Разработка антипаркинсонического липосомного препарата допамина с повышенным соотношением активное вещество/носитель тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат химических наук Жигальцев, Игорь Валерьевич

• Жигальцев, Игорь Валерьевич
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Жигальцев, Игорь Валерьевич

Введение

1. Литературный обзор "Методы загрузки липосом лекарственными и другими биологически активными соединениями"

Введение

1.1. Биологические факторы, определяющие выбор липосомной системы

1.2. Традиционные методики загрузки липосом

'.Л '> :

1.2.1. Загрузка малых одноламеллярньшшпосом

1.2.2. Загрузка больших одноламеллярных липосом

1.2.3. Загрузка мультиламеллярных липосом

1.3. Методики активной загрузки липосом

1.3.1. Градиенты рН как движущая сила загрузки липосом

1.3.2. Кинетика АрН - зависимой загрузки слабых оснований в липосомы

1.3.3. Загрузка липосом липофильными аминами с помощью градиента рН

1.3.4. Трансбислойная миграция липидов в присутствии градиента рН

1.3.5. Роль рН - индуцированной липидной асимметрии в процессах агрегации и слияния липосом

1.3.6. Трансбислойный перенос аминокислот и пептидов в присутствии градиента рН

1.3.7. Трансбислойный перенос катионов в присутствии градиента РН

1.3.8. Градиенты рН в биологических системах

1.3.9. Загрузка липосом слабыми основаниями с помощью трансмембранного градиента сульфата аммония

1.3.10. Загрузка липосом слабыми кислотами с помощью

трансмембранного градиента ацетата кальция

2. Обсуждение результатов

2.1. Разработка методики загрузки липосом допамином с помощью трансмембранного градиента сульфата аммония

2.1.1. Получение липосом с трансмембранным градиентом сульфата аммония

2.1.2. Кинетика активной загрузки допамина в липосомы

2.1.3. Перекисное окисление липидов в липосомах

2.1.4. Влияние концентрации липидов на эффективность включения допамина в липосомы

2.1.5. Влияние липидного состава на эффективность включения

вещества в липосомы

2.1.6. Влияние свойств включаемого вещества на эффективность

процесса активной загрузки

2.2. Влияние липосомной формы допамина на двигательную активность животных при моделировании экспериментального МФТП-индуцированного паркинсонического

синдрома

2.3. Влияние липосом с повышенной удельной загрузкой на обмен допамина в стриатуме у животных с экспериментальным МФТП-индуцированным паркинсоническим синдромом

2.4. Количественная оценка роли липосом в проникновении катехоламинов

в мозг

3. Экспериментальная часть

4. Выводы

5.Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БОЛ большие одноламеллярные липосомы

ГС гидрогенизированный соевый

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ГВК гомованилиновая кислота

ДА допамин

ДМФХ димиристоилфосфатидилхолин

ДОБА 3,4-дигидроксибензиламин

ДОПА 3,4-дигидроксифенилаланин

ДОФГ диолеилфосфатидилглицерин

ДОФК диолеилфосфатидная кислота

ДОФУК 3,4-дигидроксифенилаланинуксусная кислота

ДОФХ диолеилфосфатидилхолин

ДОФЭ диолеилфосфатидилэтаноламин

ДПФХ дипальмитоилфосфатидилхолин

ДСПХ дистеароилфосфатидилхолин

млл мультиламеллярные липосомы

мол малые одноламеллярные липосомы

МФТП 1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

олл олиголамеллярные липосомы

пол перекисное окисление липидов

ПС паркинсонический синдром

РЭС ретикулоэндотелиальная система

см сфингомиелин

Хол холестерин

ФГ фосфатидилглицерин

ФИ фосфатидилинозит

ФК фосфатидная кислота

ФС фосфатидилсерин

ФХ фосфатидилхолин

яФХ яичный фосфатидилхолин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка антипаркинсонического липосомного препарата допамина с повышенным соотношением активное вещество/носитель»

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Паркинсона - одно из наиболее распространенных заболеваний ЦНС, для которого точно установлен молекулярный дефект - выраженный дефицит допамина в черном веществе мозга. Рост заболеваемости и наблюдаемое "омоложение" паркинсонизма выдвигают данную патологию в ряд актуальных медико-социальных проблем.

Основным подходом в лечении паркинсонизма остаётся заместительная терапия сравнительно легко проникающим в мозг предшественником допамина - ДОПА, поскольку допамин не способен преодолевать ГЭБ и проникать в мозг. Однако клиническая нестабильность, периферические и центральные побочные эффекты, обусловленные колебаниями концентрации ДОПА в крови и мозге, интенсивным периферическим декарбоксилированием препарата и развитием гиперчувствительности ДА-рецепторов стриатума, значительно затрудняют корректировку дозы и ритма введения ДОПА. Для решения этих проблем предпринимались различные методические подходы к заместительной терапии паркинсонизма, но, несмотря на достигнутые успехи, разработка но вых подходов к заместительной терапии паркинсонизма, направленных на увеличение ее эффективности, сохраняет свою актуальность.

Одним из способов защиты лекарственных веществ от периферической биотрансформации, увеличения времени циркуляции в кровотоке и снижения дозы является их инкапсуляция в липосомы. Липосомы лишены ограничений по химическому и структурному диапазону переносимых веществ, а их липидные компоненты подвержены полной биодеградации. Успешное применение липосом было продемонстрировано ранее для ряда противосудорожных препаратов, которые не способны самостоятельно преодолевать ГЭБ. Показана возможность коррекции двигательных нарушений при

экспериментальном ПС у крыс на фоне интрастриатной имплантации липосом с ДА [1,2]. Недавно был проведен ряд успешных экспериментов по системному применению липосомных форм ДОПА и допамина, полученных в нашей лаборатории, для терапии экспериментального ПС [3]. Продолжение исследований потребовало создания липосом с повышенным соотношением ДА/носитель, что позволило бы значительно увеличить эффективность действия липосомных форм препарата. Экспериментальной проверке этого предположения и посвящена данная диссертация.

Цель настоящей работы заключалась в разработке методики активной загрузки допамина в липосомы с помощью трансмембранного градиента сульфата аммония, а также выяснении эффективности системного применения полученного липосомного препарата допамина для терапии экспериментального МФТП - индуцированного ПС.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить подбор оптимального липидного состава и условий для осуществления загрузки липосом допамином с помощью трансмембранного градиента сульфата аммония.

2. Охарактеризовать физико-химические свойства полученных липосом с допамином (размеры, степень включения и кинетику загрузки допамина, соотношение ДА/липиды, стабильность липосом и кинетику перекисного окисления липосомных липидов).

3. Изучить влияние липосом с повышенной удельной загрузкой на параметры двигательной активности животных при экспериметальном ПС.

4. Исследовать влияние липосом с повышенной удельной загрузкой на нейрохимические параметры обмена катехоламинов в стриатуме животных с экспериментальным ПС.

5. Оценить количественые параметры проникновения липосомной формы допамина в стриатум.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Жигальцев, Игорь Валерьевич, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. During М. J., Freese A., Deutch A.Y. et al. Biochemical and behavioral recovery in a rodent model of Parkinson's disease following stereotactic implantation of dopamine-containing liposomes // Exp. Neurol. - 1992. - Vol. 115, N. 2. - P. 193-199.

2. V.G. Kucheryanu, I.V. Zhigaltsev, V.V. Yurasov, G.N. Kryzhanovsky, V.S. Kudrin, A.P. Kaplun, V.l. Shvets. Effect of Liposomes Encapsulated Dopamine on Experimental Parkinsonian Syndrome in Rats after Striatum Administration. The 25th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, 21-26 June 1998, Las Vegas, USA. // Proceedings, Las Vegas, USA. - 1998.-P. 404-405.

3. B.B. Юрасов, В.Г. Кучеряну, B.C. Кудрин, И.В. Жигальцев, E.B. Никушкин, Ю.Г. Сандалов, А.П. Каплун, В.И. Швец. Влияние длительного парентерального введения липосом и L-DOPA, заключенного в липосомы на обмен дофамина и его метаболитов в стриатуме мышей с экспериментальным паркинсоническим синдромом // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1997. - Т. 123 - N. 2. - С. 150-153.

4. Bangham A.D. Development of the Liposome concept // in Liposomes in Biological Systems.(G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) - Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. - P. 1-24.

5. Bangham A. D. Membrane models with phospholipids. // Progr. Biophys. Mol. Biol. -1968.-Vol. 18.-P. 29-95.

6. Liposome Letters. Ed. Bangham A.D. // - London, New York: Acad. Press, 1983. -

P.421.

7. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. -М. - 1986.-328 С.

8. Gregoriadis G. The liposome drug-carrier concept: its development and future // in Liposomes in Biological Systems. (G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) - Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. -P.25-86.

9. Epand R.M., Stafford A.R., Lester D.S. Lipid vesicles which can bind to protein kinase C and activate the enzyme in the presence of EGTA // Eur. J. Biochem. - 1992. - Vol. 208. - P.327-332.

10. Fisar Z., Krulik R., Beitlova D. Liposomes - model membranes to study the binding of tricyclic antidepressants // Drug. Metabol. Drug. Interact. - 1991. - Vol. 9. - P.269-289.

11. Magee W.E. Liposomes as carriers of polynucleotides // in Liposomes in Biological Systems.(G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) - Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. -P.249-264.

12. Gregoriadis G., Swain C.P., Wills E.J. et al. Drug-carrier potential of liposomes in cancer chemotherapy // Lancet. - 1974. - Vol. 1. - P. 1313-1314.

13. Allen T.M. Liposomes. Opportunities in drug delivery //Drugs. - 1997- V. 54, Suppl. 4. P. 8-14.

14. Tilcock C., Ahkong Q.F., Koenig S.H., Brown R.D., Davis M. The design of liposomal paramagnetic MR agents: effects of vesicle size upon the relaxivity of surface-incorporated lipophilic chelates // Magnet. Reson. Med. - 1992. - Vol. 27. - P.44-51.

15. Poste G. The interaction of lipid vesicles (liposomes) with cultured cells and their use as carriers for drugs and macromolecules // in: Liposomes in Biological Systems. (G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) - Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. P. 101-152.

16. Weissmann G., Finkelstein M. Uptake of enzyme-bearing liposomes by cells in vivo and in vitro // in: Liposomes in Biological Systems. (G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) -Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. - P.153-178.

17. Haensler J., Shuber F. Influence of galactosyl ligand structure on the interaction of galactosylated liposomes with mouse peritoneal macrophages // Glycoconj. J. - 1991. - Vol. 8. -P. 116-24.

18. de Barsy T., Van Hoof F. Effect of antibodies administered in liposomes // in: Liposomes in Biological Systems.(G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) - Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. - P.211 - 218.

19. Woodle M.C., Lasic D.D. Sterically stabilized liposomes // Biochim. Biophys. Acta. - 1992.-Vol. 1113.-P.171-199.

20. Fendler J.H. Optimizing drug entrapment in liposomes. Chemical and biophysical considerations // in Liposomes in Biological Systems (G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) -Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. - P.87-100.

21. Sugarman S. M., Perez-Soler R. Liposomes in the treatment of malignancy: a clinical perspective // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 1992. - Vol. 12. - P.231-242.

22. Rahman Y.E. Liposomes and chelating agents // in Liposomes in Biological Systems.(G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) - Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. - P.265-298.

23. Kimelberg H.K. Liposomes as carriers for methotrexate // in Liposomes in Biological Systems.(G.Gregoriadis & A.Allison, ed.) - Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1980. - P.219-248.

24. Marie S., Janknegt R., Bakker-Woundenberg I. Clinical use of liposomal and lipid— complexed amphotericin B // J. Antimicrobal Chemotherapy. - 1994. - Vol. 33. - P. 907-916.

25. Harrison M., Tomlinson D., Stewart S. Liposomal - entrapped doxorubicin: an active agent in AIDS - related Kaposi sarcoma // J. Clin. Oncol. - 1995. Vol. 13. - P. 914-920.

26. Liposomes: a practical approach // Ed by R.R.C. New. IRL Press, 1994.

27. Wisse E., Gregoriadis G. The uptake of liposomes by the rat liver // RES J.

28. Stealth Liposomes // Lasic D.D., Martin F.J., eds. 1995. CRC Press.

29. Gabizon A., Catane R., Uziely B., Kaufman B., Sabra T., Barenholz Y., Huang A., Cohen R., Martin F. Prolonged circulation time and enhanced accumulation in malignant exudates of doxorubicin encapsulated in polyethylene-glycol coated liposomes. // Cancer Res. -1994.Vol. 54(4).-P. 987-982.

30. Mayer L.D., Bally M.B., Hope M.J., Cullis P.R. Techniques for encapsulating bioactive agents into liposomes // Chem. Phys. Lipids. - 1985. Vol. 40. - P. 333-345.

31. Alving C.R., Stock E.A., Chapman W.L.Jr., Waits V.B., Hendricks L.D., Swartz G.M. Jr., Hanson W.L. Therapy of leishmaniasis: superior efficacies of liposome-encapsulated drugs. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1978. Vol. 75. - P. 29-59.

32. New R.C.C., Chance M.L., Thomas S.C., Peters W. Antileishmanial activity of antimonial agents entrapped into liposomes. //Nature, Lond. - 1978.Vol. 272. -P. 55-56.

33. Tyrell D.A., Ryman B.E., Keeton B.R., Dubowitz V. Use of liposomes in treating type II glycogenosis. // Br. Med. J. - 1976.Vol .2. - P. 88.

34. Papahadjopoulos D., Watkins J.C. Permeability properties of hydrated liquid crystals // Biochim. Biophys. Acta. - 1967. Vol. 135. - P. 639-652.

35. Barsukov L.I., Victorov A.V., Vasilenko I.A. Investigation of the inside-outside distribution, intermembrane exchange and transbilayer movement of phospholipids in sonicated vesicles by shift reagent NMR // Biochim. Biophys. Acta. - 1980. Vol. 598. - P. 153-168.

36. Kagava Y. Partial resolution of the enzymes catalyzing oxidative phosphorylation // J. Biol Chem. - 1971. Vol. 246. - P. 5477-5478.

37. Barenholz Y., Amselen S., Linchenberg D. A new method for preparation of phospholipids vesicles (liposomes). // FEBS Lett. - 1979. Vol. 99. - P. 210-214.

38. Hampton R. Y., Holz R. W., Goldstein J. Phospholipid, glycolipid and ion-

dependences of conconavalin A and Risius communic agglutinin induced agglutination of lipid vesicles // J. Biol. Chem. - 1980. Vol. 255. - P. 6766-6771.

39. Nordlund J. R., Schmidt C. F., Thompson T. E. Transbilayer distribution in small unilamellar phosphatidilglicerol-phosphatidilcholine vesicles // Biochemistry. - 1981. Vol. 20. -P. 6415-6420.

40. Szoka F., jun., Papahadjopoulos D. Procedure for preparation of liposomes with large internal aqueous space and high capture by reverse-phase evaporation // Proc. Nat. Acad. Sci. US. - 1978. Vol. 75. - P. 4194 - 4198.

41. Szoka F., Olson F., Heath T. et al. Preparation of unilamellar liposomes of intermediate size (0.1-0.2 nm) by a combination of reverse - phase evaporation and extrusion through polycarbonate membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 1980. Vol. 601. - P. 559571.

42. Olson F., Hunt C. A., Szoka F. C. et al. Preparation of liposomes of defined size distribution by extrudion fhrough polycarbonate membranes. // Biochim. Biophys. Acta. -1979. Vol. 557.-P. 9-23.

43. Pica U., Liposomes with a large trapping capacity prepared by freezing.// Arch. Boichem. and Biophys. - 1981. Vol. 212. - P. 186-194.

44. Jacobs M.N. Some aspects of cell permeability to weak electrolytes // Cold Spring Harbour Symp. Quant. Biol. - 1940. Vol. 8. - P. 30-39.

45. Crofts A.R. Amine uncoupling of energy transfer in chloroplasts // J. Biol. Chem. -1967. Vol. 242. - P. 3352-3359.

46. Deamer D.W., Prince R.C., Crofts A.R. The response of fluorescent amines to pH gradients across liposome membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 1972. Vol. 274. - P. 323335.

47. Nichols J.W., Deamer D.W. Catecholamine uptake and concentration by liposomes

48. Madden T.D., Harrigan P.R., Tai L.C.L., Bally M.B., Mayer L.D., Redelmeier T., Loughrey H., Tilcock C. P.S., Reinish L.W., Cullis P.R. The accumulation of drugs within large unilamellar vesicles exhibiting a proton gradient // Chem. Phys. Lip. - 1990. Vol. 53. - P. 37 -46.

49. Cullis P.R., Hope M.J., Bally M.B., Madden T.D., MayerL.D. Influence of pH gradients on the transbilayer transport of drugs, lipids, peptides and metal ions into large unilamellar vesicles // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. Vol. 1331. - P. 187 - 211.

50. Minow R.A., Benjamin E.T., Lee J.A. Adriamycin cardiomyopathy - risk factors // Cancer. - 1977. Vol. 39. - P. 1397-1402.

51. Mayer L.D., Bally M.B., Cullis P.R. Uptake of adriamycin into large unilamellar vesicles in response to a pH gradient // Biochim. Biophys. Acta. - 1986. Vol. 857. - P. 123 -

126.

52. Mayer L.D., Tai L.C.L., Bally M.B., Mitilenes G.N., Ginsberg R.S., Cullis P.R. Characterization of liposomal systems containing doxorubicin entrapped in response to pH gradients//Biochim. Biophys. Acta.- 1990. Vol. 1025.-P. 143-151.

53. Mayer L.D., Tai L.C.L., Ko D.S.C., Masin D., Ginsberg R.S., Cullis P.R., Bally M.B. Influence of vesicle size, lipid composition, and drug-to-lipid ratio on the biological activity of liposomal doxorubicin in mice // Cancer Res. - 1989. Vol. 49. - P. 5922 - 5930.

54. Harrigan P.R., Wong K.F., Redelmeier T., Wheeler J.J., Cullis P.R. Accumulation of doxorubicin and other lipophilic amines into large unilamellar vesicles in response to transmembrane pH gradients // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. Vol. 1149. - P. 329 - 338.

55. Boman N.L., Mayer L.D., Cullis P.R. Optimization of the retention properties of vincristine in liposomal systems // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. Vol. 1152. - P. 253 - 258.

56. Redelmeier T., Hope M.J., Cullis P.R. On the mechanism of transbilayer transport

of phosphatidylglycerol in response to transmembrane pH gradients // Biochemistry. - 1990. Vol. 29.-P. 3046-3053.

57. Eastman S.J., Hope M.J., Cullis P.R. Transbilayer transport of phosphatidic acid in response to transmembrane pH gradients // Biochemistry. - 1991. Vol. 30. - P. 1740 - 1745.

58. Chakrabarti A.C., Clark-Lewis I., Harrigan P.R., Cullis P.R. Uptake of basic amino acids and peptides into liposomes in response to transmembrane pH gradients // Biophys. J. -1992. Vol. 61.-P. 228-234.

59. Chakrabarti A.C., Clark-Lewis I., Cullis P.R. Influence of charge, charge distribution, and hydrophobicity on the transport of short model peptides into liposomes in response to transmembrane pH gradients // Biochemistry. - 1994. Vol. 33. - P. 8479 - 8485.

60. Li X., Hirsh D.J., Cabral-Lilly D., Zirkel A., Gruner S.M., Janoff A.S., Perkins W.R. Doxorubicin physical state in solution and inside liposomes loaded via a pH gradient // Biochim Biophys Acta - 1998. Vol. 1415. - P. 23 - 40.

61. Mayer L.D., Bally M.B., Cullis P.R. Strategies for optimizing liposomal doxorubicin // J. Liposome Res. - 1990. Vol. 1. - P. 463 - 480.

62. Bally M.B., Nayar R., Masin D., Hope M.J., Cullis P.R., Mayer L.D. Liposomes with entrapped doxorubicin exhibit extended blood residence times // Biochim. Biophys. Acta. - 1990. Vol. 1023. - P. 133 - 139.

63. Mayer L.D., Cullis P.R., Bally M.B. The use transmembrane pH gradient-driven drug-encapsulation in the pharmacodynamic evaluation of liposomal doxorubicin // J. Liposome Res. - 1994. Vol. 4. - P. 529 - 553.

64. Mayer L.D., Bally M.B., Loughrey H., Masin D., Cullis P.R. Liposomal vincristine preparations which exhibit decreased drag toxicity and activity against murine L1210 and P388 tumors // Cancer Res. - 1990. Vol. 50. - P. 575 - 579.

65. Boman N.L., Masin D., Mayer L.D., Cullis P.R., Bally M.B. Liposomal vincristine

which exhibit increased drug retention and increased circulation longevity cures mice bearing P388 tumors // Cancer Res. - 1994. Vol. 54. - P. 2830 - 2833.

66. Webb M.S., Harasym T.O., Masin D., Bally M.B., Mayer L.D. Sphingomyelin-cholesterol liposomes significantly enhance the pharmacokinetic and therapeutic properties of vincristine in murine and human tumor models // Br. J. Cancer. - 1995. Vol. 72. - P. 896 - 904.

67. Hope M.J., Cullis P.R. Lipid asymmetry induced by transmembrane pH gradients in large unilamellar vesicles // J. Biol Chem. - 1987. Vol. 262. - P. 4360 - 4366.

68. Bailey A.L., Cullis P.R. Modulation of membrane fusion by asymmetric transbilayer distributions of amino lipids // Biochemistry. - 1994. Vol. 33. - P. 12573 - 12580.

69. Eastman S.J., Wilschut J., Cullis P.R., Hope M.J. Intervesicular exchange of lipids with weak acid and weak base characteristics: influence of transmembrane pH gradients // Biochim. Biophys. Acta. - 1989. Vol. 981. - P. 178 - 184.

70. Hope M.J., Redelmeier T., Wong K.F., Rodrigueza W., Cullis P.R. Phospholipid asymmetry in large unilamellar vesicles induced by transmembrane pH gradients // Biochemistry. - 1989. Vol. 38.-P. 4181-4187.

71. Mui B., Dobereiner H., Madden T.D., Cullis P.R. Influence of transbilayer area asymmetry on the morphology of large unilamellar vesicles // Biophys. J. - 1995. Vol. 69. - P. 930-941.

72. White J.M. Membrane fusion // Science. - 1992. Vol. 258. - P. 917 - 924.

73. Cullis P.R., Tilcock C.P., Hope M.J. Lipid polymorphism // in: Membrane fusion (Wilschut J., ed), Marcel Dekker, New York, 1989. - P. 35 - 64.

74. Siegel D.P. Energetics of intermediates in membrane fusion: comparison of stalk and inverted micellar intermediate mechanisms // Biophys. J. - 1995. Vol. 65. - P. 21242140.

75. Hope M.J., Walker D., Cullis P.R. Ca2+ and pH induced fusion of small unilamellar

vesicles cosisting of phosphatidylethanolamine and negatively charged phospholipids: a freeze fracture study // Biochim. Biophys. Res. Commun. - 1983. Vol. 110. - P. 15 - 22.

76. Tullius E., Williamson P., Schlegel R.A. Effect of transbilayer phospholipid distribution on erytrocite fusion // Biosci. Rep. - 1989. Vol. 9. - P. 623 - 633.

77. Santini M.T., Indovina P., Cantafora A., Blotta I. The cesium - induced delay in myoblast membrane fusion is accompanied by changes in isolated membrane lipids // Biochim. Biophys. Acta. - 1990. Vol. 1023. - P. 298 - 304;

78. Wilschut J., Soma J., Eastman S.J., Hope M.J., Cullis P.R. Ca induced fusion of phospholipid vesicles containing free fatty acids: modulation by transmembrane pH gradients // Biochemistry. - 1992. Vol. 31. - P. 2629 - 2636.

79. Eastman S.J., Hope M.J., Wong K., Cullis P.R. Influence of phospholipid asymmetry on fusion between large unilamellar vesicles // Biochemistry. - 1992. Vol. 31. - P. 4262-4268.

80. Das S., Rand R.P. Modification by diacylglycerol of the structure and interaction of various phospholipid bilayer membranes // Biochemistry. - 1986. Vol. 25. - P. 2882 - 2889.

81. Veiro J.A., Cullis P.R. A novel method for the efficient entrapment of Ca2+ in large unilamellar vesicles // Biochim. Biophys. Acta. - 1990. Vol. 1025. - P. 109 - 115.

82. Chakrabarti A.C., Veiro J.A., Wong N., Wheeler J.J., Cullis P.R. Generation and characterization of iron and barium loaded liposomes // Biochim. Biophys. Acta. - 1992. Vol. 1108.-P. 233-239.

83. Wheeler J.J., Veiro J.A., Cullis P.R. Ionophore - mediated loading of Ca2+ into large unilamellar vesicles in response to transmembrane pH gradients // Molecular Membrane Biology.-1994. Vol. 11.-P. 151-158.

84. Kolber M.A., Hayens D.H. Fluorescence study of the divalent cation - transport mechanism of ionophore A23187 in phospholipid membranes // Biophys. J. - 1981. Vol. 36. -

85. Rudnick G., Clark J. From synapse to vesicle: the reuptake and storage of biogenic amine neurotransmitters // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. Vol. 1144. - P. 249 - 263.

86. Casey R.P., Njus D., Radda G.K., Sehr P. The biochemistry of the uptake, storage, and release of catecholamines // Biochemistry. - 1977. Vol. 16. - P. 972 - 977.

87. Njus D., Sehr P., Radda G.K., Ritchie G., Seeley P.J. Phosphorus - 31 NMR studies of active proton translocation in chromaffin granules // Biochemistry. - 1978. Vol. 17. - P. 4337-4343.

88. Sulzer D., Rayport S. Amphetamine and other psychostimulants reduce pH gradients in midbrain neurons and chromaffin granules // Neuron. - 1990. Vol. 5. - P. 797 - 808.

89. Moriyama Y., Tsai H.L., Futai M. Energy-dependent accumulation of neuron blockers causes selective inhibition of neurotransmitter uptake by brain synaptic vesicles // Arch. Biochim. Biophys. - 1993. Vol. 305. - P. 278 - 281.

90. Rees-Jones R., Al-Awqati Q. Proton-translocating adenosinetriphosphatase in rough and smooth microsomes from rat liver // Biochemistry. - 1984. Vol. 23. - P. 22362240.

91. Thevenod F., KemmerT.P., Christian A., Schulz I. Characterization of MgATP-driven If1" uptake into a microsomal vesicle fraction from rat pancreatic cell // J. Membr. Biol. -

1989. Vol. 107.-P. 263-275.

92. Gierasch L.M. Signal sequences // Biochemistry. - 1989. Vol. 28. - P. 923 - 930.

93. Rapoport T.A. Protein transport across the ER membrane // Trend. Biochem. Sci. -

1990. Vol. 15.-P. 355-358.

94. Randall L.L Function of proton motive force in translocation of protein across membranes // Methods Enzymol. - 1986. Vol. 125. - P. 129 - 138.

95. Murem E.M., Randall L.L Export of alpha-amylase by Bacillus amyloliquefaciens

96. Haran G., Cohen R., Bar L.K., Barenholz Y. Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposomes produced effecient and stable entrapment of amphipatic weak bases // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. Vol. 1151. - P. 201-215.

97. Lasic D.D., Frederick P.M., Stuart M., Barenholz Y., Mcintosh T.J. Gelation of liposome interior. A novel method for drug encapsulation // FEBS Letters. - 1992. Vol. 312. -P. 255-258.

98. Lasic D.D., Ceh В., Stuart M., Guo L., Frederick P.M., Barenholz Y. Transmembrane gradient driven phase transition within vesicles: lesson for drug delivery // Biochim. Biophys Acta. -1995. Vol. 1239. - P. 145 - 156.

99. Clerc S., Barenholz Y. Loading of amphipathic weak acids in response to transmembrane calcium gradients // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. Vol.1240. - P. 257 - 265.

100. Трофимов В.И., Нисневич M.M. Вопросы получения и контроля свойств стерильных липосом с лекарственными препаратами. // Вестн. АМН СССР - 1990. - N. 6. - С. 28 - 32.

101. Каплун А.П., Юрасов В.В., Борисова Н.В., Богомолов О.В., Григорьев В.Б.,. Никушкин Е.В, Крыжановский Г.Н., Швец В.И. Физико-химические свойства липосомных форм L-3,4-дигидроксифенилаланина и дофамина // Биоорганич. химия. -1996. - Т. 22 - N. 10-11. - С. 851 - 856.

102. Bindoli A. Biochemical and toxilogical properties of the oxidation products of catecholamines. // Free Radic. Biol. & Med. - 1992. - Vol. 13, N 4. - P. 391 - 405.

103. Борисова H.B., Жигальцев И.В., Каплун А.П., Богомолов О.В., Юрасов В.В., Кучеряну В.Г., Никушкин Е.В., Крыжановский Г.Н., Швец В.И. Окисление в липосомах из яичного фосфатидилхолина, нагруженных Е-3,4-дигидроксифенилаланином (DOPA) (и допамином): взаимное влияние компонентов // Биоорганич. химия. - 1997. - Т. 23, N 4.

104. Bellemare F, Fragata M. Transmembrane distribution of a-tocopherol in single-lamellar lipid vesicles // J. Membrane Biol. - 1981.- Vol. 58, N 1. - P.67-74.

105. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

106. Bradbury М. The Concept of a Blood-Brain Barrier. Chichester, New York, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1979.

107. Глебов P.H., Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. -М.: Медицина, 1978. - 328 с.