Разработка экспресс-методов контроля качества лекарственных и парафармацевтических средств, содержащих наночастицы на основе соединений серебра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Колябина Екатерина Сергеевна

• Колябина Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Колябина Екатерина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Обзор рынка серебросодержащей фармацевтической продукции

1.1.1. Серебросодержащие лекарственные средства отечественного и зарубежного производителя

1.1.2. Парафармацевтическая продукция и БАД с содержанием серебра

1.2. Механизмы биологической активности серебра в ионной форме и в форме наночастиц. Общие сведения о токсичности

1.3. Химико-аналитические методы контроля качества серебросодержащих лекарственных средств

1.3.1. Химические методы анализа препаратов серебра

1.3.2. Физико-химические методы контроля размеров наночастиц в жидких,

твердых и аморфных средах

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Метод ДСО для контроля качества лекарственных средств по показателю «подлинность»

2.2.2. Метод динамического лазерного светорассеяния (метод DLS)

2.2.3. Рентгенофлуоресцентная спектрометрия с аппаратным определением концентрации элементов (метод РФА)

2.2.4. Измерение собственного радиотеплового излучения объектов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Рентгенофлуоресцентный анализ (РФА) для качественного обнаружения серебра в препаратах серебра протеината отечественных производителей в присутствии различных стабилизаторов

3.2. Экспресс-метод количественного определения серебра в препаратах со сложной органической и неорганической матрицей методом РФА

3.3. Комбинированная методика на основе методов ДЛС и РФА для определения размеров и дисперсности наночастиц в препаратах серебра протеината

3.4. Экспресс-методика определения размеров серебросодержащих наночастиц в

гетерогенных непрозрачных средах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ С

ПРИЛОЖЕНИЕ E

ПРИЛОЖЕНИЕ F

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка экспресс-методов контроля качества лекарственных и парафармацевтических средств, содержащих наночастицы на основе соединений серебра»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В настоящее время на фармацевтическом рынке широко представлен ряд серебросодержащих препаратов в различных лекарственных формах и вариантах связывания ионов серебра. Серебро вводят в состав препарата в виде частиц с органическим или неорганическим анионом, которые в водных растворах имеют склонность к образованию коллоидных частиц в наноразмерном диапазоне. Наиболее известны препараты на основе катионного серебра (Ag+) (Barras F. et al, 2018), в том числе, в составе оксида серебра, солей серебра (нитратов, сульфатов, фосфатов), комплексов серебра (цитратов, лактатов), свободных аквакатионов серебра, препаратов на основе коллоидного серебра (Xu L. et al, 2020).

Всплеск публикационной активности с 2020 года о механизмах действия серебросодержащих препаратов обусловлен созданием многообразных форм Ag-содержащих наночастиц широкого спектра применения, включая антибактериальное и противоопухолевое действие (Zhao J. et al, 2023). Особый интерес к серебросодержащим наночастицам формируется по причине распространения устойчивых к антибиотическим препаратам штаммов микроорганизмов (Aldorkee S. Y. et al, 2023). Неспецифический механизм действия наночастиц серебра приводит к проявлению антибактериальной (Harada A. et al, 2023), фунгицидной (Li T. et al, 2022) и противовирусной активности, в том числе, вирулицидной активности в отношении SARS-CoV-2 (Silva D. J. et al, 2023).

Разработаны системы доставки лекарств и диагностических систем с наночастицами серебра (Pasparakis G., 2022). Парафармацевтическая продукция, в том числе, средства по уходу за кожей и косметики, также содержат наночастицы серебра (Ong W. T. J. et al, 2022). Новые лекарственные и парафармацевтические средства, включающие в свой состав AgNP, требуют современных способов контроля качества.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время в соответствии с нормативными документами на «Серебра протеинат» и «Серебра

протеинат, таблетки для приготовления раствора для местного применения» Государственной Фармакопеи РФ XV издания присутствие катионов серебра определяется путем проведения качественных реакций по образованию окрашенных осадков, а их количество - титриметрически по методу Кьельдаля. Используемые способы оценки качества остаются неизменными на протяжении большого количества времени, являясь при этом достаточно долгими и трудоемкими с точки зрения как этапа пробоподготовки, так и отказа от использования более быстрых современных инструментальных методов анализа. По этой причине разработка методики оценки качества серебросодержащих препаратов представляется актуальной и необходимой. В диссертационном исследовании данный вопрос решен путем введения новой комбинации экспрессных инструментальных физико-химических и хемометрических методов. Внедрение такого подхода в оценке качества дает возможность не только идентификации и количественного определения серебра в различных его формах, но и контроля размеров серебросодержащих частиц дисперсной фазы (в том числе в непрозрачных средах) с целью выявления фальсификата и бракованной продукции, поскольку размер и форма наночастиц влияет на биологическую активность. Кроме этого, монодисперсность частиц обеспечивает равномерность дозирования лекарственной формы.

Объект исследования. Объектами диссертационного исследования выступили готовые лекарственные формы; биологически активные добавки (БАДы); медицинские изделия протеината серебра, реализуемые через аптеки; субстанции протеината серебра стандартного образца (RS) и серебра нитрата (марки ХЧ); полиакрилатные лакокрасочные покрытия и высокоочищенный парафин, содержащие наночастицы серебра.

Предмет исследования. Предмет диссертационного исследования заключается в поиске дополнительных возможностей применения физико-химических и хемометрических методов для экспресс-контроля качества серебросодержащих препаратов, изделий медицинского назначения и парафармацевтической продукции.

Цель исследования. Разработка комплекса качественных и количественных экспресс-методов контроля элементного и дисперсного состава серебросодержащих лекарственных и парафармацевтических средств.

Задачи исследования.

1. Оптимизировать метод рентгенофлуоресцентного анализа (РФА) для качественного обнаружения серебра в препаратах протеината серебра отечественных производителей в присутствии различных стабилизаторов.

2. Разработать экспресс-метод количественного определения серебра в препаратах со сложной органической и неорганической матрицей на основании рентгеновской флуоресценции.

3. Создать комбинированную методику, основанную на динамическом рассеянии лазерного света и рентгеновской флуоресценции, для определения химического состава и размера наночастиц в препаратах протеината серебра.

4. Адаптировать экспресс-методику определения размеров серебросодержащих наночастиц в гетерогенных непрозрачных средах на примере полиакрилатных красочных покрытий и высокоочищенного парафина на основании метода диффузного отражения света (ДСО) от поверхности.

Научная новизна. Впервые выведена формула для расчета содержания серебра протеината в растворах наночастиц серебра с органической и неорганической матрицей. Впервые для контроля качества препаратов, содержащих наночастицы, использована комбинация рентгенофлуоресцентного и лазерных методов, которая дает возможность одновременного контроля как содержания серебра в анализируемом материале, так и его дисперсных характеристик для контроля процессов коагуляции. Впервые использован метод диффузного отражения света (ДСО) от поверхности для оценки размера наночастиц в непрозрачных средах без разрушения образца. Впервые описан механизм дистантного действия наночастиц в лекарственных препаратах на бактериальные, вирусные и грибковые клетки.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в формировании многомерной калибровочной

модели, позволяющей определить размер частиц в нанодиапазоне, путем математической мультидескрипторной обработки данных, полученных методом диффузного отражения, а также в комбинировании лазерных и рентгенфлуоресцентных методов в комплексной оценке металлсодержащих препаратов в ряду основных показателей их качества (размер частиц, подлинность, количественное определение, чистота). Практическая значимость работы заключается в возможности проведения контроля качества серебросодержащих лекарственных препаратов и парафармацевтической продукции в твердой, жидкой и мягкой лекарственной форме; в экспресс-постановке, без длительной пробоподготовки и минерализации концентрированными кислотами. При этом предложенные методы пригодны для оценки образцов, где ионы серебра находятся в соединениях как с органическими, как и неорганическими анионами. Новая автоматизированная методика определения размера наночастиц с использованием разработанной калибровочной 3D-модели легла в основу научно-исследовательской работы «Определение физико-химических показателей соединений пептидной природы в рамках исследований нового соединения с вирулицидной активностью» (НИР № 033318-3-000) и «Разработка комплекса методов в целях стандартизации и контроля качества потенциальной лекарственной субстанции - ингибитора специфических вирусных ферментов» (НИР №2 033319-3000). Принцип вычисления математических дескрипторов по числовым данным метода диффузного отражения света (ДСО) внедрен в практическую деятельность кафедры фармацевтической и токсикологической химии медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы. Разработанный метод определения размеров наночастиц в порошкообразных субстанциях и растворах без вскрытия упаковки внедрены для опытного фармацевтического производства (ОФП) по договору №85/21/НАК от 25 декабря 2022.

Методология и методы исследования. Приемы и способы проведения диссертационного исследования основывались на общенаучной методологии -познание, сопоставление, анализ и сравнение. Проведенный обзор современных подходов к анализу наноразмерных объектов, проявляющих биологическую

активность, позволил узнать состояние и разработанность данной тематики; сопоставление и анализ полученных результатов обнаружения серебра в многокомпонентных лекарственных препаратах и парафармацевтических средствах с помощью различных современных физико-химических методов (РФА, ДСО, ДРС), позволили сравнить новые подходы экспресс-определения размеров наночастиц с существующими с целью выявления преимуществ. Статистическую и хемометрическую обработку полученных результатов химического и дисперсного анализа, а также графическое представление результатов осуществляли в программах OriginPro 2021 (OriginLab Corporation, США).

Положения, выносимые на защиту.

1. Представление результатов по оптимизации метода рентгенофлуоресцентного анализа с проведенной многопараметрической настройкой и международными референс-образцами.

2. Результаты количественного обнаружения серебра в средах со сложной матрицей в рамках разработанной методики.

3. Результаты комбинированного подхода на основе элементного и дисперсного анализа (РФА, ДРС) для контроля качества серебросодержащих лекарственных средств и парафармацевтической продукции при экспресс-выявлении бракованных образцов и фальсификата.

4. Результаты по адаптации экспресс-методики определения размеров серебросодержащих наночастиц в гетерогенных непрозрачных средах на примере полиакрилатных красочных покрытий и высокоочищенного парафина на основании метода диффузного отражения света (ДСО) от поверхности.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия (фармацевтические науки) по следующим областям исследования:

п.2. Формулирование и развитие принципов стандартизации и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств.

п.3. Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления.

Степень достоверности полученных результатов. О высокой степени достоверности полученных результатов свидетельствует значительный объем теоретического и экспериментального материала, полученный с использованием современных компьютеризированных и автоматизированных методов анализа. Все проведенные исследования прошли проверку на повторяемость (до 600 повторов за цикл измерения), внутрилабораторную воспроизводимость (исследуемые образцы подвергались полному циклу повторных исследований при n=3-5) и достоверность (обеспечена валидацией аналитических методик) полученных результатов. Для физико-химического анализа исследуемых образцов применяли высокотехнологичное оборудование крупнейших мировых производителей, таких как Malvern Instruments Ltd (Великобритания) и Schimadzu (Япония), которые внесены в государственный реестр средств измерений (СИ) РФ.

Апробация результатов исследования диссертационной работы проведена на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии Медицинского института РУДН (протокол № 5 от 28.11.2024).

Основные результаты исследования представлены в 5 публикациях, среди которых 1 статья в журнале, индексируемом в международных базах цитирования (Scopus), 2 статьи в изданиях перечня РУДН, 1 - в зарубежном рецензируемом журнале, входящем в международную базу данных CAS, 1 - в зарубежном журнале, входящем в иные базы цитирования, а также в тезисах и устных докладах: X и XIII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020 и Санкт-Петербург, 2023 год).

Личный вклад автора. Все результаты проведенных экспериментальных работ, представленные в диссертации, получены самим автором или при его непосредственном участии. Вклад автора, как экспериментатора, является определяющим на таких этапах научного исследования, как получение

результатов, их обсуждение, подготовка самостоятельных публикаций или разделов публикаций в соавторстве с научным коллективом кафедры фармацевтической и токсикологической химии медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, экспериментальную часть, выводы, библиографический список содержит 98 источников и приложения. Основная часть диссертации включает 10 таблиц и 37 рисунков.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации Международные базы цитирования:

1. Syroeshkin, A.V. Radiothermal Emission of Nanoparticles with a Complex Shape as a Tool for the Quality Control of Pharmaceuticals Containing Biologically Active Nanoparticles / A.V. Syroeshkin, G.V. Petrov, V.V. Taranov, T.V. Pleteneva, A.M. Koldina, I.A. Gaydashev, E.S. Kolyabina, D.A. Galkina, E.V. Sorokina, E.V. Uspenskaya et al // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15. - N. 3 - P. 966. DOI: 10.3390/pharmaceutics15030966.

2. Kolyabina, E.S. Express method for particle size analysis in solid, liquid, and amorphous materials using 3D calibration curve and 2D-DLS dynamic light scattering / E.S. Kolyabina, T.V. Maximova, A.V. Syroeshkin // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2023. - V. 13. - N. 4 - P. 9-12. DOI: 10.22270/jddt.v13i4.6029.

Перечень RSCI:

3. Колябина, Е.С. Рентгенофлуоресцентное определение содержания серебра в коллоидныхрастворах / Е.С. Колябина, Т.В. Максимова, Т.В. Плетенёва, А.В. Сыроешкин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2023. - Т. 26. - N. 4 - С. 2831. Б01: 10.29296/25877313-2023-04-05.

4. Колябина, Е.С. Комбинированная методика контроля качества лекарственных препаратов коллоидного серебра / Е.С. Колябина, Т.В. Максимова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2023. - Т. 26. - N. 9 - С. 48. Б01: 10.29296/258773132023-09-07.

Другие журналы:

5. Uspenskaya E. Exploring the effects of cramped impact type mechanical action on Active Pharmaceutical Ingredient (Levofloxacin) - Prospects for Pharmaceutical Applications / Elena Uspenskaya, Anastasia Simutina, Ekaterina Kuzmina, Vasilisa Sukhanova, Timur Garaev, Tatiana Pleteneva, Alena Koldina, Ekaterina Kolyabina, Gleb Petrov, Anton Syroeshkin // Powders. - 2023. -V.2. - N. 2 - P. 464-483. DOI: 10.3390/powders2020028.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Обзор рынка серебросодержащей фармацевтической продукции

1.1.1. Серебросодержащие лекарственные средства отечественного и

зарубежного производителя

Применение серебра с целью влияния на организм человека осуществлялось еще много веков назад как для обезвреживания воды и продуктов питания (наблюдения показали, что человек потребляющий пищу из серебряной посуды менее подвержен воздействию инфекционных заболеваний), так и в терапевтических целях [10]. В 16 веке, в Европе был получен нитрат серебра, а затем первые антисептические препараты на его основе [11].

С открытием коллоидной формы серебра и внедрением в ее состав белковой части был синтезирован коллоидный протеинат серебра, который в 40-х годах 20-го века получил большую популярность в терапевтической практике и применялся в качестве наружного антисептического средства при отитах, фарингитах, ринитах и других воспалительных ЛОР заболеваниях [12]. Вместе с открытием коллоидных растворов серебра кратно возросло количество научных публикаций, посвященных исследованию химических, терапевтических и токсических свойств данного класса препаратов.

В настоящее время наночастицы серебра широко используются в биологии, микроэлектронике, биологической визуализации, катализе, создании фотоэлементов, струйной печати, окрашивании стекла и керамики, спектроскопических исследованиях и многих других сферах [13-16]. Практические исследования подтверждают антимикробный эффект частиц с серебром и доказывают их противовирусную активность [17]. Новость о способности серебряных НЧ воздействовать на штаммы нового коронавируса SARS-CoV-2 вызвало резкое увеличение разнообразия серебросодержащих активных фармацевтических ингредиентов. Количество предложений на веб-сайте Amazon в

тот период увеличилось на порядок всего за несколько недель и продолжает активно расти по сей день [18]. Приблизительно в 30% всего ассортимента металлсодержащих наночастиц используется серебро [19].

О росте научного интереса по теме серебросодержащих препаратов и их антибактериальной и противовирусной активности можно судить по увеличению количества научных исследований, посвященных этой теме, и, как следствие, значительному приросту объемов научной литературы (Рисунок 1). При сведении общего количества публикаций за период с 1915 по 2023 год видно, что статьи и научные материалы, выпущенные в период 1915-1955 года (промежуток в 40 лет) составляют всего 2% от общего количества публикаций, тогда как количество статей, опубликованных по теме за последние 15 лет (после 2008 года) достигает практически 80% от общего объема научного материала. Это первостепенно связано с возникновением резистентности широкого ряда антибиотических организмов к антибиотическим препаратам (и идеей о возможности использования Ag-содержащих наночастиц им на замену), а также с открытием противовирусной активности препаратов коллоидного серебра в период распространения коронавирусной инфекции начиная с 2020 года.

Рисунок 1. Изменение объема публикационного материала по теме «коллоидное серебро» во времени. 1 - 1915-1955 года (промежуток в 40 лет), 2 -1956-1991 года (промежуток в 35 лет), 3 - 1992-2007 года (промежуток в 15 лет), 4 - 2008-2023 года (промежуток в 15 лет).

На данный момент на рынке представлены препараты на основании катионных форм серебра в составе оксида серебра и его солей (нитратов, сульфатов, фосфатов), комплексных солей серебра (цитратов, лактатов), а также коллоидных форм серебра, помещенных в органическую полимерную матрицу, полученные как синтетически, так и электрохимически [20]. Кроме того, на рынке появились препараты металлического нанодисперсного серебра [21].

Протеинат серебра на фармацевтическом рынке представлен, как правило, в виде таблеток для приготовления раствора для местного применения или же в виде заранее изготовленного раствора с концентрацией протеината серебра - 2%. В таких лекарственных формах выпускаются в продажу препараты с торговыми названиями Протаргол (АО «Производственная фармацевтическая кампания обновление» (АО «ПФК Обновление»), г. Новосибирск; ООО «ЭСКО-ФАРМ», г. Ереван; Закрытое акционерное общество «Московская фармацевтическая фабрика» (ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика»), г. Москва), Сиалор (АО «Производственная фармацевтическая кампания обновление» (АО «ПФК Обновление»), г. Новосибирск), Ринилор (Акционерное общество «Татхимфармпрепараты» (АО «Татхимфармпрепараты», г. Казань), Колларгол (Общество с ограниченной ответственностью «Технопарк-центр» (ООО «Технопарк-центр»), г. Москва), Протаргол-ЛОР (Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» («Фармстандарт-Лексредства»), г. Курск), Простолор (Закрытое акционерное общество «Обнинская химико-фармацевтическая компания» (ЗАО «ОХВК», г. Обнинск).

Кроме того, растворы протеината серебра изготавливаются в рецептурно-производственных отделах российских аптек. Потребление таких продуктов актуально в тех случаев, когда препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью, не подходят пациенту с учетом индивидуальных дозировок, возраста, особенностей течения основного и сопутствующих заболеваний, непереносимости компонентов. Ценность экстемпоральной рецептуры для широкого круга потребителей состоит в изготовлении лекарственных препаратов с учетом индивидуальных особенностей пациента. Значимость экстемпоральной

рецептуры повышается в условиях роста аллергических заболеваний из-за ухудшающейся экологии, при индивидуальной непереносимости лекарственных препаратов заводского производства, а также при отсутствии аналогов заводского фармацевтического производства. При этом в аптеках используются натуральные ингредиенты; лекарственные препараты индивидуального изготовления не содержат химических красителей и консервантов.

Еще одним из действующих компонентов для приготовления растворов коллоидного серебра является серебра нитрат [22-23]. Его выпускают в качестве самостоятельного компонента в виде субстанции порошка (Общество с ограниченной ответственностью «Технопарк-центр» (ООО «Технопарк-центр»), г. Москва). В Государственном Реестре Лекарственных Средств зарегистрированы несколько препаратов и в группе серебро коллоидное: серебро коллоидальное (Лабараториос Аргенол С.Л., г. Сарагоса) и колларгол (ЗАО «НПК ЭХО», г. Москва) в форме субстанции порошка, препарат Агровит (ООО НПЦ "Вектор-Вита", г. Новосибирск) в форме раствора для орального применения. В таблице 1 описаны торговое наименование, под которым на сегодняшний день выпускаются препараты серебра, зарегистрированные в Государственном Реестре Лекарственных Средств, а также их формы выпуска и производитель.

Таблица 1. Обзор препаратов серебра, представленных на фармацевтическом рынке и официально зарегистрированных в Государственном Реестре Лекарственных Средств

№ Торговое Форма Производитель

№ наименование выпуска

Серебра протеинат

1. Протаргол Таблетки для АО «Производственная

приготовления фармацевтическая кампания

раствора для обновление» (АО «ПФК Обновление»),

местного г. Новосибирск

применения

2. Сиалор® Таблетки для приготовления раствора для местного применения АО «Производственная фармацевтическая кампания обновление» (АО «ПФК Обновление»), г. Новосибирск

3. Протаргол Раствор для местного применения ООО «ЭСКО-ФАРМ», г. Ереван

4. Ринилор Таблетки для приготовления раствора для местного применения Акционерное общество «Татхимфармпрепараты» (АО «Татхимфармпрепараты»), г. Казань

5. Колларгол Раствор для местного применения Общество с ограниченной ответственностью «Технопарк-центр» (ООО «Технопарк-центр»), г. Москва

6. Протаргол Порошок для приготовления раствора для местного применения Закрытое акционерное общество «Московская фармацевтическая фабрика» (ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика»), г. Москва

6. Протаргол-ЛОР Таблетки для приготовления раствора для местного применения Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» («Фармстандарт-Лексредства»), г. Курск

7. Простолор Таблетки для приготовления раствора для Закрытое акционерное общество «Обнинская химико-фармацевтическая компания» (ЗАО «ОХВК»), г. Обнинск

местного применения

8. Протаргол РПО Раствор для местного применения РПО отдел производственных аптек различных городов России

Серебра нитрат

1. Серебра нитрат Субстанция-порошок Общество с ограниченной ответственностью «Технопарк-центр» (ООО «Технопарк-центр»), г. Москва

2. Ляписный карандаш Карандаш лекарственный Общество с ограниченной ответственностью Ингакамф ООО (Россия), г. Великий Новгород

Серебро коллоидное

1. Серебро коллоидальное Субстанция-порошок Лабараториос Аргенол С.Л., г. Сарагоса

2. Колларгол Субстанция-порошок ЗАО «НПК ЭХО», г. Москва

3. Арговит Раствор для орального применения ООО НПЦ "Вектор-Вита", г. Новосибирск

Сульфадиазин серебра

1. Аргендин Крем для наружного применения Босналек АО, г. Сараево

Сульфатиазол серебра

1. Аргосульфан Крем для наружного применения Фармазавод Ельфа А.О., г. Еленя-Гура

1.1.2. Парафармацевтическая продукция и БАД с содержанием серебра

По причине широкой популярности коллоидного серебра как лекарственного средства [24] на рынке возникает значительное количество компаний, которые занимаются его производством и продажей в виде биологически активной добавки [25], а затем и в составе парафармацевтической продукции различного назначения. Кластеры серебра в виде активного антисептического компонента включают в пластыри [26], влажные салфетки, средства для обеззараживания поверхностей, краски, лаки, полимерные материалы, удобрения для растений и даже маточные спирали [27-28]. При этом описанную продукцию можно приобретать в неограниченных количествах оформляя заказ в интернет-магазинах без рекомендации и назначения врача, что с высокой степенью вероятности может в последствии вести к их неконтролируемому использованию. В Таблице 2 представлен обзор рынка парафармацевтической продукции с указанием состава и способа применения, заявленных производителем.

Таблица 2. Обзор парафармацевтической продукции и БАД, в составе которых производителем заявлено серебро

Название продукта Состав Форма выпуска Применение (по позиционированию производителя)

AgБион-2 Серебро (нано) Темная Обеззараживание

300 ppm, жидкость во поверхностей в

диоктилсульфосукцинат флаконе на 1 л помещениях,

натрия (Е480), вода жесткой и мягкой

мебели,

поверхностей

приборов и

оборудования,

резиновых и

полипропиленовых ковриков, обуви из резин, пластмасс и других полимерных материалов

Argitos Жидкость для ирригатора Вода специальной очистки, коллоидное серебро, экстракт мяты Концентрат 1:10, 250 мл Очищение межзубного пространства и десен с использованием ирригатора полости рта и обеспечения длительного бактерицидного эффекта

Argitos коллоидное серебро Взвесь мельчайших заряженных частиц серебра в деионизированной воде (концентрация 30 ppm) Спрей 100 мл Противовирусное, антибактериальными, противогрибковыми свойства

Biomed Silver Щетина - полибутилентерефталат, 2024 щетинок, ручка -полипропилен, термопластичный эластомер Антибактериаль ная комплексная зубная щетка с ионами серебра Антибактериальное покрытие щетины на основе ионов серебра препятствует размножению бактерий

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колябина Екатерина Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Barras, F. Silver and Antibiotic, New Facts to an Old Story / Barras F, Aussel L, Ezraty // Antibiotics (Basel). - 2018. - V. 7. - N. 3. - P. 79. DOI: 10.3390/antibiotics7030079.

2. Xu, L. Silver nanoparticles: Synthesis, medical applications and biosafety / Xu L, Wang YY, Huang J, Chen CY, Wang ZX, Xie H // Theranostics. - 2020. - V. 11. -N. 10. - P. 20. DOI: 10.7150/thno.45413.

3. Zhao, J. Novel strategies in melanoma treatment using silver nanoparticles / Zhao J, Gao N, Xu J, Zhu X, Ling G, Zhang P // Cancer Lett. - 2023. - V. 1. - Nv561. DOI: 10.1016/j.canlet.2023.216148.

4. Aldorkee, SY. Antimicrobial Activity of the Nanoparticle Form of Greens (Lemon, Black Seeds or Flax) with Silver on Drug-resistant Human Pathogens / Aldorkee SY, Al-Janabi AAHS // Pharm Nanotechnol. - 2023. - V. 11. - N. 4. - P. 339-343. DOI: 10.2174/2211738511666230329122924.

5. Harada, A. Modification of Silver Nanoplates with Cell-Binding Subunit of Bacterial Toxin and Their Antimicrobial Activity against Intracellular Bacteria / Harada A, Xu W, Ono K, Tsutsuki H, Yahiro K, Sawa T, Niidome T // ACS Appl Bio Mater. - 2023. - V. 6. - N. 9. - P. 3387-3394. DOI: 10.1021/acsabm.3c00019.

6. Li, T. Synergetic Antimicrobial Effect of Silver Nanoparticles Conjugated with Iprodione against Valsa mali / Li T, Huang W, Yu H // Materials (Basel). - 2022. -V. 15. - N. 15. - P. 5147. DOI: 10.3390/ma15155147.

7. Da Silva, DJ. PVC containing silver nanoparticles with antimicrobial properties effective against SARS-CoV-2 / Da Silva DJ, Gramcianinov GB, Jorge PZ, Malaquias VB, Mori AA, Hirata MH, Lopes SAM, Bueno LA, Champeau M, Carastan DJ // Front Chem. - 2023. - N. 11. DOI: 10.3389/fchem.2023.1083399.

8. Pasparakis G. Recent developments in the use of gold and silver nanoparticles in biomedicine. / Pasparakis G. // Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. -2022. - V. 14. - N. 5. DOI: 10.1002/wnan.1817.

9. Ong, WTJ. Evaluation of silver nanoparticles in cosmeceutical and potential biosafety complications / Ong WTJ, Nyam KL // Saudi J Biol Sci. - 2022. - V. 29. -N. 4. - P. 2085-2094. DOI: 10.1016/j.sjbs.2022.01.035.

10. Barillo D.J. Silver in medicine: A brief history BC 335 to present / D. J. Barillo, D.E. Marx // Burns. - 2014. - V. 40. - S. 1. - P. S3-S8. DOI: 10.1016/j.burns.2014.09.009

11. Gao S.S. Revitalising Silver Nitrate for Caries Management / S. S. Gao, I. S. Zhao, S. Duffin, D. Duangthip, E.C.M. Lo, C.H. Chu // Int J Environ Res Public Health. -2018. - V. -15. - N. 1. - P. 80. DOI: 10.3390/ijerph15010080.

12. Medici, S. Medical Uses of Silver: History, Myths, and Scientific Evidence / Medici S, Peana M, Nurchi VM, Zoroddu MA // J Med Chem. - 2019. - V. 62. - N. 13. -P. 5923-5943. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01439.

13. Balantrapu, K. Silver nanoparticles for printable electronics and biological applications / Balantrapu, K., & Goia, D. // Journal of Materials Research. - 2009. -V. 24. N. 9. - P. 2828-2836. DOI:10.1557/jmr.2009.0336.

14. Choi, SJ. Method for determining the emulsion stability index by backscattering light detection / Choi SJ, Won JW, Park KM, Chang P-S, New A // J Food Process Eng. - 2014. - V. 37. - N. 3. - P. 229-236. DOI:10.1111/ jfpe.12078.

15. Lv, Y. Silver nanoparticle-decorated porous ceramic composite for water treatment / Lv Y, Liu H, Wang Z // J Memb Sci. - 2009. V. 331. - N. 1-2. - P. 50-56. DOI:10.1016/j.memsci.2009.01.007.

16. Desireddy, A. Ultrastable silver nanoparticles / Desireddy A, Conn BE, Guo J // Nature. - 2013. - V. 501. - N. 7467. - P. 399-402. DOI:10.1038/nature12523.

17. Jeremiah, SS. Potent antiviral effect of silver nanoparticles on SARS-CoV-2 / Jeremiah SS, Miyakawa K, Morita T, Yamaoka Y, Ryo A // Biochem Biophys Res Commun. - 2020. - V. 533. - N. 1. - P. 195-200. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.018.

18. Kumar, A. Comparative Analysis of Commercial Colloidal Silver Products / Kumar A, Goia DV // Int J Nanomedicine. - 2020. - V. 15. P. 10425-10434. DOI: 10.2147/IJN.S287730.

19. Pawar, S. Aspects, Types and Bioapplications of Metallic Nanoparticles: A Review / Pawar S, Takke A. Regulatory // Curr Drug Deliv. - 2023. - V. 20. - N. 7. - P. 857883. DOI: 10.2174/1567201819666220817110025.

20. Xu, L. Silver nanoparticles: Synthesis, medical applications and biosafety / Xu L, Wang YY, Huang J, Chen CY, Wang ZX, Xie H // Theranostics. - 2020. - V. 10. -N. 20. - P. 8996-9031. DOI: 10.7150/thno.45413.

21. Lee, SH. Silver Nanoparticles: Synthesis and Application for Nanomedicine / Lee SH, Jun BH // Int J Mol Sci. - 2019. - V. 20. - N. 4. - P. 865. DOI: 10.3390/ijms20040865.

22. Green, M. Historical use of silver nitrate for the management of epistaxis - evidence-based practice / Green M, Tailor H, Keh S // J Laryngol Otol. - 2023. - V. 137. -N. 9. - P. 962-964. DOI: 10.1017/S0022215122002146.

23. Vishwanath, N. Silver as an Antibiotic-Independent Antimicrobial: Review of Current Formulations and Clinical Relevance / Neel Vishwanath, Colin Whitaker, Sai Allu, Drew Clippert, Elia Jouffroy, James Hong, Benjamin Stone, William Connolly, Caitlin C. Barrett, Valentin Antoci, Christopher T. Born, Dioscaris R. Garcia // Surgical Infections. - 2022. - V. 769. - P. 780.

24. Zyro, D. Silver, Its Salts and Application in Medicine and Pharmacy / Dominik Zyro, Joanna Sikora, Malgorzata Iwona Szynkowska-Jozwik, Justyn Ochocki // Int J Mol Sci. - 2023. - V. 24. - N. 21. - P. 15723. DOI:10.3390/ijms242115723.

25. Joshi, A. Changes of microbiome in response to supplements with silver nanoparticles in cotton rhizosphere / Joshi A, Joshi R, Koradiya P, Vank H // J Basic Microbiol. - 2023. - V. 63. - N. 12. - P. 1451-1463. DOI: 10.1002/jobm.202300275.

26. Kumar, A. Comparative Analysis of Commercial Colloidal Silver Products / Kumar A, Goia DV // Int. J. Nanomedicine. - 2020. - V. 15. - P. 10425-10434.

27. Wang, K. Long-term application of silver nanoparticles in dental restoration materials: potential toxic injury to the CNS / Kaimei Wang, Shiqi Wang, Jingju Yin, Qiankun Yang, Yi Yu Lin Chen // J Mater Sci Mater Med. - 2023. - V. 34. - N. 11. -P. 52. DOI: 10.1007/s10856-023-06753-z.

28. Nieves, LM. Silver chalcogenide nanoparticles: a review of their biomedical applications / Nieves LM, Mossburg K, Hsu JC, Maidment ADA, Cormode DP // Nanoscale. -2021. - V. 13. - N. 46. - P. 19306-19323. DOI: 10.1039/d0nr03872e.

29. Sousa, BC. On the emergence of antibacterial and antiviral copper cold spray coatings / Bryer C Sousa, Christopher J Massar, Matthew A Gleason, Danielle L Cote // Biol Eng. - 2021. - V. 15. - N. 1. - P. 8. DOI: 10.1186/s13036-021-00256-7.

30. Yin, IX. The Antibacterial Mechanism of Silver Nanoparticles and Its Application in Dentistry / Yin IX, Zhang J, Zhao IS, Mei ML, Li Q, Chu CH // Int J Nanomedicine. - 2020. - V. 17. - N. 15. - P. 2555-2562. DOI: 10.2147/IJN.S246764.

31. Martorana, A. Fabrication of silver nanoparticles by a diethylene triamine-hyaluronic acid derivative and use as antibacterial coating / Martorana A, Pitarresi G, Palumbo FS, Catania V, Schillaci D, Mauro N, Fiorica C, Giammona G. // Carbohydr Polym. - 2022. - N. 295. - P. 119861. DOI: 10.1016/j.carbpol .2022.119861.

32. Sredojevic, D. Interfacial charge transfer complex formation between silver nanoparticles and aromatic amino acids / Sredojevic D, Stavric S, Lazic V, Ahrenkiel SP, Nedeljkovic JM // Phys Chem Chem Phys. - 2022. - V. 24. - N. 27. -P. 16493-16500. DOI: 10.1039/d2cp02041f.

33. Casolaro, M. Antibacterial Properties of Silver Nanoparticles Embedded on Polyelectrolyte Hydrogels Based on a-Amino Acid Residues / Casolaro M, Casolaro I, Akimoto J, Ueda M, Ueki M, Ito Y // Gels. - 2018. - V. 4. - N. 2. - P. 42. DOI: 10.3390/gels4020042.

34. Leino, V. Toxicity of colloidal silver products and their marketing claims in Finland / Leino V, Airaksinen R, Viluksela M, Vahakangas K // Toxicol. - 2020. -N. 8. - P. 106-113. DOI: 10.1016/j.toxrep.2020.12.021.

35. Dulinska-Litewka, J. Hyaluronic Acid-Silver Nanocomposites and Their Biomedical Applications: A Review / Dulinska-Litewka J, Dykas K, Felkle D,

Karnas K, Khachatryan G, Karewicz A // Materials (Basel). - 2021. - V. 15. - N. 1. - P. 234. DOI: 10.3390/ma15010234.

36. Rosenthal, A. Management of acute radiation dermatitis: A review of the literature and proposal for treatment algorithm / Rosenthal A, Israilevich R, Moy R // J Am Acad Dermatol. - 2019. - V. 81. - N. 2. - P. 558-567. DOI: 10.1016/j.jaad.2019.02.047.

37. Banna, A.H.E. Evaluation of the wound healing effect of neomycin-silver nano-composite gel in rats / Banna A.H.E., Youssef F.S., Elzorba H.Y., Soliman A.M., Mohamed G.G., Ismail S.H., Mousa M.R., Elbanna H.A., Osman A.S. // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2022. - V. 36. - P. 3946320221113486. DOI: 10.1177/03946320221113486.

38. Pagnotta, G. Nanodecoration of electrospun polymeric fibers with nanostructured silver coatings by ionized jet deposition for antibacterial tissues / Pagnotta G., Graziani G., Baldini N., Maso A., Focarete M.L., Berni M., Biscarini F., Bianchi M., Gualandi C. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2020. - V. 113. - P. 110998. DOI: 10.1016/j.msec.2020.110998.

39. Sánchez, M.A. Antimicrobial evaluation of silver nanoparticles using extracts of Crescentia cujete L. / Sánchez M.A., Fiscal Ladino J.A. // Braz J Biol. - 2023. - V. 84. DOI: 10.1590/1519-6984.270215.

40. Yu, Y. Purifying water with silver nanoparticles (AgNPs)-incorporated membranes: Recent advancements and critical challenges / Yu Y., Zhou Z., Huang G., Cheng H., Han L., Zhao S., Chen Y., Meng F. // Water Res. - 2022. - V. 222. - P. 118901. DOI: 10.1016/j.watres.2022.118901.

41. Akter, M. A systematic review on silver nanoparticles-induced cytotoxicity: Physicochemical properties and perspectives / Akter M., Sikder M.T., Rahman M.M., Ullah A.K.M.A., Hossain K.F.B., Banik S., Hosokawa T., Saito T., Kurasaki M. // J Adv Res. - 2017. - V. 9. - P. 1-16. DOI: 10.1016/j.jare.2017.10.008.

42. Reidy, B. Mechanisms of silver nanoparticle release, transformation and toxicity: a critical review of current knowledge and recommendations for future studies and

applications / Reidy B., Haase A., Luch A., Dawson K., Lynch I. // Materials. -2013. - V. 6. - N. 6. - P. 2295-2350. DOI: 10.3390/ma6062295.

43. Qi, M. Transformation, Absorption and Toxicological Mechanisms of Silver Nanoparticles in the Gastrointestinal Tract Following Oral Exposure / Qi M., Wang X., Chen J., Liu Y., Jia Y., Li L., Yue T., Gao L., Yan B., Zhao B., Xu M. // ACS Nano. - 2023. - V. 17. - N. 10. - P. 8851-8865. DOI: 10.1021/acsnano.3c00024.

44. Choudhary, A. Toxicity, preparation methods and applications of silver nanoparticles: an update / Choudhary A., Singh S., Ravichandiran V. // Toxicol Mech Methods. - 2022. - V. 32. - N. 9. - P. 650-661. DOI: 10.1080/15376516.2022.2064257.

45. Hadrup, N. Distribution, metabolism, excretion, and toxicity of implanted silver: a review / Hadrup N., Sharma A.K., Jacobsen N.R., Loeschner K. // Drug Chem Toxicol. - 2022. - V. 45. - N. 5. - P. 2388-2397. DOI: 10.1080/01480545.2021.1950167.

46. Jerger, S.E. Argyria / Jerger S.E., Parekh U. // StatPearls. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2024.

47. Mora, N.F. Ocular argyrosis / Mora N.F., Bueis A.B.L. // Oman J Ophthalmol. -2023. - V. 16. - N. 2. - P. 373-376. DOI: 10.4103/ojo.ojo_337_22.

48. Gill, P. Localized cutaneous argyria: Review of a rare clinical mimicker of melanocytic lesions / Gill P., Richards K., Cho W.C., Nagarajan P., Aung P.P., Ivan D., Curry J.L., Prieto V.G., Torres-Cabala C.A. // Ann Diagn Pathol. - 2021. - V. 54. - P. 151776. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2021.151776.

49. Chow, N. Systemic argyria with severe anemia (hemoglobin 2.4 g/L) / Chow N., Fain K., Truitt J., Stetson C. // Proc (Bayl Univ Med Cent). - 2022. - V. 35. - N. 3. - P. 382-384. DOI: 10.1080/08998280.2021.2022369.

50. Saluja, S.S. Resident Rounds: Part III - Case Report: Argyria - A Case of Blue-Gray Skin / Saluja S.S., Bowen A.R., Hull C.M. // J Drugs Dermatol. - 2015. - V. 14. -N. 7. - P. 760-761.

51. White, J.M. Severe generalized argyria secondary to ingestion of colloidal silver protein / White J.M., Powell A.M., Brady K., Russell-Jones R. // Clin Exp Dermatol. -2003. - V. 28. - N. 3. - P. 254-256. DOI: 10.1046/j.1365-2230.2003.01214.x.

52. Mota, L. Clinical and Forensic Aspects of the Different Subtypes of Argyria / Mota L., Dinis-Oliveira R.J. // J Clin Med. - 2021. - V. 10. - N. 10. - P. 2086. DOI: 10.3390/jcm10102086.

53. Simon, M. Argyria, an Unexpected Case of Skin Discoloration From Colloidal Silver Salt Ingestion / Simon M., Buchanan J.A. // J Emerg Med. - 2020. - V. 59. -N. 2. - P. e39-e41. DOI: 10.1016/j.jemermed.2020.05.011.

54. Steck, M.B. Silver Toxicity / Steck M.B., Murray B.P. // StatPearls - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2024.

55. Bruna, T. Silver Nanoparticles and Their Antibacterial Applications / Bruna T., Maldonado-Bravo F., Jara P., Caro N. // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22. - N. 13. - P. 7202. DOI: 10.3390/ijms22137202.

56. Haldar, K.K. Noble copper-silver-gold trimetallic nanobowls: An efficient catalyst / Haldar K.K., Tanwar S., Biswas R., Sen T., Lahtinen J. // J Colloid Interface Sci. -2019. - V. 556. - P. 140-146. DOI: 10.1016/j.jcis.2019.08.047.

57. Rodríguez-Zamora, P. Interaction Mechanisms and Interface Configuration of Cysteine Adsorbed on Gold, Silver, and Copper Nanoparticles / Rodríguez-Zamora P., Cordero-Silis C.A., Fabila J., Luque-Ceballos J.C., Buendía F., Heredia-Barbero A., Garzón I.L. // Langmuir. - 2022. - V. 38. - N. 18. - P. 5418-5427. DOI: 10.1021/acs.langmuir.1c03298.

58. Mitra, D. Antimicrobial Copper-Based Materials and Coatings: Potential Multifaceted Biomedical Applications / Mitra D., Kang E.T., Neoh K.G. // ACS Appl Mater Interfaces. - 2020. - V. 12. - N. 19. - P. 21159-21182. DOI: 10.1021/acsami.9b17815.

59. Lansdown, A.B. Silver in health care: antimicrobial effects and safety in use / Lansdown A.B. // Curr Probl Dermatol. - 2006. - V. 33. - P. 17-34. DOI: 10.1159/000093928.

60. Adeleke, A.A. Silver(I) pyridinyl complexes with benzothiazole, thiophene, and furan moieties: DNA/protein-binding, antibacterial, antioxidant, and anticancer studies / Adeleke A.A., Islam M.S., Omondi B. // Arch Pharm (Weinheim). - 2023. -V. 356. - N. 1. - P. e2200308. DOI: 10.1002/ardp.202200308.

61. Beklemyshev, I. Nanomaterials and coatings with Antimicrobial Properties / Beklemyshev I., Makhonin I., Umberto O. // Chemistry, Materials Science, Medicine. - 2012.

62. Gurunathan, S. Antibacterial Efficacy of Silver Nanoparticles on Endometritis Caused by Prevotella melaninogenica and Arcanobacterium pyogenes in Dairy Cattle / Gurunathan S., Choi Y.J., Kim J.H. // Int J Mol Sci. - 2018. - V. 19. - N. 4. - P. 1210. DOI: 10.3390/ijms19041210.

63. Jeevanandam, J. Synthesis approach-dependent antiviral properties of silver nanoparticles and nanocomposites / Jeevanandam J., Krishnan S., Hii Y.S., Pan S., Chan Y.S., Acquah C., Danquah M.K., Rodrigues J. // J Nanostructure Chem. -2022. - V. 12. - N. 5. - P. 809-831. DOI: 10.1007/s40097-021-00465-y.

64. Naumenko, K. Antiviral activity of silver nanoparticles against the influenza A virus / Naumenko K., Zahorodnia S., Pop C.V., Rizun N. // J Virus Erad. - 2023. -V. 9. - N. 2. - P. 100330. DOI: 10.1016/j.jve.2023.100330.

65. Общая фармакопейная статья взамен ФС 42-1573-88 Серебра протеинат / XIV - М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2018.

66. Talarska, P. Current Knowledge of Silver and Gold Nanoparticles in Laboratory Research - Application, Toxicity, Cellular Uptake / Talarska P., Boruczkowski M., Zurawski J. // Nanomaterials. - 2021. - V. 11. - P. 2454.

67. Fernández, M.N. SILAC-based quantitative proteomics identifies size-dependent molecular mechanisms involved in silver nanoparticles-induced toxicity / Fernández M.N., Muñoz-Olivas R., Luque-Garcia J.L. // Nanotoxicology. - 2019. - V. 13. - N. 6. - P. 812-826. DOI: 10.1080/17435390.2019.1579374.

68. Sinclair, T.R. Surface chemistry-dependent antiviral activity of silver nanoparticles / Sinclair T.R., van den Hengel S.K., Raza B.G., Rutjes S.A., de Roda Husman A.M.,

Peijnenburg W.J.G.M., Roesink H.E.D.W., de Vos W.M. // Nanotechnology. -2021. - V. 32. - N. 36. DOI: 10.1088/1361-6528/ac03d6.

69. Ajinkya, N. Synthetic preparations and atomic scale engineering of silver nanoparticles for biomedical applications / Ajinkya N., Galluzzi M., Hongrong L., Somani P., Ramakrishna S., Yu X.F. // Nanoscale. - 2021. - V. 13. - N. 33. - P. 13923-13942. DOI: 10.1039/d1nr01851e.

70. Mahgoob, A.A.E. Ameliorative role of chitosan nanoparticles against silver nanoparticle-induced reproductive toxicity in male albino rats / Mahgoob A.A.E., Tousson E., Abd Eldaim M.A., Ullah S., Al-Sehemi A.G., Algarni H., El Sayed I.E.T. // Environmental Science and Pollution Research International. - 2023. - V. 30. - N. 7. - P. 17374-17383. DOI: 10.1007/s11356-022-23312-1.

71. Pucelik, B. Synthesis and Characterization of Size- and Charge-Tunable Silver Nanoparticles for Selective Anticancer and Antibacterial Treatment / Pucelik B., Sulek A., Borkowski M., Barzowska A., Kobielusz M., D^browski J.M. // ACS Applied Materials & Interfaces. - 2022. - V. 14. - N. 13. - P. 14981-14996. DOI: 10.1021/acsami.2c01100.

72. Lahuta, L.B. The Size-Dependent Effects of Silver Nanoparticles on Germination, Early Seedling Development and Polar Metabolite Profile of Wheat (Triticum aestivum L.) / Lahuta L.B., Szablinska-Piernik J., Stalanowska K., Glowacka K., Horbowicz M. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23. - N. 21. - P. 13255. DOI: 10.3390/ijms232113255.

73. Gagnon, C. Occurrence and size distribution of silver nanoparticles in wastewater effluents from various treatment processes in Canada / Gagnon C., Turcotte P., Gagné F., Smyth S.A. // Environmental Science and Pollution Research International. - 2021. - V. 28. - N. 46. - P. 65952-65959. DOI: 10.1007/s11356-021-15486-x.

74. Ueda, M. Regulating size of silver nanoparticles on calcium carbonate via ultrasonic spray for effective antibacterial efficacy and sustained release / Ueda M., Yokota T., Honda M., Lim P.N., Osaka N., Makita M., Nishikawa Y., Kasuga T., Aizawa M. //

Materials Science and Engineering C: Materials for Biological Applications. -2021. - V. 125. - P. 112083. DOI: 10.1016/j.msec.2021.112083.

75. Mathur, P. Pharmaceutical aspects of silver nanoparticles / Mathur P., Jha S., Ramteke S., Jain N.K. // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. -2018. - V. 46. - P. 115-126. DOI: 10.1080/21691401.2017.1414825.

76. Barbasz, A. Antioxidant-modulated cytotoxicity of silver nanoparticles / Barbasz A., Ocwieja M., Piergies N., Duraczynska D., Nowak A. // Journal of Applied Toxicology. - 2021. - V. 41. - N. 11. - P. 1863-1878. DOI: 10.1002/jat.4173.

77. Stoian, M. Green synthesis of aminated hyaluronic acid-based silver nanoparticles on modified titanium dioxide surface: Influence of size and chemical composition on their biological properties / Stoian M., Kuncser A., Neatu F., Florea M., Popa M., Voicu S.N., Chifiriuc M.C., Hanganu A., Anghel M.E., Tudose M. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2023. - V. 253. - N. Pt 7. - P. 127445. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2023.127445.

78. Kaushal, A. Advances in therapeutic applications of silver nanoparticles / Kaushal A., Khurana I., Yadav P., Allawadhi P., Banothu A.K., Neeradi D., Thalugula S., Barani P.J., Naik R.R., Navik U., Bharani K.K., Khurana A. // Chemical Biology Interactions. - 2023. - V. 382. - P. 110590. DOI: 10.1016/j.cbi.2023.110590.

79. Suthar, J.K. Toxic implications of silver nanoparticles on the central nervous system: A systematic literature review / Suthar J.K., Vaidya A., Ravindran S. // Journal of Applied Toxicology. - 2023. - V. 43. - N. 1. - P. 4-21. DOI: 10.1002/jat.4317.

80. Yukina, A. Acute liver damage and interaction of cisplatin with silver nanoparticles depend on particle size / Yukina A., Yoshimi S., Isao I., Katsuhiro I. // Pharmazie. -2021. - V. 76. - N. 12. - P. 579-582. DOI: 10.1691/ph.2021.1766.

81. He, X. Silver Mesoporous Silica Nanoparticles: Fabrication to Combination Therapies for Cancer and Infection / He X., Chen F., Chang Z., Waqar K., Hu H., Zheng X., Wang Y., Dong W.F., Yang C. // Chemical Record. - 2022. - V. 22. - N. 4. - P. e202100287. DOI: 10.1002/tcr.202100287.

82. Tang, S. Antibacterial Activity of Silver Nanoparticles: Structural Effects / Tang S., Zheng J. // Advanced Healthcare Materials. - 2018. - V. 7. - N. 13. DOI: 10.1002/adhm.201701503.

83. Summer, M. Bactericidal potential of different size sericin-capped silver nanoparticles synthesized by heat, light, and sonication / Summer M., Tahir H.M., Ali S., Abaidullah R., Mumtaz S., Nawaz S., Azizullah // Journal of Basic Microbiology. - 2023. - V. 63. - N. 9. - P. 1016-1029. DOI: 10.1002/jobm.202200632.

84. Sable, S.V. Bioreduction mechanism of silver nanoparticles / Sable S.V., Kawade S., Ranade S., Joshi S. // Materials Science and Engineering C: Materials for Biological Applications. - 2020. - V. 107. - P. 110299. DOI: 10.1016/j.msec.2019.110299.

85. Lee, S.H. Silver Nanoparticles: Synthesis and Application for Nanomedicine / Lee S.H., Jun B.H. // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - V. 20. - N. 4. - P. 865. DOI: 10.3390/ijms20040865.

86. Patil, S. Small size silver nanoparticles loaded with glycoside-rich portion of Boerhavia Diffusa Linn. promotes wound healing: in-silico and in-vivo studies / Patil S., Ganeshpurkar A., Shrotriya S., Sawant P., Mulgund S. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2023. - V. 230. - P. 113483. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2023.113483.

87. Sakthi Devi, R. Applications of Gold and Silver Nanoparticles in Theranostics / Sakthi Devi R., Girigoswami A., Siddharth M., Girigoswami K. // Applied Biochemistry and Biotechnology. - 2022. - V. 194. - N. 9. - P. 4187-4219. DOI: 10.1007/s12010-022-03963-z.

88. Yamashita, S. Size Analysis of Small Metal Nanoparticles Using Single Particle ICP Mass Spectrometry / Yamashita S., Nakazato M., Hirata T. // Analytical Sciences. -2021. - V. 37. - N. 11. - P. 1637-1640. DOI: 10.2116/analsci.21N014.

89. Sarli, S. A Potent and Safer Anticancer and Antibacterial Taxus-Based Green Synthesized Silver Nanoparticle / Sarli S., Kalani M.R., Moradi A. // International

Journal of Nanomedicine. - 2020. - V. 15. - P. 3791-3801. DOI: 10.2147/IJN.S251174.

90. Mousavi, S.M. Green synthesis of silver nanoparticles toward bio and medical applications: review study / Mousavi S.M., Hashemi S.A., Ghasemi Y., Atapour A., Amani A.M., Savar Dashtaki A., Babapoor A., Arjmand O. // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2018. - V. 46. - P. S855-S872. DOI: 10.1080/21691401.2018.1517769.

91. Vasile, O.R. Structure-grain size-synthesis route of silver nanoparticles: a correlation with the cytotoxic effect / Vasile O.R., Andronescu E., Tru§cä R., Vasile E., Holban A.M., Chifiriuc M.C., Iordache F., Maniu H., Bleotu C., Neacçu I.A., Vasile B.§. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2019. - V. 60. -N. 2. - P. 617-628.

92. Li, G. Quantitative Determination of the Hydrophobicity of Nanoparticles / Li G., Cao Z., Ho K.K.H.Y., Zuo Y.Y. // Analytical Chemistry. - 2022. - V. 94. - N. 4. -P. 2078-2086. DOI: 10.1021/acs.analchem.1c04172.

93. Adamowska, M. Electrochemical Determination of Nanoparticle Size: Combined Theoretical and Experimental Study for Matrixless Silver Nanoparticles / Adamowska M., Paluba B., Hyk W. // Molecules. - 2022. - V. 27. - N. 8. - P. 2592. DOI: 10.3390/molecules27082592.

94. Melebaev, D. Determination of the size of gold nanoparticles in colloidal solutions by dynamic light scattering / Melebaev D., Amanmadov A.G., Gylydzhova A. // National Association of Scientists. - 2022. - V. 80. - P. 6. DOI: 10.31618/nas.2413-5291.2020.1.51.129.

95. Tiwari, S. Preparation and characterization of extracellular vesicles / Tiwari S., Kumar V., Randhawa S., Verma S.K. // American Journal of Reproductive Immunology. - 2021. - V. 85. - N. 2. DOI: 10.1111/aji.13367.

96. Dube, P. Antibacterial activity of biogenic silver and gold nanoparticles synthesized from Salvia africana-lutea and Sutherlandia frutescens / Dube P., Meyer S., Madiehe A., Meyer M. // Nanotechnology. - 2020. - V. 31. - N. 50. - P. 505607. DOI: 10.1088/1361-6528/abb6a8.

97. Ciesla, J. Effect of different conditions of synthesis on properties of silver nanoparticles stabilized by nanocellulose from carrot pomace / Ciesla J., Chylinska M., Zdunek A., Szymanska-Chargot M. // Carbohydrate Polymers. - 2020. -V. 245. - P. 116513. DOI: 10.1016/j.carbpol.2020.116513.

98. Sánchez-García, Y.I. Mutarotation and solubility of lactose as affected by carrageenans / Sánchez-García Y.I., Gutiérrez-Méndez N., Salmerón I., Ramos-Sánchez V.H., Leal-Ramos M.Y., Sepúlveda D.R. // Food Research International. -2021. - V. 142. - P. 110204. DOI: 10.1016/j.foodres.2021.110204.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Исследование препарата коллоидного серебра методом РФА до и после

пропускания через фильтр

Таблица 9. Исследование препарата Протаргол-ЛОР методом рентгентофлуоресцентного анализа до и после пропускания через субмикронный фильтр. Представлены значения интенсивности рентгеновской флуоресценции

Номер измерения До фильтрования После фильтрования Первый мл раствора

1 0,2856 0,2688 0,1862

2 0,2703 0,2731 0,1743

3 0,2676 0,2724 0,163

4 0,2815 0,2489 0,1514

5 0,2565 0,2599 0,1033

Среднее значение 0,2723±0,0092 0,2646±0,0081 0,1556±0,0254

Стандартное отклонение 0,0116 0,0102 0,0320

Доверительный интервал 0,0092 0,0081 0,0254

Рисунок 22. Сравнительная диаграмма трех средних значений интенсивностей по серебру раствора протаргола до фильтрования (1), после фильтрования (2) и в первом профильтрованном миллилитре (3).

0,3 -I

1

Рисунок 23. Сравнительная диаграмма трех средних значений интенсивностей по серебру раствора протаргола до фильтрования (1), после фильтрования (2) и в первом профильтрованном миллилитре (3) спустя неделю.

ПРИЛОЖЕНИЕ В Исследование комплекса гуминовых кислот методом РФА

26 -24 -22 -20 -18 -

< 16 -& 14J

Г 12 4 Ü 10 -8 -6 -4 -2 -0

Т

K

0,1

0,2

0,5

100%

I

P

Ca

Fe

Elements

Рисунок 24. Элементный анализ комплекса гуминово-фульвовых кислот методом РФА.

Рисунок 25. Элементный анализ комплекса гуминово-фульвовых кислот методом РФА.

Elements

Рисунок 26. Элементный анализ комплекса гуминово-фульвовых кислот методом РФА.

ПРИЛОЖЕНИЕ С

Сравнение интенсивности излучения по серебру методом РФА в 2% растворе протаргола в растворах разных производителей

Таблица 10. Сравнение интенсивности излучения по серебру методом РФА в 2% растворе протаргола в зависимости от используемого стабилизатора до и после фильтрования, падения интенсивности излучения в первом профильтрованном миллилитре.

Протаргол ЛОР Сиалор Протаргол

Производитель ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Курск АО «Производственная фармацевтическая компания обновление», Новосибирск ООО НПО «ФармВилар», Малоярославец

Состав, используемый стабилизатор Серебра протеинат (200 мг), гидроксипропилметил-целлюлоза (10 мг) Серебра протеинат (200 мг), повидон К (20 мг) Серебра протеинат (200 мг), стабилизатор отсутствует

Среднее значение рентгеновской флуаресценции по серебру До - 0,2958 ± 0,0017 После - 0,2438 ± 0,0162 1-й мл - 0,3363 ± 0,0078 До - 0,2958 ± 0,0017 После - 0,2438 ± 0,0162 1-й мл - 0,3363 ± 0,0078 До - 0,2778 ± 0,0114 После - 0,2605 ± 0,0141 1-й мл - 0,2229 ± 0,0128

Сравнительная характеристика исследуемых препаратов

К = -Н, -СН3, -СН2-СНОН-СН3

Рисунок 27. Препарат «Протаргол-ЛОР», стабилизатор -

гидроксипропилметил-целлюлоза.

1П Ад

0,20 0,15 0,10 0,05 0,00

Рисунок 28. Измерение интенсивности флуоресценции по серебру 2%-ого раствора протаргола, приготовленного из сухой таблетки препарата Протаргол-ЛОР: 1 - раствор до пропускания через субмикронный фильтр, 2 - раствор после пропускания через субмикронный фильтр, 3 - первый профильтрованный мл раствора после пропускания через субмикронный фильтр.

1

Рисунок 29. Препарат «Сиалор», стабилизатор - повидон К (полимер N винилпирролидона).

Ш Ag

0,350,30 0,25-

<0,20

0,150,10 0,050,00

т 2

Рисунок 30. Измерение интенсивности флуоресценции по серебру 2%-ого раствора протаргола, приготовленного из сухой таблетки препарата Сиалор: 1 -раствор до пропускания через субмикронный фильтр, 2 - раствор после пропускания через субмикронный фильтр, 3 - первый профильтрованный мл раствора после пропускания через субмикронный фильтр.

1

Стабилизатор отсутствует

Рисунок 31. Препарат «Протаргол», стабилизатор отсутствует.

1т Ад

¥

ол

0,1

0,0 1-1-—-—-1_

12 3

Рисунок 32. Измерение интенсивности флуоресценции по серебру 2%-ого раствора протаргола, приготовленного из сухой таблетки препарата Протаргол: 1 -раствор до пропускания через субмикронный фильтр, 2 - раствор после пропускания через субмикронный фильтр, 3 - первый мл раствора после пропускания через субмикронный фильтр.

ПРИЛОЖЕНИЕ D Сравнение калибровочных графиков «концентрация - дескриптор» протаргола и субстанции серебра нитрата в красочных покрытиях

(полиакрилатах)

0,6

0,00 0,05 0,10

Ад (%)

Рисунок 33. Зависимость дескриптора R, полученного математически основании данных исследования методом диффузного светоотражения, концентрации серебра в полиакрилатном покрытии.

на от

Рисунок 34. Зависимость дескриптора R, полученного математически на основании данных исследования методом диффузного светоотражения, от концентрации серебра в полиакрилатном покрытии.

ПРИЛОЖЕНИЕ E

Сравнение калибровочных графиков концентрация - дескриптор протаргола и субстанции серебра нитрата в высших алканах (парафинах)

2,0-

1,5-

Equation y = a + b*x

Plot sd1

Weight No Weighting

Intercept 0,02306 ± 0,0308

Slope 18,8067 ± 0,5439

Residual Sum of Square 0,00335

Pearson's r 0,99916

R-Square(COD) 0,99833

Adj. R-Square 0,99749

^ 1 0

СП 1,°

0,5-

0,0

0,00

0,02

0,04

0,06

C, %

0,08

0,10

Рисунок 35. Зависимость дескриптора sd1, полученного математически на основании данных исследования методом диффузного светоотражения, от концентрации серебра в высокоочищенном алкане (парафине).

0,20-

0,15 -

сп 13 0,10

Equation y = a + b*x

Plot sd3

Weight No Weighting

Intercept -0,007 ± 0,0099

Slope 1,85727 ± 0,174

Residual Sum of Squar 3,45212E-4

Pearson's r 0,99128

R-Square(COD) 0,98265

Adj. R-Square 0,97397

0,05 -

0,00

0,00

0,05

C, %

0,10

Рисунок 36. Зависимость дескриптора sd3, полученного математически на основании данных исследования методом диффузного светоотражения, от концентрации серебра высокоочищенном алкане (парафине).

ПРИЛОЖЕНИЕ F

Использование данных, полученных методом диффузного отражения света, для построения калибровочных 3Б моделей с целью определения размеров частиц в жидких прозрачных и непрозрачных, а также твердых средах

Рисунок 37. Проект калибровочной 3D модели определения размера частиц в диапазоне 1-100 нм.