Нейропротективные свойства аргона при различной экспозиции на модели фотохимически индуцированного инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сутормин Максим Викторович

• Сутормин Максим Викторович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Сутормин Максим Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА АРГОНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

1.3. ПАТОГЕНЕЗ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

1.4. АРГОН И ЕГО ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

1.5. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ АРГОНА

1.6. ОСОБЕННОСТИ ВРЕМЕНИ И ДОЗИРОВКИ АРГОНА

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. МОДЕЛИРОВАНИЕ ФОТОХИМИЧЕСКИИНДУЦИРОВАННОГО ИНСУЛЬТА

2.2. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 60 МИНУТ

2.3. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 30 МИНУТ

2.4. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 120 МИНУТ ЧЕРЕЗ 24 ЧАСА ПОСЛЕ МОДЕЛИРОВАНИЯ

2.5. ОЦЕНКА НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА

2.6. ОЦЕНКА ОБЪЕМА ПОВРЕЖДЕНИЯ МОЗГА

2.7. ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

2.8. ВЫДЕЛЕНИЕ РНК ИЗ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЖИВОТНЫХ

2.9. ОБРАТНАЯ ТРАНСКРИПЦИЯ И ПЦР В РЕАЛЬНОМ ВРЕМЕНИ

2.10. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 60 МИНУТ

3.2. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 30 МИНУТ

3.3. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 120 МИНУТ ЧЕРЕЗ 24 ЧАСА ПОСЛЕ

МОДЕЛИРОВАНИЯ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 60 МИНУТ

4.2. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 30 МИНУТ

4.3. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ ПРИ ВРЕМЕНИ ЭКСПОЗИЦИИ 120 МИНУТ ЧЕРЕЗ 24 ЧАСА ПОСЛЕ

МОДЕЛИРОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротективные свойства аргона при различной экспозиции на модели фотохимически индуцированного инсульта»

Актуальность темы исследования

Болезни системы кровообращения в последние годы неизменно занимают лидирующие позиции в структуре смертности населения [32, 85]. Цереброваскулярные заболевания и, как самая распространенная нозология, инфаркт головного мозга дают существенную часть данного показателя [32, 43, 45, 47]. Завершившийся в 2024 г пятилетний федеральный проект «Борьба с сердечнососудистыми заболевания» показал хорошие результаты, однако в большинстве регионов РФ сохраняется достаточно высокий уровень госпитальной летальности от инфаркта мозга — в среднем по стране 12,6%. Сохраняется и высокий уровень смертности от цереброваскулярной патологии, что в большей степени обусловлено инвалидизацией пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения [20, 21]. Двигательные, речевые дефекты, утрата работоспособности, способности к самообслуживанию накладывают большое финансовое и экономическое бремя на государство. Неврологический дефицит после церебральных сосудистых катастроф существенно утяжеляет течение сопутствующей коморбидной патологии, увеличивает количество госпитализаций в связи с их обострениями. У лиц старше трудоспособного возраста уровень смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в среднем в 2,5 раза выше, чем среди взрослого населения в целом, как по совокупности заболеваний данного класса, так и по отдельным нозологиям. При этом за пятилетний период отмечается рост смертности на 4,4%, тогда как в общей взрослой популяции фиксируется её снижение на 5,1%. При сравнении структурных характеристик смертности от БСК установлено, что у лиц старше трудоспособного возраста они в целом соответствуют структуре смертности взрослого населения в целом [17, 18, 20, 43].

Таким образом, борьба с проявлениями инфаркта мозга приобретает высокую значимость. В настоящее время большое распространение получили реперфузионные методы лечения. Они обладают как высокой эффективностью, так

и убедительной доказательной базой [39, 44, 47]. Однако и у системной тромболитической терапии, и у эндоваскулярных манипуляций имеется ряд особенностей, ограничивающих их применение у большинства пациентов с инфарктом мозга: целевые показатели в 2025 г это 10% пациентов с тромболитической терапией и 2,6% для тромбэкстракции/аспирации. В первую очередь это временные ограничения, не смотря на возможности для расширения «терапевтического окна» и возможность применения только на госпитальном этапе, после проведения нейровизуализации, в условиях специализированных отделений - Региональных сосудистых центров и Первичных сосудистых отделений [8, 32, 39]. Причем у данных методик есть определенный список противопоказаний, наиболее широкий у наиболее часто применяемой -тромболитической терапии [39, 75]. Отмечается и определенный процент осложнений после применения данных высокотехнологичных способов лечения, самым опасным из которых является внутримозговое кровоизлияние, что часто существенно ухудшает состояние пациента [3, 8, 9]. Как уже говорилось выше, реперфузионные методы лечения инфаркта мозга строго зависят от времени начала заболевания, а в настоящее время в большинстве регионов Российской Федерации доставка пациентов с инфарктом мозга в «терапевтическом окне» редко превышает 30-35% случаев [3, 8, 9].

Наиболее массовым методом уменьшения объема повреждения вещества головного мозга, а, соответственно, и снижения степени неврологического дефицита представляется нейропротекция [9, 18, 27, 30, 100]. Вмешательство на различные звенья «ишемического каскада» рассматривается как действенный и эффективный способ уменьшения ядра ишемии, сохранения пенумбры и соответственно многих и многих пораженных проводящих путей. Нейропротекция может применяться в любые сроки от начала заболевания, что является ее очевидным преимуществом [18, 30].

Однако в настоящее время «золотого» стандарта нейропротекции при терапии инфаркта мозга не разработано, однако ряд препаратов с различными уровнями доказательности входят в действующую редакцию Клинических

рекомендаций «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака», что говорит об актуальности данного направления лечения пациентов [3, 47].

С учетом современных тактик лечения инфаркта мозга, распространенности данной патологии представляется, что наибольшую распространенность будут иметь препараты с возможностью применения на догоспитальном этапе, в машине скорой медицинской помощи [100]. Немаловажным будет и способ доставки препарата к поврежденному органу - головному мозгу с учетом коморбидности большинства пациентов и соответственно уровня полипрагмазии. И, наконец условие сочетаемости и эффективного взаимодействия нейропротективного препарата с реперфузионными методиками, расширяя «терапевтическое окно» или снижая вероятность осложнения после данных методик [47].

Разработка новых методов нейропротекции, новых механизмов транспорта препарата к нейрону как самостоятельного метода лечения или части комплексного подхода является крайне перспективной. Результатом будет снижение уровня инвалидизации, увеличение реабилитационного потенциала многих и многих пациентов с инфарктом мозга, позволит вернуться к работе или сохранить способность к самообслуживанию [9].

В современных реалиях отечественные и зарубежные разработки представляются крайне актуальными, перспективными и первостепенными, что особо касается новых методов лечения и, в частности, возможностей нейропротекции, благодаря ингаляции аргон-кислородной смеси, которая показала хорошие результаты в серии доклинических исследований [1, 4, 5, 100].

Представляется крайне важным возможности применения этой методики как на догоспитальном этапе, так и на различных стадиях течения инфаркта мозга.

Изложенные выше положения послужили основанием для проведения настоящего исследования и позволили определить его цель и задачи.

Степень разработанности темы исследования

Тема нейропротекции при ишемическом инсульте в последние десятилетия является одной из наиболее активно развиваемых в экспериментальной и

клинической неврологии и патологической физиологии. Большое количество исследований посвящено изучению патогенеза ишемического каскада, роли апоптоза, некроза, нейровоспаления, оксидативного стресса и дисфункции митохондрий в формировании зоны ишемического повреждения головного мозга.

В то же время, несмотря на значительный объём накопленных данных, эффективные и универсальные методы нейропротекции в клинической практике до настоящего времени не разработаны. Большинство фармакологических средств, продемонстрировавших положительные эффекты в экспериментальных моделях инсульта, не подтвердили клиническую эффективность в крупных рандомизированных исследованиях.

Отдельное направление исследований связано с изучением нейропротекторных свойств инертных газов, в первую очередь ксенона, аргона и гелия. Показано, что аргон обладает выраженными нейропротекторными эффектами в экспериментальных моделях гипоксически-ишемического повреждения, сопровождающимися снижением объема инфаркта и сохранением нейрональной структуры. Однако данные о зависимости эффективности аргона от времени экспозиции и «терапевтического окна» остаются ограниченными и противоречивыми

Таким образом, несмотря на наличие отдельных экспериментальных работ, комплексные исследования, посвященные оценке влияния различных режимов ингаляции аргона на морфологические, молекулярные и функциональные исходы ишемического повреждения мозга, остаются недостаточными, что определяет актуальность и научную новизну настоящей диссертационной работы.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: установить влияние различных режимов ингаляции аргон-кислородной дыхательной смеси на выраженность повреждения головного мозга при фотохимически индуцированном инсульте.

Задачи исследования:

1. Оценить воздействие различных методик ингаляции аргон-кислородной смеси (Аг 70% / Ог 30%) на объем ишемического очага головного мозга у крыс по результатам магнитно-резонансной томографии.

2. Изучить влияние ингаляции аргон-кислородной смеси (Аг 70% / Ог 30%) на выраженность неврологических нарушений у крыс в течение двух недель после индукции фотохимически индуцированного инсульта.

3. Проанализировать клеточные реакции в зоне повреждения мозга под действием ингаляции аргон-кислородной смеси (Аг 70% / Ог 30%).

4. Определить влияние ингаляции аргон-кислородной смеси (Аг 70% / Ог 30%) на содержание провоспалительных цитокинов (ТОТ, ГЪ-1р, 1Ь-6) в перифокальной зоне ишемического повреждения.

Научная новизна

1. Установлено в эксперименте на модели фотохимически индуцированного инсульта у крыс, что ингаляция аргон-кислородной дыхательной смеси в течение 60 минут способствует значимому снижению неврологического дефицита и уменьшению объёма ишемического повреждения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии.

2. Выявлено, что воздействие аргон-кислородной смеси течение 30 и 60 минут приводит к снижению выраженности апоптотической гибели нейронов (по уровню каспазы-3), уменьшению активации микроглии (1Ьа-1) и сокращению ширины зоны пенумбры, что свидетельствует о модуляции клеточных реакций в очаге ишемии.

3. Показано, что ингаляция аргон-кислородной смеси течение 30 и 60 минут значимо снижает уровень провоспалительных цитокинов (ТОТ-а, !Ъ-1р, 1Ь-6) в перифокальной зоне инсульта, что отражает противовоспалительный компонент действия аргона.

4. Установлена зависимость выраженности нейропротекторного эффекта аргона от времени экспозиции, что позволяет обосновать оптимальные режимы его применения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования дополняют современные представления о механизмах нейропротекторного действия инертных газов и, в частности, аргона. Полученные данные свидетельствуют о многофакторном характере нейропротекции аргоном, включающем противоапоптотическое и противовоспалительное действие, модуляцию клеточных реакций в зоне пенумбры и сохранение нейрональных структур. Работа расширяет фундаментальные знания о возможностях воздействия на патогенетические звенья ишемического каскада при инсульте.

Выявленные нейропротекторные эффекты аргон-кислородной дыхательной смеси позволяют рассматривать данный метод как перспективное средство патогенетической терапии ишемического инсульта. Показана возможность его применения как на госпитальном, так и на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи, в том числе в условиях ограниченного времени для проведения реперфузионной терапии. Установленные оптимальные временные параметры ингаляции аргон-кислородной смеси создают предпосылки для разработки клинических протоколов и внедрения метода в практическое здравоохранение.

Методология и методы исследования

Исследование выполнено в рамках экспериментальной патологической физиологии с использованием воспроизводимой модели фотохимически индуцированного фокального ишемического инсульта у лабораторных животных. Методологической основой работы явился комплексный патогенетический подход, включающий оценку функциональных, морфологических и молекулярных

изменений в головном мозге в зависимости от режима ингаляции аргон-кислородной смеси.

В эксперименте использовалась модель фотохимически индуцированного тромбоза сосудов коры головного мозга с внутривенным введением фотосенсибилизатора rose Bengal и локальным облучением зелёным светом в стереотаксически заданной зоне.

Животные были разделены на контрольные и экспериментальные группы с различными режимами ингаляции аргон-кислородной смеси (70% Ar / 30% O2):

• экспозиция 60 минут в ранние сроки;

• экспозиция 30 минут в ранние сроки;

• трёхкратная 120-минутная ингаляция через 24 часа после инсульта. Методы исследования включали:

• оценку неврологического статуса животных в динамике;

• магнитно-резонансную томографию для определения объема ишемического очага;

• гистологические и иммуногистохимические методы для оценки апоптоза и активности микроглии;

• молекулярно-биологические методы (выделение РНК, обратная транскрипция и ПЦР в реальном времени) для анализа экспрессии провоспалительных цитокинов;

• статистический анализ результатов с использованием общепринятых методов биомедицинской статистики.

Такой комплексный подход позволил изучить нейропротекторное действие аргона на различных уровнях организации ишемического повреждения мозга.

Положения, выносимые на защиту

1. Ингаляция аргон-кислородной смеси в течение 60 минут в ранние сроки после фотохимически индуцированного инсульта значимо уменьшает выраженность неврологического дефицита, снижает объем повреждения головного

мозга по данным МРТ и сопровождается уменьшением апоптотической гибели нейронов и активации микроглии.

2. Сокращение времени экспозиции аргон-кислородной смеси до 30 минут сохраняет положительный нейропротективный эффект, что подтверждается улучшением неврологического статуса животных, результатами гистологического и иммуногистохимического анализа мозга.

3. Отсроченное введение аргон-кислородной смеси (трехкратная 120-минутная ингаляция через 24 часа после инсульта) не оказывает значимого влияния на выраженность неврологического дефицита и объем повреждения, что свидетельствует о критической важности временного окна для реализации нейропротекторных эффектов аргона.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.3.3. Патологическая физиология по следующим направлениям 2, 11.

В работе реализован классический подход патологической физиологии: от моделирования патологического процесса (ишемического инсульта) к анализу функциональных, морфологических и молекулярных механизмов его модификации под действием аргона.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных данных обеспечена использованием валидированной и воспроизводимой модели фотохимически индуцированного инсульта; достаточной численностью животных в группах; применением современных методов нейровизуализации, морфологии и молекулярной биологии; использованием статистических методов обработки данных с расчётом показателей достоверности различий; воспроизводимостью полученных эффектов при разных режимах экспозиции.

Полученные результаты внутренне согласованы и подтверждаются совпадением функциональных, морфологических и молекулярных данных.

Материалы диссертации доложены XXI Междисциплинарном конгрессе с международным участием «Вейновские чтения»10 - 12 февраля 2025,Москва, на XXII Всероссийской научно-образовательной конференции «Рекомендации и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии», 16-18 мая 2025 г., Геленджик, Россия, на I межрегиональном Съезде специалистов скорой медицинской помощи с международным участием «Вызов Подмосковья - 2025», 24 апреля 2025 г. Красногорск, Россия, на XXVII Российской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», 7-8 ноября г. Москва, 2025 г.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в экспериментальную и научно-образовательную деятельность профильных подразделений, занимающихся вопросами экспериментальной ишемии мозга и интенсивной терапии. Полученные данные используются при разработке перспективных протоколов нейропротекции, а также включены в учебный процесс при подготовке ординаторов и аспирантов.

Результаты работы учитываются при планировании дальнейших доклинических и клинических исследований по применению инертных газов в неврологии и реаниматологии.

Личный вклад автора

Автором лично выполнены: разработка дизайна исследования; моделирование ишемического инсульта; проведение ингаляций аргон-кислородной смеси; оценка неврологического статуса животных; подготовка материала для гистологического и иммуногистохимического анализа; выделение РНК и проведение ПЦР; статистическая обработка и интерпретация результатов.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 3 научных статьи в журналах журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации и индексируемых в системах РИНЦ и SCOPUS.

Структура и объем диссертации

Диссертация оформлена в виде рукописи в соответствии с национальным государственным стандартом и включает в себя введение, обзор литературы, материала и методов исследования, а также глав, в которых содержатся результаты собственных исследований и их обсуждение. Объем диссертации составляет 110 страниц машинописного текста, полученные данные иллюстрированы 14 рисунками, 5 таблицами. Список использованной литературы включает 132 источника, из которых иностранные 79. Материал, представленный в диссертации, статистически обработан и проанализирован лично автором.

ГЛАВА 1. НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА АРГОНА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальность исследования

Болезни системы кровообращения (БСК) сохраняют лидирующие позиции в структуре смертности населения в последние годы [32, 85]. Значительный вклад в данный показатель вносят цереброваскулярные заболевания, особенно инфаркт головного мозга как наиболее распространенная нозологическая форма [43, 45, 47]. Несмотря на положительные результаты завершившегося в 2024 году федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями», в большинстве регионов Российской Федерации сохраняется высокий уровень госпитальной летальности при инфаркте мозга, составляющий в среднем по стране 12,6%. Сохраняется и высокий уровень смертности от цереброваскулярной патологии, что в значительной степени связано с инвалидизацией пациентов после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения [20, 21].

Двигательные и речевые нарушения, утрата трудоспособности и способности к самообслуживанию создают значительное финансовое и экономическое бремя для государства. Неврологический дефицит после церебральных сосудистых катастроф существенно утяжеляет течение сопутствующей коморбидной патологии и увеличивает количество госпитализаций в связи с их обострениями. У лиц старше трудоспособного возраста смертность от болезней системы кровообращения в среднем в 2,5 раза выше, чем среди взрослого населения в целом. При этом за последние пять лет в данной группе отмечается рост смертности на 4,4%, тогда как среди взрослого населения в целом наблюдается снижение этого показателя на 5,1%. [17,18, 20].

В настоящее время широкое распространение получили реперфузионные методы лечения, обладающие как высокой эффективностью, так и убедительной доказательной базой [39, 43, 44]. Однако, как системная тромболитическая терапия, так и эндоваскулярные вмешательства имеют ряд ограничений, связанных с

временными рамками («терапевтическое окно»), необходимостью специализированного оборудования и противопоказаниями [8, 39, 44, 74]. Целевые показатели на 2025 год составляют 10% для тромболитической терапии и 2,6% для тромбэкстракции/аспирации [39]. Кроме того, существует риск осложнений, наиболее опасным из которых является внутримозговое кровоизлияние [39, 44]. Важно отметить, что в большинстве регионов России доставка пациентов в «терапевтическом окне» не превышает 30-35% случаев [43, 44].

Перспективным направлением представляется нейропротекция, которая может применяться на различных этапах заболевания и воздействовать на различные звенья ишемического каскада [6, 30, 31]. Хотя в настоящее время не существует «золотого стандарта» нейропротективной терапии, ряд препаратов с различными уровнями доказательности включен в клинические рекомендации [47].

Особый интерес представляют разработки, позволяющие применять нейропротективные препараты на догоспитальном этапе [100], а также обеспечивающие эффективную доставку препаратов в головной мозг с учетом коморбидности пациентов и полипрагмазии. Важным аспектом является сочетаемость нейропротективной терапии с реперфузионными методами, что может расширять «терапевтическое окно» или снижать риск осложнений [47].

Разработка новых методов нейропротекции, включая ингаляцию аргон-кислородной смеси, показавшую обнадеживающие результаты в доклинических исследованиях [4,5, 54, 55, 60], представляется крайне перспективной. Это может способствовать снижению уровня инвалидизации, повышению реабилитационного потенциала и улучшению качества жизни пациентов, перенесших инфаркт головного мозга. Особую важность представляет возможность применения таких методов как на догоспитальном этапе, так и на различных стадиях течения заболевания.

1.2. Эпидемиология ишемического инсульта

Ишемический инсульт является наиболее распространённым типом инсульта, составляя около 80 - 85% всех вариантов инсульта. Его развитие связано с атеросклерозом, артериальной гипертензией, фибрилляцией предсердий и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ишемический инсульт продолжает оставаться одной из ведущих причин инвалидизации и смертности во всём мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на долю инсультов приходится около 5,5 миллионов смертей ежегодно. В 2023 году в Европе ишемический инсульт составлял 82% всех случаев инсультов. Согласно данным Роспотребнадзора за 2023 год, ишемический инсульт занимает второе место среди причин смертности населения России, уступая лишь сердечнососудистой патологии. Прогнозируется дальнейший рост заболеваемости инсультом, что обусловлено старением популяции и высокой распространённостью факторов риска, включая ожирение, сахарный диабет и гиподинамию [32, 43, 45, 47, 85].

1.3. Патогенез ишемического инсульта

Основой патофизиологии ишемического инсульта является острое нарушение мозгового кровотока вследствие окклюзии церебральной артерии, приводящее к развитию гипоксии и гибели нейронов. Прекращение поступления крови в ишемизированный участок мозга сопровождается быстрым истощением энергетических ресурсов, что нарушает функционирование ионных насосов клеточной мембраны и инициирует каскад патологических реакций. В результате развивается деполяризация нейронов и активируются многочисленные биохимические механизмы, усугубляющие повреждение и способствующие клеточной смерти [19, 23, 29, 40, 41, 62].

Согласно множеству исследований в основе повреждения нейронов при ишемическом инсульте лежат три основных механизма. Во-первых, потеря нейронов из-за ишемии является одной из наиболее очевидных причин их

повреждения. В рамках этого механизма ученые уделяют внимание процессам нейропротекции и регенерации, а также связанным с ними биомаркерам и молекулярным путям. Во-вторых, ишемическая обструкция сосудов сопровождается повышенной продукцией активных форм кислорода, что усиливает процессы оксидативного стресса и приводит к выраженным функциональным нарушениям [13, 59, 62, 84, 86]. Исследуются пути, которые влияют на окислительный стресс и помогают его уменьшить, чтобы снизить повреждение нейронов. И в-третьих, воспаление, возникающее в результате ишемии, также является дополнительным фактором, способствующим дальнейшему повреждению нейронов после инсульта [15, 34, 36, 46, 49, 50, 51, 58, 72].

Ведущей целью терапии ишемического инсульта является быстрое восстановление мозгового кровотока для предотвращения необратимого повреждения нейронов, особенно в зоне ишемической полутени (пенумбры), где ткани еще могут быть спасены при своевременной реканализации [56, 59, 62] Основные патофизиологические процессы включают эксайтотоксичность (глутамат), окислительный стресс, воспаление, апоптоз, некроптоз, ферроптоз и другие формы клеточной гибели [63, 125, 129]. Воспалительная реакция и активация микроглии играют двойную роль: усиливают повреждение, но также участвуют в репарации тканей [36, 84]. Основная гипотеза, касающаяся патофизиологических реакций при ишемическом инсульте, заключается в том, что после окклюзии мозговой артерии ткани с низким кровоснабжением подвергаются риску необратимого повреждения, однако их можно спасти при быстром восстановлении кровотока. Данная область называется ишемической полутенью или зоной пенумбры. Поэтому предотвращение ее перехода в необратимое повреждение является ключевой задачей при лечении острого ишемического инсульта [10, 11].

В патогенезе ишемического инсульта клетки центральной нервной системы подвергаются различным морфологическим изменениям в ответ на ишемию. В зоне ишемического ядра нейроны теряют свои клеточные тела и аксоны. В них и в

глиальных клетках часто наблюдается набухание цитоплазмы и исчезновение ядрышка. В зоне полутени относительно жизнеспособные нейроны, называемые «ишемическими», подвергаются таким изменениям, как распад рибосом эндоплазматической сети и телец Ниссля. Кроме того, глиальные клетки, включая микроглию и астроциты, также изменяются после ишемии. Микроглия может переходить в активное состояние, характеризующееся набуханием амебоидных клеток и выработкой провоспалительных веществ, таких как цитокины, хемокины и активные формы кислорода. Астроциты постепенно изменяются как на молекулярном уровне, так и морфологически, выполняя защитную функцию в зоне полутени. После ишемии повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера позволяет проникать иммунным клеткам, таким как лейкоциты, моноциты и макрофаги, в пораженные участки мозга. Эти клетки выделяют разнообразные нейротоксические или нейропротекторные вещества, оказывая как положительное, так и отрицательное влияние на поврежденные ткани мозга [10, 11, 12].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сутормин Максим Викторович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Райимжанов З.Р., Юсупова Т.Ф., Юсупов Ф.А. Новые данные о патофизиологии ишемического инсульта: в фокусе эпигенетические механизмы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2023;123(12-2):24-29.

2. Байке Е.Е., Богодухова Е.С. Современные представления о роли TOLL-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний // Дальневосточный медицинский журнал. 2015. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-predstavleniya-o-roli-toll-podobnyh-retseptorov-v-patogeneze-infektsionnyh-i-neinfektsionnyh-zabolevaniy.

3. Белкин А.А., Александрова Е.В., Ахутина Татьяна Васильевна, Белкин

B.А., Бердникович Е.С., Быкова В.И., Варако Н.А., Вознюк И.А., Гнедовская Е.В., Григорьева В.Н., Зайцев О.С., Зинченко Юрий Петрович, Иванова Г.Е., Иванова Н.Е., Ковязина Мария Станиславовна, Кондратьев А.Н., Кондратьева Е.А., Кондратьев С.А., Крылов В.В., Латышев Я.А., Лебединский К.М., Легостаева Л.А., Максакова О.А., Мартынов М.Ю., Микадзе Юрий Владимирович, Петриков

C.С., Петрова М.В., Пирадов М.А., Попугаев К.А., Пряников И.В., Рябинкина Ю.В., Савин И.А., Сергеев Д.В., Синкин М.В., Скворцов Анатолий Анатольевич, Скрипай Е.Ю., Суворов А.Ю., Супонева Н.А., Усачев Д.Ю., Фуфаева Е.В., Шамалов Н.А., Щеголев А.В., Язева Е.Г., Заболотских И.Б. Хронические нарушения сознания: клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова, издательство ООО "ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА" (Москва), 2023, № 3, с. 7-42 DOI.

4. Боева, Е.А. Изучение нейропротективного эффекта ингаляции аргон-кислородной смеси после фотоиндуцированного ишемического инсульта. / Е.А. Боева, Д.Н. Силачев, Э.И. Якупова [и др.] // Общая реаниматология. - 2023. -Т. 19, № 3. - С. 46-53. - DOI: 10.15360/1813-9779-2023-3-46-53;

5. Боева, Е.А. Органопротективные свойств аргона (обзор). / Е.А. Боева, О.А. Гребенчиков // Общая реаниматология. - 2022. - Т. 18, № 5. - С. 44-59. - DOI: 10.15360/1813-9779-2022-5-44-59;

6. Ботев В.С., Гриб В.А. Клеточная терапия при ишемическом инсульте // УНЖ. 2020. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kletochnaya-terapiya-pri-ishemicheskom-insulte-1.

7. Бровкина А.С., Ушаков Р.Е., Васильева И.О., Домнина А.П., Бурова Е.Б. Роль сигнального пути PI3K/AKT/MTOR в регуляции хондрогенной дифференцировки эндометриальных мезенхимных стромальных клеток. ЦИТОЛОГИЯ, 2021, том 63, № 6, с. 538-547;

8. Ваккосов К.М., Наумов Д.Ю., Водопьянова Н.И., Молдавская И.В., Ганюков В.И.. Механическая тромбэктомия при остром ишемическом инсульте: опыт одного центра. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019; 8 (4S): 95-103. DOI: 10.17802/2306-1278-2019-8-4S-95-103

9. Вознюк, И.А. Влияние терапии Мексидолом на неврологический дефицит и функциональный исход у пациентов с ишемическим инсультом: систематический обзор и метаанализ. / И.А. Вознюк, С.В. Коломенцев, Е.М. Морозова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2023. - Т. 123, № 12-2. - С. 49-60.

- DOI: 10.17116/jnevro202312312249;

10. Голубев, А.М. Модели ишемического инсульта (обзор). / А.М. Голубев // Общая реаниматология. - 2020. - Т. 16, № 1. - С. 59-72. - DOI: 10.15360/1813-97792020-1-59-72;

11. Голубев, А.М. Молекулярные маркеры ишемического инсульта. / А.М. Голубев, М.В. Петрова, А.В. Гречко [и др.] // Общая реаниматология. - 2019.

- Т. 15, № 5. - С. 11-22. - DOI: 10.15360/1813-9779-2019-5-11-22;

12. Губарев Ю. Д., Шеремет А. О. Роль иммунной системы в патогенезе острых и хронических ишемических повреждений головного мозга // Актуальные проблемы медицины. 2009. №4 (59). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-immunnoy-sistemy-v-patogeneze-ostryh-i-hronicheskih-ishemicheskih-povrezhdeniy-golovnogo-mozga.

13. Гулиева С. В. Кызы, Исмаилова А. Т. Кызы. Роль окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и апоптоза в остром периоде ишемического инсульта // Вестник науки и образования. 2017. №10 (34). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-okislitelnogo-stressa-mitohondrialnoy-disfunktsii-i-apoptoza-v-ostrom-periode-ishemicheskogo-insulta.

14. Гусельникова В.В., Разенкова В.А., Суфиева Д.А., Коржевский Д.Э. Активация микроглии в головном мозге спонтанно гипертензивных крыс // Вестник РГМУ. 2023. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/aktivatsiya-mikroglii-v-golovnom-mozge-spontanno-gipertenzivnyh-krys.

15. Есин Р.Г., Сафина Д.Р., Хакимова А.Р., Есин О.Р. Нейровоспаление и невропатология. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):107-112.

16. Жукова О.А., Чудакова Д. А., Белопасов В. В., Ширшова Е. В., Баклаушев В. П., Юсубалиева Г.М. Регуляторные т-клетки при ишемическом инсульте: маленький ключ от большой «музыкальной шкатулки» // Клиническая практика. 2023. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/regulyatornye-t-kletki-pri-ishemicheskom-insulte-malenkiy-klyuch-ot-bolshoy-muzykalnoy-shkatulki.

17. Игнатьева, В.И. Социально-экономическое бремя инсульта в Российской Федерации. / В.И. Игнатьева, И.А. Вознюк, Н.А. Шамалов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2023. - Т. 123, № 8-2. - С. 5-15. -DOI: 10.17116/jnevro20231230825;

18. Исайкин А.И., Чернышова Е. А., Яхно Н.Н. Применение нейропротективной терапии при инсультах и черепно-мозговой травме // Трудный пациент. 2012. №11. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-neyroprotektivnoy-terapii-pri-insultah-i-cherepno-mozgovoy-travme.

19. Кадималиева З. Ф., Мохаммед М. Т., Кличханов Н. К. Механизмы повреждения головного мозга при ишемии // Вестник Дагестанского государственного университета. Серия 1: Естественные науки. 2008. №6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-povrezhdeniya-golovnogo-mozga-pri-ishemii.

20. Клочихина, О.А. Динамика показателей заболеваемости инсультом и смертности от него за восьмилетний период на территориях, вошедших в федеральную программу реорганизации помощи пациентам с инсультом. / О.А. Клочихина, В.В. Шпрах, Л.В. Стаховская [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2021. - № 1. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/dinamika-pokazateley-zabolevaemosti-insultom-i-smertnosti-ot-nego-za-vosmiletniy-period-na-territoriyah-voshedshih-v-federalnuyu;

21. Комиссарова, Н.В. Особенности ишемического инсульта в пожилом возрасте с учетом синдрома «хрупкости». / Н.В. Комиссарова, М.Н. Аркашева, К.М. Ахмадуллина [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. -2023. - № 6 (132). - DOI: 10.23670/IRJ.2023.132.97;

22. Коробцов А.В., Калиниченко С.Г. Экспериментальные стратегии исследования ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(12-2):38-44. Korobtsov AV, Kalinichenko SG. The experimental strategies in the study of ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(12-2):38-44. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro201711712238-44

23. Королева В.М., Алифирова В.М. Механизмы нейрогенеза и ангиогенеза при ишемическом инсульте: обзор литературы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2021; 15(3): 62-71. DOI: https://doi.org/10.54101/ACEN.2021.3.7

24. Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Маркелов В.А., Азнабаева Ю.Г., Кочетова О.В., Насибуллин Т.Р., Ларкина А.П., Хуснутдинова Н.Н., Загидуллин Н.Ш., Викторова Т.В. Роль генов PBK/AKT/mTOR-сиг нального каскада и сиртуинов в развитии хронической обструктивной болезни легких. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2023;27(5):512-521. DOI 10.18699/VJGB-23-62

25. Крыжановская С.Ю., Запара М.А., Глазачев О.С. Нейротрофины и адаптация к средовым стимулам: возможности расширения «терапевтического потенциала»* (КРАТКИЙ ОБЗОР). Вестник международной академии наук (русская секция). 2020. 1. 36-43.

26. Кузнецова А.В. Эпителиально-мезенхимальный переход: молекулярные механизмы активации клеток ретинального пигментного эпителия. ОНТОГЕНЕЗ. 2022. 53 (6), 454-487.

27. Кулеш, А.А. Современная концепция нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта. / А.А. Кулеш // МС. - 2020. - № 11. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennaya-kontseptsiya-neyroprotektivnoy-terapii-v-ostrom-periode-ishemicheskogo-insulta;

28. Лобзин С.В., Головкин В.И., Кула И.И. Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) в качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе (РС). Известия Самарского научного центра Российской академии наук, т. 17, №1 (3), 2015, 774-777.

29. Лукашев К.В., Чурляев Ю.А., Фомкин О. Г., Кан С. Л., Редкокаша Л. Ю., Косовских А. А. О механизмах вторичного повреждения головного мозга при развитии ком в острейшем периоде ишемического инсульта // МвК. 2017. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/o-mehanizmah-vtorichnogo-povrezhdeniya-golovnogo-mozga-pri-razvitii-kom-v-ostreyshem-periode-ishemicheskogo-insulta.

30. Мартынов М. Ю., Ясаманова А. Н., Щукин И. А., Колесникова Т. И., Чубыкин В. И. Цитопротективная и нейротрофическая терапия при церебральном инсульте // Клиницист. 2013. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tsitoprotektivnaya-i-neyrotroficheskaya-terapiya-pri-tserebralnom-insulte.

31. Мельникова Е.В., Меркулов В.А., Меркулова О.В. Генная терапия нейродегенеративных заболеваний: достижения, разработки, проблемы внедрения в клиническую практику. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023;23(2):127-147. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-433

32. Николаев В. А., Николаев А. А. Инсульт: статистика и динамика заболеваемости в России. // Менеджер здравоохранения. 2025. №6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/insult-statistika-i-dinamika-zabolevaemosti-v-rossii.

33. Острова, И.В. Применение фотохимического тромбоза для моделирования ишемического инсульта (обзор). / И.В. Острова, А.С. Бабкина,

М.А. Любомудров [и др.] // Общая реаниматология. - 2023. - Т. 19, № 3. - С. 5465. - DOI: 10.15360/1813-9779-2023-3-54-65;

34. Павлова О.В., Павлов К.А., Мурашко А.А., Гурина О.И., Шмуклер А.Б. NMDA-рецепторы, антитела к ним и их роль при различных психических и нейровоспалительных заболеваниях./ Молекулярная медицина. - 2021; 19(1): 3-10, Ы^:/Мого^/10.29296/молмед^19П;

35. Романенко А.В., Соловьева Э.Ю. Механизмы гипоксически-ишемического повреждения мозга при инсульте, пути коррекции // Нервные болезни. 2021. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-gipoksicheski-ishemicheskogo-povrezhdeniya-mozga-pri-insulte-puti-korrektsii.

36. Самойлова Е.М., Юсубалиева Г.М., Белопасов В.В., Екушева Е.В., Баклаушев В.П. Инфекции и воспаление в развитии инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2021 ;121(8-2):11-21.

37. Силачев, Д.Н. Позитивный нейропротекторный эффект ингаляции аргона после фотоплетизмографической модели ишемического инсульта у крыс. / Д.Н. Силачев, Е.А. Боева, Е.И. Якупова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2023. - Т. 176, № 2. - С. 143-149. - DOI: 10.1007/s10517-024-05984-6;

38. Силачев, Д.Н. Сравнительная оценка двух методов исследования экспериментальной фокальной ишемии: магнитно-резонансная томография и выявление повреждений головного мозга с помощью трифенилтетразолия. / Д.Н. Силачев, А.А. Учетваткин, Ю.А. Пирогов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 2. - С. 269-272. -DOI: 10.1007/s10517-009-0489-z;

39. Скворцова В.И., Шамалов Н.А. Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте // Consilium Medicum. - 2011. - Т. 13. - №2. - C. 19-22.

40. Смирнов А.В., Горелик Е. В., Григорьева Н. В., Шмидт М. В., Тюренков И. Н., Туманов В.П., Гуски Г. Морфофункциональные механизмы повреждения нейронов при ишемии головного мозга // Волгоградский научно-медицинский

журнал. 2022. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/morfofunktsionalnye-mehanizmy-povrezhdeniya-neyronov-pri-ishemii-golovnogo-mozga.

41. Созаева Д. И., Бережанская С. Б. Основные механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем. Клинико-экспериментальные данные // Кубанский научный медицинский вестник. 2014. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osnovnye-mehanizmy-vzaimodeystviya-nervnoy-i-immunnoy-sistem-kliniko-eksperimentalnye-dannye.

42. Солдатов, П.Е. Выживаемость лабораторных животных в аргон-содержащих гипоксических газовых средах. / П.Е. Солдатов, А.И. Дьяченко, Б.Н. Павлов [и др.] // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 1998. - Т. 32, № 4. - С. 33-37;Мачинский П.А. , Плотникова Н.А., Ульянкин В.Е. [и др.] Сравнительная характеристика показателей смертности и летальности от ишемического и геморрагического инсультов в России / // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2019. - № 3 (51). -С. 101-118. - DOI: 10.21685/2072-3032-2019-3-10;

43. Стаховская Л.В., Клочихина О.А., Богатырева М.Д., Коваленко В.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009-2010). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5):4-10.

44. Стаховская, Л.В. Современные подходы к нейропротективной терапии ишемического инсульта. / Л.В. Стаховская, Е.А. Тютюмова, А.И. Федин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2017. - Т. 117, № 82. - С. 75-80. - DOI: 10.17116/jnevro20171178275-80;

45. Суслин, С.А. Динамика общей заболеваемости и смертности взрослого населения от болезней системы кровообращения. / С.А. Суслин, О.В. Кирьякова, Н.С. Измалков [и др.] // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. - 2024. - № 5. - URL: http://healthproblem.ru/magazines?text=1466;

46. Титов, В.Ю. Возможность диагностики воспалительной реакции при ишемическом инсульте. / В.Ю. Титов, А.В. Иванова, В.А. Петров [и др.] // Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2018. - Т. 118, № 92. - С. 32-36. - DOI: 10.17116/jnevro201811809232;.

47. Федин, А.И. Обзор клинических рекомендаций лечения и профилактики ишемического инсульта. / А.И. Федин, К.Р. Бадалян // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 8-2. - С. 95-100. - DOI: 10.17116/jnevro201911908295;

48. Хаспеков Л.Г. Клеточные модели заболеваний нервной системы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12 (Специальный выпуск): 70-78. DOI: 10.25692/ACEN.2018.5.9;

49. Худяев, А.Т. Метаболические изменения у пациентов с ишемическими поражениями головного мозга при создании дистракционного регенерата костей свода черепа. / А.Т. Худяев, М.В. Стогов, С.Н. Лунева [и др.] // Гений ортопедии. -2011. - № 3. - С. 107-111. - DOI: 10.14341/DM10343-9608;

50. Черных Е.Р., Шевела Е. Я., Морозов С. А., Останин А. А. Иммунопатогенетические аспекты ишемического инсульта // Медицинская иммунология. 2018. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunopatogeneticheskie-aspekty-ishemicheskogo-insulta.

51. Шиленко Л.А., Карпов А.А., Веретенникова Е.И., Галагудза М.М. Роль нейровоспаления в патогенезе отека головного мозга и геморрагической трансформации при ишемическом инсульте: механизмы и терапевтические мишени. Трансляционная медицина. 2023;10(6):566-580. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2023-10-6-566-5. EDN: NYMEXY

52. Шурыгина И. А., Шурыгин М. Г., Зеленин Н. В., Гранина Г. Б. Роль map -киназных механизмов в регуляции клеточного роста (обзор литературы) // БМЖ. 2009. №6. URL: https://cyberlenmka.m/artide/n/rol-map-kinaznyh-mehanizmov-v-regulyatsii-kletochnogo-rosta-obzor-literatury.

53. Щербак Н.С., Сучкова И.О., Паткин Е.Л., Вознюк И.А. Метилирование ДНК при экспериментальном ишемическом повреждении головного

мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.

Спецвыпуски. 2022;122(8-2):32-40.

54. Bao, L. Argon neuroprotection in ischemic stroke and its underlying mechanism. / L. Bao, Y. Liu, Q. Jia [et al.] // Brain Res. Bull. - 2024. - Vol. 212. - Art. no. 110964. - DOI: 10.1016/j.brainresbull.2024.110964;

55. Brücken, A. Argon reduces neurohistopathological damage and preserves functional recovery after cardiac arrest in rats. / A. Brücken, A. Cizen, C. Fera [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2013. - Vol. 110, suppl. 1. - P. i106-i112. - DOI: 10.1093/bja/aes509;

56. Campbell, B.C.V. Stroke. / B.C.V. Campbell, P. Khatri // Lancet. - 2020. -Vol. 396, no. 10244. - P. 129-142. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31179-X;

57. Chao, C.C. Brain-derived neurotrophic factor enhances Bcl-xL expression through protein kinase casein kinase 2-activated and nuclear factor kappa B-mediated pathway in rat hippocampus. / C.C. Chao, Y.L. Ma, E.H. Lee // Brain Pathol. - 2011. -Vol. 21, no. 2. - P. 150-162. - DOI: 10.1111/j.1750-3639.2010.00431.x;

58. Chen, Y.C. A NeuroD1 AAV-Based Gene Therapy for Functional Brain Repair after Ischemic Injury through In Vivo Astrocyte-to-Neuron Conversion. / Y.C. Chen, N.X. Ma, Z.F. Pei [et al.] // Mol. Ther. - 2020. - Vol. 28, no. 1. - P. 217-234. - DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.09.003;

59. Co§ar, A. Ischemic stroke models in adult experimental animals. / A. Co§ar // Journal of Cellular Neuroscience and Oxidative Stress. - 2019. - Vol. 11, no. 1. - P. 1414. - DOI: 10.37212/jcnos.584699;

60. David, H.N. Ex vivo and in vivo neuroprotection induced by argon when given after an excitotoxic or ischemic insult. / H.N. David, B. Haelewyn, M. Degoulet [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, no. 2. - Art. no. e30934. - DOI: 10.1371/journal.pone.0030934;

61. De Ryck, M. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats. / M. De Ryck, J. Van Reempts, M. Borgers [et al.] // Stroke. - 1989. - Vol. 20, no. 10. - P. 1383-1390. - DOI: 10.1161/01.str.20.10.1383;

62. DeLong, J.H. Inflammatory Responses After Ischemic Stroke. / J.H. DeLong, S.N. Ohashi, K.C. O'Connor [et al.] // Semin. Immunopathol. - 2022. - Vol. 44, no. 5. -P. 625-648. - DOI: 10.1007/s00281-022-00943-7;

63. Deng, W. Transcriptomic characterization of microglia activation in a rat model of ischemic stroke. / W. Deng, E. Gao, Y. Xu [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. -2020. - Vol. 40, no. 1_suppl. - P. S34-S48. - DOI: 10.1177/0271678X20932870;

64. Devkota, R. KD025 Is a Casein Kinase 2 Inhibitor That Protects Against Glucolipotoxicity in ß-Cells. / R. Devkota, J.C. Small, K. Carbone [et al.] // Diabetes. -2024. - Vol. 73, no. 4. - P. 585-591. - DOI: 10.2337/db23-0506;

65. Durham, R.J. Conformational spread and dynamics in allostery of NMDA receptors. / R.J. Durham, N. Paudyal, E. Carrillo [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.

- 2020. - Vol. 117, no. 7. - P. 3839-3847. - DOI: 10.1073/pnas.1910950117;

66. El-Zayat, S.R. Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: an overview. / S.R. El-Zayat, H. Sibaii, F.A. Mannaa // Bull. Natl. Res. Cent. - 2019. - Vol. 43, no. 1. - Art. no. 187. - DOI: 10.1186/s42269-019-0227-2;

67. Fahlenkamp, A.V. Expression analysis following argon treatment in an in vivo model of transient middle cerebral artery occlusion in rats. / A.V. Fahlenkamp, M. Coburn, H. de Groot [et al.] // Med. Gas Res. - 2014. - Vol. 4. - Art. no. 11. - DOI: 10.1186/2045-9912-4-11;

68. Fahlenkamp, A.V. The noble gas argon modifies extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling in neurons and glial cells. / A.V. Fahlenkamp, R. Rossaint, H. Haase [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 672, no. 1-3. - P. 104-111. - DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.10.031;

69. Florez-Alvarez, L. Toll-like receptors as a therapeutic target in cancer, infections and inflammatory diseases. / L. Florez-Alvarez, L. Ruiz-Perez, N. Taborda [et al.] // Immunotherapy. - 2020. - Vol. 12, no. 4. - P. 311-322. - DOI: 10.2217/imt-2019-0182;

70. Fluri, F. Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research. / F. Fluri, M.K. Schuhmann, C. Kleinschnitz // Drug Des. Devel.Ther. - 2015.

- Vol. 9. - P. 3445-3454. - DOI: 10.2147/DDDT.S56071;

71. Goebel, U. Argon reduces microglial activation and inflammatory cytokine expression in retinal ischemia/reperfusion injury. / U. Goebel, S. Scheid, S. Spassov [et al.] // Neural Regen. Res. - 2021. - Vol. 16, no. 1. - P. 192-198. - DOI: 10.4103/16735374.290098;

72. Gong, Z. Mechanisms of immune response and cell death in ischemic stroke and their regulation by natural compounds. / Z. Gong, J. Guo, B. Liu [et al.] // Front. Immunol. - 2024. - Vol. 14. - Art. no. 1287857. - DOI: 10.3389/fimmu.2023.1287857;

73. Guo, N. PI3K/AKT signaling pathway: Molecular mechanisms and therapeutic potential in depression. / N. Guo, X. Wang, M. Xu [et al.] // Pharmacol. Res. - 2024. -Vol. 206. - Art. no. 107300. - DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107300;

74. Hacke, W. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. / W. Hacke, M. Kaste, E. Bluhmki [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, no. 13. - P. 1317-1329. - DOI: 10.1056/NEJMoa0804656;

75. Harris, K. Neuroprotection against traumatic brain injury by xenon, but not argon, is mediated by inhibition at the N-methyl-D-aspartate receptor glycine site. / K. Harris, S.P. Armstrong, R. Campos-Pires [et al.] // Anesthesiology. - 2013. - Vol. 119, no. 5. - P. 1137-1148. - DOI: 10.1097/ALN.0b013e3182a2a265;

76. Haynes, W.M. CRC Handbook of Chemistry and Physics. / W.M. Haynes, D.R. Lide, T.J. Bruno, editors. - 97th ed. - Boca Raton, FL : CRC Press, 2016;

77. He, J. Timely and Appropriate Administration of Inhaled Argon Provides Better Outcomes for tMCAO Mice: A Controlled, Randomized, and Double-Blind Animal Study. / J. He, K. Xue, J. Liu [et al.] // Neurocrit. Care. - 2022. - Vol. 37, no. 1.

- P. 91-101. - DOI: 10.1007/s12028-022-01448-9;

78. Hilkens, N.A. Stroke. / N.A. Hilkens, B. Casolla, T.W. Leung [et al.] // Lancet.

- 2024. - Vol. 403, no. 10446. - P. 2820-2836. - DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00642-1;

79. Hu, X. circGSK3p promotes metastasis in esophageal squamous cell carcinoma by augmenting P-catenin signaling. / X. Hu, D. Wu, X. He [et al.] // Mol. Cancer. - 2019.

- Vol. 18, no. 1. - Art. no. 160. - DOI: 10.1186/s12943-019-1094-z;

80. Jawad, N. Neuroprotection (and lack of neuroprotection) afforded by a series of noble gases in an in vitro model of neuronal injury. / N. Jawad, M. Rizvi, J. Song [et al.] // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 460, no. 3. - P. 232-236. - DOI: 10.1016/j.neulet.2009.05.069;

81. Jiang, Y. Ischemic stroke: From pathological mechanisms to neuroprotective strategies. / Y. Jiang, Z. Liu, Y. Liao [et al.] // Front. Neurol. - 2022. - Vol. 13. -Art. no. 1013083. - DOI: 10.3389/fneur.2022.1013083;

82. Jolkkonen, J. Behavioral effects of the alpha(2)-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats. / J. Jolkkonen, K. Puurunen, J. Koistinaho [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 400, no. 2-3. - P. 211-219. -DOI: 10.1016/s0014-2999(00)00419-9;

83. Joyal, J.L. Calmodulin activates phosphatidylinositol 3-kinase. / J.L. Joyal, D.J. Burks, S. Pons [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, no. 44. - P. 28183-28186.

- DOI: 10.1074/jbc.272.44.28183;

84. Jurcau, A. Neuroinflammation in Cerebral Ischemia and Ischemia/Reperfusion Injuries: From Pathophysiology to Therapeutic Strategies. / A. Jurcau, A. Simion // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 23, no. 1. - Art. no. 14. - DOI: 10.3390/ijms23010014;

85. Kim, J.H. Prospects of Therapeutic Target and Directions for Ischemic Stroke. / J.H. Kim, S.Y. Kim, B. Kim [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2021. - Vol. 14, no. 4.

- Art. no. 321. - DOI: 10.3390/ph14040321;

86. Kurita, N. Metabolic endotoxemia promotes neuroinflammation after focal cerebral ischemia. / N. Kurita, T. Hayashi, K.K. Lee [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab.

- 2020. - Vol. 40, no. 12. - P. 2505-2520. - DOI: 10.1177/0271678X19899555;

87. Li, Y. Glycogen synthase Kinase 30 influences injury following cerebral Ischemia/Reperfusion in rats. / Y. Li, X. Yang, C. Shi [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2016. -Vol. 12 - P. 518-531. - DOI: 10.7150/ijbs.13918;

88. Liang, M. Neuroprotection by the noble gases argon and xenon as treatments for acquired brain injury: a preclinical systematic review and meta-analysis. / M. Liang, F. Ahmad, R. Dickinson // Br. J. Anaesth. - 2022. - Vol. 129, no. 2. - P. 200-218. - DOI: 10.1016/j.bja.2022.04.016;

89. Liu, J. Post-stroke treatment with argon attenuated brain injury, reduced brain inflammation and enhanced M2 microglia/macrophage polarization: a randomized controlled animal study. / J. Liu, K. Nolte, G. Brook [et al.] // Crit. Care. - 2019. - Vol. 23, no. 1. - Art. no. 198. - DOI: 10.1186/s13054-019-2493-7;

90. Liu, J. Post-stroke treatment with argon preserved neurons and attenuated microglia/macrophage activation long-termly in a rat model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). / J. Liu, M. Veldeman, A. Hollig [et al.] // Sci. Rep. - 2022.

- Vol. 12, no. 1. - Art. no. 691. - DOI: 10.1038/s41598-021-04666-x;

91. Liu, L. Critical Role of Nrf2 in Experimental Ischemic Stroke. / L. Liu, L.M. Locascio, S. Doré // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - Art. no. 153. - DOI: 10.3389/fphar.2019.00153;

92. Liu, T. THSG alleviates cerebral ischemia/reperfusion injury via the GluN2B-CaMKII-ERK1/2 pathway. / T. Liu, J. Shi, D. Wu [et al.] // Phytomedicine. - 2024. -Vol. 129. - Art. no. 155595. - DOI: 10.1016/j.phymed.2024.155595;

93. Loetscher, P.D. Argon: neuroprotection in in vitro models of cerebral ischemia and traumatic brain injury. / P.D. Loetscher, J. Rossaint, R. Rossaint [et al.] // Crit. Care.

- 2009. - Vol. 13, no. 6. - Art. no. R206. - DOI: 10.1186/cc8214;

94. Ma, S. Argon Inhalation for 24 Hours After Onset of Permanent Focal Cerebral Ischemia in Rats Provides Neuroprotection and Improves Neurologic Outcome. / S. Ma, D. Chu, L. Li [et al.] // Crit. Care Med. - 2019. - Vol. 47, no. 8. - P. e693-e699. - DOI: 10.1097/CCM.0000000000003809;

95. Mao, R. Neuronal Death Mechanisms and Therapeutic Strategy in Ischemic Stroke. / R. Mao, N. Zong, Y. Hu [et al.] // Neurosci. Bull. - 2022. - Vol. 38, no. 10. -P. 1229-1247. - DOI: 10.1007/s12264-022-00859-0;

96. Martinez, A. First non-ATP competitive glycogen synthase kinase 3 beta (GSK-3beta) inhibitors: thiadiazolidinones (TDZD) as potential drugs for the treatment of Alzheimer's disease. / A. Martinez, M. Alonso, A. Castro [et al.] // J. Med. Chem. -2002. - Vol. 45, no. 8. - P. 1292-1299. - DOI: 10.1021/jm011020u;

97. Mo, Z. Activation of Wnt/Beta-catenin signaling pathway as a promising therapeutic candidate for cerebral ischemia/reperfusion injury. / Z. Mo, Y. Li, L. Wang

[et al.] // Front. Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - Art. no. 914537. - DOI: 10.3389/fphar.2022.914537;

98. Nalamolu, K.R. Prevention of the severity of post-ischemic inflammation and brain damage by simultaneous knockdown of Toll-like receptors 2 and 4. / K.R. Nalamolu, N.J. Smith, B. Chelluboina [et al.] // Neuroscience. - 2018. - Vol. 373.

- P. 82-91. - DOI: 10.1016/j.neuroscience.2018.01.014;

99. Ning, K. Dual neuroprotective signaling mediated by downregulating two distinct phosphatase activities of PTEN. / K. Ning, L. Pei, M. Liao [et al.] // J. Neurosci.

- 2004. - Vol. 24, no. 17. - P. 4052-4060. - DOI: 10.1523/JNEUR0SCI.5445-03.2004;

100. Paul, S. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. / S. Paul, E. Candelario-Jalil // Exp. Neurol. - 2021. - Vol. 335. - Art. no. 113518. - DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113518;

101. Porta, C. Targeting PI3K/Akt/mTOR Signaling in Cancer. / C. Porta, C. Paglino, A. Mosca // Front. Oncol. - 2014. - Vol. 4. - Art. no. 64. - DOI: 10.3389/fonc.2014.00064;

102. Qi, H. Argon inhibits reactive oxygen species oxidative stress via the miR-21-mediated PDCD4/PTEN pathway to prevent myocardial ischemia/reperfusion injury. / H. Qi, J. Zhang, Y. Shang [et al.] // Bioengineered. - 2021. - Vol. 12, no. 1. - P. 55295539. - DOI: 10.1080/21655979.2021.1965696;

103. Ryang, Y.M. Neuroprotective effects of argon in an in vivo model of transient middle cerebral artery occlusion in rats. / Y.M. Ryang, A.V. Fahlenkamp, R. Rossaint [et al.] // Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 39, no. 6. - P. 1448-1453. - DOI: 10.1097/CCM.0b013e31821209be;

104. Scheid, S. Argon preconditioning protects neuronal cells with a Toll-like receptor-mediated effect. / S. Scheid, N. Schallner, U. Goebel [et al.] // Neural Regen. Res. - 2023. - Vol. 18, no. 6. - P. 1371-1377. - DOI: 10.4103/1673-5374.355978;

105. Shichita, T. Post-ischemic inflammation regulates neural damage and protection. / T. Shichita, M. Ito, A. Yoshimura // Front. Cell.Neurosci. - 2014. - Vol. 8.

- Art. no. 319. - DOI: 10.3389/fncel.2014.00319;

106. Song, X. Mechanism of NMDA receptor channel block by MK-801 and memantine. / X. Song, M.0. Jensen, V. Jogini [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 556, no. 7702. - P. 515-519. - DOI: 10.1038/s41586-018-0039-9;

107. Tabuchi, A. Involvement of an upstream stimulatory factor as well as cAMP-responsive element-binding protein in the activation of brain-derived neurotrophic factor gene promoter I. / A. Tabuchi, H. Sakaya, T. Kisukeda [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. -Vol. 277, no. 39. - P. 35920-35931. - DOI: 10.1074/jbc.M204784200;

108. Tao, J. Puerarin attenuates locomotor and cognitive deficits as well as hippocampal neuronal injury through the PI3K/Akt1/GSK-3ß signaling pathway in an in vivo model of cerebral ischemia. / J. Tao, C. Shen, W. Sun [et al.] // Oncotarget. - 2017.

- Vol. 8, no. 61. - P. 106283-106295. - DOI: 10.18632/oncotarget.22290;

109. Ulbrich, F. Argon inhalation attenuates retinal apoptosis after ischemia/reperfusion injury in a time- and dose-dependent manner in rats. / F. Ulbrich, N. Schallner, M. Coburn [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, no. 12. - Art. no. e115984.

- DOI: 10.1371/journal.pone.0115984;

110. Ulbrich, F. Argon Mediates Anti-Apoptotic Signaling and Neuroprotection via Inhibition of Toll-Like Receptor 2 and 4. / F. Ulbrich, K. Kaufmann, M. Roesslein [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, no. 12. - Art. no. e0143887. - DOI: 10.1371/journal.pone.0143887;

111. Ulbrich, F. Argon mediates protection by interleukin-8 suppression via a TLR2/TLR4/STAT3/NF-kB pathway in a model of apoptosis in neuroblastoma cells in vitro and following ischemia-reperfusion injury in rat retina in vivo. / F. Ulbrich, T. Lerach, J. Biermann [et al.] // J. Neurochem. - 2016. - Vol. 138, no. 6. - P. 859-873.

- DOI: 10.1111/jnc.13662;

112. Ulbrich, F. Neuroprotective effects of argon are mediated via an ERK-1/2 dependent regulation of heme-oxygenase-1 in retinal ganglion cells. / F. Ulbrich, K.B. Kaufmann, M. Coburn [et al.] // J. Neurochem. - 2015. - Vol. 134, no. 4. - P. 717-727.

- DOI: 10.1111/jnc.13164;

113. Ulbrich, F. The Molecular Pathway of Argon-Mediated Neuroprotection. / F. Ulbrich, U. Goebel // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, no. 11. - Art. no. 1816. - DOI: 10.3390/ijms17111816;

114. Van Breedam, E. Promising Strategies for the Development of Advanced In Vitro Models with High Predictive Power in Ischaemic Stroke Research. / E. Van Breedam, P. Ponsaerts // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, no. 13. - Art. no. 7140. -DOI: 10.3390/ijms23137140;

115. Wang, H. Neuroinflammation and peripheral immunity: Focus on ischemic stroke. / H. Wang, S. Zhang, L. Xie [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2023. - Vol. 120. - Art. no. 110332. - DOI: 10.1016/j.intimp.2023.110332;

116. Wang, S. TLR4 signalling in ischemia/reperfusion injury: a promising target for linking inflammation, oxidative stress and programmed cell death to improve organ transplantation outcomes. / S. Wang, K. Zhang, Q. Huang [et al.] // Front. Immunol. -2024. - Vol. 15. - Art. no. 1447060. - DOI: 10.3389/fimmu.2024.1447060;

117. Wang, W. GSK-30 inhibitor TWS119 attenuates rtPA-induced hemorrhagic transformation and activates the Wnt/p-catenin signaling pathway after acute ischemic stroke in rats. / W. Wang, et al. // Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 53, no. 8. - P. 70287036. - DOI: 10.1007/s12035-015-9607-2;

118. Wen, J. The cAMP Response Element- Binding Protein/Brain-Derived Neurotrophic Factor Pathway in Anterior Cingulate Cortex Regulates Neuropathic Pain and Anxiodepression Like Behaviors in Rats. / J. Wen, Y. Xu, Z. Yu [et al.] // Front. Mol. Neurosci. - 2022. - Vol. 15. - Art. no. 831151. - DOI: 10.3389/fnmol.2022.831151;

119. Winkler, D.A. Noble Gases in Medicine: Current Status and Future Prospects. / D.A. Winkler // Oxygen. - 2024. - Vol. 4, no. 4. - P. 421-431. - DOI: 10.3390/oxygen4040026;

120. Xie, X. Inhibition of the PI3K/Akt pathway increases the chemosensitivity of gastric cancer to vincristine. / X. Xie, B. Tang, J. Zhou [et al.] // Oncol. Rep. - 2013. -Vol. 30, no. 2. - P. 773-782. - DOI: 10.3892/or.2013.2520;

121. Xue, K. Argon mitigates post-stroke neuroinflammation by regulating M1/M2 polarization and inhibiting NF-kB/NLRP3 inflammasome signaling. / K. Xue, M. Qi,

T. She [et al.] // J. Mol. Cell. Biol. - 2023. - Vol. 14, no. 12. - Art. no. mjac077. - DOI: 10.1093/jmcb/mjac077;

122. Yi, Y. CIGB-300 internalizes and impairs viability of NSCLC cells lacking actionable targets by inhibiting casein kinase-2 signaling. / Y. Yi, L. Dai, Y. Lan [et al.] // Sci. Rep. - 2024. - Vol. 14, no. 1. - Art. no. 26038. - DOI: 10.1038/s41598-024-75990-1;

123. Zhang, F.X. N-methyl-D-aspartate inhibits apoptosis through activation of phosphatidylinositol 3-kinase in cerebellar granule neurons - A role for insulin receptor substrate-1 in the neurotrophic action of N-methyl-D-aspartate and its inhibition by ethanol. / F.X. Zhang, R. Rubin, T.A. Rooney // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, no. 41. - P. 26596-26602;

124. Zhang, G. Casein kinase II promotes piRNA production through direct phosphorylation of USTC component TOFU-4. / G. Zhang, C. Zheng, Y.H. Ding [et al.] // Nat. Commun. - 2024. - Vol. 15, no. 1. - Art. no. 2727. - DOI: 10.1038/s41467-024-46882-9;

125. Zhang, X. Neuronal Injury after Ischemic Stroke: Mechanisms of Crosstalk Involving Necroptosis. / X. Zhang, H. Li, Y. Zhao [et al.] // J. Mol. Neurosci. - 2025. -Vol. 75, no. 1. - Art. no. 15. - DOI: 10.1007/s12031-025-02313-y;

126. Zhang, Y. Redox regulation of tumor suppressor PTEN in cell signaling. / Y. Zhang, J. Park, S.J. Han [et al.] // Redox Biol. - 2020. - Vol. 34. - Art. no. 101553. -DOI: 10.1016/j.redox.2020.101553;

127. Zhao, H. Argon protects against hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats through activation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2. / H. Zhao, S. Mitchell, S. Ciechanowicz [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, no. 18. - P. 2564025651. - DOI: 10.18632/oncotarget.8241;

128. Zhao, H. Heme Oxygenase-1 Mediates Neuroprotection Conferred by Argon in Combination with Hypothermia in Neonatal Hypoxia-Ischemia Brain Injury. / H. Zhao, S. Mitchell, S. Koumpa [et al.] // Anesthesiology. - 2016. - Vol. 125, no. 1. - P. 180192. - DOI: 10.1097/ALN.0000000000001128;

129. Zhao, Y. Neuronal injuries in cerebral infarction and ischemic stroke: From mechanisms to treatment (Review). / Y. Zhao, X. Zhang, X. Chen [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2022. - Vol. 49, no. 2. - Art. no. 15. - DOI: 10.3892/ijmm.2021.5070;

130. Zhu, S. Mechanism of NMDA Receptor Inhibition and Activation. / S. Zhu, R.A. Stein, C. Yoshioka [et al.] // Cell. - 2016. - Vol. 165, no. 3. - P. 704-714. - DOI: 10.1016/j.cell.2016.03.028;

131. Zhuang, L. The protective profile of argon, helium, and xenon in a model of neonatal asphyxia in rats. / L. Zhuang, T. Yang, H. Zhao [et al.] // Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 40, no. 6. - P. 1724-1730. - DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182452164;

132. Zimmer, S. Inhibition of Rac1 GTPase Decreases Vascular Oxidative Stress, Improves Endothelial Function, and Attenuates Atherosclerosis Development in Mice. / S. Zimmer, P.R. Goody, M. Oelze [et al.] // Front. Cardiovasc. Med. - 2021. - Vol. 8. -Art. no. 680775. - DOI: 10.3389/fcvm.2021.680775;