Э. В. Слабенко, Ю. В. Заяц и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2019. - Т. 63, № 2. - С. 142-152.

53. Li, Y. Animal models of stroke / Y. Li, J. Zhang // Anim. Model. Exp. Med.

- 2021. - Vol. 4, no. 3. - P. 204-219.

54. Sommer, C. J. Ischemic stroke: Experimental models and reality / C. J. Sommer // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 133. - P. 245-261.

55. Aguiar de Sousa, D. Access to and delivery of acute ischaemic stroke treatments: A survey of national scientific societies and stroke experts in 44 European countries / D. Aguiar de Sousa, R. von Martial, S. Abilleira et al. // Eur. Stroke J. - 2019.

- Vol. 4, no. 1. - P. 13-28.

56. Коржевский, Д. Э. Моделирование одностороннего ишемического повреждения нейронов стриатума с помощью непродолжительной окклюзии средней мозговой артерии / Д. Э. Коржевский, О. В. Кирик, А. Е. Байса, Т. Д. Власов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 2. -С. 217-219.

57. Terrando, N. Xenon for traumatic brain injury: a noble step forward and a wet blanket / N. Terrando, D. S. Warner // Br. J. Anaesth. - 2019. - Vol. 123, no. 1. -P. 9-11.

58. Шпичко, А. И. Новая стратегия лечения пациентов с длительным нарушением сознания с применением ксенона. Проспективное пилотное исследование / А. И. Шпичко, А. Н. Кузовлев, Р. А. Черпаков и др. // Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2022. - Т. 11, № 4. -С. 592-599.

59. Марченко, Л. Ю. Анализ современных представлений о нейропротекторных свойствах инертных газов / Л. Ю. Марченко, Е. Э. Сигалёва, Э. И. Мацнев, В. В. Пятенко // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2022. - Т. 25, № 2-3. - С. 46-57.

60. Ulbrich, F. The Molecular Pathway of Argon-Mediated Neuroprotection / F. Ulbrich, U. Goebel // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, no. 11. - P. 1816.

61. Лихванцев, В. В. Ингаляционная седация у кардиохирургических больных в отделении интенсивной терапии / В. В. Лихванцев, О. А. Гребенчиков, Ю. В. Скрипкин и др. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - Т. 15, № 5. - С. 46-53.

62. Sheng, S. P. Xenon neuroprotection in experimental stroke: interactions with hypothermia and intracerebral hemorrhage / S. P. Sheng, B. Lei, M. L. James et al. // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 117, no. 6. - P. 1262-1275.

63. Гребенчиков, О. А. Неанестетические эффекты современных галогенсодержащих анестетиков / О. А. Гребенчиков, Ю. В. Скрипкин, О. Н. Герасименко и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2020. -Т. 24, № 2. - С. 26-45.

64. Лихванцев, В. В. Механизмы действия и основные эффекты галогенсодержащих анестетиков / В. В. Лихванцев, Ю. В. Скрипкин, О. А. Гребенчиков и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2013. - № 3. - С. 44-51.

65. Лихванцев, В. В. Механизмы фармакологического прекондиционирования мозга и сравнительная эффективность препаратов -ингибиторов гликоген-синтетазы-киназы-3р прямого и непрямого действия / В. В. Лихванцев, О. А. Гребенчиков, Е. Ю. Плотников и др. // Общая реаниматология. - 2012. - Т. 8, № 6. - С. 37-42

66. Гребенчиков, О. А. Нейропротекторные эффекты севофлурана на модели тотальной ишемии-реперфузии / О. А. Гребенчиков, М. Ш. Аврущенко, К. Ю. Борисов и др. // Клиническая патофизиология. - 2014. - № 2. - С. 57-65.

67. Ko, R. Glycogen synthase kinase 3p in Toll-like receptor signaling / R. Ko, S. Y. Lee // BMB Rep. - 2016. - Vol. 49, no. 6. - P. 305-310.

68. Wang, S. Glycogen synthase kinase-3p inhibition alleviates activation of the NLRP3 inflammasome in myocardial infarction / S. Wang, X. Su, L. Xu et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2020. - Vol. 149. - P. 82-94.

69. Мороз, В. В. Анестетическое прекондиционирование миокарда и некоторые биохимические маркеры сердечной и коронарной недостаточности после операций аортокоронарного шунтирования / В. В. Мороз, К. Ю. Борисов, О. А. Гребенчиков и др. // Общая реаниматология. - 2013. - Т. 9, № 5. - С. 29-35

70. Guo, W. Lycopene alleviates oxidative stress-induced cell injury in human vascular endothelial cells by encouraging the SIRT1/Nrf2/HO-1 pathway / W. Guo, D. Huang, S. Li // Clin. Exp. Hypertens. - 2023. - Vol. 45, no. 1. - P. 2205051

71. Laitio, T. Xenon limits brain damage following cardiac arrest / T. Laitio, M. Maze // Shock. - 2018. - Vol. 50, no. 3. - P. 192-195.

72. Niu, Q. Protective Effects of Ischemic Postconditioning on Livers in Rats with Limb Ischemia-Reperfusion via Glycogen Synthase Kinase 3 beta (GSK-3P)/Fyn/Nuclear Receptor-Erythroid-2-Related Factor (Nrf2) Pathway / Q. Niu, W. Sun, Q. Chen et al. // Med. Sci. Monit. - 2020. - Vol. 26. - P. e923049.

73. Schaefer, M. S. Xenon elimination kinetics following brief exposure / M. S. Schaefer, T. Piper, H. Geyer et al. // Drug Test. Anal. - 2017. - Vol. 9, no. 5. -P. 665-670.

74. Солдатов, П. Э. Устойчивость к гипоксической гипоксии после предварительного воздействия нормоксических дыхательных смесей, содержащих аргон или криптон / П. Э. Солдатов, Ю. А. Шулагин, А. Ю. Тюрин-Кузьмин, А. И. Дьяченко // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2021. - Т. 55, № 3. - С. 74-80

75. Paul, J. TLR mediated GSK3beta activation suppresses CREB mediated IL-10 production to induce a protective immune response against murine visceral leishmaniasis / J. Paul, K. Naskar, S. Chowdhury, T. Chakraborti et al. // Biochimie. - 2014. - Vol. 107 (Pt B). - P. 235-46

76. Кузовлев, А. Н. Влияние ксенона на фосфорилирование киназы гликоген-синтазы-3р и антиоксидантные ферменты в мозге крыс / А. Н. Кузовлев, А. И. Шпичко, И. А. Рыжков и др. // Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2020. - Т. 9, № 4. - С. 564-572.

77. Острова, И. В. Нейропротективное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс (экспериментальное исследование) / И. В. Острова, О. А. Гребенчиков, Н. В. Голубева // Общая реаниматология. - 2019. - Т. 15, №2 3. -С. 73-82.

78. Гребенчиков, О. А. Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований / О. А. Гребенчиков, И. В. Молчанов, А. И. Шпичко и др. // Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2020. - Т. 9, № 1. - С. 85-95.

79. Maze, M. Preclinical neuroprotective actions of xenon and possible implications for human therapeutics: a narrative review / M. Maze // Can. J. Anaesth. -

2016. - Vol. 63, no. 2. - P. 212-226

80. Kulikov, A. Xenon anesthesia for awake craniotomy: safety and efficacy / A. Kulikov, F. Bilotta, B. Borsellino et al. // Minerva Anestesiol. - 2019. - Vol. 85, no. 2. - P. 148-155

81. McKinstry-Wu, A. Xenon Anesthesia and CT: Noninvasive Measures of Brain Anesthetic Concentration / A. McKinstry-Wu, J. Pype, C. W. Carspecken et al. // Methods Enzymol. - 2018. - Vol. 602. - P. 289-298.

82. Al Tmimi, L. Xenon as an adjuvant to propofol anesthesia in patients undergoing off-pump coronary artery bypass graft surgery: a pragmatic randomized controlled clinical trial / L. Al Tmimi, S. Devroe, G. Dewinter et al. // Anesth. Analg. -

2017. - Vol. 125, no. 4. - P. 1118-1128.

83. Сабинина, Т. С. Перспективы применения лечебных свойств ксенона в педиатрии / Т. С. Сабинина, В. Г. Багаев, И. Ф. Алексеев // Педиатрическая фармакология. - 2018. - Т. 15, № 5. - С. 390-395

84. Campos-Pires, R. Xenon improves long-term cognitive function, reduces neuronal loss and chronic neuroinflammation, and improves survival after traumatic brain injury in mice / R. Campos-Pires, T. Hirnet, F. Valeo et al. // Br. J. Anaesth. - 2019. -Vol. 123. - P. 60-73

85. Буров, Н. Е. Применение ксенона в медицине / Н. Е. Буров // Ксенон и инертные газы в медицине: материалы 1-й конференции анестезиологов-

реаниматологов медицинских учреждений МО РФ, 24 апреля 2008 г. - М., 2008. -

C. 10-29.

86. Lawley, J. S. Safety, hemodynamic effects, and detection of acute xenon inhalation: rationale for banning xenon from sport / J. S. Lawley, H. Gatterer, K. A. Dias et al. // J. Appl. Physiol. - 2019. - Vol. 127, no. 6. - P. 1511-1518.

87. Зинькович, М. С. Влияние ксенонотерапии на переносимость адъювантной лучевой терапии у пациентов с одиночным метастатическим поражением головного мозга / М. С. Зинькович, Л. Я. Розенко, А. И. Шихлярова и др. // Медицинский вестник Юга России. - 2018. - № 1. - С. 32-41.

88. Jin, Z. Xenon anesthesia and beyond: pros and cons / Z. Jin, O. Piazza,

D. Ma et al. // Minerva Anestesiol. - 2019. - Vol. 85, no. 1. - P. 83-89.

89. Назаров, Е. И. Озоновая, ксеноновая и озоно-ксеноновая терапия. Обзор /

E. И. Назаров // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2016. - Т. 22, № 2. -С. 11-18.

90. Назаров, Е. И. Адаптационный подход и механизмы системной терапии медицинскими газами озоном, ксеноном и водородом / Е. И. Назаров, Т. А. Глухенькая // Биорадикалы и антиоксиданты. - 2017. - Т. 4, № 2. - С. 88-95.

91. Марченко, Л. Ю. Современные представления о механизмах действия и клиническом применении ингаляций ксенона в целях нейропротекции / Л. Ю. Марченко, Е. Э. Сигалёва, Д. А. Аникеев, Э. И. Мацнев // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2020. - Т. 54, № 2. - С. 22-29.

92. Герасимова, Ю. Ю. Нейропротективные эффекты субнаркотических и наркотических концентраций медицинского ксенона / Ю. Ю. Герасимова, М. Ю. Ермаков // Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. - 2017. - Т. 3, № 3. - С. 21-24.

93. Танашян, М. М. Новые возможности нейропротективной терапии пациентов в остром периоде и раннем восстановительном периоде ишемического инсульта / М. М. Танашян, А. А. Раскуражев, К. Я. Заславская и др. // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 6. - С. 748-755.

94. Потиевская, В. И. Современные представления о механизмах действия ксенона на организм человека / В. И. Потиевская, Ф. М. Шветский, С. В. Кузнецов, С. В. Потапов // Доктор.Ру. - 2017. - № 6 (135). - С. 55-59.

95. Pan, J. Reperfusion injury following cerebral ischemia: Pathophysiology, MR imaging, and potential therapies / J. Pan, A. A. Konstas, B. Bateman et al. // Neuroradiology. - 2007. - Vol. 49. - P. 93-102.

96. Homi, H. M. The neuroprotective effect of xenon administration during transient middle cerebral artery occlusion in mice / H. M. Homi, N. Yokoo, D. Ma et al. // Anesthesiology. - 2003. - Vol. 99. - P. 876-881.

97. David, H. N. Neuroprotective effects of xenon: a therapeutic window of opportunity in rats subjected to transient cerebral ischemia / H. N. David, B. Haelewyn, C. Rouillon et al. // FASEB J. - 2008. - Vol. 22, no. 4. - P. 1275-1286.

98. David, H. N. Xenon is an inhibitor of tissue-plasminogen activator: adverse and beneficial effects in a rat model of thromboembolic stroke / H. N. David, B. Haelewyn, J. J. Risso, N. Colloc'h, J. H. Abraini // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2010. - Vol. 30, no. 4. - P. 718-728.

99. Limatola, V. Xenon preconditioning confers neuroprotection regardless of gender in a mouse model of transient middle cerebral artery occlusion / V. Limatola, P. Ward, D. Cattano et al. // Neuroscience. - 2010. - Vol. 165. - P. 874-881

100. Zhao, H. The renoprotective properties of xenon and argon in kidney transplantation / H. Zhao, R. Rossaint, M. Coburn, D. Ma // Eur. J. Anaesthesiol. - 2017.

- Vol. 34, no. 10. - P. 637-640.

101. Yin, H. Noble gas and neuroprotection: From bench to bedside / H. Yin, Z. Chen, H. Zhao, H. Huang, W. Liu // Front. Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1028688.

102. Savary, G. Argon attenuates multiorgan failure following experimental aortic cross-clamping / G. Savary, F. Lidouren, J. Rambaud et al. // Br. J. Clin. Pharmacol.

- 2018. - Vol. 84, no. 6. - P. 1170-1179.

103. GruBer, L. Argon attenuates the emergence of secondary injury after traumatic brain injury within a 2 hour incubation period compared to desflurane: An in

vitro study / L. GruBer, R. Blaumeiser-Debarry, M. Krings et al. // Med. Gas Res. - 2017.

- Vol. 7, no. 3. - P. 93-100.

104. Moro, F. Efficacy of acute administration of inhaled argon on traumatic brain injury in mice / F. Moro, F. Fossi, A. Magliocca et al. // British journal of anaesthesia. - 2021. - Vol. 7, no. 126. - P. 256-264

105. Creed, J. Argon Inhalation for 24 h After Closed-Head Injury Does not Improve Recovery, Neuroinflammation, or Neurologic Outcome in Mice / J. Creed, V. Cantillana-Riquelme, B. H. Yan et al. // Neurocrit. Care. - 2021. - Vol. 34, no. 3. -P. 833-843.

106. Wang, Y. Z. Recent advances in the neuroprotective effects of medical gases / Y. Z. Wang, T. T. Li, H. L. Cao, W. C. Yang // Med. Gas Res. - 2019. - Vol. 9, no. 2.

- P. 80-87.

107. Zhang, J. Noble gases therapy in cardiocerebrovascular diseases: The novel stars? / J. Zhang, W. Liu, M. Bi et al. // Front. Cardiovasc. Med. - 2022. - Vol. 9. -P. 802783.

108. Greenwood, A. New brain protection strategies for infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy / A. Greenwood, J. Evans, E. Smit // Paediatr. Child Health. -2018. - Vol. 28, no. 9. - P. 405-411

109. Yang, Q. Potential neuroprotective treatment of stroke: targeting excitotoxicity, oxidative stress, and inflammation / Q. Yang, Q. Huang, Z. Hu, X. Tang // Front. Neurosci. - 2019. - Vol. 13. - P. 1036.

110. Ma, S. Argon inhalation for 24 hours after onset of permanent focal cerebral ischemia in rats provides neuroprotection and improves neurologic outcome / S. Ma, D. Chu, L. Li et al. // Crit. Care Med. - 2019. - Vol. 47, no. 8. - P. 693-699.

111. Kremer, B. Argon treatment after experimental subarachnoid hemorrhage: evaluation of microglial activation and neuronal survival as a subanalysis of a randomized controlled animal trial / B. Kremer, M. Coburn, A. Weinandy et al. // Med. Gas Res. -2020. - Vol. 10, no. 3. - P. 103-109.

112. Liu, J. Post-stroke treatment with argon attenuated brain injury, reduced brain inflammation and enhanced M2 microglia/macrophage polarization: a randomized

controlled animal study / J. Liu, K. Nolte, G. Brook et al. // Crit. Care. - 2019. - Vol. 23, no. 1. - P. 198.

113. Ананьев, В. Н. Влияние инертных газов аргона и криптона на поглощение кислорода в замкнутом пространстве у крыс / В. Н. Ананьев // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 1. - С. 11-13.

114. Jawad, N. Neuroprotection (and lack of neuroprotection) afforded by a series of noble gases in an in vitro model of neuronal injury / N. Jawad, M. Rizvi, J. Gu et al. // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 460. - P. 232-236.

115. De Ryck, M. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats / M. De Ryck, J. Van Reempts, M. Borgers et al. // Stroke. - 1989. - Vol. 20, no. 10. - P. 1383-1390.

116. Jiang, Y. Therapeutic targeting of GSK3P enhances the Nrf2 antioxidant response and confers hepatic cytoprotection in hepatitis C / Y. Jiang, H. Bao, Y. Ge et al. // Gut. - 2015. - Vol. 64, no. 1. - P. 168-179.

117. Maida, C. D. Neuroinflammatory mechanisms in ischemic stroke: Focus on cardioembolic stroke, background, and therapeutic approaches / C. D. Maida, R. L. Norrito, M. Daidone et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, no. 18. - P. 6454.

118. Sweid, A. Cerebral ischemic and hemorrhagic complications of coronavirus disease 2019 / A. Sweid, B. Hammoud, K. Bekelis et al. // Int. J. Stroke. - 2020. -Vol. 15, no. 7. - P. 733-742.

119. Zhao, H. Argon protects against hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats through activation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 / H. Zhao, S. Mitchell, S. Ciechanowicz et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, no. 18. - P. 2564025651.

120. Hollig, A. Beneficial properties of argon after experimental subarachnoid hemorrhage: Early treatment reduces mortality and influences hippocampal protein expression / A. Hollig, A. Weinandy, J. Liu et al. // Crit. Care Med. - 2016. - Vol. 44. -P. 520-529.

121. Li, Y. Glycogen Synthase Kinase 3ß Influences Injury Following Cerebral Ischemia/Reperfusion in Rats / Y. Li, J. Zhu, Y. Liu et al. // Int. J. Biol. Sci. - 2016. -Vol. 12. - P. 518-531.

122. Lavu, N. Oxidative stress-induced downregulation of glycogen synthase kinase 3 beta in fetal membranes promotes cellular senescence / N. Lavu, L. Richardson, E. Radnaa et al. // Biol. Reprod. - 2019. - Vol. 101, no. 5. - P. 1018-1030.

123. De Simone, A. Glycogen Synthase Kinase 3ß: A New Gold Rush in Anti-Alzheimer's Disease Multitarget Drug Discovery? / A. De Simone, V. Tumiatti, V. Andrisano, A. Milelli // J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 64, no. 1. - P. 26-41.

124. Harris, K. Neuroprotection against traumatic brain injury by xenon, but not argon, is mediated by inhibition at the N-methyl-D-aspartate receptor glycine site / K. Harris // Anesthesiology. - 2013. - Vol. 119. - P. 1137-1148.

125. Demyanenko, S. Profiling of signaling proteins in penumbra after focal photothrombotic infarct in the rat brain cortex / S. Demyanenko, A. Uzdensky // Mol. Neurobiol. - 2017. - Vol. 54. - P. 6839-6856.

126. Jin, J. Xenon nanobubbles for the image-guided preemptive treatment of acute ischemic stroke via neuroprotection and microcirculatory restoration / J. Jin, M. Li, J. Li et al. // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2021. - Vol. 13, no. 37. - P. 43880-43891.

127. Sun, M. Xenon attenuates hypoxic-ischemic brain damage by inhibiting autophagy in neonatal rats / M. Sun, Z. An, H. Wei et al. // Neuroreport. - 2023. -Vol. 34, no. 5. - P. 273-279.

128. Liao, Z. Xenon attenuated neonatal lipopolysaccharide exposure induced neuronal necroptosis and subsequently improved cognition in juvenile rats / Z. Liao, X. Ou, C. Zhou et al. // Front. Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1002920.

129. Zhang, Y. Xenon exerts anti-seizure and neuroprotective effects in kainic acid-induced status epilepticus and neonatal hypoxia-induced seizure / Y. Zhang, M. Zhang, S. Liu et al. // Exp. Neurol. - 2019. - Vol. 322. - P. 113054.